Traitement médicamenteux de la maladie d`Alzheimer Actualités et
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Traitement médicamenteux de la maladie d’Alzheimer Actualités et perspectives Le 25/05/2012 Julien Delrieu “AD Drug Development is Broken” • 2002-2012 – 244 agents – 1 agent – Taux de succès: 0.4% – Taux d’échec: 99.6% J. Cummings. CTAD 2013 Indications de traitements actuels Contre-indications Effets secondaires Au stade MCI? Suivi des patients sous traitement Quand faut-il arrêter ces traitements? TRAITEMENTS ACTUELS Les traitements disponibles dans la MA • Anticholinestérasiques: – Aricept: donepezil – Exelon: rivastigmine – Reminyl: galantamine • Antagoniste des récepteurs NMDA: – Ebixa: memantine L’hypothèse cholinergique • Cerveau des patients MA: – diminution significative de l’expression de la choline acétyltransférase – corrélation avec le déclin cognitif Bowen et al., Brain, 1976 • Diminution des neurones cholinergiques du noyau basal de Meynert et des projections vers le cortex et l’hippocampe chez patients MA Whitehouse et al., Science, 1981 • Noyau basal de Meynert – Substance innominée – Ventral à la région antérieure du noyau lenticulaire – Sous-jacent à la commissure blanche antérieure Différences des traitements AChE • Anticholinestérasiques: – Aricept: donepezil (IAchE) – Exelon: rivastigmine (IAchE et BuchE) – Reminyl: galantamine (IachE et récepteur nicotinique) Indications en fonction des stades de sévérité • Les anticholinestérasiques: AMM pour la MA à un stade léger à modéré (MMSE>10) • La mémantine: AMM pour la MA à un stade modéré à sévère (MMSE <20) Effets secondaires AChE • En début de traitement ou au augmentation posologique: – troubles digestifs fréquents (nausée, diarrhée, vomissement): le plus souvent pendant 48 h puis cède. • Cauchemar (si traitement en une prise le soir, le mettre le matin) • Bradycardie, attention aux troubles de la conduction • Syncope en début de traitement • Attention chez BPCO • Ulcère digestif? • Diminution des effets secondaires si pris avec aliments Galéniques • Comprimé 2 prises: exelon, reminyl, ebixa • Comprimé à libération prolongée ou une prise: aricept, reminyl LP, ebixa • Solution buvable: reminyl, exelon, ebixa • Patch: exelon Définition « du patient répondeur » • Efficacité du traitement: – Le patient répondeur • Selon les agences du médicament un patient répondeur doit avoir: – Une amélioration des fonctions cognitives (au moins 4 points à 6 mois à l’ADAS-Cog) – Au moins une stabilité sur 2 autres critères (autonomie, impression globale du patient ou du médecin) • Selon les critères d’AMM – Pourcentage de patients répondeurs avec les différents traitements d’environ 20% (vs 10% placebo) – Efficacité sur le fonctionnement global (impression subjective) d’environ 50 à 70% (vs 30 à 47 % placebo) AChEs au stade démentiel EBIXA au stade démentiel Quid de la bithérapie? Etude Population Traitement Critère de jugement résultats Tariot PN et al MA légère à modérée Donepezil +/- SIB mémantine ADCS-ADL NPI CIBIC-Plus Positif Doody RS et al MA légère à modérée AChE +/mémantine ADCS-ADL NPI CIBIC-Plus ADAS-Cog Négatif Porsteinsson MA légère à AP et al modérée AChE +/mémantine ADCS-ADL NPI CIBIC-Plus ADAS-Cog MMSE Négatif AChEs au stade MCI… Savoir lire les essais cliniques : à propos du donepezil et de la mémantine dans l’Alzheimer Jean-Louis Montastruc • Dans ce travail, réalisé sur 295 patients Alzheimer modérés à sévères, repartis en 4 groupes (poursuite du donepezil, arrêt du donepezil, arrêt du donepezil + introduction de la mémantine, poursuite du donepezil + introduction de la mémantine), les auteurs concluent, en plein accord avec leurs résultats, à l’absence de bénéfice de la mémantine (seule ou en association avec le donepezil). Pour le donepezil, ils indiquent une amélioration du score cognitif SMMSE de + 1,9 points. • Avant l’étude, ils avaient défini, a priori (ce qui est parfait), comme différence minimale cliniquement significative la valeur de 1,4 points de ce SMMSE. 1,9 versus 1,4, voilà donc qui est significatif ! Sauf que l’intervalle de confiance inférieur de ce résultat va jusqu’à 1,3 points (c’est-à-dire sous le seuil cliniquement significatif pour les auteurs eux-mêmes). L’autre score (BADLS) ne change pas de façon cliniquement significative. • Les évènements indésirables occupent (seulement !) 13 lignes des 11 pages de la publication (en double colonne) avec 188 d’entre eux « graves » et 4 « reliés » aux médicaments ! L’article papier ne donne pas plus de détail, renvoyant à un « appendice »… • Si un traitement spécifique a été prescrit, sa poursuite audelà de 6 mois doit faire l’objet d’une réévaluation attentive – Si les objectifs attendus du traitement (stabilisation ou ralentissement du déclin cognitif par exemple) sont obtenus et en l’absence d’effets indésirables graves et/ou altérant la qualité de vie, ce traitement pourra être renouvelé 1 fois • Au bout de 1 an de traitement, sa poursuite devra être décidée avec l’aidant et le patient si possible, à la suite d’une concertation associant médecin généraliste traitant, gériatre, neurologue ou psychiatre, en relation avec le réseau de soins prenant en charge le patient, et dans la mesure où l’efficacité à 1 an a été maintenue Cibles thérapeutiques Echecs du passé Essais thérapeutiques en cours PERSPECTIVES ET RECHERCHE THERAPEUTIQUE La recherche d’un traitement “disease modifying”… 6– traitement Inhibiteur nonSans compétitif NMDA Traitement symptomatique TM) Mémantine (EBIXA Disease Modifying Agent Fonctionnement cognitif (ADAS –Cog) 4– 2– 0– -2 – -4 – -6 – -8 – -10 – 1 an Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase Donépézil (ARICEPTTM) Rivastigmine (EXELONTM) Galantamine (REMINYLTM) 2 ans NEUROPATHOLOGIE Physiopathologie et principales cibles thérapeutiques Dépots amyloïdes Perte synaptique Inflammation Tau Dysfonctionnement mitochondrial Perte neuronale Objectif final Traitement « disease modifying » CLINIQUE Cognition « normale » Trouble cognitif léger Déficits multiples dans plusieurs domaines cognitifs Trouble fonctionnel Déclin avancé cognitif et fonctionnel Aβ et cibles thérapeutiques ❶ Inhibiteurs β- et γ-sécrétase Activateur α-sécrétase Hossein Samadi & David Sultzer. Solanezumab for Alzheimer’s disease. Expert pinion on biological therapy 2011. Tarenflurbil: de la phase II à la phase III Phase II Bonne tolérance Efficacité différente entre le stade léger et modéré Efficacité sur les activités quotidiennes et fonctions globales au stade léger de la MA Gordon K Wilcock et al. Efficacy and safety of tarenflurbil in mild to moderate Alzheimer’s disease: a randomised phase II trial. Lancet Neurol 2008. Phase III Stade léger Absence d’efficacité sur ADAS-Cog et ADCS-ADL Robert C. Green et al. JAMA 2009. Effect of Tarenflurbil on Cognitive Decline and Activities of Daily Living in Patients With Mild Alzheimer Disease A Randomized Controlled Trial. Semagacestat 17 Août 2010: “Lilly Halts Development of Semagacestat for Alzheimer's Disease Based on Preliminary Results of Phase III Clinical Trials” • Sur la base de 2 essais de phase III • Comparaison placébo/Semagacestat chez 2600 patients MA léger à modéré • Cognition et activités de la vie quotidienne ↓ dans le groupe Semagacestat/placébo • Effets secondaires+++ et notamment cancer de la peau Aβ et cibles thérapeutiques ❷ Antiaggrégant amyloïde ❶ Inhibiteurs β- et γ-sécrétase Activateur α-sécrétase Hossein Samadi & David Sultzer. Solanezumab for Alzheimer’s disease. Expert pinion on biological therapy 2011. Aβ et cibles thérapeutiques ❸ Immunothérapie active Immunothérapie passive Ig IV polyvalentes ❷ Antiaggrégant amyloïde ❶ Inhibiteurs β- et γ-sécrétase Activateur α-sécrétase Hossein Samadi & David Sultzer. Solanezumab for Alzheimer’s disease. Expert pinion on biological therapy 2011. Les différents types d’immunothérapie ① ② . ③ ② ① ③ •Administration •Administration •Immunisationpassive directe de fragments d’anticorps avec le synthétique peptide monoclonaux d’AbAbconjugués 42 entier, à une synthétiquement protéine porteuse produit • Eviter • Mise les problèmes en jeu desliés réponses la survenue immunitaires d’une réponsedes immunitaire, lymphocytes médiée T, des lymphocytes par les lymphocytes B et de la microglie T Plaque amyloïde Aβ Aβ Aβ Aβ Aβ Aβ Aβ Aβ ① Dissolution des plaques Aβ Macrophage Aβ ③ Inhibition de l’agrégation Monomerique Aβ Aβ Aβ Aβ Aβ Aβ Système nerveux central ② Vidange périphérique Aβ Aβ Circulation Aβ Ac anti Aβ Réponse et progression de l’ADAS-Cog14 en fonction du statut amyloïde Effet du solanezumab chez les sujets à un stade léger de la MA “amyloïde positif” et “amyloïde négatif” Mild MildPatients Patients Florbetapir or A Positive 1-42Positive Florbetapir or Aβ Mild Patients All 1-42 40 40 40 Placebo (n = 156) Solanezumab (n = 137) 35 30 25 Placebo (n = 37) Solanezumab (n = 38) ADAS-Cog14 (Raw Mean) Placebo (n = 660) Solanezumab (n = 654) ADAS-Cog14 (Raw Mean) ADAS-Cog14 (Raw Mean) Mild Mild Patients Patients Florbetapir Negative FlorbetapirororAAβ1-42 1-42 Negative 35 30 25 20 20 0 20 40 Weeks 60 80 35 30 25 20 0 20 40 60 80 Weeks Copyright © 2013 Eli Lilly and Company 0 20 40 Weeks 60 80 Tau et cibles thérapeutiques ❷Inhibiteurs des Tau-kinases ERK2 GSK-3 Cdk5 CK1 PKA MARK ❺Inhibiteurs de HSP90 ❸Inhibiteurs de la fibrillation de Tau ❶Stabilisateurs des microtubules ❹Promoteurs de la dégradation de Tau Brunden KR et al. Advances in tau-focused drug discovery for Alzheimer's disease and related tauopathies. Nat Rev Drug Discov. 2009 Oct;8(10):783-93. Développement du bleu de méthylène (TRx0237) Etudes pré-cliniques Phase II • A 24 semaines: effet positif sur l’ADAS-cog au stade modéré • A 50 semaines: Effet positif sur l’ADAS-cog sur analyse poolée (stade modéré à léger) • Le groupe placébo présente une diminution significative du DSC à 24 semaines/patients traités MTC R. Heiner Schirmer et al. “Lest we forget you — methylene blue . . .” Neurobiology of Aging 32 (2011). Wischik C et al: JNHA: Clinical Trials & Aging Section 2009. Phase III en cours: • NCT01689233: MA légère (700), MMSE 20-26, ADAS-Cog11, ADCS-CGIC et TEP-FDG • NCT01689246: MA légère à modérée (833), MMSE 14-26, ADAS-Cog11 et ADCS-CGIC Autres cibles potentielles… • Thérapie cellulaire, Nerve growth factor • Agonistes muscariniques M1, ligands des récepteurs nicotiniques neuronaux • Hormonothérapies • … • Interventions non médicamenteuses La stimulation cérébrale profonde • Evaluation par ADAS-Cog et MMSE: amélioration ou possible ralentissement du déclin cognitif à 6 et 12 mois • TEP-FDG: amélioration du métabolisme glucidique au niveau temporo-pariétal après 12 mois de stimulation continue • Pas d’effets secondaires graves Laxton AW et al. Ann Neurol. 2010 Aug 4. A phase I trial of deep brain stimulation of memory circuits in Alzheimer’s disease. Pourquoi ces échecs? • Mauvaise cible? • Absence de biomarqueurs dans les critères de sélection? • Stade trop avancé de la MA? Etude A4 Anti-Amyloid treatment in Asymptomatic AD Méthodologie et intervention • Critères d’inclusion – Sujets normaux: MMSE >27, CDR=0 – Imagerie amyloïde positive • Intervention – Intervention de 3 années – Traitement anti-amyloïde (solanezumab) • Critères d’efficacité principal – Cognitif: test composite (WAIS, RL-RI 16, MMSE) • Vers A5 et cohorte LEARN! Design de l’étude A4 Prévalence du phénotype amyloïde chez les sujets âgés normaux % of Subjects Amyloid Positive 50% 45% Autopsy 40% Florbetapir-PET 35% 33%32% 30% 25% 20% 16% 15% 0% N=25 10%10% 10% 5% 14% 6% 2% 0% N=86 <50 N=21 3% N=21 N=32 50 - 60 59 60 60 -- 70 69 Age Group Savva et al, Age, Neuropathology, and Dementia, N Engl J Med 2009;360:2302-09 H. Braak and E. Braak, 1997 Autopsy determined prevalence of amyloid deposits by age 70 70 -- 80 79 80 - 90 89 Etude API Alzheimer Prevention Initiative • API-ADAD: Intervention dans population avec mutation autosomique dominante MA – – – • Famille colombienne avec mutation autosomique dominante PS1 (5000) Crenezumab Critère principal: test cognitif composite (CERAD, MMSE, …) API-APO: Intervention dans population APOE-4 homozygote – – USA (2 copies APOE-4, 2%) 2 interventions: immunothérapie active (CAD106) et BACE inhibiteur Nature Biotechnology 30, 731–732 (2012) Etude DIAN Dominantly Inherited Alzheimer Network • DIAN: – Etude prospective observationnelle (cognition, neuroimagerie, biomarqueurs LCR, …) – Individus à risque d’une MA autosomique dominante • DIAN TU (Trials Unit) – Etude interventionnelle implémentée dans DIAN – Immunothérapie passive • Solanezumab • Gantenerumab – Primary outcome: Biomarqueurs « amyloïde » (LCR et TEP) Tomorrow study • Critères d’inclusion – APOE, âge, et TOMM40 (algorithme) – 5800 pour 410 MCI-AD à 5 ans • Intervention: AD-4833 (pioglitazone, agoniste PPAR) • Durée: 5 ans • Critère principal: temps MCI-AD Conclusion • Nécessité d’un diagnostic précoce • Diagnostic clinique et biologique • Nécessité d’une évidence « biomarqueur » pour le traitement de demain • Prise en charge médicamenteuse et non médicamenteuse
