REVUE DE PRESSE dirigée par le Pr T. Moreau Étude de l’impact sur la mémoire de la prolifération et de la différenciation neuronales dans l’hippocampe Dans cette étude alliant neurochirurgie, neuropsychologie et neuropathologie, les auteurs démontrent l’importance de la prolifération cellulaire intra-hippocampique et de la différenciation neuronale de ces cellules progénitrices (susceptibles de se différencier en cellules gliales ou neuronales) sur la fonction de mémorisation de l’hippocampe. Les cas de 23 patients ayant subi une résection hippocampique en bloc afin de traiter une épilepsie médio-temporale pharmacorésistante ont été étudiés. Juste avant la résection de l’hippocampe, des tests neuropsychologiques évaluant la mémoire épisodique verbale ont été réalisés chez 9 patients (intracarotid amobarbital testing [IAT]) et les scores obtenus ont été convertis en z-scores par rapport à des données normatives. Immédiatement après l’exérèse hippocampique, une partie était préservée pour permettre une culture cellulaire et l’autre partie était fixée au formol pour une analyse histologique. L’analyse histologique permettait ensuite d’étudier, grâce à des marqueurs de prolifération cellulaire (Ki67), la proportion de cellules à potentiel de prolifération dans le gyrus denté de l’hippocampe par rapport au nombre de neurones (cellules NeuN positives). La culture cellulaire a quant à elle permis de tester la proportion de cellules à potentiel de prolifération et leur capacité au fil du temps à se différencier en neurones (acquisition de marqueurs spécifiques : NeuN et MAP2). Les résultats montrent que les z-scores aux tests de mémoire sont fortement corrélés à la proportion de cellules progénitrices (R2 = 0,789 ; p = 0,01 ; n = 9) dans l’hippocampe ainsi qu’à leur capacité à se différencier en neurones. Commentaire Cette étude est le fruit d’une large collaboration de scientifiques et prouve l’importance de la neurogenèse hippocampique (découverte assez récemment) dans les phénomènes de mémorisation. Elle vient étayer des données chez l’animal pour lequel il est maintenant bien établi qu’une stimulation cognitive induit une neurogenèse. Le rôle exact de ces “nouveaux neurones hippocampiques” au cours des processus mnésiques reste inconnu. Référence bibliographique Coras R, Siebzehnrubl FA, Pauli E et al. Low proliferation and differentiation capacities of adult hippocampal stem cells correlate with memory dysfunction in humans. Brain 2010;133(11):3359-72. S. Epelbaum, Paris Commentaire Charge amyloïde et atrophie cérébrale La théorie de la cascade amyloïde stipule que l’accumulation de ce peptide conduit à l’apparition de lésions synaptiques elles-mêmes responsables d’une atrophie cérébrale. Ce lien putatif n’avait pourtant jusqu’alors pas été exploré de façon approfondie. Cette étude a comparé la charge amyloïde, mesurée en PET scan au PIB, à l’atrophie cérébrale mesurée en IRM 3 teslas. Cent soixante-trois participants ont été inclus et répartis en 4 groupes : sujets sains (n = 45) ; sujets avec une plainte cognitive subjective (n = 49) ; sujets présentant un trouble cognitif léger de type amnésique ou MCI (n = 34) ; patients atteints d’une maladie d’Alzheimer (n = 35). Après une analyse statistique fondée sur une étude en VBM de l’atrophie et des régions PIB positives, les auteurs sont parvenus aux résultats suivants : il existe une corrélation inverse entre la quantité de dépôt amyloïde PIB positif et l’atrophie cérébrale globale uniquement chez les sujets présentant une plainte mnésique subjective. De plus, et toujours chez ces sujets, une positivité localisée au PIB (dans le cortex frontal orbito-ventral par exemple) peut correspondre à une atrophie localisée en IRM. Les auteurs concluent que le lien entre dépôt amyloïde et atrophie survient très tôt au cours de la maladie et que les thérapies ciblées anti-amyloïdes devraient donc être administrées avant même l’apparition du trouble cognitif léger. S. E. L’hippocampe : lorsque le passé résiste aux menaces du présent Lorsque l’acquisition d’une information est suivie de l’encodage d’une autre information sensiblement similaire, le risque d’oubli du souvenir initial est généralement très élevé. Cependant, d’un point de vue adaptatif, il semble essentiel que, dans certains cas, la mémoire de l’information initiale puisse résister à l’interférence engendrée par le second 368 | La Lettre du Neurologue • Vol. XIV - n° 11 - décembre 2010 Cet article est un peu provocateur dans la mesure où il suggère l’instauration d’un traitement de la maladie d’Alzheimer à une phase où aucun symptôme neuropsychologique n’est identifiable ! Il est possible qu’au lieu de mettre en évidence un lien entre dépôt amyloïde et atrophie cérébrale à une phase présymptomatique de la maladie d’Alzheimer, les résultats ne soient en fait le fruit que de l’hétérogénéité de la population de sujets avec une plainte mnésique subjective. Une partie de ces sujets pourraient être effectivement atteints de la maladie d’Alzheimer et donc avoir une atrophie cérébrale et des dépôts PIB positifs alors qu’une autre partie de ce groupe pourrait être composée de sujets anxieux ou déprimés, ou encore atteints d’une autre pathologie neurologique sans dépôt amyloïde ni atrophie cérébrale. Référence bibliographique Chetelat G, Villemagne VL, Bourgeat P et al. Relationship between atrophy and beta-amyloid deposition in Alzheimer disease. Ann Neurol 2010;67(3):317-24. AP EBIXA 210x297 280910_Mise en page 1 07/10/10 11:30 Page1 Ebixa ® mémantine DOSE D'ENTRETIEN : 20mg en 1 comprimé par jour Projet, espoir, dignité. Ebixa® (mémantine) est indiqué dans le traitement des patients atteints d'une forme modérée à sévère de la maladie d'Alzheimer (score MMSE 19 à 3) SEEYOUSOONONTHEMOON - EBIX/10/202/AP - Octobre 2010 Hors populations particulières. Pour plus d'informations, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit. Ebixa® 10 mg comprimés pelliculés : chlorhydrate de mémantine : 10 mg. Excipient à effet notoire : lactose (166 mg/cp). Ebixa® 20 mg comprimés pelliculés : chlorhydrate de mémantine : 20 mg. Ebixa® 10 mg/g solution buvable en gouttes : 1 gramme de solution (deux pressions de la pompe) contient 10 mg de chlorhydrate de mémantine. Excipients à effet notoire : sorbitol E420 (100 mg/gramme), potassium (0,5 mg/gramme). Indication thérapeutique : traitement des patients atteints d’une forme modérée à sévère de la maladie d’Alzheimer. Posologie et mode d’administration* : le traitement doit être initié et supervisé par un médecin entraîné au diagnostic et au traitement de la maladie d’Alzheimer au stade démentiel. Le traitement ne doit commencer qu’avec l’assurance de la disponibilité d’un auxiliaire de soins qui surveillera régulièrement la prise du médicament par le patient. Le diagnostic doit être établi selon les critères en vigueur. Ebixa doit être administré une fois par jour, à la même heure chaque jour. Les comprimés et la solution peuvent être pris pendant ou en dehors des repas. Adultes : la dose maximale recommandée est de 20 mg une fois par jour. La dose d’entretien est atteinte par une progression posologique de 5 mg par semaine au cours des trois premières semaines. A partir de la 4e semaine, traitement à la dose d’entretien recommandée soit 20 mg par jour. Insuffisance rénale modérée : 10 mg par jour. Si la tolérance est bonne après au moins 7 jours de traitement, la dose pourra être augmentée jusqu’à 20 mg par jour en suivant le schéma de progression posologique habituel. Insuffisance rénale sévère : 10 mg par jour.Insuffisance hépatique sévère : non recommandé. Contre-indications : hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi* : prudence chez les patients épileptiques, ayant des antécédents de convulsions ou des facteurs de risque d’épilepsie. L’association aux antagonistes NMDA doit être évitée. Certains facteurs susceptibles d’augmenter le pH de l’urine peuvent exiger une surveillance étroite du patient. Les patients avec infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive non compensée (NYHA III-IV) ou hypertension artérielle non contrôlée doivent être étroitement surveillés. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions* : L-dopa, agonistes dopaminergiques, anticholinergiques, barbituriques, neuroleptiques, dantrolène, baclofène, amantadine, kétamine, dextrométhorphane, phénytoïne, cimétidine, ranitidine, procaïnamide, quinidine, quinine, nicotine, hydrochlorothiazide, warfarine. In vitro la mémantine n’a pas inhibé CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la flavine monooxygénase, l’époxyde hydrolase ou la sulfatation. Grossesse et allaitement*. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines*. Effets indésirables* : au cours des essais cliniques dans la démence légère à sévère ayant inclus 1784 patients traités par Ebixa et 1595 patients sous placebo, la fréquence globale des évènements indésirables pour Ebixa ne différait pas de celle du placebo ; les évènements indésirables étaient en général d’intensité légère à modérée. Les effets indésirables les plus fréquents recueillis au cours des essais cliniques avec Ebixa et depuis sa commercialisation sont : hypersensibilité au médicament, somnolence, sensations vertigineuses, hypertension, dyspnée, constipation et céphalée. Surdosage*. Propriétés pharmacodynamiques* : médicament anti-démence, code ATC : N06DX01. Le dysfonctionnement de la neurotransmission glutamatergique, en particulier au niveau des récepteurs NMDA, contribue à l’expression des symptômes et à la progression de la maladie dans la démence neurodégénérative. La mémantine est un antagoniste voltage-dépendant non compétitif des récepteurs NMDA d’affinité modérée. Elle module les effets de taux élevés pathologiques de glutamate qui pourraient aboutir à un dysfonctionnement neuronal. Propriétés pharmacocinétiques* : biodisponibilité absolue d’environ 100 % ; Tmax entre 3 et 8 heures ; pharmacocinétique linéaire dans l’intervalle de dose allant de 10 à 40 mg ; Vd ≈ 10 l/kg ; 45 % de liaison aux protéines plasmatiques. Le taux d’élimination rénale de la mémantine dans des urines alcalines peut être réduit d’un facteur de 7 à 9. Données de sécurité précliniques*. Excipients*. Durée de conservation : 4 ans. Flacon après ouverture : 3 mois. Précautions particulières de conservation*. Nature et contenu de l’emballage extérieur* : 10 mg : 56 ou 98x1 comprimés ; 20 mg : 28 ou 98x1 comprimés ; flacons de 50 g de solution. Précautions particulières d’élimination et manipulation*. Titulaire de l’AMM : H. Lundbeck A/S, Ottiliavej 9, DK-2500 Valby, Danemark. Présentations et numéros d’identification administrative : 3400935955319 Ebixa 10 mg, 56 comprimés pelliculés. 3400957077969 Ebixa 10 mg, 98x1 comprimés pelliculés. 3400938740301 Ebixa 20 mg, 28 comprimés pelliculés. 3400957370534 Ebixa 20 mg, 98x1 comprimés pelliculés.3400935955609 Ebixa 10 mg/g, flacon de 50 g de solution buvable en gouttes. Classification en matière de délivrance et prix : liste I. Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement. Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes en neurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplôme d’études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecins spécialistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacité de gérontologie. Prix : 10 mg comprimés (56) : 88,80 €, C.T.J. : 3,17 € ; 20 mg comprimés (28) : 88,80 €, C.T.J. : 3,17 € ; solution buvable : 79,84 €, C.T.J. : 3,19 €. Agréés aux collectivités et remb. Séc. Soc. 65%. 10 mg et 20 mg comprimés (98x1) : agréés aux collectivités. Laboratoires Lundbeck SAS, 37-45, quai du Président Roosevelt, 92445 Issy-les-Moulineaux Cedex. Tél. : 01 79 41 29 00. Information pharmaceutique et remontée d’informations quant à la qualité de l’information et la déontologie de la visite médicale, e-mail : [email protected] - Information médicale et pharmacovigilance, tél. : 01 79 41 29 79. V06.2010 * Pour une information plus complète, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (disponible sur demande auprès du laboratoire). REVUE DE PRESSE dirigée par le Pr T. Moreau apprentissage. D’après les modèles computationnels, l’hippocampe, de par ses propriétés anatomiques et fonctionnelles, serait capable de contourner ce phénomène d’interférence en orchestrant 2 mécanismes appelés pattern separation et pattern completion. Le pattern separation réfère à un codage spécifique de l’information conduisant à l’individualisation des représentations mnésiques d’événements partageant certains aspects. Le pattern completion permet aux mémoires précédemment encodées d’être réactivées à partir d’un élément partiel qu’elles partagent avec l’événement présent, cette réactivation ayant pour conséquence de favoriser leur pérennité. Pour B.A. Kuhl et al., la question était de savoir lequel de ces 2 mécanismes est privilégié afin que, au cours de l’encodage d’un nouvel événement, un souvenir ancien reposant sur des informations similaires puisse résister à l’oubli. Les auteurs ont utilisé un protocole d’apprentissage de type AB-AC et ils ont mesuré l’activité cérébrale de sujets sains par imagerie fonctionnelle : une paire d’images AB est apprise puis rappelée, puis une nouvelle paire AC (qui partage donc l’élément A avec l’ancienne paire AB) doit être également encodée puis rappelée. Chaque paire d’images est associée à une récompense monétaire arbitraire. Le test de résistance à l’oubli est effectué en fin de session en présentant l’élément A seul et en demandant de rappeler l’élément B. De façon prévisible, tout nouvel apprentissage AC diminue la probabilité de rappel correct d’AB au cours du test de résistance. Cependant, un des résultats les plus importants de cette étude indique que le niveau d’activation de l’hippocampe au moment de l’encodage de la nouvelle paire AC permet de prédire la résistance à l’oubli d’AB. En effet, plus l’activité de l’hippocampe est importante au moment du nouvel encodage AC, meilleur sera le rappel d’AB. Enfin, les auteurs ont mis en évidence que cette forte activation de l’hippocampe au moment du second encodage était corrélée à l’activation spécifique de structures relatives à la récompense monétaire associée à la paire AB. Ainsi, pour les auteurs, au moment de l’encodage d’AC, l’activité de l’hippocampe refléterait non seulement le traitement de la paire AC, mais également la réactivation de la représentation de la paire AB. Rappelons que, par définition, le mécanisme de pattern separation assure la ségrégation d’une nouvelle représentation au moment de son encodage et ne nécessite donc pas la réactivation d’anciennes représentations. Ce dernier résultat suggérerait donc que, au cours de l’encodage d’une représentation pouvant générer des interférences, la résistance à l’oubli d’anciennes représentations similaires serait assurée par un mécanisme de pattern completion. E. Lesburgères, Bordeaux Sans trop de surprise, c’est certain, dans ce travail à vocation plutôt fondamentale, l’importance de l’hippocampe dans la gestion des mémoires épisodiques est à l’honneur. Néanmoins, traditionnellement, les études concernant les bases neurobiologiques de la mémoire posent généralement la question : “Comment l’hippocampe permet-il l’intégration de nouvelles expériences au sein de notre réseau de souvenirs préexistants ?” Or, dans cette étude, qui a de surcroît le mérite d’avoir été réalisée chez l’homme, l’approche est radicalement opposée, puisqu’elle aborde le devenir des anciens souvenirs lors de l’incorporation de nouvelles informations. Les auteurs ont eu la subtilité de mettre en évidence le fait que l’apparente distorsion des souvenirs anciens au profit d’une nouvelle expérience cachait une possibilité de survie des expériences initiales, et ce en corrélation avec l’activité hippocampique. Référence bibliographique Kuhl BA, Shah AT, DuBrow S et al. Resistance to forgetting associated with hippocampus-mediated reactivation during new learning. Nat Neurosci 2010;13(4):501-6. Commentaire Le cerveau et le muscle… Il existe aujourd’hui de nombreux jeux électroniques dits “cognitifs” dont la pratique est supposée améliorer les capacités cognitives de ceux, jeunes ou âgés, qui veulent bien les pratiquer régulièrement. C’est cette “supposée amélioration” qu’a examinée une étude récemment publiée dans Nature. Pour cela, une cohorte de sujets (n = 11 430) a été soumise à un ensemble de séances d’entraînements durant 6 semaines via le site Internet de la BBC. D’abord soumis à des tests de référence (mémoire à court terme et visuo-spatiale, apprentissage de paires d’objets), les sujets ont ensuite été divisés en 3 groupes : le premier groupe a été entraîné à la résolution de problèmes ; le deuxième a effectué différentes tâches cognitives comparables à celles que l’on trouve dans les offres commerciales des “jeux cognitifs” (mémoire à court terme, attention, etc.) ; enfin, le troisième groupe a dû résoudre des questions “obscures”, les sujets pouvant utiliser toutes les ressources à leur disposition (Internet, livres, etc.). Les résultats montrent que, même si les sujets améliorent leurs performances aux tests pour lesquels ils ont été entraînés, cette amélioration n’apparaît pas quand ils sont à nouveau testés par les épreuves classiques de mémoire ou d’attention. Autrement dit, il semble que l’entraînement n’améliore pas les capacités cognitives générales des sujets, mais seulement les aptitudes spécifiques à réussir tel ou tel jeux. S. Valerio, États-Unis 370 | La Lettre du Neurologue • Vol. XIV - n° 11 - décembre 2010 Commentaire Dans leur article, les auteurs discutent longuement les éventuelles limitations de leur étude (sensibilité des tests, durée de l’entraînement, etc.), et montrent de manière convaincante que, si la pratique de ces jeux avait un effet, il serait mineur. Outre son actualité télévisuelle, cette étude présente l’intérêt de remettre en question une conception naïve du cerveau qui l’assimilerait à un muscle. Tout comme il ne semble pas y avoir de relation simple entre la taille du cerveau et les performances cognitives de son propriétaire, il apparaît que la pratique d’une gymnastique intellectuelle déconnectée de toute réalité ne rend pas plus apte à exercer sa mémoire ou son attention, même sur d’autres jeux du même type, et, a fortiori, sur les problèmes bien plus complexes de la vie quotidienne. Référence bibliographique Owen AM, Hampshire A, Grahn JA et al. Putting brain training to the test. Nature 2010;465(7299):775-8.