Télécharger le document au format PDF
publicité
◆ MISE AU POINT Progrès en Urologie (2005), 15, 604-610 Anémie et cancer prostatique Rania BOUSTANY (1), Marc ZERBIB (2) (1) Département de Radiothérapie, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France, (2) Service d’Urologie, Hôpital Cochin, Paris, France RESUME Les perturbations des paramètres biologiques sont fréquentes au cours de l’évolution du cancer de la prostate. L’anémie, souvent d’origine multifactorielle, s’installe progressivement et dépend essentiellement du stade de la maladie et de la stratégie thérapeutique. La privation androgénique est responsable d’une baisse de l’hémoglobine pouvant être sévère, notamment en cas de blocage hormonal complet. A l’heure où l’extension des indications du blocage hormonal en association avec la radiothérapie externe dans les cancers localisés semble se confirmer, les effets secondaires à long terme devraient être plus étroitement surveillés. La radiothérapie externe est également responsable d’une baisse de l’hémoglobine. Celle-ci dépend de l’importance du champ d’irradiation et du volume de moelle osseuse inclus. L’évolution des techniques d’irradiation devrait toutefois aller dans le sens d’une meilleure tolérance hématologique. L’anémie affecte incontestablement la qualité de vie du patient. Elle semble également avoir un impact péjoratif sur le contrôle local des maladies localisées traitées par radiothérapie externe. Des indications de prise en charge précoce et préventive de l’anémie devraient être définies . De plus, dans la mesure où le traitement de la maladie avancée repose sur le traitement symptomatique et l’amélioration de la qualité de vie, la correction de l’anémie devra être également envisagée dans un contexte palliatif. Mots clés : Anémie, cancer, prostate. De manière générale, 50 à 60% des patients atteints de cancer présentent une anémie au cours de l’évolution de leur maladie, toutes localisations confondues [9]. L’incidence de l’anémie dépend essentiellement de la maladie, du stade, de l’âge du patient et de la thérapeutique instituée [44]. Mais, dans ce contexte quel intérêt doit-on accorder à l’anémie lorsque celle-ci est diagnostiquée ? A t-elle un impact pronostique particulier ? Constitue t-elle un facteur prédictif de la réponse au traitement ? Quel est par ailleurs l’intérêt d’une prise en charge spécifique de l’anémie notamment dans les situations évoluées palliatives ? Dans la pratique clinique courante, l’anémie est définie par une hémoglobine inférieure à 11g/dl (échelle OMS) ou à 12g/dl (échelle EORTC).L’anémie sévère se définit par une hémoglobine inférieure à 8g/dl [24]. LES DIFFERENTES SITUATIONS D’ANEMIE LORS D’UN CANCER DE LA PROSTATE Anémie et privation androgénique L’anémie semble être souvent sous-estimée. Ainsi ,dans une étude européenne prospective l’ECAS (European Cancer Anaemia Survey ) [33] ,15367 patients cancéreux ont été évalués pour l’anémie avec un suivi de six mois .On comptait environ 39% de patients anémiques à la base et 67% au cours du suivi. Seulement près de 39% des patients étaient pris en charge pour leur anémie. L’hémoglobine moyenne est plus élevée chez les hommes que chez les femmes .On s’accorde à retenir l’hypothèse d’une association androgènes-érythropoïèse [5]. Des perturbations hématologiques liées à un blocage hormonal ont été décrites quelque soit la modalité de ce blocage (castration chirurgicale ou chimique). A l’inverse, les insuffisances rénales chroniques et les insuffisances médullaires étaient traitées à petites doses d’androgènes avant l’avènement de l’érythropoïétine recom- L’installation d’une anémie au cours de l’évolution d’un carcinome prostatique est souvent multifactorielle. Si l’anémie dépend de la thérapeutique instituée et de l’évolution de la maladie au cours du temps, sa prévalence semble dépendre étroitement du stade tumoral. DUNPHY a mis en évidence une corrélation entre le stade tumoral et la prévalence de l’anémie dans une série de 651 patients [20]. Si celle-ci n’est pas significative pour les stades localisés, elle devient nette pour les tumeurs T4. Elle passe de 20% environ pour les T0-T3 à 60% pour les T4. Manuscrit reçu : janvier 2005, accepté : juin 2005 Adresse pour correspondance : Dr. R.E. Boustany, Département de Radiothérapie, Institut Gustave Roussy, 39, rue Camille Desmoulins, 94805 Villejuif. e-mail : [email protected] Ref : BOUSTANY R.E., ZERBIB M. Prog. Urol., 2005, 15, 604-610 604 R.E. Boustany et M. Zerbib, Progrès en Urologie (2005), 15, 604-610 binante humaine [43]. D’après MODDER [36], la testostérone et la 5β-DHT stimuleraient la production et la maturation des précurseurs érythroides dans des modèles animaux .De plus, la testostérone et la 5α–DHT stimuleraient en parallèle la production d’érythropoïétine. Orchidectomie En 1949, HAMILTON avait décrit une baisse de l’hémoglobine chez des personnes incarcérées ayant eu une orchidectomie. Cette baisse était parallèle à la chute de testostérone mais était différée. Quarante jours après l’intervention chirurgicale, le taux moyen de l’hémoglobine était de 10g/l. Les globules rouges étaient diminués de 9%, l’hématocrite de 6% et l’hémoglobine de 7% [26]. Cette observation a été confirmée par celle de FONSECA [23], qui a comparé les taux d’hémoglobine pré et post opératoires chez 64 patients ayant eu une orchidectomie bilatérale avec fonction rénale normale et a décrit une baisse de 1-2g /dl de l’hémoglobine dans les suites chez ces patients sans qu’un autre facteur intercurrent d’anémie ne soit mis en évidence. Ce phénomène concerne également les autres formes de castration. Blocage hormonal androgénique L’anémie induite par les agonistes de la LH-RH a fait l’objet d’une évaluation, mais les études sont limitées aux patients suivis pour une hyperplasie bénigne de la prostate. En 1991, WEBER a observé une baisse significative de 7.3% en moyenne de l’hémoglobine, 6 mois après début d’un traitement par agoniste de la LH-RH (nafarelin acétate) chez des patients traités pour une hyperplasie bénigne de la prostate et a noté un retour aux taux de base 6 mois après arrêt du traitement [52]. Les taux sériques d’érythropoïétine étaient normaux. Les études in vitro sur des moelles osseuses humaines normales n’ont pas montré de toxicité particulière des agonistes sur les cellules précurseurs de la lignée érythroide ou myéloïde, laissant suggérer une action androgénique indirecte. La même observation a été faite par ERI [22] avec un traitement par leuprolide acétate à la dose de 3.75mg/mois pendant 24 semaines, la baisse d’hémoglobine était significative par rapport au bras placebo (baisse de 0.8g/dl ; p=0.0052). Ce problème de toxicité hématologique devrait être reconsidéré à l’heure où les agonistes sont utilisés dans les stades initiaux en néo adjuvant avant radiothérapie externe ou en traitement adjuvant. La monothérapie par anti androgènes non stéroïdiens ne semble pas être associée à une anémie significative probablement en raison du maintien de taux élevés de testostérone plasmatique. DECENSI [19] n’a pas observé de baisse significative de l’hémoglobine chez 24 patients métastatiques traités par nilutamide. En revanche, l’étude de ORNSTEIN [38] infirme ces données puisqu’une baisse significative de l’hémoglobine (en moyenne de 1,6g/dl) est rapportée dans une série de 19 patients en échappement biologique après prostatectomie radicale ou radiothérapie externe et traités à la fois par flutamide 250mgx3/j et un inhibiteur de la 5α-réductase (finastéride 5mg/j) pendant au moins 6 mois. La baisse de l’hémoglobine dans cette série n’était pas corrélée à la testostéronémie de base, ni à ces variations. La contribution de chaque médicament à l’installation de l’anémie n’a pu être évaluée. Qu’en est-il du blocage androgénique complet STRUM [47] a observé une baisse significative des taux d’hémoglobine. Cent trente trois patients ont été traités par leuprolide acétate (n=121/133) à la dose de 7.5mg IM 1x/mois et flutamide à la dose de 250mgx3/j (n=116/133). Quatre vingt-treize patients avaient une maladie localisée (22 T1c; 61 T2a-c et 10 T3a-c) et 40, une maladie métastatique mesurable ou un échappement biologique avec élévation du PSA (2 D0 ,14 D1 et 24 D2). Certains patients avaient eu une orchidectomie au préalable. La testostéronémie n’était pas corrélée au taux d’hémoglobine dans la série étudiée. Un mois après début du traitement, il était noté une baisse moyenne de 1g/dl du taux d’hémoglobine. Après 5,6 mois de traitement, l’hémoglobine moyenne était passée d‘un taux initial de 14.9g/dl à 12.3g/dl. La toxicité a été plus importante et moins réversible chez les patients âgés de plus de 68 ans, ayant reçu un traitement hormonal pour une durée supérieure à un an. L’anémie observée par STRUM [47] dépasse de loin celle décrite plus haut par WEBER [52] et ERI [22]. L’effet semble donc être additif avec le blocage combiné. Il est important de noter que 13% des patients avaient présenté une anémie sévère avec une baisse d’hémoglobine supérieure à 25% (baisse de l’ordre de 4.3g/dl en moyenne). Dès lors, les auteurs recommandent un contrôle de la numération formule sanguine tous les 1 à 2 mois après le début d’un traitement hormonal. BOGDANOS [8] a évalué 42 patients (26 au stade C T3N0M0 et 16 au stade D1 T3N1M0) ayant reçu un traitement hormonal combiné associant leuprolide acétate 3.75mg IM /28 jours et flutamide 250mgx3/jour. Les paramètres hématologiques ont été mesurés à l’état basal puis à 1, 2, 3 et 6 mois. La durée du traitement a été de 6 mois. Le taux d’hémoglobine moyen est passé de 14,2 g/dl à14 g/dl puis à 13,5 g/dl, 13,2g/dl et 12,7 g/dl à 1, 2,3 et 6 mois après initiation du traitement. Six patients ont présenté une anémie importante qui se traduisait par une hémoglobine inférieure à 11 g/dl (14.3%). Ces mêmes patients ont répondu à un traitement par érythropoïétine recombinante en 1mois (augmentation de l’hémoglobine supérieure à 2g/dl).Une diminution de l’hémoglobine supérieure à 2.5 g/dl au bout de 3 mois de traitement a été prédictive de l’installation d’une anémie sévère avec un nadir inférieur à 11 g/dl. Dans la mesure où cette anémie conditionne la qualité de vie des patients, les auteurs recommandent un traitement par érythropoïétine recombinante humaine pour une durée d’un mois pour les patients ayant présenté une baisse de l’hémoglobine supérieure à 2.5 g/dl après un mois de l’initiation du traitement . A l’heure actuelle où l’indication d’un blocage hormonal combiné commence à s’étendre aux stades précoces de la maladie ou même encore aux stades avancés en association à la radiothérapie, une étiologie hormonale à l’installation d’une anémie ne doit pas être écartée. L’équipe soignante devra ainsi être vigilante quant à la prescription d’un traitement hormonal de longue durée et prévoir des contrôles réguliers de la numération formule sanguine. Anémie et chirurgie La prostatectomie radicale peut s’accompagner de pertes sanguines per opératoires nécessitant une transfusion. Aussi, CHUN [16] a testé l’utilisation de l’érythropoïétine recombinante humaine avant une chirurgie prostatique radicale. Cent quatre patients ont été inclus dans l’étude, 52 ont eu une autotransfusion et les autres patients ont reçu des injections d’érythropoïétine à la dose de 600UI/kg 14jours avant et même parfois également une semaine avant le geste chirurgical. Les besoins transfusionnels hétérologues se sont avérés être les mêmes dans les 2 groupes (malgré l’autotransfusion), concernant 9.6% des patients. L’utilisation d’érythropoïétine semble donc être une alternative intéressante à l’au605 R.E. Boustany et M. Zerbib, Progrès en Urologie (2005), 15, 604-610 totransfusion. Anémie et maladie évoluée L’étude de ROSENBLUM confirme ces constatations [41]. L’effet de l’érythropoïétine administrée selon les mêmes modalités a été évalué dans une étude prospective chez 305 patients présentant un cancer prostatique localisé et devant subir une prostatectomie radicale. Une amélioration significative de l’hématocrite a été observée et seulement 7% des patients ont eu besoin de transfusion. On notera l’absence de bras contrôle, mais on rapportera dans la littérature un taux de transfusion de l’ordre de 21% [53]. D’origine multifactorielle, l’anémie peut résulter de différents facteurs : de la maladie, de la thérapeutique adoptée ainsi que de facteurs associés tels les infections, la carence nutritionnelle ou les maladies chroniques sous-jacentes. Anémie et radiothérapie pelvienne De manière générale, 50% des patients atteints d’un cancer et traités par radiothérapie sont anémiques avant ou pendant le traitement [21, 27].L’anémie dépend essentiellement de l’importance du champ d’irradiation et du volume de moelle osseuse compris dans ce champ. Une étude effectuée au Beth Israel Medical Center /St Luke’s –Roosevelt Hospital Center [27] a évalué la prévalence de l’anémie chez 574 patients traités par radiothérapie externe pour des cancers variés. Concernant le cas particulier du carcinome prostatique (n=90), 9% des patients étaient anémiques et 26% le sont devenus en cours de traitement. Toutefois, il s’agissait souvent d’une anémie modérée ne nécessitant pas une prise en charge particulière. Mais que se passe-t- il lorsque la radiothérapie est associée à un blocage hormonal ? Tout comme pour l’essai du RTOG 8610 [39], l’essai de BOLLA ayant inclus 415 patients [10] a montré un avantage en survie et un meilleur contrôle local en faveur du bras associant la radiothérapie à un traitement hormonal par rapport à une radiothérapie externe seule. Une anémie sévère a été constatée dans 3% des cas dans le bras combiné. ASBELL [2] a observé l’installation d’une anémie chez 141 patients dans une étude multicentrique. Ces patients ont eu un blocage hormonal combiné par flutamide (250mgx3/j p.o.) et goséréline (3,6mg/mois) deux mois avant le début de la radiothérapie externe pelvienne (65-70 Gy en 7-8 semaines). Le traitement a été poursuivi pendant toute la durée de l’irradiation. A quatre mois, une baisse de l’hémoglobine supérieure ou égale à 2g/dl a été observée chez 81% des patients (baisse moyenne de 3.1 g/dl). Le taux d’hémoglobine n’était pas corrélé au taux de PSA mais plutôt au taux sérique de testostérone. La durée de vie des hématies [1] est souvent diminuée probablement sous l’influence des cytokines inflammatoires activées par la tumeur. Il y aurait un effet de la tumeur sur la fonction médullaire [45], la cinétique des hématies et leur métabolisme. En l’absence d’une bonne compensation médullaire, l’anémie s’installe insidieusement. Il s’agit d’une anémie normo chrome normocytaire ou microcytaire. Elle est parfois profonde et peut être plus ou moins bien tolérée. La maturation des hématies se poursuit de façon normale mais leur survie semble réduite.Au moment du diagnostic, 30% des patients métastatiques au niveau osseux ont déjà une anémie avec une hémoglobine inférieure à 12g/dl [1]. L’anémie sévère [7] est fréquente et multifactorielle (chimiothérapie, radiothérapie, envahissement médullaire ou hémolyse, traitement hormonal). Malgré les efforts de dépistage [45] pour une détection précoce, le diagnostic du cancer de la prostate se fait parfois à un stade métastatique. Les localisations osseuses métastatiques siègent électivement au niveau des corps vertébraux, du pelvis et des os longs sites de production importants des hématies. Ainsi favorisent-elles l’anémie. A l’envahissement médullaire, peuvent s’ajouter des facteurs alimentaires ainsi que l’anorexie qui conduisent l’organisme à puiser dans les réserves en fer [45]. Les patients métastatiques ont souvent une radiothérapie à visée antalgique .Dans cette situation, l’antalgie est obtenue chez 77% des patients pour une durée de 6 mois environ [4]. Les doses cumulatives liées aux irradiations successives de localisations multiples concourent à l’installation de l’anémie. L’irradiation corporelle totale ou hémi corporelle [42] en dose unique présente un risque de complications sévères telles une pan cytopénie ou une pneumopathie. La radiothérapie métabolique comportant strontium ou samarium est indiquée pour les métastases disséminées inaccessibles à un traitement localisé [12].L’amélioration sur le plan antalgique concerne 50% des patients environ mais la durée du bénéfice reste limitée et décevante. Les indications d’une radiothérapie métabolique doivent être bien pesées en raison de l’effet délétère sur les réserves médullaires qui risque de compromettre l’administration ultérieure d’une chimiothérapie. Anémie et chimiothérapie Le rôle de la chimiothérapie et sa contribution dans l’apparition d’une anémie ont été mal évalués. Si la mitoxantrone a longtemps été utilisée après échappement hormonal, l’intérêt porté à la chimiothérapie va en grandissant avec les réponses observées actuellement avec le docétaxel. On retiendra l’essai de phase III de Tannouck [48] qui a inclus 1006 patients randomisés entre 3 bras, le premier traité par mitoxantrone 12mg/m2 toutes les trois semaines, le deuxième traité par docétaxel 75mg/m2 toutes les trois semaines et le troisième par docetaxel hebdomadaire à la dose de 30mg/m2.Une anémie de grade III ou IV a été observée dans 5% des cas dans le bras docetaxel et 2% des cas dans le bras mitoxantrone, la différence n’étant pas significative. Toutefois on gardera à l’esprit que les toxicités de ces chimiothérapies souvent administrées chez des patients fragilisés par de multiples traitements et présentant une maladie évoluée viendront s’ajouter à d’autres facteurs d’anémie. IMPACT DE L’ANEMIE SUR LA QUALITE DE VIE, ET SUR LE CONTROLE LOCAL ET A DISTANCE DE LA MALADIE Symptomatologie et association anémie/qualité de vie La sévérité des symptômes est conditionnée par la rapidité de l’installation de l’anémie. Celle-ci dépend de la maladie, de la thérapeutique instituée et de la fonction cardio-respiratoire du patient. Outre la symptomatologie cardio-respiratoire qu’on connaît (dyspnée d’effort, tachycardie, nausée, anorexie, vertiges, troubles de mémoire, troubles cognitifs) [34], l’asthénie touche environ 78% des patients [50]. Cette asthénie s’accompagne de nombreux symptômes et peut prendre plusieurs aspects : apathie, découragement, indifférence, dépression, anxiété, troubles du sommeil, faiblesse, et retentissement sur la vie quotidienne (travail, bien-être physique et psychique) [50]. 606 R.E. Boustany et M. Zerbib, Progrès en Urologie (2005), 15, 604-610 Contrairement à ce que l’on pourrait penser, l’asthénie est un facteur invalidant important (60%) affectant la vie de tous les jours loin devant la nausée (22%) la dépression (10%) ou la douleur (6%) [18]. L’asthénie n’est pourtant pas directement corrélée à l’anémie mais reste un indicateur important. Par ailleurs, le taux d’hémoglobine semble être corrélé à l’incidence de la fatigue et à la qualité de vie. Ceci a été noté dans une étude portant sur 50 patients présentant des tumeurs solides ou des hémopathies malignes. Les patients anémiques ayant une hémoglobine inférieure ou égale à 12 g/dl étaient en plus mauvaise condition physique et avaient en général une qualité de vie moins bonne que ceux qui avaient une hémoglobine supérieure ou égale à 12 g/dl [15]. Une autre étude chez 4382 patients anémiques sous chimiothérapie a trouvé une corrélation entre le taux d’hémoglobine et la qualité de vie, celle-ci devenant optimale pour une hémoglobine entre 11-13 g/dl [17]. Parmi les échelles de mesure disponibles, deux méritent d’être mentionnés: le FACT-An questionnaire (functional assessment of cancer therapy-anemia) [15] conçu pour les patients cancéreux anémiques quelque soit la localisation du cancer et le FACT-F (échelle pour l’évaluation de la fatigue) sont des outils de mesure de plus en plus utilisés et permettent une évaluation simple et rapide des situations d’anémie. L’importance de la qualité de vie dans les stades localisés aussi bien que les stades évolués des cancers de la prostate est telle, qu’il est important de l’évaluer et de prendre des mesures afin de l’améliorer. Anémie et réponse au traitement L’activité anti tumorale de la radiothérapie repose sur l’interaction des rayons avec l’oxygène, interaction conduisant à la formation de radicaux libres. Le taux d’oxygène intra tumoral aurait un impact sur l’effet anti tumoral et sur les lésions ADN radio induites [27]. Ainsi, l’anémie pourrait modifier l’efficacité d’un traitement par radiothérapie comme le montrent plusieurs études réalisées dans le cancer du col utérin et la sphère ORL, en occasionnant une diminution de l’oxygénation intra tumorale et en créant des conditions d’hypoxie [3, 30]. La relation entre l’hémoglobine d’une part et l’hypoxie intra tumorale et un pronostic péjoratif d’autre part a été documentée dans plusieurs études où la pression partielle en oxygène (pO2) a été mesurée dans le tissu tumoral. Dans les tumeurs prostatiques considérées habituellement comme non hypoxiques, les taux de pO2 étaient plus bas et de façon significative dans les tissus pathologiques par rapport au tissu prostatique adjacent normal ou aux muscles environnants plus particulièrement chez les patients ayant un stade avancé (T2/T3) ou les patients âgés (> 62ans) [37]. En réduisant l’oxygénation sanguine tissulaire, l’anémie peut induire ou majorer une hypoxie tumorale et avoir une influence péjorative sur la radiothérapie pour diverses tumeurs même les petites qui sont normalement non hypoxiques [21, 27]. En effet, pour l’obtention du même effet thérapeutique, il est estimé que la dose d’irradiation en conditions d’hypoxie correspond au double ou même le triple de celle requise dans un milieu normoxique [27]. L’hypoxie peut également stimuler l’angiogenèse et favoriser le potentiel métastatique. Aussi, la correction de l’anémie avec obtention d’une oxygénation tissulaire optimale peut avoir un effet favorable sur le contrôle locorégional et l’incidence des métastases à distance. La plupart des études concerne les cancers de la sphère ORL et associe l’anémie à un mauvais contrôle local. Mais, s’agit-il d’un facteur péjoratif indépendant ou semble-t-il lié à l’évolution de la maladie en rapport avec les caractéristiques propres de la tumeur ? Il est en effet important dans ce contexte d’évaluer les patients en fonction du stade qui constitue un facteur pronostique. Dunphy [20] n’a pas montré d’association significative entre anémie et contrôle local après ajustement au stade tumoral et au score histologique de Gleason. Par contre MATZKIN [35] a isolé plusieurs facteurs péjoratifs influant sur la PFS lors de l’initiation d’un traitement par hormonothérapie : hémoglobine basse, VS élevée, élévation des phosphatases alcalines, testostéronémie, PSA .Mais il s’agissait d’une analyse uni variée qui ne permet pas de tirer des conclusions (l’anémie reflétant possiblement le degré d’envahissement médullaire). Anémie et survie La plupart des études vont dans le sens d’une corrélation inverse anémie et survie. Ainsi, trois cent quarante huit patients présentant un carcinome prostatique hormono résistant) ont été évalués par VOLLMER [51]. L’hémoglobine sérique était associée à la mortalité liée à la maladie (tout comme le poids et le PSA) même en analyse multi variée. Par ailleurs, CARO [13] a repris 60 articles traitant de la survie des patients corrélée à l’anémie et au taux d’hémoglobine et trouve une augmentation de 47% du risque relatif de décès chez les patients anémiques suivis pour carcinome prostatique. Cette hypothèse est confirmée par celle de VAN BELLE [49] qui, reprenant les données de la littérature, considère que l’anémie est un facteur pronostique péjoratif dans le traitement des cancers même s’il ne s’agit pas du facteur le plus important. L’hypoxie cellulaire résultant de l’anémie est associée à une instabilité génétique des cellules cancéreuses. De plus les conditions d’hypoxie sont souvent associées à une résistance à la radiothérapie ou à la chimiothérapie, un potentiel métastatique plus important, une diminution de l’apoptose et une stimulation de l’angiogenèse. Toutes ces données tendent à confirmer le rôle pronostique péjoratif de l’anémie sur la survie dans les carcinomes prostatiques. Seul, DUNPHY n’a pas trouvé d’association significative anémie-mortalité après ajustement au stade tumoral et au score de Gleason [20]. PREVENTION ET CORRECTION DE L’ANEMIE Si une prise en charge spécifique de l’anémie paraît ainsi indispensable, l’équipe soignante a, à sa disposition, plusieurs outils qui permettent de la corriger. L’étape principale consiste à évaluer l’anémie d’après les paramètres hématologiques, la symptomatologie physique et les indicateurs de qualité de vie.L’évaluation devrait tenir compte des thérapeutiques instituées et celles envisagées et porter sur la symptomatologie du patient qui affecte directement sa vie. Par la suite, la correction de l’anémie devrait dépendre de la sévérité des symptômes ressentis par le patient et comporter un traitement parallèle spécifique des autres causes potentiellement impliquées (déficit nutritionnel, infections) et des causes d’asthénie (troubles électrolytiques, hypothyroïdie). La transfusion reste indiquée pour la correction rapide des anémies 607 R.E. Boustany et M. Zerbib, Progrès en Urologie (2005), 15, 604-610 sévères .Elle est efficace pour tous les patients, mais le bénéfice n’est que transitoire tant que persistent les causes, avec les risques infectieux qu’on connaît et les effets indésirables dont on énumérera certaines : réactions hémolytiques, surcharge circulatoire et surcharge en fer, allo immunisation. Elle n’est donc pas indiquée en deçà de 6-7g /dl d’hémoglobine en l’absence de symptômes. Une dépendance transfusionnelle peut également s’installer liée à l’état de maladie chronique et de la productivité médullaire sub-optimale. - maladie localisée avant le geste chirurgical pour réduire les besoins transfusionnels - patients anémiques avec stade avancé hormono réfractaires ou métastatiques au niveau osseux : La dose peut être administrée une fois par semaine, ce qui peut améliorer la compliance du malade [14]. - Le blocage hormonal intermittent [29] est une alternative intéressante proposée pour prévenir et retarder le développement d’une hormono dépendance. L’approche est faisable et permet de réduire les effets secondaires potentiels (ostéoporose, perte osseuse et musculaire, impuissance, bouffées de chaleur) [11,25]. Erythropoiétine recombinante humaine (rHu epo) : Les protéines epoetin alfa et beta et darbepoetin alfa miment le rôle de l’érythropoïétine endogène et stimulent le développement des cellules érythroides précurseurs. Des essais prospectifs à grand effectif sont en cours pour évaluer le bénéfice potentiel de ce type de traitement qui sans compromettre l’efficacité, présenterait un meilleur profil de toxicité. Mais l’effet précis du blocage intermittent sur l’anémie n’est pas encore correctement évalué. La tolérance au traitement est bonne et l’érythropoïétine permet d’augmenter les taux d’hémoglobine et de diminuer les besoins transfusionnels (28, 32, 46) chez les patients ayant ou non une chimiothérapie même si celle-ci ne comporte pas des sels de platine. - Concernant le traitement par radiothérapie, plusieurs outils ont été ou sont en cours d’évaluation [27] .Si les cytotoxiques pour sensibiliser les cellules hypoxiques à l’effet de la radiothérapie et l’oxygène hyperbare ont été utilisés, l’intérêt pourrait également se diriger vers l’utilisation de l’erythropoiétine. Plusieurs études ont noté une amélioration de la qualité de vie [7] avec l’utilisation de l’érythropoïétine. Dans les carcinomes prostatiques, l’érythropoïétine [6] constitue une alternative intéressante à la transfusion dans les stades avancés hormono réfractaires. A l’instar de BESHARA [6] qui a observé plusieurs réponses dans une série limitée de patients métastatiques, BOGDANOS [7] a également évalué l’intérêt de l’utilisation de l’erythropoïétine chez des patients suivis pour un cancer prostatique hormono réfractaire, métastatique au niveau osseux et présentant une anémie avérée. De l’epoetin beta à la dose de 10.000UI x3/semaine a été administrée en S/C avec supplémentation en fer et augmentation des doses au besoin jusqu’à un maximum de 60.000 UI /semaine. Les patients répondeurs (augmentation de l’hémoglobine supérieure ou égale à 12 g/dl sans transfusion) poursuivaient le traitement pendant 24 semaines à la dose de 10.000UI 1x/semaine. Les 29 patients évaluables ont eu une amélioration des paramètres hématologiques. Une absence de besoin transfusionnel et une amélioration de la qualité de vie évaluée selon le questionnaire EORTC QLQ-C 30 ont été constatées .Les patients ont gardé une réponse malgré la dose d’entretien réduite et une radiothérapie antalgique localisée ou métabolique. Les taux sériques d’érythropoïétine n’étaient pas corrélés à la réponse au traitement. L’essai multicentrique de JOHANSSON [31] confirme également le bénéfice potentiel de ce traitement dans les maladies avancées bien que les réponses observées soient moins bonnes que celles décrites par BESHARA [6] et BOGDANOS [8] probablement en raison d’une dose d’administration plus réduite. En revanche, l’étude confirme une amélioration significative de la qualité de vie observée chez les patients bons répondeurs. Le bénéfice de l’érythropoïétine a également été démontré chez les patients non métastatiques au niveau osseux et traités par blocage androgénique hormonal. - Compte-tenu de l’origine souvent multifactorielle de l’anémie, il est important de souligner l’intérêt d’une supplémentation en fer et vitamines en cas de carence avérée. CONCLUSION Cette revue de la littérature permet d’identifier les situations particulières qui prédisposent à l’installation de l’anémie chez les patients suivis pour un cancer prostatique. S’il est admis que les androgènes stimulent l’érythropoïèse, le blocage hormonal thérapeutique présente une toxicité hématologique souvent méconnue qui ne doit pas être négligée. Ceci est particulièrement vrai pour le blocage androgénique complet. Le blocage hormonal associé à une radiothérapie externe peut également avoir également un effet délétère sur les réserves médullaires. L’anémie dans le cancer prostatique avancé est souvent multifactorielle .Si l’utilisation de l’érythropoïétine permet de corriger au moins partiellement certaines situations d’anémie, il n’existe pas de consensus clair concernant les indications. Celle-ci mérite d’être évaluée notamment en périopératoire, avant une radiothérapie métabolique, en association avec un double blocage androgénique ou même dans un contexte palliatif. Toutes ces études soulignent la nécessité d’une meilleure reconnaissance des situations d’anémie, une évaluation du poids que cela représente pour le patient et la compréhension des bénéfices des thérapeutiques et de leurs limites. REFERENCES Dans l’étude de STRUM, l’anémie a été corrigée par l’administration sous-cutanée d’érythropoïétine humaine recombinante humaine. L’arrêt de l’hormonothérapie a également permis une régression très lente de l’anémie qui pouvait durer près d’un an [47]. 1. ALBERS P., HEICAPPEL R., SCHWAIBOLD H., WOLFF J.M. : Erythropoietin in Urologic Oncology .Eur. Urol., 2001 ; 39 : 1-8. 2. ASBELL S.O., LEON S.A., TESTER W.J., TESTER W.J., BRERETON H.D., AGO C.T., ROTMAN M. : Development of anaemia and recovery in prostate cancer patients treated with combined androgen blockade and radiotherapy. Prostate, 1996 ; 29 : 243-248. Une autre étude par BOGDANOS [8] confirme également l’efficacité de l’érythropoïétine chez les patients ne présentant pas d’envahissement osseux. 3. BECKER A., STADLER P., LAVEY R.S., HANGSEN G., KUHNT T., LAUTENSCHLAGER C., FELDMANN H.J., MOLLS M., DUNST J. : Severe anemia is associated with poor tumor oxygenation in head and neack squamous cell carcinomas. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2000 ; 46 : 459-466. L’utilisation de l’érythropoïétine peut être discutée dans les cas suivants [1] : 608 R.E. Boustany et M. Zerbib, Progrès en Urologie (2005), 15, 604-610 4. BENSON R.C., HASAN S.M., JONES A.G., SCHLISE S. : External beam radiotherapy for palliation of pain from metastatic carcinoma of the prostate. J. Urol., 1982 ; 127 : 69-71. 23. FONSECA R., RAJKUMAR S.V., WHITE W.L., TEFFERI A., HOAGLAND H.C. : Anemia after orchiectomy. Am. J. Hematol., 1998 ; 59 : 230-233. 24. GILLESPIE T.W. : Anemia in cancer. Cancer Nurs., 2003 ; 26 : 119-128. 25. GOLDENBERG S.L., BRUCHOVSKY N., GLEAVE M.E,. SULLIVAN L.D., AKAKURA K. : Intermittent androgen suppression in the treatment of prostate cancer : a preliminary report. Urology, 1995 ; 45 : 839-844. 26. HAMILTON J.B. : The role of testosterone secretion as indicated by the effects of castration in man and by studies of pathological conditions and the short lifespan associated with maleness. Recent Prog. Horm. Res., 1948; 3: 257-289. 27. HARRISON L., SHASHA D., SHIAOVA L., WHITE C., RAMDEEN B., PORTENOY R. : Prevalence of Anemia in Cancer Patients Undergoing Radiotherapy .Semin. Oncol., 2001 ; 28 : 54-59. 28. HEDENUS M., ADRIANSSON M., SAN MIGUEL J., KRAMER M.H.H., SCHIPPERUS M.R., JUVONEN E., TAYLOR K., BELCH A., ALTES A., MARTINELLI G., WATSON D., MATCHAM J., ROSSI G., LITTLEWOOD T.J. : Darbepoetin Alfa 20000161 Study Group. Efficacy and safety of darbepoetin alfa in anaemic patients with lymphoproliferative malignancies : A randomized ,double-blind, placebo-controlled study. Br. J. Haematol., 2003 ; 122 : 395-403. 29. HIGANO C.S. : Side effects of Androgen Deprivation Therapy : monitoring and minimizing toxicity. Urology, 2003 ; 61 : 32-38. 30. HOCKEL M., VORNDRAN B., SCHLENGER K.,BAUSSMANN E., KNAPSTEIN P.G. : Tumor oxygenation : a new predictive parameter in locally advanced cancer of the uterine cervix. Gynecol. Oncol., 1993 ; 51 : 139-140. 31. JOHANSSON J.E., WERSALL P., BRANDBERG Y., ANDERSSON S.O., NORDSTROM L. AND THE EPO-STUDY GROUP : Efficacy of epoetin beta on haemoglobin, QoL ,and transfusion needs in patients with anemia due to hormone-refractory prostate cancer.A randomized study. Scand. J. Urol. Nephrol., 2001 ; 35 : 288-294. 5. BESA E. : Hematologic effects of androgens revisited: an alternative therapy in various hematologic conditions. Semin. Hematol., 1994 ; 31 : 134-145. 6. BESHARA S., LETOCHA H., LINDE T.,WIKSTROM B., SANDHAGEN B., NILSSON S., DANIELSON B.G. : Anemia associated with advanced prostatic adenocarcinoma : effects of recombinant human erythropoietin. Prostate, 1997 ; 15 ; 31 : 153-160. 7. BOGDANOS J., KARAMANOLAKIS D., MILATHIANAKIS K., REPOUSIS P.,CHLORAKI-BOBOTA A., MAJED H., PAGALOU-THOUA E., TSINTAVIS A., KOUTSILIERIS M. : Epoetin beta (Neorecormon) Corrects Anaemia in Patients with Hormone-refractory Prostate Cancer and Bone Metastases. Anticancer Research, 2004 ; 24 : 1957-1962. 8. BOGDANOS J., KARAMANOLAKIS D., MILATHIANAKIS K., REPOUSIS P., TSINTAVIS A., KOUTSILIERIS M. : Combined Androgen Blockade-induced Anemia in Prostate Cancer Patients Without Bone Involvement .Anticancer Research, 2003 ; 23 : 1757-1762. 9. BOKEMEYER C., FOUBERT J. : Anemia Impact and Management: Focus on Patients Needs and the Use of Erythropoietic Agents .Seminars in Oncology, 2004 ; 31 : 4-11. 10. BOLLA M., GONZALEZ D., WARDE P., DUBOIS J.B., MIRIMANOFF R.O., STORME G., BERNIER J., KUTEN A., STERNBERG C., GIL T., COLLETTE L., PIERART M. : Improved survival in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy and goserelin. N. Engl. J. Med., 1997 ; 337 : 295-300. 11. BRUCHOVSKY N., KLOTZ L.H., SADAR M., CROOK J.M., HOFFART D., GODWIN L., WARKENTIN M., GLEAVE M.E., GOLDENBERG S.L.: Intermittent androgen suppression for prostate cancer : Canadian Prospective Trial and related observations. Mol. Urol., 2000 ; 4 : 191-199. 32. LITTLEWOOD T.J., BAJETTA E., NORTIER J.W.R., VERCAMMEN E., RAPAPORT B. : Effects of epoetin alfa on hematologic parameters and quality of life in cancer patients receiving nonplatinum Chemotherapy : Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J. Clin. Oncol., 2001 ; 19 : 2865-2874. 12. BRUNDAGE M.D., CROOK J.M., LUKKA H. : Use of strontium -89 in endocrine-refractory prostate cancer metastatic to bone. Provincial Genitourinary Cancer Disease Site Group. Cancer Prev. Control., 1998 ; 2 : 79-87. 13. CARO J.J., SALAS M., WARD A., GOSS G. : Anemia as an independent prognostic factor for survival in patients with Cancer : A Systematic, Quantitative Review. Cancer, 2001 ; 91 : 2214-2221. 33. LUDWIG H., VAN BELLE S., BARRETT-LEE P., BIRGEGARD G., BOKEMEYER C., GASCON P., KOSMIDIS P., KRZAKOWSKI M., NORTIER J., OLMI P., SCHNEIDER M., SCHRIJVER S. : The European Cancer Anaemia Survey (ECAS) : A large, multinational, prospective survey definng the prevalence, incidence and treatment of anaemia in cancer patients. European Journal of Cancer, 2004 ; 40 : 2293-2306. 14. CAZZOLA M., BEGUIN Y., KLOCZKO J., SPICKA I., COIFFIER B. : Once-weekly epoetin beta is highly effective in treating anaemic patients with lymphoproliferative malignancy and defective endogenous erythropoietin production .Br. J. Haematol. 2003 ; 122 : 386-393. 15. CELLA D. : The Functional Assessment of Cancer Therapy-Anemia(FACTAn) Scale : a new tool for the assessment of outcomes in cancer anemia and fatigue. Semin. Hematol., 1997 ; 34 : 13-19. 34. LUDWIG H., FRITZ E. : Anemia in cancer patients. Semin. Oncol., 1998 ; 3 : 2-6. 35. MATZKIN H., PERITO P.E., SOLOWAY M.S. Prognostic factors in metastatic prostate cancer .Cancer, 1993 ; 72 : 3788-3792. 16. CHUN T.Y., MARTIN S., LEPOR H. : Preoperative recombinant human erythropoietin injection versus preoperative autologous blood donation in patients undergoing radical retropubic prostatectomy. Urology, 1997 ; 50 : 727-732. 36. MODDER B., FOLEY J.E., FISHER J.W. : The in vitro and in vivo effects of testosterone and steroid metabolites on erythroid colony forming cells (CFU-E). J. Pharmacol. Exp. Ther. 1978 ; 207 : 1004-1012. 17. CRAWFORD J., CELLA D., CLEELAND C.S., CREMIEUX P.Y., DEMETRI G.D., SAROKHAN B.J., SLAVIN M.B., GLASPY J.A. : Relationship between changes in hemoglobin level and quality of life during chemotherapy in anemic cancer patients receiving epoetin alfa therapy. Cancer, 2002; 95 : 888-895. 37. MOVSAS B., CHAPMAN J.D., GREENBERG R.E., HORWITZ E.M., PINOVER W.H., HANLON A.L., STOBBE C., HANKS G.E. : Increasing levels of hypoxia in human prostate carcinoma correlate significantly with increasing clinical stage and age : an Eppendorf pO2 study. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1999 ; 45 : 202. 18. CURT G.A., BREITBART W., CELLA D., GROOPMAN J.E., HORNING S.J., ITRI L.M., JOHNSON D.H., MIASKOWSKI C., SCHERR S.L., PORTENOY R.K., VOGELZGANG N.J. : Impact of cancer-related fatigue on the lives of patients : New findings from the Fatigue Coalition. Oncologist, 2000 ; 5 : 353-360. 38. ORNSTEIN D.K., BEISER J.A., ANDRIOLE G.L. : Anaemia in men receiving combined finasteride and flutamide therapy for advanced prostate cancer. BJU International, 1999 ; 83 : 43-46. 39. PILEPICH M.V., KRALL J.M., AL-SARRAF M., JOHN M.J., DOGGETT R.L., SAUSE W.T., LAWTON C.A., ABRAMS R.A., ROTMAN M., RUBIN P. : Androgen deprivation with radiation therapy compared with radiation therapy alone for locally advanced prostatic carcinoma : a randomized comparative trial of the Radiation Therapy Oncology Group. Urology, 1995 ; 45 : 616-623. 19. DECENSI A., TORRISI R., FONTANA V. : Stimulation of erythropoiesis by the non-steroidal anti-androgen nilutamide in men with prostate cancer: Evidence for an agonistic effect ? Br. J. Cancer, 1994 ; 69 : 617-619. 20. DUNPHY E.P., PETERSON I.A., COX R.S., BAGSHAW M.A. : The influence of initial hemoglobin and blood pressure levels on results of radiation therapy for carcinoma of the prostate. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1989 ; 16 : 1173-1178. 40. RIZZO J.D., LICHTIN A.E., WOOLF S.H., SEIDENFELD J., BENETT C.L., CELLA D., DJULBEGOVIC B., GOODE M.J., JAKUBOWSKI A.A., LEE S.J., MILLER C.B., RARICK M.U., REGAN D.H., BROWMAN G.P., GORDON M.S. : Use of epoetin in patients with cancer : Evidence-based clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology and the American Society of Hematology. J. Clin. Oncol., 2002 ; 20 : 40834107. 21. DUNST J. : Hemoglobin level and anemia in radiation oncology : prognostic impact and therapeutic implications. Semin. Oncol., 2000 ; 27 : 4-8. 22. ERI L.M., TVETER K.J. : Safety ,side effects and patient acceptance of the luteinizing hormone releasing hormone agonist leuprolide in the treatment of benign prostatic hyperplasia. J. Urol., 1994 ; 152 : 448-452. 609 R.E. Boustany et M. Zerbib, Progrès en Urologie (2005), 15, 604-610 41. ROSENBLUM N., LEVINE M.A., HANDLER T., LEPOR H. : The role of preoperative epoetin alfa in men undergoing radical retropubic prostatectomy. J. Urol., 2000 ; 163 : 829-833. 51. VOLLMER R.T., KANTOFF P.W., DAWSON N., VOGELZGANG N.J. : A Prognostic score for hormone-refractory prostate cancer : analysis of two cancer and leukemia group B studies. Clin. Cancer Res., 1999 ; 5 : 831-837. 42. SALAZAR O.M., RUBIN P., HENDRICKSON F.R., KOMAKI R., POULTER C., NEWALL J., ASBELL S.O., MOHIUDDIN M., VAN ESS J. : Single-dose half-body irradiation for palliation of multiple bone metastases from solid tumors .Final Radiation Therapy Oncology Group report.Cancer 1986; 58:29-36. 52. WEBER J.P., WALSH P.C., PETERS C.A., SPIVAK J.L. : Effect of reversible androgen deprivation on hemoglobin and serum immunoreactive erythropoietin in men. Am. J. Hemat., 1991 ; 36 : 190-194. 43. SHAHIDI N.T. : Androgens and erythropoiesis. N. Engl. J. Med., 1973 ; 289: 72-80. 53. YAMADA A.H., LIESKOVSKY G., SKINNER D.G., SHULMAN I., GROSHENS S., CHEN S.CL. : Impact of autologous blood transfusions on patients undergoing radical prostatectomy using hypotensive anesthesia. J. Urol., 1993 ; 149 : 73. ____________________ 44. SKILLINGS J.R., ROGERS-MELAMED I., NABOHOLTZ J-M. : An epidemiological review of anemia in cancer chemotherapy in Canada. Eur. J. Cancer ? 1995 ; 31A : S5. 45; SMITH J.A., SOLOWAY M.S., YOUNG M. : Complication of advanced prostate cancer. Urology, 1999 ; 54 : 8-11. 46. SMITH R.E., TCHEKMEDYIAN N.S., CHAN D., MEZA L.A., NORTHFELT D.W., PATEL R., AUSTIN M., COLOWICK A.B., ROSSI G., GLASPY J. : A dose- and schedule - finding study of darbepoetin alpha for the treatment of chronic anemia of cancer. Br. J. Cancer, 2003 ; 88 : 18511858. 47. STRUM S.B., MCDERMED J.E., SCHOL M.C., JOHNSON H., TISMAN G. : Anaemia associated with androgen deprivation in patients with prostate cancer receiving combined hormone blockade. Br. J. Urol., 1997 ; 79 : 933941. 48. TANNOCK I.F, DE WIT R., BERRY W., HORTI J., PLUZANSKA A., OUDARD S., THEODORE C., JAMES N., TURESSON I., ROSENTHAL M. AND EISENBERGER M.A. FOR THE TAX 327 INVESTIGATORS : Docetaxel plus Prednisone or Mitoxantrone plus Prednisone for Advanced Prostate Cancer. N. Engl. J. Med., 2004 ; 351 : 1513-1520. 49. VAN BELLE S.J.F.,COCQUT V. : Impact of haemoglobin levels on the outcome of cancers treated with chemotherapy. Crit. Rev. Oncol. Haematol., 2003 ; 47 : 1-11. 50. VOGELZANG N.J., BREITBART W., CELLA D., CURT G.A., GROOPMAN J.E., HORNING S.J., ITRI L.M., JOHNSON D.H., SCHERR S.L., PORTENOY R.K. : Patient, caregiver, and oncologist perceptions of cancerrelated fatigue : Results of a tripart assessment survey. Semin. Hematol., 1997 ; 34 : 4-12. SUMMARY Anaemia and prostatic cancer. Abnormal laboratory parameters are frequently observed during the course of prostate cancer. Anaemia, often due to multifactorial causes, develops progressively and essentially depends on the stage of the disease and the therapeutic strategy. Androgen deprivation can induce a reduction of haemoglobin that can sometimes be severe, especially in the case of complete hormonal blockade. At a time when the extension of the indications for hormonal blockade in combination with external beam radiotherapy in localized prostate cancers appears to be confirmed, the long-term adverse effects need to be monitored more closely. External beam radiotherapy is also responsible for a fall in haemoglobin, which depends on the dimensions of the irradiation field and the volume of bone marrow included in the field. However, progress in irradiation techniques should result in decreased haematological toxicity. Anaemia inevitably affects the patient’s quality of life and also appears to have a negative impact on local control of localized prostate cancer treated by external beam radiotherapy. The indications for early and preventive management of anaemia must be defined. Furthermore, as treatment of advanced disease is based on symptomatic treatment and improvement of quality of life, correction of anaemia must also be considered as part of palliative care. Key-Words: Anaemia, cancer, prostate ____________________ 610
