tahor 80

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
REPUBLIQUE FRANÇAISE
AVIS DE LA COMMISSION
6 novembre 2002
TAHOR 80 mg, comprimé
Boîte de 28 et 50
Laboratoires PFIZER
Atorvastatine
Liste I
Date de l'AMM : 9 octobre 2000
Motif de la demande :
Inscription Sécurité Sociale et Collectivités : Boîte de 28.
Inscription Collectivités : Boîte de 28 et 50.
Secrétariat de la Commission : AFSSAPS – Unité de la Transparence
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1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT
1.1. Principe actif
atorvastatine
1.2. Originalité
TAHOR 80 mg, comprimé complète la gamme TAHOR déjà disponible (10 mg, 20 mg, 40
mg).
1.3. Indication(s)
- Réduction des hypercholestérolémies pures (type IIa) ou mixtes (type IIb et III) en
complément d’un régime adapté et assidu.
- Hypercholestérolémie familiale homozygote, en addition à d’autres traitements
hypolipémiants (notamment LDL aphérèse) ou lorsque de tels traitements ne sont pas
disponibles.
Cette forme est réservée aux formes sévères d’hypercholestérolémie, notamment aux
formes familiales homozygotes.
1.4. Posologie
L’atorvastatine est prescrite en association avec le régime (cf. Indication thérapeutique),
en prise unique àtout moment de la journée, indépendamment des repas.
La posologie initiale est de 10 mg/jour. La réponse thérapeutique s'observe en 2
semaines et est habituellement maximale après 4 semaines. Cette dose permet un
contrôle satisfaisant chez la majorité des patients.
Si nécessaire, l’adaptation posologique se fera à intervalles d'au moins 4 semaines, en
fonction de l’évolution de la cholestérolémie.
La posologie usuelle est de 10 voire 20 mg/j dans les hypercholestérolémies modérées.
Des posologies plus élevées peuvent être nécessaires dans les formes sévères,
notamment dans les formes familiales homozygotes.
La dose maximale recommandée est de 80 mg.
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2. MEDICAMENTS COMPARABLES
2.1. Classement ATC (2002)
C:
Système cardiovasculaire
C10 :
Hypolipidémiants
C10A :
Hypocholestérolémiants et hypotriglycéridémiants
C10AA :
Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase
C10AA05 : Atorvastatine.
2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique
2.2.1 Médicaments de comparaison
Spécialités n’ayant pas démontré une réduction de la mortalité en prévention :
- atorvastatine 10 mg comprimé, 20 mg comprimé, 40 mg comprimé (TAHOR)
- fluvastatine 20 mg gélule, 40 mg gélule, 80 mg comprimé LP (FRACTAL et LESCOL)
Spécialités ayant démontré une réduction de la mortalité :
- en prévention primaire et secondaire : pravastatine 20 mg comprimé, 40 mg comprimé
(ELISOR et VASTEN)
- en prévention secondaire : simvastatine 20 mg comprimé, 40 mg comprimé
(LODALES et ZOCOR)
2.2.2 Evaluation concurrentielle
Le premier en nombre de journées de traitement
TAHOR 10 mg
Les plus économiques en coût de traitement
FRACTAL 20 mg et LESCOL 20 mg
Les derniers inscrits
ZOCOR 40 mg et LODALES 40 mg (JO du 15/12/2001)
2.3. Médicaments à même visée thérapeutique
Ce sont les médicaments indiqués dans le traitement des hypercholestérolémies.
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3. ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES
3.1. Efficacité
3.1.1 Hypercholestérolémie familiale :
Etude ASAP (Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis
progression in familial hypercholesterolaemia : a prospective, randomised, double-blind
trial):
Méthodologie :
Etude multicentrique, randomisée, en double aveugle.
325 patients âgés de 30 à70 ans, hypercholestérolémiques traités pendant 2 ans par :
- atorvastatine 40 mg pendant 4 semaines puis atorvastatine 80 mg
ou
- simvastatine 20 mg pendant 4 semaines puis simvastatine 40 mg.
Critères de jugement :
changement de l’épaisseur intima-media carotidienne (IMC) (critère principal)
réduction du LDL-C (critère secondaire).
Résultats :
N
A l’inclusion :
- Epaisseur IMC(mm)
- LDL-C (mmol/l)
Après 2 ans :
- Epaisseur IMC(mm)
- LDL-C (mmol/l)
atorvastatine 80 mg
160
simvastatine 40 mg
165
0,93 (0,20)
8,00 (1,83)
0,92 (0,18)
8,33 (2,03)
0,89 (0,20)
3,88 (1,21)
0,96 (0,19)
4,81 (1,38)
p
S*
S*
*différence entre le groupe atorvastatine et le groupe simvastatine après 2 ans.
Chez ces patients avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, 2 ans de
traitement par 80 mg d’atorvastatine réduisent :
- l’épaisseur intima-media carotidienne et
- le LDL-C.
3.1.2 Hypercholestérolémie modérée :
Etude AVERT (aggressive lipid-lowering therapy compared with angioplasty in stable
coronary artery disease) :
Etude ouverte multicentrique randomisée comparant l’incidence de survenue
d’événements ischémiques coronariens à 18 mois.
Critères d’inclusion : coronariens stables avec LDL-C > 3 mmol/l, triglycérides < 5,6
mmol/l et sténose sur au moins une artère coronaire d’au moins 50 %, chez qui une
angioplastie est proposée.
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Une stratification selon le degré d’atteinte coronaire (1 ou 2 artères sténosées) est
effectuée avant randomisation en deux groupes :
- atorvastatine 80 mg/j (164 patients) ;
- revascularisation percutanée (angioplastie) (177 patients) suivie des soins habituels
se rapportant à cette procédure (dont un traitement hypolipémiants pour 130 patients)
Les patients inclus dans cette étude sont à un stade peu évolué de la maladie
coronarienne (seuls 1% des patients présentent une maladie coronarienne sévère). Ces
patients ne correspondent pas à l’indication retenue par l’AMM de TAHOR 80 mg.
N
Classification des patients d’après l’Association
Canadienne de Cardiologie* :
- asymptomatique
- classe I
- classe II
- classe III
- classe IV
Atorvastatine 80 mg
164
Angioplastie
177
29 (18)
74 (45)
60 (37)
1 (1)
0
27 (15)
70 (40)
77 (44)
2 (1)
1 (1)
*Les résultats sont exprimés en effectif suivi du pourcentage correspondant.
Critère de jugement : survenue d’évènements ischémiques (décès d’origine cardiaque,
arrêt cardiaque réanimé, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral,
pontage coronarien, angioplastie, aggravation de la maladie coronaire).
Résultats :
N
évènements ischémiques (%)
atorvastatine 80 mg
164
22 (13,4)
angioplastie
177
37 (20,9)
p
0,048
L’administration de 80 mg d’atorvastatine pendant 18 mois au cours de la maladie
coronarienne modérée et stable permet une réduction du risque absolu de 7,5 % des
événements ischémiques. Ceci correspond à1 événement évité pour 13 patients traités.
Etude MIRACL (Effect of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute
coronary syndromes) :
Etude multicentrique, randomisée, en double-aveugle.
3 086 patients traités pendant 16 semaines par atorvastatine 80 mg ou placebo, débutés
dans les 96 heures après diagnostic d’un syndrome coronarien aigu.
Le LDL-C moyen est de 3,2 mmol/l.
Critère principal : critère combiné associant décès, infarctus du myocarde non fatal, arrêt
cardiaque réanimé, ischémie myocardique imposant une hospitalisation, .
Critères secondaires : chaque critère principal isolé, les accidents vasculaires cérébraux,
les insuffisances cardiaques, aggravation d’un angor, nécessité d’une revascularisation
coronaire, évolution des lipides sanguins.
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Résultats :
Nombre d’événements survenus dans chaque groupe :
N
Critère principal
Décès et /ou infarctus du myocarde non fatal
Arrêt cardiaque réanimé
Ischémie myocardique symptomatique récurrente
avec réhospitalisation
Placebo
Atorvastatine
80 mg
1 548
269
169
10
130
1 538
228
155
8
95
RR (IC 95%)
0,84 (0,70-1,00)
0,92 (0,75-1,13)
0,82 (0,33-2,06)
0,74 (0,57-0,95)
Evolution du LDL cholestérol (LDL-C)
LDL-C
Placebo
Atorvastatine 80 mg
p
+ 12%
de 3,2 à3,5 mmol/l
- 40%
de 3,2 à1,9 mmol/l
S
Après 16 semaines de suivi, il existe une différence en faveur du groupe atorvastatine
exprimée par une réduction du risque absolu de 2,6 % sur le critère combiné.
3.2. Effets indésirables
• Les effets les plus fréquents ont été les suivants :
- troubles digestifs : constipation, flatulence, dyspepsie, douleurs abdominales,
nausées, diarrhée,
- céphalées, asthénie, insomnie.
Plus rarement, des atteintes musculaires (à type de crampes ou myalgies) ont été
rapportées.
• Les effets indésirables biologiques les plus fréquents sont :
- l'élévation de l'ASAT et/ou de l'ALAT.
- l'élévation des CPK.
3.3. Conclusion
L’administration de 80 mg d’atorvastatine (TAHOR 80) chez les patients avec une
hypercholestérolémie familiale permet une réduction d’épaisseur intima-media
carotidienne et du LDL-C plus importantes que celle obtenue avec 40 mg de
simvastatine.
Au cours de la maladie coronarienne peu évoluée et stable, l’administration de 80 mg
d’atorvastatine pendant 18 mois permet d’éviter 1 événement ischémique pour 13
patients traités.
Chez les coronariens aigus, 16 semaines de traitement par 80 mg d’atorvastatine limitent
la survenue d’ischémies myocardiques requérant une hospitalisation.
Les coronariens inclus dans ces études ne correspondent pas à l’indication retenue par
l’AMM de TAHOR 80 mg.
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4. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
4.1. Service médical rendu
L’hypercholestérolémie sévère engage le pronostic vital du patient par suite de
complications cardio-vasculaires.
Cette spécialité entre dans le cadre d'un traitement préventif.
Le rapport efficacité / effets indésirables dans cette indication est moyen.
Il existe des alternatives médicamenteuses.
Le niveau de service médical rendu par TAHOR 80 mg comprimé est important.
4.2. Amélioration du service médical rendu
TAHOR 80 mg comprimé est un complément de gamme permettant la prise en charge
des formes sévères d’hypercholestérolémie.
TAHOR 80 mg comprimé ne présente pas d’amélioration du service médical rendu par
rapport aux autres statines disponibles.
4.3. Place dans la stratégie thérapeutique
Références médicales opposables :
Thème n°48 : hypolipidémiants (1998).
-
-
Il n'y a pas lieu de prescrire des médicaments hypolipidémiants dans les
hypercholestérolémies secondaires ou iatrogènes sans traiter la maladie causale ou
sans réévaluer l'intérêt du traitement responsable.
Il n'y a pas lieu de prescrire de médicaments hypolipidémiants en prévention primaire,
sauf si la diététique hypocholestérolémiante, effectivement menée pendant trois à six
mois se révèle inefficace ; les hypercholestérolémies majeures familiales ne sont pas
concernées.
Il n'y a pas lieu d'associer statine et fibrate, en raison du risque d'addition des
effets indésirables, notamment musculaires, sauf en cas d'hyperlipidémies
sévères non contrôlées et associées à un risque vasculaire élevé.
Il n'y a pas lieu de prescrire de statines dans une hypertriglycéridémie endogène pure.
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Recommandations pour la prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique
(AFSSAPS - septembre 2000) :
Seuils d’intervention thérapeutique selon les valeurs du LDL cholestérol :
LDL cholestérol g/l (mmol/L)
Prévention primaire :
> 2,20 (5,7)
- sujets sans autre facteur de risque
> 1,90 (4,9)
- sujets ayant un autre facteur de risque
> 1,60 (4,1)
- sujets ayant deux autres facteurs de risque
> 1,30 (3,4)
- sujets ayant plus de deux autres facteurs de risque
Prévention secondaire :
> 1,30 (3,4)
- sujets ayant une maladie coronaire
L’objectif thérapeutique est d’obtenir des valeurs du LDL cholestérol situées au dessous
des valeurs seuils d’intervention.
Information des prescripteurs : mise au point sur les effets musculaires des statines (juin
2002).
Suite au retrait de la cerivastatine en août 2001, l'AFSSAPS a mis en place un
programme de réévaluation des données concernant le risque musculaire lié au statines
en liaison avec le groupe européen de pharmacovigilance. Les premières données
rendues publique le 4 juin 2002 rappellent que : "ce risque musculaire est commun à
l'ensemble de la classe des hypocholestérolémiants. Une meilleure connaissance de ces
effets musculaires, la prise en compte des situations à risque ainsi qu'un suivi rigoureux
permettront de limiter la survenue de complications musculaires, en particulier la
rhabdomyolyse."
4.4. Population cible
Les données de la cohorte de suivi MONICA ainsi que le rapport du Haut Comité de la
Santé Publique estiment que 4 % des adultes français présentent une
hypercholestérolémie sévère (LDL-C supérieur à 4,9 mmol/l ou 1,90 g/l) soit 1,8 millions
de personnes.
Parmi cette population il n’est pas possible de distinguer les sujets relevant d’un
traitement par 80 mg d’atorvastatine de ceux nécessitant une posologie plus faible.
4.5. Recommandations de la Commission de la Transparence
Avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés
sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers
services publics.
4.5.1 Conditionnements :
Ils sont adaptés aux conditions de prescription et de délivrance.
4.5.2 Taux de remboursement : 65 %
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