Vitamine D + Calcium
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Les médicaments du remodelage osseux Activité physique Ostéoblastes Ostéoclastes Vitamine D et calcium Ca10(PO4)6(OH)2 (hydroxyapatite) Activité physique + Ostéoblastes - + Ostéoclastes + Alimentation 1. Renouvellement constant de l’os: réparation après une fracture 2. En cas de déséquilibre entre production et résorption osseuse: - Excès de production: maladie de Paget - Excès de résorption: Ostéoporose - Défaut de production: rachitisme (ostéomalacie) Médicaments et ostéoporose Age, sexe féminin (hormones) Réduction activité physique Médicaments Ostéoblastes Ostéoclastes Carence vitamine D et calcium Vitamines D Les vitamines D Cholestérol Alimentation Peau, UV Prévitamine D3 Colécalciférol (Vitamine D3) Ergostérol (provitamine D2) Ergocalciférol (Vitamine D2) Foie PTH Oestrogènes Calcifédiol (1-OH D3) Rein Alfacalcidol Calcitriol (1,25-OH D3) (1) OH OH (25) Les vitamines D • Vitamines D naturelles – Carences en vitamine D – Ergocalciférol: Stérogyl° – Colécalciférol: Uvédose° • Vitamines D3 hydroxylées – 25(OH)D3: Dédrogyl° – 1alpha(OH)D3: Un-Alpha° – 1,25(OH): Rocaltrol° • Vitamines D3+calcium – Ostéomalacie, Insuffisance rénale – HyperPTH de insuffisance rénale – Rachitisme et ostéomalacie vitaminoresistants – Ostéoporose chez le carencé ou à risque de carence Vitamine D + Calcium • Pharmacodynamie de la vitamine D – Intestin: Augmente la synthèse des calbindines et absorption intestinale du calcium – Os: Augmente synthèse des phosphatases alcalines et absorption des phosphates – Parathyroïde: Inhibe la sécrétion de PTH • Action indirecte: élévation Calcémie • Action directe: gène codant pour PTH Vitamine D + Calcium • Effets indésirables – Troubles digestifs: constipation, flatulence, nausées… – Surdosage:(traitement prolongé à forte dose) • • • • • Hypercalciurie ou hypercalcémie Nausées, vomissements Syndrome Polyuro-polydipsique Hypertension artérielle Calcifications artérielles (mediacalcinose)… Vitamine D + Calcium • Interactions médicamenteuses – Liées au Calcium • • • • Biphosphonates: diminution absorption Cyclines: complexe insoluble Diurétiques thiazidiques: hypercalcémie Digitaliques: troubles du rythme – Liées à la vitamine D • Association à autres spécialités contenant vit D Vitamine D + Calcium • Contre-indications – Hypercalcémie, hypercalciurie, lithiase calcique – Immobilisation prolongée – Grossesse: pas plus de 1500 mg de Ca/j Médicaments et ostéoporose Age, sexe féminin Réduction activité physique Biphosphonates - Ostéoblastes Ostéoclastes Carence vitamine D et calcium + Vitamines D Les biphosphonates • • • • • • • • Alendronate, Fosamax° Etidronate, Didronel° Risédronate, Actonel° Tiludronate, Skelid° Pamidronate, Aredia° Zolédronate, Aclasta° HO HO Ibandronate, Bonviva° Clodronate… O P R2 C O P O Na + 3H2O OH R1 Les biphosphonates • Pharmacodynamie – Incorporation aux cristaux d’hydroxyapatite – Inhibition de l’activité des ostéoclastes – Inhibition de la résorption osseuse induite par la parathormone ou spontanée – Augmentation de la densité osseuse Les biphosphonates • Pharmacocinétique – Absorption: Administration A JEUN • Biodisponibilité faible: 1-5% • Diminuée par: – repas, café jus d’orange: – Médicaments contenant du calcium, anti-acides – Diffusion • ½ vie plasmatique courte: • ½ vie osseuse longue: plusieurs années – Métabolisme: aucun – Élimination • Rénale: CI en cas d’insuffisance rénale sévère Les biphosphonates • Effets indésirables – Gastro-intestinaux • Ulcère oesophagien, sténoses (mode d’administration) • PUS (ATCD UGD, AINS, aspirine) • Constipation, flatulence, douleurs abdominales – Musculo-squelettiques • Douleurs ostéoarticulaires ou musculaires • Fractures « atypiques » • Ostéonécrose de la mâchoire (infection ou extraction dentaire car cicatrisation retardée) – Neurologiques • Céphalées – Métaboliques • Hypocalcémie (à corriger avant le début du traitement) – Immunitaires • Hypersensibilité: urticaire, angioedème • Syndrome pseudo-grippal Les biphosphonates Fractures « atypiques » - dite de « stress » - transversales - prodromes Mécanismes: - os plus rigide - plus cassant - moindre réparation Les biphosphonates • Effets indésirables – Fibrillation auriculaire ? – Mort par accident cardiovasculaire? Les biphosphonates • Utilisations – Ostéoporose • post-ménopausique – Prévenir le risque de fracture vertébrale ou de hanche chez les patientes à risque (risédronate, alendronate) – Traitement curatif en cas de fracture (étidronate) • Cortisonée (Étidronate, alendronate) – Maladie de Paget • étidronate, risédronate • Pamidronate, tiludronate, zolédronate – Métastases osseuses Médicaments et ostéoporose Age, sexe féminin Réduction activité physique Biphosphonates - Ostéoblastes Ostéoclastes + RANKL Carence vitamine D et calcium + Vitamines D denosumab Donesumab • Inhibe la résorption osseuse – la protéine RANKL(Ligand) interagit avec son récepteur RANK pour: • Faciliter la différenciation des pro-ostéoclastes en ostéoclastes • Stimuler l’activité des ostéoclastes – Donesumab: anticorps monoclonal humain qui mine action de ostéoprogérine (récepteur soluble, inhibiteur endogène de RANKL) • Effets indésirables spécifiques – Fracture fémoral atypique, souvent bilatérale! – Réévaluer le rapport bénéfice/risque en cas de doute • Indications • Femme ménopausée à haut risque de fractures • Perte osseuse associée à un traitement hormono-ablatif chez les hommes atteints de cancer de la prostate à risque élevé de fractures. Médicaments et ostéoporose Age, sexe féminin Réduction activité physique Biphosphonates - Ostéoblastes Ostéoclastes + Ranélate de Strontium Carence vitamine D et calcium + Vitamines D Ranélate de Strontium • Augmente la formation osseuse: – Réplication des ostéoblastes – Production de collagène • Inhibe la résorption osseuse – Diminue la différentiation des ostéoclastes • Ne se substitue pas au calcium – Adsorption à la surface d’un cristal osseux normal Ranélate de Strontium • Pharmacocinétique Acide ranélique: « inerte sur le plan pharmacologique » – Absorption: • Biodisponibilité: 25% diminuée par le repas, le Calcium ou les antiacides • Prise à distance des repas (le soir de préférence) • Arrêt du traitement si quinolones ou tétracyclines – Distribution • VD: 1l/kg (concentration au niveau de l’os) • ½ vie: 60 heures (1/2 vie élimination osseuse ?) – Métabolisme: aucun – Elimination: • rein et foie • Surveillance fonction rénale Ranélate de Strontium • Effets indésirables – Gastro-intestinaux: • Nausées, diarrhées – Neurologiques • Céphalées, • Troubles de la mémoire, crises convulsives – Vasculaires: • Risque thrombotique accru (RR: 1.42) – Cutanés • Dermatites, eczéma – Biologiques • Augmentation transitoire des CPK Ranélate de Strontium • Indications / utilisations – Ostéoporose post-ménopausique pour réduire le risque de fractures vertébrales et de hanche (si intolérance/contre-indication aux biphoshonates et en l’absence de risque thromboembolique) – Études SOLI et TROPOS • Diminution du risque de nouvelle fracture vertébrale sur 3 ans de traitement: – Diminution du risque relatif: 40% – Diminution du risque absolu: 9.7% – NNT: 10 Médicaments et ostéoporose Age, sexe féminin Réduction activité physique Parathormone Biphosphonates + - Ostéoblastes Ostéoclastes + Ranélate de Strontium Carence vitamine D et calcium + Vitamines D Analogues de la parathormone: le tériparatide • Une seule molécule – Tériparatide (Forsteo°): Polypeptide séquence active de la parathormone humaine (rhPTH(1-34)) • Pharmacodynamie – Stimulation activité ostéoblastes: augmente l’apposition osseuse à la surface de l’os trabéculaire et cortical – Métabolisme phospho-calcique • Hydroxylation de la vit D au niveau rénal • Augmente réabsorption digestive et rénale du Ca • Augmente excrétion rénale du phosphate Analogues de la parathormone: le tériparatide • Pharmacocinétique – Absorption • Peptide (biodisponibilité orale nulle): voie souscutanée – Distribution • ½ vie: 1 heure – Métabolisme ? – Elimination: hépatique et rénale • CI insuffisance rénale sévère Analogues de la parathormone: le tériparatide • Effets indésirables – Liés au mode d’administration • Douleur, érythème, hématomes – Dysimmunitaires • Réactions allergiques: urticaire, dyspnée, œdème • Production d’anticorps: 2.8% – Musculo-squelettiques • Myalgies, arthralgies – Métaboliques • Hypercalcémie (autres hypercalcémiants, digitaliques) • hyperuricémie Analogues de la parathormone: le tériparatide • Indications/Utilisation – Ostéoporose post-ménopausique avérée • Réduction des fractures vertébrales • Contre-indications: – maladie de Paget – Tumeurs osseuses primitives ou secondaires – Élévation inexpliquée des phosphatases alcalines – Utilisation • Autoinjection sous-cutanée (1/j pendant 18 mois) • Supplémentation calcium et Vit D – Remboursement • Femmes présentant au moins 2 fractures vertébrales • Médicament d’exception Les médicaments hormonaux • Les oestrogènes – Effets « anti-ostéoporose » • anabolisants et trophiques (inhibition de la résorption osseuse) • « activent » la vitamine D • Les médicaments oestrogéniques de l’ostéoporose – Les THS: (risque accru de K sein et utérus) – Les modulateurs sélectifs du récepteur des oestrogènes (SERMs) Les SERMs: raloxifène • Pharmacodynamie – Action agoniste des récepteurs estrogènes • Os – Freine la résorption osseuse – Augmente l’absorption du calcium (effet indirect) • Métabolisme du cholestérol – Réduction du LDL cholestérol (effet modéré) – Action antagoniste • Sein et utérus – Pas de risque accru de cancer démontré • Facteurs de la coagulation – Risque modéré d’accidents thromboemboliques Médicaments et ostéoporose Age, sexe féminin (hormones) Réduction activité physique Médicaments Ostéoblastes Ostéoclastes Carence vitamine D et calcium Vitamines D Ostéoporose médicamenteuse • Héparines – Non fractionnées et HBPM – ostéoclastes, synthèse collagène • Corticoïdes – Effet temps (dose) dépendant – Prednisolone 15mg/j induit ostéoporose en 18 mois • Médicaments de infection VIH – Rôle du médicament et/ou du virus • Antiépileptiques – Phénobarbital, phénytoïne • Analogues LH-RH (leuproréline) – Inhibe la sécrétion des oestrogènes – Traitement de endométriose Les calcitonines • Différents types – Humaines: Cibacalcine° – Saumon: Calsyn°, Miacalcic° • Mécanismes d’action (calciotrope) – Inhibition de activité ostéoclastique – Inhibition résorption tubulaire du Calcium • Effets indésirables – Douleurs abdominales, diarrhées… – Eczéma – Syndrome pseudo-grippal • Utilisations – Prévention perte osseuse aiguë liée à immobilisation – Maladie de paget – Hypercalcémie d’origine maligne
