Oxydation

Stéatoses et stéatohépatites induites
par les médicaments et l’alcool
Bernard Fromenty
INSERM U991, Rennes
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Master 2: Toxicologie
Spécialité THERV: Toxicologie Humaine, Evaluation des risques, Vigilances
Module C1: Toxicologie d’organes
Année universitaire : 2013 - 2014

Rappels sur la toxicité hépatique
des xénobiotiques

 Médicaments: nombreux sont hépatotoxiques:
 Biour M. et al., Gastroenterol Clin Biol 2004 et base de données
Hepatox consultable sur le site internet de l’AFEF(www.afef.asso.fr)
 Base de données Liver Toxicity Knowledge Base (LTKB) de
l’agence étasunienne Food & Drug Administration.
 Causes non médicamenteuses:
 Alcool éthylique
 Plantes médicinales: germandrée, kava…
 Drogues: cocaïne, ecstasy
 Produits chimiques: toluène, tétrachlorure de carbone*,
diméthylformamide, hydrochlorofluorocarbures (HCFC)...
*Utilisé en recherche expérimentale pour induire une fibrose hépatique
Hépatotoxicité des xénobiotiques: Généralités (1)

 Les xénobiotiques peuvent entraîner différents types de lésions
histologiques: cytolyse, cholestase, ductopénie, granulomes, péliose,
stéatose (microvésiculaire, macrovacuolaire), stéatohépatite (nécro-
inflammation et fibrose), cirrhose, tumeurs…
 D’un point de vue biologique, les hépatites induites par les xéno-
biotiques sont classiquement divisées en trois classes en fonction du
rapport R = ALAT (xN) / phosphatase alcaline (xN):
1. Atteinte “hépatocellulaire”:  isolée des transaminases avec R > 5.
2. Atteinte “cholestatique”:  isolée de la Ph. Alc. avec R < 2.
3. Atteinte “mixte”:  concomitante des transaminases et de la Ph. Alc
avec 2 < R < 5.
Ramachandran and Kakar, J Clin Pathol 2009
Larrey D, Encycl Méd Chir - Hépatologie 2003
Hépatotoxicité des xénobiotiques: Généralités (2)

Facteurs prédisposant:
 Facteurs liés aux médicaments:
 Molécule comprenant une structure à l’origine de la formation d’un
métabolite réactif via les CYPs. Exemple de la structure 4-amino-
phénol générant une quinoneimine: paracétamol, diclofénac et
amodiaquine.
 Doses >50mg/j et fort métabolisme hépatique.
 Facteurs liés aux patients:
 Maladies hépatiques d’origine virale et alcoolique.
 Hépatopathies liées à l’obésité: stéatose et stéatohépatite (NAFLD*).
 Facteurs nutritionnels: jeûne, dénutrition.
 Facteurs génétiques: polymorphismes dans différents gènes
(CYPs, glutathion S-transférases, HLA..), ou parfois mutations.
*NAFLD: nonalcoholic fatty liver disease
Hépatotoxicité des xénobiotiques: Généralités (3)