Intérêt clinique de l`étude de la cristallurie

abc
revue générale
Ann Biol Clin 2004, 62 : 379-93
Intérêt clinique de l’étude de la cristallurie
M. Daudon1
P. Jungers2
B. Lacour1
1
Laboratoire de biochimie A,
Département de néphrologie,
Groupe hospitalier Necker-enfants
malades, Paris
[email protected]
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2
Résumé. La cristallurie est un marqueur de la sursaturation des urines qui
s’observe en urines normales ou pathologiques. Cependant, la nature et les
caractéristiques de la cristallurie sont souvent révélatrices d’anomalies biochimiques ou de pathologies qui peuvent être aisément dépistées ou surveillées
par son analyse. Matériel et méthode. En pratique clinique, l’examen de la
cristallurie peut être réalisé par microscopie optique à polarisation en cellule de
type Malassez sur la première urine du réveil ou une urine fraîchement émise à
jeun. Le prélèvement doit être conservé à 37 °C ou à température ambiante et
examiné dans les deux heures pour avoir toute sa signification clinique. Résultats et discussion. La cristallurie s’interprète en fonction de différents critères
qui sont : 1) la nature chimique pour les espèces particulières comme par
exemple la struvite, l’urate d’ammonium, la cystine, la dihydroxyadénine, la
xanthine ou les médicaments ; 2) la nature cristalline pour les espèces courantes comme les oxalates de calcium, les phosphates de calcium ou les acides
uriques ; 3) la forme des cristaux (oxalates de calcium) ; 4) leur taille (oxalates
de calcium) ; 5) leur abondance (oxalates de calcium, phosphates de calcium,
acides uriques, cystine) ; 6) leur agrégation (oxalates de calcium) ; 7) leur
fréquence, jugée sur des prélèvements sériés qui trouvent leur intérêt dans le
suivi clinique des patients. Parmi les oxalates de calcium, la whewellite est un
marqueur des hyperoxaluries (oxalate > 0,3 mmol/L) ; son abondance oriente
vers des hyperoxaluries majeures d’origine génétique ou absorptive (nombre
de cristaux > 200/mm3). La weddellite est généralement un simple marqueur
d’hypercalciurie de concentration (calciurie > 3,8 mmol/L), mais la forme des
cristaux (faciès dodécaédrique) oriente vers des hypercalciuries majeures
(calciurie > 6 mmol/L) alors que leur taille élevée (≥ 35 µm) traduit en plus
l’existence d’une hyperoxalurie. Le calcul du volume cristallin global appliqué
à l’oxalate de calcium ou à la cystine est un outil de surveillance clinique très
utile pour la prise en charge des hyperoxaluries primaires et des cystinuries.
Enfin, une fréquence de cristallurie supérieure à 50 % sur une série d’urines du
réveil est, chez tout lithiasique, le marqueur d’un risque élevé de récidive de la
maladie lithiasique. Conclusion. L’étude de la cristallurie est un examen indispensable dans le dépistage et le suivi des pathologies à fort pouvoir cristallogène génératrices de lithiase ou d’altération de la fonction rénale.
Mots clés : cristallurie, volume cristallin, calcul urinaire, oxalate de
calcium, cystine
Article reçu le 4 février 2004,
accepté le 29 mars 2004
Tirés à part : M. Daudon
Ann Biol Clin, vol. 62, n° 4, juillet-août 2004
Summary. Crystalluria is a marker of urine supersaturation present in both
normal and pathological conditions. Indeed, nature and characteristics of the
spontaneous crystalluria are of clinical interest for detecting and following
biological disorders involved in renal diseases. Method. Crystalluria examination should preferably be performed on first morning urine or fresh fasting
voiding samples by polarised microscopy in a Malassez cell. Urine samples
must be stored at 37°C or at room temperature and examined within two hours
following voiding. Results and discussion. Crystalluria should be interpreted
according to various criteria: 1) chemical nature of crystals for abnormal crystals such as struvite, ammonium urate, cystine, dihydroxyadenine, xanthine or
drugs; 2) crystalline phase of common chemical species as calcium oxalates,
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calcium phosphates and uric acids; 3) crystal morphology (calcium oxalates);
4) crystal size (calcium oxalates); 5) crystal abundance (calcium oxalates,
calcium phosphates, uric acids, cystine); 6) crystal aggregation (calcium oxalates); 7) frequency of crystalluria assessed on serial first morning urine samples,
a very useful tool for long-term surveillance of patients. Within calcium oxalate crystalluria, presence of whewellite is a marker of elevated oxalate concentration (urine oxalate > 0.3 mmol/L); a crystal number > 200/mm3 is highly
suggestive of heavy hyperoxaluria of genetic or absorptive origin. Predominant
weddellite crystalluria is most often indicative of an excessive urine calcium
concentration (> 3.8 mmol/L); a dodecahedric aspect of the crystals is a marker
for heavy hypercalciuria (> 6 mmol/L) while an increased crystal size (≥ 35 µm)
is indicative of simultaneous hypercalciuria and hyperoxaluria. Calculation of
the global crystal volume, especially when applied to calcium oxalates or
cystine, is a clinically useful tool for the monitoring of patients suffering from
primary hyperoxaluria or cystinuria. Lastly, presence of crystalluria in more
than 50% of serial first voided morning urine samples is in our experience the
most reliable biological marker for detecting the risk of stone recurrence in
lithiasic patients. Conclusion. Crystalluria examination is an essential laboratory test for detecting and following pathological conditions, which may induce renal stone disease or alter kidney function due to urine crystals.
Key words: crystalluria, crystal volume, urolithiasis, calcium oxalate, cystine
Les urines représentent un milieu sursaturé en permanence
vis-à-vis d’une ou de plusieurs espèces cristallines. En
première analyse, il n’est donc pas anormal qu’elles puissent contenir des cristaux, si bien que l’étude de la cristallurie est considérée par certains auteurs comme un examen sans intérêt clinique [1]. En réalité, la cristallurie
traduit une rupture d’équilibre entre deux catégories de
substances, d’une part les promoteurs et, d’autre part, les
inhibiteurs de la cristallisation. Les premiers représentent
le moteur de la formation des cristaux : ce sont les substances dont la concentration urinaire excessive, c’est-àdire supérieure à leur produit de solubilité dans l’urine, les
conduit à cristalliser. Les seconds sont constitués de substances de faible ou de haut poids moléculaire dont les
propriétés physico-chimiques permettent de s’opposer à
une ou plusieurs étapes du processus de cristallisation. La
rupture d’équilibre peut être due à un excès de concentration des promoteurs, à un défaut de concentration des
inhibiteurs ou encore à une altération de leur structure
moléculaire [2]. Une modification de l’état d’ionisation,
tant des promoteurs que des inhibiteurs, en particulier sous
l’influence du pH des urines, joue également un rôle essentiel dans la rupture d’équilibre, de même que dans sa
restauration, ce qui est à la base du traitement médical de
plusieurs pathologies lithiasiques. Enfin, comme l’ont bien
montré certains auteurs, les caractéristiques de la cristallurie peuvent être différentes chez les sujets à risque de faire
des calculs comparativement aux sujets témoins [3, 4].
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Considérée sous ses différents aspects, la cristallurie apparaît donc comme un phénomène complexe dont la variabilité et les caractéristiques peuvent justifier une étude aux
retombées cliniques particulièrement utiles en termes de
diagnostic étiologique et de prise en charge des patients.
Choix du prélèvement
L’étude de la cristallurie spontanée ne peut se faire, pour
être cliniquement significative, que sur des urines fraîchement émises : premières urines du réveil, particulièrement
intéressantes chez les patients lithiasiques parce qu’elles
sont souvent les plus concentrées, ou urines fraîches émises à jeun au laboratoire. Dans tous les cas, il est important que l’urine soit recueillie directement dans le flacon
qui sera analysé pour éviter la perte de cristaux par transvasement et que l’analyse soit réalisée dans le minimum
de temps.
En effet, en raison de la sursaturation des urines qui favorise leur cristallisation in vitro, l’examen doit être pratiqué
le plus rapidement possible, sachant que la nature et les
caractéristiques de la cristallurie ne sont pas uniquement
le reflet du déséquilibre promoteurs-inhibiteurs au niveau
rénal, mais également le reflet de ce déséquilibre au niveau vésical, compte tenu du temps de séjour plus ou
moins prolongé des urines dans la vessie.
Dans l’idéal, les urines devraient être gardées à 37 °C
jusqu’à l’analyse [5]. En pratique, la conservation à temAnn Biol Clin, vol. 62, n° 4, juillet-août 2004
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Cristallurie
pérature ambiante, plus aisée pour les patients comme
pour les laboratoires, n’altère pas significativement les résultats si le prélèvement n’est pas conservé durablement
au-dessous de 20 °C et si l’examen est réalisé dans les
deux heures [6]. En revanche, sauf cas particuliers, une
cristallurie n’a pas d’intérêt clinique lorsqu’elle est observée sur une urine conservée à + 4 °C, car la conservation
des urines au froid augmente considérablement la fréquence, le nombre et la taille des cristaux aussi bien chez
les patients lithiasiques que chez les témoins.
En pratique clinique courante, la cristallurie observée sur
des urines conservées à température ambiante pendant
moins de 2 heures est un excellent marqueur du risque
potentiel de lithogenèse et de récidive lithiasique [7].
Les techniques d’analyse
De nombreuses techniques d’analyse ont été publiées, reposant parfois sur l’utilisation d’équipements inaccessibles en pratique clinique courante, comme le microscope
électronique à balayage [8] ou les compteurs de particules
[5]. Divers protocoles ont été appliqués à l’étude des cristalluries reposant sur la filtration des urines [5, 8, 9], leur
évaporation [10] ou leur centrifugation [9, 11]. Dans le
cadre de la recherche clinique, ces différentes techniques
ont apporté des informations très utiles sur la compréhension des phénomènes impliqués dans la formation des cristaux et des calculs et sur les caractéristiques physicochimiques des cristaux, ainsi que sur les différences entre
sujets normaux et lithiasiques. Cependant, nombre de ces
protocoles et méthodes sont inapplicables à la pratique
clinique en raison du coût des équipements nécessaires ou
de la complexité des procédures.
En routine, l’examen en microscopie optique, à condition
que le microscope soit équipé de la polarisation, est la
technique la plus aisée et la plus informative. Elle est
utilisable par tous les laboratoires qui pratiquent en routine l’examen microscopique des urines [11].
Protocole d’étude standard
Le prélèvement doit être traité dès réception au laboratoire. La mesure du pH à 0,1 unité près, au pH-mètre ou à
l’aide de papiers indicateurs à double échelle colorée, devrait être accompagnée, si l’examen concerne un patient
lithiasique, d’une mesure de la densité urinaire [12].
Celle-ci constitue un examen particulièrement utile pour
juger de la bonne répartition des apports hydriques chez
un patient lithiasique. En effet, un malade qui s’efforce,
sur les conseils de son médecin, d’avoir une diurèse quotidienne d’au moins 2 litres par jour, et dont la densité des
urines du réveil est supérieure ou égale à 1 020, répartit
mal ses boissons sur le nycthémère et s’expose à la réciAnn Biol Clin, vol. 62, n° 4, juillet-août 2004
dive lithiasique pendant la nuit. Réalisée au moyen d’un
densimètre ou d’une bandelette réactive, cette détermination est donc très importante pour juger du degré de dilution des urines et peut constituer un moyen d’autosurveillance pour le patient entre deux analyses d’urines par
le laboratoire. Cela lui permet d’ajuster ses apports hydriques sur la densité de ses urines et donc de mieux les
répartir, l’objectif étant d’avoir une densité urinaire inférieure à 1 012 dans la journée et au moins inférieure à
1 015 sur l’urine du réveil. Toutefois, lorsque l’on utilise
une bandelette, la densité lue doit être corrigée en fonction
de la valeur du pH [13].
La seconde étape de l’analyse de la cristallurie est l’étude
microscopique qualitative et quantitative des éléments figurés et des cristaux. Étant donné que les urines normales
peuvent contenir des cristaux, souvent en faible proportion, il est souhaitable de désensibiliser l’examen, ce qui
améliore sa spécificité. Pour cela, on examine l’urine après
homogénéisation par retournement et non après centrifugation. La procédure la plus facilement applicable en routine consiste à examiner l’urine ainsi homogénéisée à
l’aide d’un microscope à polarisation après transfert à
l’aide d’une pipette dans une cellule de type Malassez ou
équivalent.
L’examen microscopique doit inclure une étude cytologique comprenant une numération des érythrocytes, leucocytes et cellules épithéliales. Doivent aussi être mentionnées la présence, l’abondance (semi-quantitative) et la
nature des cylindres éventuels, ainsi que la présence de
mucus, de bactéries et de levures. L’étude des cristaux
comporte une recherche et une identification de toutes les
espèces cristallines présentes ; une numération et une détermination des tailles moyenne et maximale des cristaux
par espèce (pour les granulations, une estimation semiquantitative est suffisante) ; enfin, une numération séparée
des agrégats (définis comme l’association d’au moins trois
cristaux), ainsi qu’une détermination de leurs tailles
moyenne et maximale. La numération des agrégats est
sans objet pour les espèces qui précipitent sous forme de
granulations. En revanche, elle est très importante pour les
espèces qui peuvent donner lieu à une estimation du volume cristallin global utilisé dans certaines indications cliniques.
Cas particuliers
Dans le cadre d’un diagnostic primitif d’anomalie génétique cristallogène (déficit en adénine phosphoribosyltransférase ou cystinurie congénitale par exemple) ou d’une
recherche de cristallisation médicamenteuse à l’origine
d’une insuffisance rénale aiguë, on peut recourir à la centrifugation de l’urine car, dans ces cas particuliers, la détection et l’identification des cristaux spécifiques sont plus
importantes que leur numération.
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revue générale
Paramètres calculés
Une fois les paramètres de la cristallurie recueillis, il est
possible de calculer différents marqueurs du profil cristallogène qui ont un intérêt dans la surveillance clinique des
malades. Les deux principaux sont le taux d’agrégation
(nombre d’agrégats × 100)/(nombre de cristaux isolés +
nombre d’agrégats) et le volume cristallin global (VCG).
Le premier permet de juger des potentialités antiagrégantes des urines, qui sont parfois fortement déficientes chez certains malades lithiasiques [12, 14]. Le second
paramètre a prouvé son intérêt dans la prise en charge
médicale des malades atteints d’hyperoxalurie primaire
[15] et dans la cystinurie congénitale [16]. Le VCG peut
être estimé à partir de l’examen microscopique des cristaux sur un prélèvement homogénéisé et déposé en cellule
de Malassez. Pour les laboratoires qui disposent de l’équipement nécessaire, il peut aussi être déterminé à l’aide de
compteurs de particules comme cela a été proposé dans
plusieurs études [5, 17].
Critères d’interprétation
de la cristallurie
De nombreux travaux ont montré que la cristallurie est
fréquente chez le sujet normal comme chez le patient lithiasique, même si sa fréquence et, souvent, son abondance sont plus élevées chez ce dernier [8, 9, 11, 18].
L’interprétation clinique de la cristallurie doit intégrer différents critères qui peuvent ne s’appliquer qu’à certaines
espèces cristallines. Ces critères sont les suivants : nature
chimique des cristaux, nature cristalline, faciès cristallin,
abondance de la cristallurie, taille des cristaux, taux d’agrégation, fréquence de la cristallurie.
L’utilisation de ces critères implique au préalable une reconnaissance des cristaux observés selon leurs caractéristiques morphologiques et leur aspect en lumière polarisée,
sachant que le pH de l’urine doit aussi être considéré. Les
planches de cristaux jointes en Annexe (pages 389 à 392)
aideront à cette identification qui peut aussi s’appuyer sur
les photographies contenues dans différents ouvrages publiés antérieurement [11, 19, 20] ou des documents accessibles sur le réseau internet [21].
Nature chimique
Au plan diagnostique, certains cristaux sont significatifs
du fait de leur simple présence, indépendamment de toute
autre considération qualitative ou quantitative. C’est le cas
des cristaux de :
– cystine, qui révèlent une cystinurie congénitale par anomalie du transporteur rénal BAT (broad-scope aminoacid
transporter) assurant la réabsorption tubulaire proximale
de la cystine et des aminoacides dibasiques. La maladie
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résulte soit d’une mutation du gène SLC3A1 localisé sur
le chromosome 2, qui code pour une sous-unité (rBAT) du
transporteur, soit d’une mutation du gène SLC7A9 sur le
chromosome 19 codant pour BAT. Certains patients peuvent être hétérozygotes doubles par mutation simultanée
des deux gènes. Ils développent alors une lithiase cystinique comme les sujets homozygotes pour chaque mutation ;
– dihydroxyadénine, qui résultent d’un déficit homozygote, plus rarement hétérozygote en adénine phosphoribosyltransférase par mutation du gène APRT localisé sur
le chromosome 16 ;
– sels de l’acide orotique, qui s’observent dans les rares
déficits en orotate phosphoribosyltransférase et orotidylate
décarboxylase ;
– xanthine, que l’on peut observer dans les déficits homozygotes en xanthine déshydrogénase ou au cours du traitement des syndromes de Lesch-Nyhan par des doses excessives d’allopurinol ;
– leucine, qui peuvent être rencontrés dans les leucinoses
et la maladie de Hartnup ;
– tyrosine, qui peuvent accompagner une tyrosinose ou
certaines pathologies hépatiques graves ;
– struvite, qui résultent de l’uréolyse observée dans les
infections urinaires par des micro-organismes possesseurs
d’une uréase dont certains, comme Ureaplasma urealyticum ou Corynebacterium urealyticum, restent souvent méconnus faute d’avoir utilisé des conditions de culture appropriées. Il est utile de se rappeler que la simple présence
de cristaux de struvite associée à un pH élevé des urines
représente un critère suffisant pour affirmer l’existence
d’une infection par un micro-organisme uréasique. D’un
point de vue clinique, le caractère uréasique d’un germe
isolé des urines devrait être systématiquement précisé sur
le compte rendu bactériologique étant donné l’implication
particulière de ces germes dans les lithiases urinaires d’origine infectieuse et le développement de pyélonéphrites
chroniques pouvant conduire à l’insuffisance rénale ;
– urate d’ammonium, qui traduisent une hyperuricurie associée à une hyperammoniurie et qui, selon le pH de
l’urine, orientent soit vers une infection urinaire à germes
uréasiques soit vers des diarrhées infectieuses avec perte
digestive de bases et d’électrolytes chez des sujets ayant
des apports insuffisants en phosphore ;
– médicaments, qui compliquent un traitement aigu ou
chronique à une posologie mal adaptée sans mesures de
prévention du risque cristallogène.
Pour toutes ces espèces, la simple présence de cristaux
doit faire rechercher la cause évoquée. Dans le cadre de la
prise en charge thérapeutique d’une maladie clairement
identifiée, la présence des cristaux traduit une correction
imparfaite du risque cristallogène, mais d’autres critères
doivent alors être pris en compte pour juger, par exemple,
Ann Biol Clin, vol. 62, n° 4, juillet-août 2004
Cristallurie
Tableau I. Principales caractéristiques de la cristallurie et orientations étiologiques correspondantes.
Nature des cristaux
Weddellite
Caractéristiques de la cristallurie
Présence
Faciès dodécaédrique des cristaux
Taille des cristaux > 35 µm
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Whewellite
Brushite
Orthophosphates calciques
(PACC, carbapatites,
phosphate octocalcique{)
Struvite
Urate acide d’ammonium
Acide urique dihydraté ou anhydre
Urates amorphes complexes
Cystine
2,8-dihydroxyadénine
Médicaments
Présence
Nombre de cristaux > 200/mm3
Faciès des cristaux en navettes
et hexagones étirés
Volume cristallin VCaOx > 1 000 µm3/mm3
Pathologie ou anomalie associée
Peu significative, sauf chez le lithiasique :
hypercalciurie de concentration (> 3,8 mmol/L)
Hypercalciurie majeure
Hypercalciurie + hyperoxalurie ± hypocitraturie
Risque majeur de lithiase
Hyperoxalurie de débit ou de concentration
Hyperoxalurie massive
Intoxication à l’éthylène-glycol
Chez le transplanté rénal, risque d’altération du greffon
par cristallisation intratubulaire
Présence
Hypercalciurie + hyperphosphaturie ± hypocitraturie
Hyperparathyroïdie primaire
Nombre de cristaux > 500/mm3
Nucléation hétérogène avec la weddellite
Risque majeur de lithiase calcique
Présence
Pas de signification clinique
Précipitation abondante
Acidose tubulaire, traitement alcalinisant, infection urinaire
Cylindres granulaires
Acidose tubulaire, traitement alcalinisant
Présence
Infection à germes uréasiques
Si pH > 7,0
Hyperuricurie + infection à germes uréasiques ou ammoniogènes
Si pH < 7,0
Hyperuricurie + diarrhées chroniques + carence phosphorée,
maladie des laxatifs
Si pH ≤ 5,3
Risque de lithiase urique par hyperacidité urinaire,
syndrome polymétabolique
Si pH > 5,3
Hyperuricurie
Précipitation abondante (urine fraîche)
Hyperuricurie (d’autant plus importante que le pH est plus élevé)
Présence
Cystinurie
Risque majeur de récidive lithiasique
Volume cristallin VCys > 3 000 µm3/mm3
Présence
Déficit en adénine phosphoribosyltransférase
Cristaux en aiguilles, en baguettes ou en lamelles Risque d’insuffisance rénale aiguë ou de lithiase
agrégées de grandes dimensions (> 50 µm)
du risque de récidive lithiasique. Les principales caractéristiques des cristalluries et leur signification pathologique
sont résumées dans le tableau I.
Nature cristalline
Ce critère doit être considéré pour les espèces chimiques
usuelles capables de cristalliser fréquemment dans les urines, c’est-à-dire essentiellement l’oxalate de calcium, le
phosphate de calcium et l’acide urique. Différentes espèces cristallines sont connues dans les urines humaines pour
chacune de ces substances. L’oxalate de calcium peut cristalliser sous forme monohydratée (whewellite ou Wh), dihydratée (weddellite ou Wd) ou trihydratée (calcium oxalate trihydrate des Anglo-Saxons ou COT). Le phosphate
de calcium peut se présenter sous forme de phosphate
acide de calcium dihydraté (brushite ou Br) ou d’orthophosphates calciques, carbonatés ou non, comme la carbapatite (phosphate de calcium carbonaté de formule non
stœchiométrique, cristallisé dans le système hexagonal), le
phosphate amorphe de calcium carbonaté, le phosphate
octocalcique pentahydraté et la whitlockite (phosphate
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mixte de calcium et magnésium hydraté). L’acide urique
précipite principalement sous forme d’acide urique dihydraté ou anhydre et sous la forme d’urates amorphes complexes, qui sont en réalité une forme amorphe de l’acide
urique contenant de faibles proportions de divers cations
comme le sodium, l’ammonium, le potassium, le calcium
ou le magnésium dans un rapport non stœchiométrique.
Les urates amorphes complexes évoluent spontanément
avec le temps vers l’acide urique dihydraté. Une quatrième forme, monohydratée, de l’acide urique est beaucoup plus rare.
Oxalates de calcium
Comme le montre la figure 1, le moteur de la cristallisation de l’oxalate de calcium est le produit molaire oxalocalcique, mais la forme cristalline sous laquelle on l’observe dans les urines est fortement dépendante du rapport
molaire calcium/oxalate. La whewellite, cristallisée sous
forme de cristaux ovales à centre déprimé ou en haltères
est oxalo-dépendante et se forme dans des urines où la
concentration en oxalate est élevée (supérieure à
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revue générale
0,3 mmol/L) et le rapport molaire calcium/oxalate faible
[18, 22]. Lorsque le rapport molaire calcium/oxalate est
inférieur à 5 (figure 2), 94 % des cristalluries d’oxalate de
calcium contiennent de la whewellite, soit pure, soit mélangée à la weddellite (1/3 des cas). La détection, dans la
cristallurie, d’un seul cristal de whewellite peut donc être
considérée comme un marqueur de l’hyperoxalurie. En
revanche, plus rarement, la whewellite peut se présenter
sous la forme de petits cristaux arrondis d’aspect annulaire
ressemblant à des hématies, ces dernières étant aisément
différentiables car non polarisantes. Lorsque ces cristaux
sont les seules formes cristallines présentes de la whewellite, l’hyperoxalurie n’est pas systématique. Inversement,
la weddellite, qu’elle se présente sous forme octaédrique
ou dodécaédrique, est plutôt dépendante du calcium et se
forme le plus souvent dans des urines dont la concentration en calcium est supérieure à 3,8 mmol/L [22]. La dépendance au calcium de la weddellite a été reconnue ou
vérifiée dans plusieurs études récentes [23, 24]. Lorsque le
rapport molaire calcium/oxalate est supérieur à 14, les
cristalluries d’oxalate de calcium sont constituées à 99 %
de weddellite, soit pure, soit mélangée à la whewellite
(9 % des cas). L’oxalate de calcium trihydraté est beaucoup plus rare. C’est une forme réputée instable de l’oxalate de calcium qui a été observée de manière répétée dans
des conditions très particulières liées à la prise d’un médicament, le Myocoril®, aujourd’hui retiré du marché, qui a
longtemps été utilisé dans le traitement des artérites, de
l’angor et des séquelles d’infarctus du myocarde. En dehors de ce contexte, de très rares patients lithiasiques peuvent présenter régulièrement des cristalluries de COT. Ils
ont des oxaluries augmentées, mais d’amplitude très variable dont l’origine n’est pas encore bien comprise. Le COT
est aussi observé, associé à la whewellite, dans la cristallurie de quelques patients présentant une hyperoxalurie primitive. La cause de la formation du COT tient vraisemblablement à la composition de l’urine, mais aucune anomalie
évidente de la biochimie urinaire n’a été mise en évidence
en dehors de l’hyperoxalurie et, souvent, d’une hypocitraturie. On ne peut exclure l’existence d’une anomalie structurale ou d’un déficit quantitatif de certaines macromolécules urinaires qui pourraient être impliquées dans
l’inhibition de cette forme cristalline particulière de l’oxalate de calcium.
Phosphates de calcium
Dans le cas des phosphates calciques, la brushite se présente, au même titre que la weddellite, comme une espèce
dépendante du calcium. Ces deux espèces sont d’ailleurs
fréquemment associées dans les urines hypercalciuriques
où elles contribuent, notamment par les processus de nucléation hétérogène, au développement de lithiases très
récidivantes. La brushite se rencontre plus souvent dans
des urines hypocitraturiques où le rapport calcium/citrate
384
est élevé. C’est également une espèce dépendante du pH
qui se forme dans les urines de pH supérieur à 6 et, parfois, à des pH inférieurs si la concentration en calcium et
en phosphate est très élevée. Quant aux orthophosphates
calciques, qui se différencient mal entre eux en microscopie optique en raison de la faible dimension des cristaux,
souvent inférieure à 2 micromètres, ils sont essentiellement dépendants du pH des urines. Si on peut les observer
dans des urines hypercalciuriques, on les rencontre surtout
au cours des acidoses tubulaires, dans les infections urinaires, notamment lorsqu’elles s’accompagnent d’une élévation du pH et au cours des traitements alcalinisants (pour
lithiase urique ou cystinique par exemple).
Acides uriques
Toutes les formes d’acide urique sont théoriquement dépendantes du pH, c’est-à-dire qu’elles s’observent dans
des urines dont le pH est inférieur à 6. Au-dessus de ce
pH, l’acide urique est dissocié et présent sous forme
d’urate beaucoup plus soluble. En fait, les différentes formes d’acide urique n’ont pas toutes le même comportement. Ainsi, l’acide urique dihydraté et l’acide urique anhydre sont des espèces fortement dépendantes du pH : à
concentration égale en acide urique, la fréquence de la
cristallurie d’acide urique dihydraté ou d’acide urique anhydre est inférieure à 1 % à pH 5,8 alors qu’elle atteint
25 % lorsque le pH s’abaisse au-dessous de 5. À l’inverse,
les urates amorphes complexes sont beaucoup plus dépendants de l’uraturie. En effet, leur fréquence de précipitation passe de 1,5 % pour une uricurie de 2 mmol/L à 20 %
lorsqu’elle atteint 6 mmol/L.
Fréquence (%)
100
lithiasiques
normaux
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
< 0,5
0,5 - < 1
1- < 1,5
1,5 - < 2
2 - < 2,5
2,5 - < 3
3 - < 3,5
3,5 - < 4
4 - < 4,5
≥ 4,5
mmol2/L2
Figure 1. Fréquence de cristallurie oxalocalcique (ordonnée) en
fonction du produit molaire oxalocalcique pCaOx (abscisse) dans
les premières urines du réveil de patients lithiasiques (n = 5 600)
et de sujets normaux (n = 300). Le produit molaire pCaOx est
exprimé en mmol2/L2. Le seuil de 50 % a été indiqué car une
fréquence de cristallurie supérieure à ce seuil chez un sujet
lithiasique donné ayant fait un ou plusieurs épisodes lithiasiques
l’expose à un risque majeur de récidive (voir figure 4).
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Cristallurie
Faciès cristallin
C’est la forme sous laquelle se présente l’espèce cristalline. Aucune étude systématique n’a été consacrée à cet
aspect de la cristallurie mais, pour de rares espèces cristallines, certains faciès ont pu être rattachés à des conditions
pathologiques particulières. L’exemple le plus typique est
celui des cristaux de whewellite rencontrés au cours des
hyperoxaluries induites par les intoxications à l’éthylèneglycol. La forme ovale à centre déprimé est remplacée par
une forme en losange étroit et étiré accompagnée d’une
forme hexagonale, également étroite et allongée [20, 25].
De même pour la weddellite, dont la forme commune se
présente sous l’aspect de cristaux octaédriques constitués
de deux pyramides aplaties accolées par leur base (aspect
en « enveloppes » carrées) tandis que la fréquence des
cristaux dodécaédriques, qui résultent d’un épaississement
progressif de la zone de contact entre les deux pyramides,
augmente avec le niveau de la calciurie. Ces derniers cristaux, tout particulièrement s’ ils sont très allongés et épais,
prennent un aspect « hexagonal » au microscope. Dans les
urines à calciurie normale, 5 à 10 % des cristalluries de
weddellite contiennent des formes dodécaédriques ou
hexagonales, cette fréquence passant à 90 % lorsque la
calciurie dépasse 7 mmol/L. Dans certaines urines à forte
concentration de calcium, la cristallurie peut ne comporter
que des formes hexagonales.
Abondance de la cristallurie
Ce critère est très important, car il reflète la potentialité
cristallogène d’une urine et le risque lithogène qui en découle, mais son évaluation et sa signification clinique dépendent du protocole opératoire, des paramètres retenus
pour apprécier l’abondance des cristaux et de la nature de
ces cristaux. Comparant la cristallurie de sujets normaux
et de patients porteurs de différentes pathologies cristallogènes, Werness et al. ont bien montré que l’abondance de
la cristallurie, appréciée sous la forme d’un score fondé
sur le nombre de cristaux, était 2 à 4,5 fois plus élevée
chez les patients que chez les témoins. Cependant, des
patients atteints d’hyperparathyroïdie primaire avec ou
sans lithiase avaient le même score de cristallurie, démontrant ainsi que l’abondance de la cristallurie, appréciée sur
le seul nombre de cristaux, n’est pas un marqueur suffisamment fiable du risque lithogène [8]. Dans cette même
étude, Werness et al. ont constaté qu’il n’existait pas de
corrélation entre la quantité de cristaux et le degré de la
sursaturation urinaire vis-à-vis de l’espèce considérée. En
revanche, plusieurs études, en particulier celles de Robertson, ont montré que les urines des sujets lithiasiques présentaient un nombre de cristaux ou d’agrégats de grande
taille plus important que celles des sujets témoins [3], ce
qui permet d’expliquer que le volume cristallin observé
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dans les urines lithiasiques soit souvent supérieur à celui
des urines normales.
La plupart des auteurs [8, 11, 12, 26] ont observé que les
urines, en particulier chez les lithiasiques, présentaient
souvent une cristallurie mixte, composée d’au moins deux
espèces chimiques différentes, par exemple oxalate et
phosphate de calcium ou oxalate de calcium et acide urique. Cette observation explique probablement, du moins
en partie, les résultats contradictoires entre l’abondance de
la cristallurie et la sursaturation. En effet, dans une étude
comparant l’abondance de la cristallurie à la sursaturation
en oxalate de calcium et en phosphate de calcium, Ahlstrand et al. ont constaté qu’il existait une corrélation entre
le volume cristallin des phosphates de calcium et l’AP(CaP) index, un index d’évaluation de la sursaturation en
phosphate de calcium fondé sur la mesure du pH urinaire
et des concentrations en calcium, phosphate et citrate des
urines [27]. En revanche, ces auteurs n’ont pas observé de
corrélation entre le volume cristallin des oxalates de calcium et l’AP(CaOx) index (index calculé à partir des
concentrations urinaires en calcium, oxalate, magnésium
et citrate proposé pour évaluer la sursaturation en oxalate
de calcium) [27]. Ces résultats évoquent l’interférence des
processus de nucléation hétérogène, qui sont bien connus
pour favoriser la formation de cristaux à des niveaux de
moindre sursaturation et qui sont souvent mis en cause
pour expliquer l’augmentation de fréquence des lithiases
calciques dans les pays industrialisés [28]. Ils soulignent
aussi l’importance des critères d’interprétation de la cristallurie qui doivent intégrer à la fois la nature des cristaux
présents, leur nombre, leur taille et, probablement aussi,
leur propension à l’agrégation.
Pourcentage
Wh = 94 %
Wd = 99 %
90
80
90
64
70
53
60
50
40
32
30
30
15
20
9
6
10
1
0
<5
entre 5 et 14
Wh
Wh+Wd
> 14
Ca/Ox
Wd
Figure 2. Influence du rapport molaire calcium/oxalate sur la
formation des cristaux de whewellite et de weddellite dans les
urines. Wh = whewellite ; Wd = weddellite. En ordonnée est représentée la fréquence avec laquelle sont observées les deux espèces cristallines soit isolées, soit associées, dans les urines contenant des cristaux d’oxalate de calcium.
385
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revue générale
Volume cristallin global (VCG)
Le volume cristallin étudié par les différents auteurs a été
déterminé à l’aide de compteurs de particules qui sont
rarement disponibles dans les laboratoires qui étudient les
urines. C’est la raison pour laquelle nous avons proposé
une estimation du volume cristallin fondée sur les paramètres de la cristallurie observée en microscopie optique [15,
16]. Il s’agit d’une approche sans doute moins précise que
celle reposant sur les compteurs de particules mais qui
offre l’avantage d’être aisément applicable par tous les
laboratoires qui examinent des urines en microscopie optique. Elle permet de proposer au clinicien des valeurs quantifiées facilement utilisables pour adapter la prise en charge
thérapeutique des patients lithiasiques en routine. Le principe en est simple. Il repose sur le fait que les cristaux ont
des formes géométriques définies qui conduisent à un volume cristallin proportionnel à la taille du cristal, mais
différent pour chaque forme géométrique. En tenant
compte du nombre de cristaux, de la forme cristalline
observée et de la taille moyenne des cristaux, mesurée à
l’aide d’un réticule inclus dans l’oculaire du microscope,
on peut évaluer le volume cristallin correspondant par unité
de volume d’urine.
95 %) et les risques de dégradation de la fonction rénale
qui touche plus de 20 % des patients [30]. Chez les lithiasiques cystiniques, le succès du traitement médical est
inconstant et la récidive calculeuse observée dans la moitié des cas [31]. Cela tient à la difficulté de maîtriser la
cristallurie de cystine, dont la fréquence et l’abondance ne
peuvent être déduites de la seule mesure de la cystinurie.
Sous traitement médical, la cristallurie peut rester longtemps absente ou de faible abondance et présenter brusquement des pics caractérisés par de nombreux et/ou volumineux cristaux de cystine coïncidant avec une baisse de
diurèse et/ou du pH urinaire, avec une alimentation riche
en méthionine ou la consommation excessive de certains
produits comme les œufs ou le Coca-Cola. Récemment,
nous avons montré qu’un volume cristallin de cystine
(VCys) supérieur à 3 000 µm3/mm3, même occasionnel, représentait un facteur de risque majeur de récidive lithiasique alors que les sujets qui maintenaient en permanence le
VCys au-dessous de ce seuil ne récidivaient pas leur lithiase [16]. Ces résultats rejoignent les études qui ont
montré l’effet bénéfique de différents traitements sur la
réduction de la cristallurie, notamment dans la lithiase
calcique [8, 32].
Volume cristallin de l’oxalate de calcium (VCaOx)
Appliqué à la prise en charge post-transplantation des patients présentant une hyperoxalurie primaire et ayant bénéficié d’une transplantation rénale ou hépato-rénale, ce marqueur de cristallisation a permis d’ajuster quotidiennement
les mesures thérapeutiques destinées à protéger le rein
transplanté contre la précipitation massive de cristaux
d’oxalate de calcium libérés à partir des réserves osseuses
[15]. L’étude quotidienne du VCaOx, avec l’objectif de le
maintenir au-dessous de 500 µm3/mm3, a montré que les
mesures thérapeutiques initialement recommandées pour
la prise en charge de tels patients étaient dangereuses pour
la survie du greffon. Un nouveau protocole de prise en
charge, fondé sur le suivi quotidien du VCaOx a été appliqué à une quinzaine de patients et a permis dans tous les
cas de préserver la fonction rénale alors que d’autres études ont rapporté des dégradations rénales plus ou moins
importantes chez des patients présentant la même pathologie et ayant bénéficié de mesures thérapeutiques comparables mais sans suivi cristallurique [29].
Taille des cristaux
Elle présente un intérêt pour l’oxalate de calcium. Indépendamment du volume cristallin, la taille des cristaux, de
weddellite en particulier, renseigne sur le profil de l’urine
où ils se sont formés. Robertson et al. ont montré que la
taille moyenne des cristaux d’oxalate de calcium observés
dans les urines des sujets normaux se situait autour de
7-8 µm, tandis que chez les lithiasiques récidivants, leur
distribution est bimodale. Un premier pic, correspondant à
la majorité des cristaux, se situe autour de 7-8 µm comme
chez les témoins, tandis qu’un second pic correspond à
une taille moyenne beaucoup plus élevée, voisine de 2730 µm [4]. Ces auteurs ont montré qu’après une charge
orale en oxalate, ce second pic s’intensifiait et la taille
moyenne des cristaux correspondant à ce pic augmentait
d’environ 5 µm, illustrant ainsi le lien entre l’oxalurie et la
taille des cristaux [4]. Dans notre expérience, l’analyse
microscopique de plus de 15 000 urines de sujets lithiasiques a montré que la présence de cristaux de weddellite de
taille supérieure à 35 microns était à la fois le marqueur de
l’association de plusieurs anomalies métaboliques (hypercalciurie et hyperoxalurie avec ou sans hypocitraturie) et
un indicateur de lithogenèse active, la plupart des sujets
qui avaient de tels cristaux ayant récidivé leur lithiase dans
les mois suivants.
Volume cristallin global de la cystine (VCys)
Une autre application du volume cristallin a été proposée
dans le cadre du suivi clinique des patients atteints de
cystinurie congénitale. Chez ces patients, la cristallurie
varie considérablement en fonction de la diurèse, du pH
des urines, du traitement médicamenteux et du comportement nutritionnel. Chez les patients non traités, elle est
très souvent présente, voire abondante, ce qui explique la
fréquence très élevée de récidive lithiasique (supérieure à
386
Taux d’agrégation
Bien que rarement étudiée dans les cristalluries spontanées, l’agrégation cristalline est considérée comme l’un
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Cristallurie
des principaux facteurs de la formation des calculs [14].
Quelques travaux ont comparé le taux d’agrégation des
cristaux, notamment oxalocalciques, chez les sujets lithiasiques et non lithiasiques. Ces études ont conclu que le
taux d’agrégation était en moyenne 2 à 3 fois plus élevé
chez les lithiasiques [10-12], les agrégats étant, de surcroît, plus volumineux que chez les témoins [4, 11]. L’excès d’agrégation a été attribué principalement à l’hypocitraturie [12, 33], anomalie fréquente chez les patients
lithiasiques. L’intérêt de la détermination du taux d’agrégation réside essentiellement dans l’appréciation du potentiel lithogène de l’urine et dans l’évaluation de l’efficacité
des mesures thérapeutiques destinées à réduire le risque de
récidive. La figure 3 montre l’influence de la citraturie sur
le taux d’agrégation spontané de la weddellite dans des
urines de patients lithiasiques ayant un produit pCaOx
moyen, compris entre 1,5 et 2 mmol2/L2. La citraturie
exerce également une influence sur d’autres paramètres de
la cristallurie oxalocalcique comme le nombre ou la taille
des cristaux et des agrégats (figure 3).
Fréquence de la cristallurie
Tous les travaux s’accordent, quel que soit le protocole
d’étude, pour conclure à la plus grande fréquence de cristallurie chez les sujets lithiasiques comparativement aux
sujets normaux [8, 11, 18, 32]. Cependant, cette constatation n’a jamais, jusqu’à une date récente, conduit à une
attitude thérapeutique définie pour la prévention des récidives lithiasiques. Or, contrairement à l’évaluation biochimique des urines, qui laisse indosées de nombreuses substances, la cristallurie rend compte du déséquilibre entre
l’ensemble des facteurs impliqués dans l’expression de la
sursaturation et de l’inhibition cristalline urinaire. Comme
le montre clairement la figure 1, la fréquence de la cristallurie oxalocalcique augmente proportionnellement avec le
produit molaire oxalocalcique (pCaOx) aussi bien chez le
patient lithiasique que chez le sujet normal. Sur une large
plage de valeurs du pCaOx, la proportion d’urines contenant des cristaux pour chaque niveau de pCaOx est 2 à
3 fois plus élevée chez les lithiasiques, suggérant un déficit d’inhibition cristalline par rapport aux témoins ou une
activité promotrice accrue comme l’ont suggéré d’autres
auteurs [9]. Cependant, quand le produit pCaOx devient
élevé, l’écart entre les deux populations diminue et lorsque sa valeur dépasse 4,5 mmol2/L2, la quasi-totalité des
urines normales et lithiasiques contient des cristaux d’oxalate de calcium, illustrant ainsi les limites du pouvoir inhibiteur des urines.
Indépendamment des caractéristiques de la cristallurie, la
fréquence de celle-ci est un facteur prédictif de grande
importance en clinique. Dans une étude préliminaire réalisée sur 1 453 urines du réveil provenant de 204 patients
lithiasiques suivis pendant au moins 5 ans, nous avons
comparé la fréquence de cristallurie chez 102 patients qui
Nombre moyen de cristaux de weddellite
Nombre moyen d’agrégats de weddellite
Nombre/mm3
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Nombre/mm3
82
8
7
6
5
4
3
2
1
0
43
34
20
Citrate < 1
1-<2
2-<3
≥3
mmol/L
35
1,8
2-<3
≥3
mmol/L
Taux d’agrégation des cristaux de weddellite
14
20
8
15
15
6
10
4
5
2
0
2-<3
10,5
10
20
1-<2
12,6
12
25
25
Citrate < 1
1-<2
2
(%)
34
30
3,7
Citrate < 1
Taille maximale des agrégats de weddellite
Microns
7,1
≥3
6,2
5
0
mmol/L
Citrate < 1
1-<2
2-<3
≥3
mmol/L
Figure 3. Effet de la citraturie sur les paramètres de la cristallurie de weddellite pour un produit pCaOx moyen, compris entre 1,5 et
2 mmol2/L2.
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ont récidivé leur lithiase à celle de 102 sujets exempts de
récidive [7]. Nos résultats ont montré que la cristallurie
était significativement plus fréquente chez les sujets qui
ont récidivé comparativement aux non récidivants, les
sujets récidivants ayant en moyenne 2/3 des urines du
réveil contenant des cristaux contre 1/3 des urines seulement pour les patients exempts de récidive (p < 0,0001).
À l’échelon individuel, la présence de cristaux dans plus
Pourcentage
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
91
non récidivants
récidivants
52
47
16
Ap(CaOx) index > 0,9
11
S OxCa > 13
14
de la moitié des prélèvements s’est avérée être un marqueur hautement prédictif du risque clinique de récidive
lithiasique : en effet, 91 % des sujets qui ont récidivé leur
lithiase contre seulement 13,7 % des sujets qui n’ont pas
récidivé présentaient une cristallurie dans plus de la moitié
des échantillons examinés à des intervalles compris entre
15 jours et 4 mois. Le risque relatif (RR) de récidive lithiasique chez les patients ayant une cristallurie dans plus de
la moitié des prélèvements par rapport aux autres patients
était égal à 9,3 (IC95 % = 4,95-17,46). En d’autres termes,
le fait d’avoir une cristallurie dans plus d’une urine du
réveil sur deux multiplie par 9,3 le risque de faire un calcul
dans les mois qui suivent. Comme le montre la figure 4, la
fréquence de cristallurie est un marqueur beaucoup plus
fiable de la prédiction du risque de récidive que la détermination de la sursaturation ou l’application d’indices de
risque biologiques comme l’AP(CaOx) index. La surveillance des patients lithiasiques par l’examen régulier de
l’urine du réveil à la recherche d’une cristallurie constitue
donc actuellement le meilleur outil biologique pour la détection précoce du risque de récidive des calculs.
Cristallurie +
Conclusion
Figure 4. Relations entre la fréquence de récidive des calculs et
des valeurs élevées de l’AP(CaOx) index (> 0,9) sur plus de
50 % des urines du réveil, des valeurs élevées de la sursaturation oxalocalcique (S OxCa) (> 13) sur plus de 50 % des urines
du réveil et la cristallurie présente sur plus de 50 % des urines
du réveil (n = 1 825 urines de 250 patients). En ordonnée figure
le pourcentage de patients dont plus de la moitié des urines
examinées répondaient aux critères définis ci-dessus. Pour chaque paramètre étudié, une colonne correspond aux patients qui
n’ont pas récidivé leur lithiase et une colonne représente les
patients qui ont récidivé pendant la période d’observation. Pour
cette étude, l’AP(CaOx) index a été calculé selon la formule
proposée par Tiselius [34] : 1,9 × Ca0,84 × Ox / Cit0,22 × Mg0,12 ×
V1,03. Le volume V des urines n’a pas été pris en compte
puisque les urines analysées étaient des mictions et que la
contribution du volume à cet index est très faible.
L’étude de la cristallurie spontanée représente une source
essentielle d’informations pour le diagnostic étiologique
et la prise en charge médicale des patients souffrant de
lithiase urinaire ou de pathologies cristallines susceptibles
d’avoir des conséquences délétères pour la fonction rénale. Elle devrait donc pouvoir être pratiquée dans tous les
laboratoires afin de permettre une meilleure détection des
facteurs de risque et un suivi plus efficace des patients
atteints de lithiase urinaire, qui touche près de 10 % de la
population adulte dans notre pays.
Légende des planches de cristaux
Les planches 1 et 2 présentent les principales morphologies des cristaux métaboliques dépendants du pH urinaire. Toutes les
photographies sont prises en lumière polarisée à l’exception des photographies 7 et 15 qui montrent l’aspect des cristaux en lumière
blanche. La planche 3 rassemble les principales morphologies des cristaux métaboliques dont la formation est peu dépendante du pH
des urines. Toutes les photographies sont prises en lumière polarisée à l’exception des photographies 17 et 18 prises en lumière
blanche. La planche 4 regroupe les cristaux d’origine médicamenteuse. Toutes les photographies sont prises en lumière polarisée à
l’exception de la photographie 29 prise en lumière blanche. Les barres blanches ou noires sur chaque image représentent une
longueur constante de 25 µm permettant d’apprécier la dimension des cristaux. Les intervalles de pH mentionnés au-dessous de
chaque photographie correspondent aux domaines habituels de pH où peuvent être observées les formes cristallines figurant sur la
photographie. Dans le cas de la figure 16, correspondant à une urine acide, le cristal sphérique de 2,8-dihydroxyadénine est totalement
indépendant du pH et s’observe aussi bien à pH 5 qu’à pH 9 chez les sujets présentant un déficit en adénine phosphoribosyltransférase. En revanche, les urates morphes complexes qui accompagnent la 2,8-dihydroxyadénine sur la photographie sont dépendants du
pH et s’observent sur une plage de pH comprise habituellement entre 5,0 et 6,1, rarement en dehors de cette zone. À noter que parmi
les granulations, les protéines et le phosphate amorphe de calcium carbonaté ne polarisent pas. Il en est de même pour les
orthophosphates calciques microcristallisés comme la carbapatite qui peut, en urine neutre ou alcaline, se présenter sous forme de
granulations non polarisantes avec, parfois, quelques grains polarisants épars. En ce qui concerne les urates, les formes en
granulations sont toutes polarisantes, mais la polarisation est parfois peu marquée pour les urates amorphes complexes en urine acide
(visible en fond noir).
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Cristallurie
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