06/11/2013 BERNARD Mathilde L2 BMCTTM Pr. SIMON 12

BMCTTM – FACTEURS DE VARIABILITE DE LA REPONSE AUX TRAITEMENTS MEDICAMENTEUX (4) -
Pharmacogénétique
06/11/2013
BERNARD Mathilde L2
BMCTTM
Pr. SIMON
12 pages
FACTEURS DE VARIABILITE DE LA REPONSE AUX TRAITEMENTS MEDICAMENTEUX (4)
-Pharmacogénétique-
Le professeur a bien précisé que seuls les exemples qui ont été développés sont à savoir.
A. Introduction :
I. Historique : Pythagore et favisme
Les sources de variabilités génétiques sont encore dans le domaine de la recherche et il y en a finalement peu
qui sont rentrées en pratique clinique de routine.
Pourquoi Pythagore n'a-t-il pas voulu traverser un champ de fèves pour échapper à ses poursuivants ?
"Hélas pour Pythagore a-t-il porté une telle vénération aux fèves ? Pourquoi est-il mort au milieu de ses
disciples ? Il y avait un champ de fèves. Pour éviter de piétiner les fèves, il fut tué par les gens d'Agrigente à un
carrefour." (Diogène Laërce Livre VIII).
Pythagore était poursuivi par des assaillants, il avait devant lui un champ de fève, mais il a choisi de s'arrêter,
il s'est alors fait rattraper et tuer. En effet, il savait qu'il ne supportait pas les fèves (intolérance profonde) car
il présentait un favisme.
Favisme : déficit congénital en glucose-6-phosphate déshydrogénase érythrocytaire (G6PD).
-Déficit enzymatique le plus répandu dans le monde (+ de 250 000 en France)
-Porté par le chromosome X.
Les fèves contiennent des substances oxydantes (divicine…) qui sont normalement dégradées par la G6PD et
qui ne pourront donc pas l'être chez les sujets atteints de favisme. Si elles ne sont pas dégradées, ces substances
vont représenter une toxicité pour les hématies. Ainsi, l'absorption de fèves, l'inhalation du pollen de la plante
ou l'ingestion de certains médicaments (primaquine, sulfamides) provoquent des crises d'hémolyses aiguës.
1/12
Plan
A. Introduction :
I. Historique : Pythagore et favisme
II. Cas clinique n°1
III. Cas clinique n°2
B. Facteurs de variabilité de l'activité et de la toxicité des médicaments – Génétique :
I. Définitions
II. Variabilité pharmaco-thérapeutique

BMCTTM – FACTEURS DE VARIABILITE DE LA REPONSE AUX TRAITEMENTS MEDICAMENTEUX (4) -
Pharmacogénétique
On a ici l'exemple d'un déficit enzymatique d'origine génétique qui à l'état normal ne parle pas (l'individu vit
normalement) mais si l'individu est exposé aux fèves ou à certains médicaments il va avoir des effets
indésirables (plus ou moins importants). La source de variabilité peut donc diminuer l'efficacité d'un
phénomène mais peut aussi être à l'origine d'une toxicité.
II. Cas clinique n° 1 :
Un patient de 62 ans (antécédent de cancer) était fatigué depuis trois jours : fatigue, dyspnée, fièvre et toux
(encombrement respiratoire). On lui fait une radio et une gazométrie, à l'examen on trouve :
-Pneumopathie bilatérale inférieure (infection pulmonaire)
-PaO2 : 56 mmHg et normocapnique (= taux normal de PCO2)
Après un lavage broncho-alvéolaire, on trouve des mycoses dans le liquide bronchique.
Le traitement prescrit correspond à de la Ceftriaxone (antibiotique de la famille de la pénicilline),
clarithromycine (antibiotique macrolide), voriconazole (imidazolée, agent antifongique), codéine (molécule
extraite de l'opium ayant des propriétés morphiniques assez faibles mais elle est ici utilisée comme antitussif).
Aggravation à J4 de l'hospitalisation :
-Coma (Glasgow 6 → Intubation, ventilation)
-Hypoxémie (sa quantité d'oxygène dans le sang a encore baissé), hypercapnie sous O2
-Créatininémie (182 µmol/L→ cette valeur augmentée traduit une insuffisance rénale).
On injecte de la naloxone qui est un antidote de la morphine et on observe une amélioration très rapide avec
une meilleure respiration.
La codéine est un antitussif dérivé du pavot. Elle est chimiquement différente de la morphine, mais elles ont des
propriétés communes (par exemple lutter contre la toux). La codéine va être éliminée dans le foie par deux
voies enzymatiques :
-La voie du CYP3A4 qui est très majoritaire → Dégradation de la codéine en norcodéine et en codéine-
6-glucuronide avec une élimination dans les urines.
-Une voie annexe d'élimination par le CYP2D6 qui transforme la codéine en morphine.
Normalement, on transforme très peu de codéine en morphine, l'effet sédatif ressentit pour la codéine est donc
beaucoup plus faible (10 fois moins important) que si on prenait de la morphine.
Pourquoi le patient s'est-il retrouvé avec une quantité anormalement importante de morphine ? Et pourquoi
celle-ci a-t-elle abouti à une dépression respiratoire ?
Parmi les médicaments donnés, deux inhibent le cytochrome 3A4. La codéine a donc été éliminée par la voie du
CYP2D6 et transformée en morphine. Cette morphine va être éliminé sous forme conjuguée et l'insuffisance
rénale (qui s'est déclarée suite aux conséquences de l'infection notamment) va entraîner une perte de
l'élimination de la morphine-6-glucuronide. Or la morphine-6-glucuronide a une activité morphinique. Le
patient a donc fait une overdose avec de la codéine !!!
Nous ne somme pas tous porteurs du même cytochrome CYP2D6, certains ont un CYP2D6 qui ne fonctionne
pas ou quasiment pas (inefficace sur la codéine), d'autres un CYP2D6 qui est normal et enfin certains ont un
CYP2D6 très performant (super efficace ou métabolisme utltra rapide comme c'était le cas du patient, l'effet est
alors immédiat et les effets indésirables sont aussi rapidement ressentis). Notre patient présente une mutation
génétique sur le CYP 2D6 qui fait qu'il est beaucoup plus actif que dans la population normale.
2/12

BMCTTM – FACTEURS DE VARIABILITE DE LA REPONSE AUX TRAITEMENTS MEDICAMENTEUX (4) -
Pharmacogénétique
Le patient de l'exemple (ligne rouges) a donc :
-Un métabolisme ultra rapide de CYP2D6
o→ Variation génétique
-Une inhibition du CYP3A4 du fait d'un traitement par
clarithromycine et voriconazole
o→ Interaction médicamenteuse
-Une accumulation du glucuronide liée à l'insuffisance rénale
aiguë
o→ Variation liée à une modification physiologique
III. Cas clinique n°2 :
Un homme de 78 ans et 70 kg se présente aux urgences l'estomac plein (pas à jeun). Il présente une ischémie
aiguë du membre inférieur droit (il a mal à la jambe et la présence d'un caillot qui bloque la circulation fait qu'il
présente une jambe sans pouls). On lui programme une désobstruction artérielle par sonde de Fogarty.
Induction (3 produits lui sont administrés) :
-40mg d'étomidate (agents anesthésiques)
-50mg de propofol (anesthésiant de courte durée d'action)
-70mg de succinylcholine (curarisant car il y a un contexte d'urgence et le patient n'est pas à jeun).
La maintenance de l'anesthésie se fait avec :
-Rémifentanyl (dérivé morphinique)
-Sévoflurane (pour maintenir le patient endormi)
L'intérêt de ce type de curarisation est qu'elle est normalement très courte. Or ici, la curarisation s'est prolongée
plus de 3 h !!! Que se passe-t-il ? Que faut-il faire en urgence ? Que pouvons nous expliquer au patient ?
Le patient ne se réveille pas et ne respire pas, il faut donc urgemment le ventiler. Ce patient est porteur d'une
mutation génétique sur une enzyme : la butyryl-cholinestérase.
-Mutation homozygote : 1/3500
-Sur un plan moléculaire :
oRemplacement d'une guanine par une adénine en position 209
oChangement d'acide aminé en position 70 (remplacement de l'acide aspartique par une glycine
en position 70).
-Déficit d'activité des pseudo cholinestérases :
oDiminution de l'hydrolyse de la succinylcholine
oProlongation de paralysie musculaire
oApnée (paralysie du diaphragme, d'où la nécessité de ventiler)
3/12

BMCTTM – FACTEURS DE VARIABILITE DE LA REPONSE AUX TRAITEMENTS MEDICAMENTEUX (4) -
Pharmacogénétique
Les mutations génétiques peuvent donc avoir des conséquences pharmacologiques mais elles sont très difficiles
à identifier (on ne va pas faire des analyses génétique à chaque patient avant de l'endormir avec des curares !).
B. Facteurs de variabilité de l'activité et de la toxicité des médicaments – Génétique :
I. Définitions :
a. Pharmacogénomique et pharmacogénétique
-Pharmacogénomique (PGx) : étude de la relation entre les gènes et la réponse aux médicaments.
-Pharmacogénétique (PGt) : étude de l'influence d'une variation d'un gène sur la réponse d'un
médicament. C'est un sous-domaine de la pharmacogénomique.
b. Variabilité pharmaco-thérapeutique
La seule chose à retenir est que toutes les étapes (pharmacocinétiques et pharmacodynamiques) peuvent être
touchées par une variation génétique.
4/12

BMCTTM – FACTEURS DE VARIABILITE DE LA REPONSE AUX TRAITEMENTS MEDICAMENTEUX (4) -
Pharmacogénétique
c. Polymorphisme génétique :
-Mutation observée sur au moins 1% de la population
-Une différence de génotype peut rester silencieuse ou causer une différence de phénotype
-Éventuellement plusieurs mutations chez un même individu
-Altérations larges (remaniement…)
-Altérations ponctuelles d'un seul nucléotide :
oSingle Nucléotide Polymorphisme
oSubstitution, délétion, insertion
o2 500 000 SNP ont été identifiés
oCombien ont des conséquences ? Combien sont utiles à connaître ?
Le prof n'a fait que passer très rapidement ces deux diapos
Une mutation génétique sur une enzyme ne signifie pas forcément qu'il y a modification de l'activité
enzymatique.
5/12