Facteurs de variabilité de la réponse au médicament d

Noone Félix et Émeric Rageul.
06 / 09 / 2013.
UE 2 Pharmacologie, Facteurs de variabilité de la réponse au médicament d'origine génétique, Professeur Verdier-Lorne
Poly disponible sur l'ent.
Facteurs de variabilité de la réponse au
médicament d'origine génétique
I – Identification de sous-populations en fonction
de la réponse et de la tolérance
Médicament idéal : efficace pour tous, tout le temps et sans effets indésirables.
En vrai...
II – Facteurs de variabilité
A. Origines physiologiques-physiopathologiques
–Âge.
–Grossesse.
–Sévérité de la maladie.
–Pathologie associée.
B. Origines environnementales
–Alimentation.
–Co-administration de médicaments.
–Tabagisme.
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C. Origines génétiques
Modification de gènes intervenant :
–Sur la cinétique du médicament (ADME).
–Sur les cibles pharmacologiques (récepteurs, cibles, enzymes).
–Processus physiopathologiques (mutations oncogéniques).
III – Histoire de la pharmacogénétique
Mise en pratique au milieu des années 2000 mais décrite bien avant ça : après la seconde guerre
mondiale chez des sujets noirs américains développant des anémies hémolytiques quand ils
prenaient un anti-paludéen, la primaquine. Cette réaction est due à un déficit enzymatique, la
glucose-6-phosphate déshydrogénase → effet indésirable.
La pharmacogénétique est définie à la fin des années 1950 par Vogel : influence de la génétique sur
la réponse à un traitement.
Elle a subi un développement important lorsque les techniques de biologie moléculaire se sont
améliorées, avec la révolution génétique dans les années 1990-2000 : découverte de la PCR, de
l'amplification de l'ADN...
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En 2007 aux États Unis, information aux prescripteur sur un traitement anticoagulant, la warfarine.
En 2010 aux États Unis et en France, IL28-B et réponse à un traitement, l'interféron.
A. Définitions
L'EMA décrit la pharmacogénétique comme l'influence des variations de la séquence d'ADN sur la
réponse à un médicament.
On cherche à faire le lien entre le profil génétique et la variabilité inter-individuelle de la réponse à
un traitement médicamenteux.
–Pharmacogénétique : variabilité de la séquence d'ADN.
–Pharmacogénomique : variabilité de la séquence d'ADN + de l'expression des gènes.
B. Objectifs de la pharmacogénétique
Participer à une meilleure compréhension et anticipation de la réponse au traitement que va pouvoir
avoir un patient → rêve de la médecine la plus personnalisée possible.
On essaye donc de mieux connaître la variabilité inter-individuelle et de mieux prendre en compte
les facteurs génétiques pour adapter tant la molécule que la posologie.
IV – Rappels de génétique
A. Transmission Mendélienne
Les gènes des chromosomes peuvent varier d'une personne à une autre : les différentes versions d'un
même gène sont appelées allèles. Entre les deux allèles, il peut y avoir des petites variations.
Les individus auront différents génotypes en fonction des allèles exprimés : c'est le polymorphisme
génotypique.
B. SNP : Single Nucleotide Polymorphisme
Concerne la variation d'une seule paire de base sur un allèle → concerne potentiellement
l'expression d'une protéine. La plupart du temps en pharmacogénétique, on observe le changement
d'une paire de base.
Les SNP représentent 90% des variations génétiques humaines. Variation d’un individu à l’autre de
3 à 8 millions de bases sur un total de 3 milliards
Les SNP peuvent se trouver à n'importe quel endroit du génome → endroits silencieux et endroits
avec conséquences plus ou moins graves.
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Différents types de mutation par substitution :
–Mutation faux sens : possible modification de la séquence protéique.
–Mutation non sens : transforme un acide aminé en codon stop → protéine tronquée.
–Mutation silencieuse : pas de changement de l'acide aminé.
V – Moyens d'investigations
Deux façons :
– on regarde le gène : mise en évidence de mutations.
– on regarde la protéine en elle même → mise en évidence de son
efficacité.
A. Le phénotypage
On donne un médicament de référence aux patients, on mesure la concentration de la molécule mère
et la concentration de son métabolite : le rapport des deux donne un indice de métabolisation
permettant de voir si la protéine impliquée dans le métabolisme de la molécule est sous-exprimée,
bien exprimée ou sur-exprimée.
Un rapport métabolique petit indique une forte activité métabolique (plus de métabolite que de
molécule mère).
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On peut effectuer un test fonctionnel in vivo. Cette méthode implique des prélèvements réguliers
sur 12h.
– le résultat est valable pour tous les médicaments métabolisés par cette voie.
–  le résultat est très dépendant de l'environnement du patient, et ce test
oblige le patient à prendre un médicament dont il n'a pas forcément besoin
Test ex-vivo possible à partir d'un prélèvement sanguin ou d'une biopsie, pas facile à réaliser →
conditions de prélèvement exigeantes.
B. Le génotypage
On recherche un SNP directement sur les gènes du patient. Il suffit d'un prélèvement de sang ou de
tissu puis techniques de biologie moléculaire, selon le nombre et la nature des mutations à identifier.
Approche précise et à grande échelle, mais qui ne tient pas compte de l'environnement du patient.
C. Du génotype au phénotype
D. Du phénotype au génotype
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