Etude de phase III, multicentrique, randomisée, en
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PAOLA-1 Etude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, comparant olaparib vs placebo chez des patientes présentant un cancer avancé de l’ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine de stade FIGO IIIB-IV, séreux ou endométrioïde de haut grade, traitées en première ligne par chimiothérapie associant un sel de platine et un taxane avec le bévacizumab pendant la chimiothérapie puis en entretien Phase : III Type d'essai : Interventionnel Etat de l'essai : Ouvert Objectif principal Déterminer l’efficacité en termes de survie sans progression (PFS1), évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST v1.1, de l’olaparib comparé à du placebo en traitement d’entretien chez des patientes présentant un cancer de épithélial de l’ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine, de haut grade et qui sont en réponse clinique complète ou partielle après avoir reçu une chimiothérapie associant un sel de platine et un taxane avec le bevacizumab pendant la chimiothérapie et prévu pour être poursuivi en phase d’entretien après la chimiothérapie pour une durée totale de 15 mois. Objectifs secondaires Déterminer le délai de survenue de la progression la plus précoce (imagerie, CA-125 ou décès). Déterminer le délai entre la randomisation et l’initiation du traitement à la rechute. Déterminer le délai entre la randomisation et la seconde rechute (PFS2). Déterminer le délai entre la randomisation et l’initiation du traitement de la seconde rechute. Déterminer la survie globale. Evaluer la sécurité et la tolérance du traitement d’entretien par l’olaparib compare au placebo. Comparer la qualité de vie des patientes entre celles qui recevront l’olaparib et celles qui auront le placebo. Evaluer l’impact pharmaco-économique du traitement et de la maladie. Résumé / Schéma de l'étude Les patientes éligibles sont celles qui auront été nouvellement diagnostiquées (confirmation histologique) pour un cancer avancé (stade FIGO IIIB-IV) de l’ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine, séreux ou endométrioïde de haut grade et qui seront en non évidence de maladie (NED) ou rémission complète ou partielle après avoir reçu une première ligne de chimiothérapie associant un sel de platine et un taxane avec du bevacizumab en concomitance avec la chimiothérapie et prévu pour être poursuivi en maintenance pour une durée totale de 15 mois. Les patientes seront randomisée selon un ratio 2:1 : Olaparib per os 300 mg, 2 fois par jour. Placébo per os 300 mg, 2 fois par jour. Avant randomisation : Les patientes doivent être en non évidence de maladie (NED), réponse complète (RC) ou réponse partielle (RP). Les patientes doivent avoir reçu 6 a 9 cycles de chimiothérapie associant un sel de platine et un taxane dont les 3 derniers au moins avec du bévacizumab. Critères d'inclusion 1 Age ≥ 18 ans. 2 Signature du consentement éclairé et capacité de se conformer à la prise du traitement et au suivi. 3 Diagnostic histologique d’un cancer séreux ou endométrioïde de l’ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine de stade FIGO IIIB, IIIC ou IV (classification 1988), de haut grade, ou tout autre cancer épithélial non mucineux chez une patiente présentant une mutation germinale délétère BRCA1 ou 2. 4 Patiente ayant reçu avant randomisation un traitement de chimiothérapie de 1ere ligne comprenant un sel de platine et un taxane. 1. La chimiothérapie à base de sel de platine et de taxane doit consister en 6 à 9 cycles. Cependant, en cas d’arrêt prématuré du sel de platine pour cause de toxicités non hématologiques (neurotoxicités, hypersensibilité etc.), un minimum de 4 cycles aura dû être administré. 2. L’administration par voie intraveineuse ou intra péritonéale de la chimiothérapie par sel de platine est autorisée. La stratégie néoadjuvante est également autorisée. En cas d’administration hebdomadaire du sel de platine, 1 cycle de traitement correspond à 3 semaines de traitement. La chirurgie d’exérèse d’intervalle est également autorisée. 5 Les patientes doivent avoir reçu avant randomisation un minimum de 3 cycles de bévacizumab en concomitance avec au moins les 3 derniers cycles de chimiothérapie par sel de platine. Le traitement par bévacizumab doit être administré à la dose de 15 mg/kg toutes les 3 semaines pour une durée totale de 15 mois. 6 Avant randomisation, les patientes doivent être en non évidence de maladie (NED) ou en réponse complète ou partielle. Il ne doit y avoir aucune évidence de progression clinique, radiologique ou sérologique (CA-125) durant le traitement de 1ère ligne et avant randomisation dans l’étude. 7 Les patientes doivent être randomisées au moins 3 semaines et pas plus tard que 9 semaines après la dernière dose de chimiothérapie et toutes les toxicités majeures de la chimiothérapie doivent être ≤ grade 1 (CTC-AE), excepte l’alopécie et les neuropathies périphériques. 8 Les patientes doivent avoir une fonction médullaire et organique normale : 1. Hémoglobine ≥ 10.0 g/dL, sans transfusion au cours des 28 jours précèdent la randomisation. 2. Neutrophiles ≥ 1.5 x 109/L. 3. Plaquettes ≥ 100 x 109/L. 4. Bilirubine ≤ 1.5 x LSN. 5. ASAT / ALAT ≤ 2,5 x LSN, ou ≤ 5 x LSN si présence de métastases hépatiques. 6. Créatinine ≤ 1.5 x LSN du laboratoire et clairance de la créatinine > 50 mL/min. 7. Temps de thromboplastine activée (TTPa) et INR < 1.5 x LSN pour les patientes non traitées par anticoagulant. L’utilisation d’anticoagulant par voie orale ou parentérale est autorisée tant que l’INR et le TTPa sont dans les limites de la norme et que la dose d’anticoagulant est stable depuis au moins 2 semaines. 8. Protéinurie sur bandelette urinaire < 2+. Les patientes dont la protéinurie à la sélection est ≥ 2+ doivent faire l’objet d’un recueil des urines de 24h et présenter une protéinurie < 1g/24h pour être éligibles. 9. Pression artérielle normale ou hypertension traitée et contrôlée (Tension systolique ≤ 140 mmHg et/ou diastolique ≤ 90 mmHg). 9 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-1. 10 Disponibilité d’un échantillon tumoral prélevé lors du geste chirurgical initial fixe dans le formol et inclus en paraffine, pour une analyse centralisée de la mutation BRCA, en vue de la stratification pour la randomisation. 11 Patiente ménopausée ou statut ménopausal pour les patientes en âge de procréer. 12 Patiente affiliée au système de sécurité sociale. Critères de non-inclusion 1 Cancer non-épithélial de l’ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine (tumeurs germinales). 2 Tumeurs de l’ovaire à bas potentiel de malignité (tumeurs borderline), carcinome mucineux. 3 Patiente présentant un cancer synchrone de l’endomètre excepté si les critères suivants sont rencontrés : 1. Stade < II. 2. Age < 60 ans au moment du diagnostic d’un cancer de l’endomètre de stade IA ou IB, de grade 1 ou 2, ou un adénocarcinome endométrioïde stade IA de grade 3, OU Age > 60 ans au moment du diagnostic d’un cancer de l’endomètre endométrioïde de stade IA de grade 1 ou 2. Les adénocarcinomes à cellules claires ou les carcinosarcomes de l’endomètre ne sont pas éligibles. 4 Autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années à l’exception de cancer cutané non mélanomateux de la peau, de cancer in situ du col de l’utérus, et de carcinome canalaire in situ (CCIS), traités de manière adéquate. Les patientes ayant des antécédents de cancers diagnostiqués il y a plus de 5 ans doivent être en rémission complète. Les patientes ayant présenté un cancer du sein triple négatif sont éligibles si le traitement de leur maladie est terminé depuis au moins 3 ans et qu’elles sont en rémission complète. 5 Antécédent de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde aigue. 6 Patiente ayant présente un délai de plus de 2 semaines pour cause de toxicité hématologique au cours d’au moins un cycle de chimiothérapie. 7 Patiente ayant été traitée par radiothérapie dans les 6 semaines du début du traitement. 8 Chirurgie majeure dans les 4 semaines du début du traitement. Les patientes doivent avoir récupéré complètement des effets de la chirurgie. 9 Antécédent d’allogreffe de moelle osseuse. 10 Antécédent de traitement par inhibiteur de PARP, dont l’olaparib. 11 Administration simultanée d’un autre traitement de chimiothérapie ou d’une autre thérapie anticancéreuse (hormonothérapie, radiothérapie). 12 Utilisation chronique récente (10 jours avant le début du traitement) d’aspirine (dose > 325 mg/jr). 13 Utilisation concomitante d’un inhibiteur du cytochrome CYP3A4 comme le kétoconazole, itraconazole, ritonavir, indinavir, saquinavir, télithromycine, clarithromycine ou le nelfinavir. 14 Antécédent de crise hypertensive (CTC-AE grade 4) ou d’encéphalopathie hypertensive. 15 Maladie cardiovasculaire cliniquement significative dont : 1. Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois précèdent la randomisation. 2. Insuffisance cardiaque congestive (ICC) ≥ grade 2 selon la “New York Heart Association” (NYHA). 3. Arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement (excepté la fibrillation auriculaire ou la tachycardie supra ventriculaire paroxystique). 4. Pathologie vasculaire périphérique de grade > 3 (ex : symptomatique, interférant avec les activités quotidiennes et nécessitant une intervention ou une correction). 16 Antécédent d’accident vasculaire cérébral, d’accident ischémique transitoire ou d’hémorragie sous arachnoïdienne dans les 6 mois précédant la randomisation. 17 Antécédent de troubles hémorragiques dans les 6 mois précédant la randomisation. 18 Evidence de diathèse hémorragique ou d’une coagulopathie importante (en l’absence de coagulation). 19 Antécédent ou suspicion de métastases cérébrales ou de compression de la moelle épinière. Un examen radiologique par scanner ou une IRM est obligatoire dans les 4 semaines avant la randomisation, en cas de suspicion de métastases cérébrales. Une IRM de la moelle épinière est obligatoire en cas de suspicion de compression de la moelle épinière. 20 Antécédent ou preuve à l’examen neurologique d’une pathologie du système nerveux central sauf si traitée efficacement par un traitement médical standard. 21 Blessure traumatique significative dans les 4 semaines avant la randomisation. 22 Problème de cicatrisation, ulcère ou fracture osseuse. 23 Antécédent de fistule abdominale, perforation gastro-intestinale ou de saignement gastro-intestinal, liée à la prise d’un traitement anti VEGF, dans les 6 mois qui précèdent le début du traitement. 24 Présence d’une occlusion intestinale, ou maladie sub-occlusive liée au cancer. 25 Les patientes présentant de l’air dans l’abdomen sans raison évidente (paracentèse ou conséquence de la chirurgie récente). 26 Evidence de toute autre maladie, trouble fonctionnel, anomalies à l’examen clinique ou anomalies des examens de laboratoires qui contre indiqueraient la prise du traitement à l’étude ou qui pourraient engendrer des risques pour la patiente. 27 Patiente enceinte ou allaitant. 28 Participation à une autre étude clinique avec un produit d’investigation durant la chimiothérapie et avant la randomisation. 29 Incapacité à prendre un médicament par voie orale ou patiente présentant des troubles gastro-intestinaux interférant avec l’absorption du médicament à l’étude. 30 Patiente présentant une hypersensibilité connue à l’olaparib ou l’un de ces constituants. 31 Patiente immunodéprimée, avec par exemple une hépatite active connue (hépatite A ou B) du fait du risque de transmission ou patiente présentant une sérologie HIV positive connue. Calendrier prévisionnel Lancement de l'étude : Juillet 2015 Fin estimée des inclusions : Juillet 2017 Nombre de patients à inclure : 762 patients dont 300 en France Informations complémentaires Objectifs exploratoires : Analyse des sous-groupes d'efficacité (PFS1 et OS) en se basant sur des facteurs pronostiques potentiels pertinents, y compris les facteurs de stratification. Corrélation entre l’évaluation gériatrique, l’efficacité et la tolérance de l’olaparib comparé au placebo, chez les patientes > 70 ans. Explorer l’efficacité de l’olaparib par l’évaluation de la survie globale en tenant compte de l’impact de la prise d’un inhibiteur de PARP ou d’autres traitements d’investigation potentiellement actifs, après l’étude. Analyse de biomarqueurs biologiques: déterminer la fréquence de la mutation somatique BRCA au niveau de la tumeur et la comparer avec la fréquence de mutation germinale. Déterminer une signature de déficit de recombinaison homologue corrélée avec l’efficacité de l’olaparib. Explorer si les mécanismes de résistance à l’olaparib peuvent être identifiés au niveau des échantillons de sang ou des échantillons tumoraux. Echantillon de tissu tumoral et de sang obligatoires au bilan initial ; échantillon de tissu tumoral ou de cellules tumorales du liquide d’ascite (si disponible) et échantillon de sang à la progression (optionnel). Recherches exploratoires futures sur les facteurs qui peuvent influencer la réponse au traitement (avec une notion élargie de la réponse prenant en compte l’efficacité mais également la tolérance et la sécurité du traitement), réalisées sur les échantillons tumoraux collectés et stockés au moment de l'entrée dans l’étude ou sur des échantillons de biopsie de tumeur recueillis au cours de l'étude dans le cadre de la prise en charge de la maladie. Collecter et stocker l'ADN (selon les procédures locales et éthiques de chaque pays) pour des recherches exploratoires sur les gènes ou les variations génétiques qui pourraient influencer la réponse au traitement (c’est-à-dire, la distribution, la sécurité, la tolérance et l'efficacité) et/ou favoriser le développement de la maladie (optionnel). Etablissement(s) participant(s) > Centre Antoine Lacassagne (CAL) (06) ALPES-MARITIMES Dr. Philippe FOLLANA Investigateur principal > Centre Azuréen de Cancérologie (CAC) (06) ALPES-MARITIMES Dr. Rémy LARGILLIER Investigateur principal > Institut Paoli-Calmettes (IPC) (13) BOUCHES-DU-RHÔNE Dr. Magali PROVANSAL Investigateur principal > Institut Sainte-Catherine (ISC) (84) VAUCLUSE Dr. Julien GRENIER Investigateur principal > Centre Hospitalier Princesse Grace - Monaco Dr. Georges GARNIER Investigateur principal Coordonnateur(s) Pr. Isabelle RAY-COQUARD Centre Léon Bérard - CLCC Lyon Téléphone : 04 78 78 28 88 Email : [email protected] Promoteur(s) ARCAGY-GINECO Mme Sylvie MIJONNET Chef de Projet Téléphone : 01 42 34 83 23 Email : [email protected] Dernière mise à jour le 21 avril 2017 PRÉCÉDENT RETOUR AUX RÉSULTATS SUIVANT
