Etude de phase III, multicentrique, randomisée, en

PAOLA-1
Etude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, comparant
olaparib vs placebo chez des patientes présentant un cancer avancé de l’ovaire,
des trompes de Fallope ou du péritoine de stade FIGO IIIB-IV, séreux ou
endométrioïde de haut grade, traitées en première ligne par chimiothérapie
associant un sel de platine et un taxane avec le bévacizumab pendant la
chimiothérapie puis en entretien
Phase : III
Type d'essai : Interventionnel
Etat de l'essai : Ouvert
Objectif principal
Déterminer l’efficacité en termes de survie sans progression (PFS1), évaluée par l’investigateur selon les critères
RECIST v1.1, de l’olaparib comparé à du placebo en traitement d’entretien chez des patientes présentant un cancer de
épithélial de l’ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine, de haut grade et qui sont en réponse clinique complète ou
partielle après avoir reçu une chimiothérapie associant un sel de platine et un taxane avec le bevacizumab pendant la
chimiothérapie et prévu pour être poursuivi en phase d’entretien après la chimiothérapie pour une durée totale de 15
mois.
Objectifs secondaires
Déterminer le délai de survenue de la progression la plus précoce (imagerie, CA-125 ou décès).
Déterminer le délai entre la randomisation et l’initiation du traitement à la rechute.
Déterminer le délai entre la randomisation et la seconde rechute (PFS2).
Déterminer le délai entre la randomisation et l’initiation du traitement de la seconde rechute.
Déterminer la survie globale.
Evaluer la sécurité et la tolérance du traitement d’entretien par l’olaparib compare au placebo.
Comparer la qualité de vie des patientes entre celles qui recevront l’olaparib et celles qui auront le placebo.
Evaluer l’impact pharmaco-économique du traitement et de la maladie.
Résumé / Schéma de l'étude

Les patientes éligibles sont celles qui auront été nouvellement diagnostiquées (confirmation histologique) pour un cancer
avancé (stade FIGO IIIB-IV) de l’ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine, séreux ou endométrioïde de haut grade
et qui seront en non évidence de maladie
(NED) ou rémission complète ou partielle après avoir reçu une première ligne de chimiothérapie associant un sel de
platine et un taxane avec du bevacizumab en concomitance avec la chimiothérapie et prévu pour être poursuivi en
maintenance pour une durée totale de 15 mois.
Les patientes seront randomisée selon un ratio 2:1 :
Olaparib per os 300 mg, 2 fois par jour.
Placébo per os 300 mg, 2 fois par jour.
Avant randomisation :
Les patientes doivent être en non évidence de maladie (NED), réponse complète (RC) ou réponse partielle (RP).
Les patientes doivent avoir reçu 6 a 9 cycles de chimiothérapie associant un sel de platine et un taxane dont les 3
derniers au moins avec du bévacizumab.
Critères d'inclusion
Age ≥ 18 ans.1
Signature du consentement éclairé et capacité de se conformer à la prise du traitement et au suivi.2
Diagnostic histologique d’un cancer séreux ou endométrioïde de l’ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine
de stade FIGO IIIB, IIIC ou IV (classification 1988), de haut grade, ou tout autre cancer épithélial non mucineux chez
une patiente présentant une mutation germinale délétère BRCA1 ou 2.
3
Patiente ayant reçu avant randomisation un traitement de chimiothérapie de 1ere ligne comprenant un sel de
platine et un taxane.
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1. La chimiothérapie à base de sel de platine et de taxane doit consister en 6 à 9 cycles. Cependant, en cas
d’arrêt prématuré du sel de platine pour cause de toxicités non hématologiques (neurotoxicités, hypersensibilité
etc.), un minimum de 4 cycles aura dû être administré.
2. L’administration par voie intraveineuse ou intra péritonéale de la chimiothérapie par sel de platine est autorisée.
La stratégie néoadjuvante est également autorisée. En cas d’administration hebdomadaire du sel de platine, 1
cycle de traitement correspond à 3 semaines de traitement. La chirurgie d’exérèse d’intervalle est également
autorisée.
Les patientes doivent avoir reçu avant randomisation un minimum de 3 cycles de bévacizumab en concomitance
avec au moins les 3 derniers cycles de chimiothérapie par sel de platine. Le traitement par bévacizumab doit être
administré à la dose de 15 mg/kg toutes les 3 semaines pour une durée totale de 15 mois.
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Avant randomisation, les patientes doivent être en non évidence de maladie (NED) ou en réponse complète ou
partielle. Il ne doit y avoir aucune évidence de progression clinique, radiologique ou sérologique (CA-125) durant le
traitement de 1ère ligne et avant randomisation dans l’étude.
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Les patientes doivent être randomisées au moins 3 semaines et pas plus tard que 9 semaines après la dernière
dose de chimiothérapie et toutes les toxicités majeures de la chimiothérapie doivent être ≤ grade 1 (CTC-AE),
excepte l’alopécie et les neuropathies périphériques.
7
Les patientes doivent avoir une fonction médullaire et organique normale :8
1. Hémoglobine ≥ 10.0 g/dL, sans transfusion au cours des 28 jours précèdent la randomisation.
2. Neutrophiles ≥ 1.5 x 10 /L.
9
3. Plaquettes ≥ 100 x 10 /L.
9
4. Bilirubine ≤ 1.5 x LSN.
5. ASAT / ALAT ≤ 2,5 x LSN, ou ≤ 5 x LSN si présence de métastases hépatiques.
6. Créatinine ≤ 1.5 x LSN du laboratoire et clairance de la créatinine > 50 mL/min.
7. Temps de thromboplastine activée (TTPa) et INR < 1.5 x LSN pour les patientes non traitées par
anticoagulant. L’utilisation d’anticoagulant par voie orale ou parentérale est autorisée tant que l’INR et le TTPa
sont dans les limites de la norme et que la dose d’anticoagulant est stable depuis au moins 2 semaines.
8. Protéinurie sur bandelette urinaire < 2+. Les patientes dont la protéinurie à la sélection est ≥ 2+ doivent faire
l’objet d’un recueil des urines de 24h et présenter une protéinurie < 1g/24h pour être éligibles.
9. Pression artérielle normale ou hypertension traitée et contrôlée (Tension systolique ≤ 140 mmHg et/ou

diastolique ≤ 90 mmHg).
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-1.9
Disponibilité d’un échantillon tumoral prélevé lors du geste chirurgical initial fixe dans le formol et inclus en
paraffine, pour une analyse centralisée de la mutation BRCA, en vue de la stratification pour la randomisation.
10
Patiente ménopausée ou statut ménopausal pour les patientes en âge de procréer.11
Patiente affiliée au système de sécurité sociale.12
Critères de non-inclusion
Cancer non-épithélial de l’ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine (tumeurs germinales).1
Tumeurs de l’ovaire à bas potentiel de malignité (tumeurs borderline), carcinome mucineux.2
Patiente présentant un cancer synchrone de l’endomètre excepté si les critères suivants sont rencontrés :3
1. Stade < II.
2. Age < 60 ans au moment du diagnostic d’un cancer de l’endomètre de stade IA ou IB, de grade 1 ou 2, ou un
adénocarcinome endométrioïde stade IA de grade 3, OU Age > 60 ans au moment du diagnostic d’un cancer de
l’endomètre endométrioïde de stade IA de grade 1 ou 2.
Les adénocarcinomes à cellules claires ou les carcinosarcomes de l’endomètre ne sont pas éligibles.
Autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années à l’exception de cancer cutané non mélanomateux de
la peau, de cancer in situ du col de l’utérus, et de carcinome canalaire in situ (CCIS), traités de manière adéquate.
Les patientes ayant des antécédents de cancers diagnostiqués il y a plus de 5 ans doivent être en rémission
complète. Les patientes ayant présenté un cancer du sein triple négatif sont éligibles si le traitement de leur maladie
est terminé depuis au moins 3 ans et qu’elles sont en rémission complète.
4
Antécédent de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde aigue.5
Patiente ayant présente un délai de plus de 2 semaines pour cause de toxicité hématologique au cours d’au
moins un cycle de chimiothérapie.
6
Patiente ayant été traitée par radiothérapie dans les 6 semaines du début du traitement.7
Chirurgie majeure dans les 4 semaines du début du traitement. Les patientes doivent avoir récupéré
complètement des effets de la chirurgie.
8
Antécédent d’allogreffe de moelle osseuse.9
Antécédent de traitement par inhibiteur de PARP, dont l’olaparib.10
Administration simultanée d’un autre traitement de chimiothérapie ou d’une autre thérapie anticancéreuse
(hormonothérapie, radiothérapie).
11
Utilisation chronique récente (10 jours avant le début du traitement) d’aspirine (dose > 325 mg/jr).12
Utilisation concomitante d’un inhibiteur du cytochrome CYP3A4 comme le kétoconazole, itraconazole, ritonavir,
indinavir, saquinavir, télithromycine, clarithromycine ou le nelfinavir.
13
Antécédent de crise hypertensive (CTC-AE grade 4) ou d’encéphalopathie hypertensive.14
Maladie cardiovasculaire cliniquement significative dont :15
1. Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois précèdent la randomisation.
2. Insuffisance cardiaque congestive (ICC) ≥ grade 2 selon la “New York Heart Association” (NYHA).
3. Arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement (excepté la fibrillation auriculaire ou la tachycardie supra
ventriculaire paroxystique).
4. Pathologie vasculaire périphérique de grade > 3 (ex : symptomatique, interférant avec les activités
quotidiennes et nécessitant une intervention ou une correction).
Antécédent d’accident vasculaire cérébral, d’accident ischémique transitoire ou d’hémorragie sous
arachnoïdienne dans les 6 mois précédant la randomisation.
16
Antécédent de troubles hémorragiques dans les 6 mois précédant la randomisation.17
Evidence de diathèse hémorragique ou d’une coagulopathie importante (en l’absence de coagulation).18
Antécédent ou suspicion de métastases cérébrales ou de compression de la moelle épinière. Un examen
radiologique par scanner ou une IRM est obligatoire dans les 4 semaines avant la randomisation, en cas de suspicion
de métastases cérébrales. Une IRM de la moelle épinière est obligatoire en cas de suspicion de compression de la
moelle épinière.
19

Antécédent ou preuve à l’examen neurologique d’une pathologie du système nerveux central sauf si traitée
efficacement par un traitement médical standard.
20
Blessure traumatique significative dans les 4 semaines avant la randomisation.21
Problème de cicatrisation, ulcère ou fracture osseuse.22
Antécédent de fistule abdominale, perforation gastro-intestinale ou de saignement gastro-intestinal, liée à la prise
d’un traitement anti VEGF, dans les 6 mois qui précèdent le début du traitement.
23
Présence d’une occlusion intestinale, ou maladie sub-occlusive liée au cancer.24
Les patientes présentant de l’air dans l’abdomen sans raison évidente (paracentèse ou conséquence de la
chirurgie récente).
25
Evidence de toute autre maladie, trouble fonctionnel, anomalies à l’examen clinique ou anomalies des examens
de laboratoires qui contre indiqueraient la prise du traitement à l’étude ou qui pourraient engendrer des risques pour la
patiente.
26
Patiente enceinte ou allaitant.27
Participation à une autre étude clinique avec un produit d’investigation durant la chimiothérapie et avant la
randomisation.
28
Incapacité à prendre un médicament par voie orale ou patiente présentant des troubles gastro-intestinaux
interférant avec l’absorption du médicament à l’étude.
29
Patiente présentant une hypersensibilité connue à l’olaparib ou l’un de ces constituants.30
Patiente immunodéprimée, avec par exemple une hépatite active connue (hépatite A ou B) du fait du risque de
transmission ou patiente présentant une sérologie HIV positive connue.
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Calendrier prévisionnel
Lancement de l'étude : Juillet 2015
Fin estimée des inclusions : Juillet 2017
Nombre de patients à inclure : 762 patients dont 300 en France
Informations complémentaires
Objectifs exploratoires :
Analyse des sous-groupes d'efficacité (PFS1 et OS) en se basant sur des facteurs pronostiques potentiels pertinents, y
compris les facteurs de stratification.
Corrélation entre l’évaluation gériatrique, l’efficacité et la tolérance de l’olaparib comparé au placebo, chez les patientes
> 70 ans.
Explorer l’efficacité de l’olaparib par l’évaluation de la survie globale en tenant compte de l’impact de la prise d’un
inhibiteur de PARP ou d’autres traitements d’investigation potentiellement actifs, après l’étude.
Analyse de biomarqueurs biologiques: déterminer la fréquence de la mutation somatique BRCA au niveau de la tumeur
et la comparer avec la fréquence de mutation germinale.
Déterminer une signature de déficit de recombinaison homologue corrélée avec l’efficacité de l’olaparib.
Explorer si les mécanismes de résistance à l’olaparib peuvent être identifiés au niveau des échantillons de sang ou des
échantillons tumoraux. Echantillon de tissu tumoral et de sang obligatoires au bilan initial ; échantillon de tissu tumoral
ou de cellules tumorales du liquide d’ascite (si disponible) et échantillon de sang à la progression (optionnel).
Recherches exploratoires futures sur les facteurs qui peuvent influencer la réponse au traitement (avec une notion
élargie de la réponse prenant en compte l’efficacité mais également la tolérance et la sécurité du traitement), réalisées
sur les échantillons tumoraux collectés et stockés au moment de l'entrée dans l’étude ou sur des échantillons de biopsie
de tumeur recueillis au cours de l'étude dans le cadre de la prise
en charge de la maladie.
Collecter et stocker l'ADN (selon les procédures locales et éthiques de chaque pays) pour des recherches exploratoires
sur les gènes ou les variations génétiques qui pourraient influencer la réponse au traitement (c’est-à-dire, la distribution,
la sécurité, la tolérance et l'efficacité) et/ou favoriser le développement de la maladie (optionnel).

Etablissement(s) participant(s)
> Centre Antoine Lacassagne (CAL)
(06) ALPES-MARITIMES
> Centre Azuréen de Cancérologie (CAC)
(06) ALPES-MARITIMES
> Institut Paoli-Calmettes (IPC)
(13) BOUCHES-DU-RHÔNE
> Institut Sainte-Catherine (ISC)
(84) VAUCLUSE
> Centre Hospitalier Princesse Grace - Monaco
Dr. Philippe FOLLANA
Investigateur principal
Dr. Rémy LARGILLIER
Investigateur principal
Dr. Magali PROVANSAL
Investigateur principal
Dr. Julien GRENIER
Investigateur principal
Dr. Georges GARNIER
Investigateur principal