Indications de la tomographie par émission de positons au [ F]

Indications de la tomographie
par émission de positons
au [
18
F]-FDG en cancérologie
digestive (hors tumeurs
endocrines)
Whole-body
18
F-fluorodeoxyglucose
positron emission tomography
in digestive tract cancers
(excluding endocrine tumours)
Jean-Philippe Vuillez
Unité Inserm 877
Hôpital Michallon
Pôle d’imagerie
Clinique de Biophysique
et Médecine Nucléaire
BP217 CHU de Grenoble
38043 Grenoble cedex 9
France
e-mail : <[email protected]>
Résumé
La scintigraphie par tomographie d’émission de positons au [
18
F]-fluorodé-
oxyglucose (TEP-FDG) représente un apport certain dans la prise en charge
des cancers digestifs, en complément des examens morphologiques, avec
un impact significatif sur le traitement et le pronostic. Les meilleures indica-
tions sont le diagnostic d’extension des récidives des cancers colorectaux
(CCR), en particulier le diagnostic de résécabilité des métastases hépatiques,
la localisation des foyers de récidive des CCR devant une élévation isolée de
l’ACE circulant, et le diagnostic de malignité des masses pancréatiques.
nMots clés : cancer digestif, métabolisme du glucose, [
18
F]-fluorodéoxyglucose,
tomographie d’émission de positons
Abstract
PET-FDG scintigraphy clearly improves the management of digestive tract
cancers, complementary to morphological imaging, leading to a significant
impact on treatment and prognosis. Best indications are the diagnosis of
disease extension of colorectal cancers (CRC), especially for liver metastatic
resecability, localization of suspected recurrences when CEA is raising in
blood, and diagnosis of malignancy of pancreatic masses.
nKey words: colorectal cancer, pancreatic cancer, liver metastatasis, glucose
metabolism, [
18
F]-fluorodeoxyglucose, positron emission tomography
HEPATO
n
GASTRO
et Oncologie digestive
Tirés à part : J.-P. Vuillez
11
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 17 n
o
1, janvier-février 2010
mini-revue
doi: 10.1684/hpg.2009.0385
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Principes de la scintigraphie
au [
18
F]-FDG en tomographie
par émission de positons
La rétention du [
18
F]-FDG dans les cellules en division est expli-
citée dans la figure 1. La fixation du [
18
F]-FDG dans un tissu
reflètelaconsommationdeglucoseetn’est pas spécifique
des processus tumoraux. Elle est prononcée dans les muscles
(d’où la nécessité de mettre les patients au repos avant l’injec-
tion, puis entre l’injection et l’acquisition des images), et dans
les lésions inflammatoires, sources de faux positifs (granulo-
mes notamment : tuberculose, sarcoïdose, etc.). Elle est très
marquée dans la plupart des tumeurs, ce qui fait son intérêt,
maisdépendàlafoisdeladensitécellulaire,delaviabilité
cellulaire (pas de fixation dans les zones de nécrose), du nom-
bre de cellules en cycle (fraction proliférante), et de la pré-
sence éventuelle de macrophages et de lymphocytes activés
[1]. L’interprétation d’une scintigraphie au FDG doit tenir
compte de tous ces facteurs, d’où une séméiologie assez
complexe, particulièrement sous traitement.
L’image métabolique fournie par la TEP a l’avantage d’une
très bonne sensibilité, et d’une spécificité élevée sous
réserve des précautions à prendre vis-à-vis des lésions
inflammatoires et des fixations physiologiques (dont cer-
tains pièges bien connus : fixations thymiques et médullai-
res après chimiothérapie, encore majorée par les facteurs
de croissance). Il en résulte, compte tenu des populations
étudiées, une forte valeur prédictive négative qui confère
son grand intérêt à l’examen, particulièrement pour évaluer
la réponse aux traitements. En revanche, la méthode est
peu précise sur le plan anatomique, ce qui explique le suc-
cès du couplage à un tomodensitomètre : la TDM, utilisée
au départ pour la correction d’atténuation, s’est rapide-
ment imposée comme un outil de repérage anatomique
des plus précieux pour localiser et rattacher à une structure
précise un foyer d’hyperactivité. Dans le cas des cancers
digestifs, cet apport est très précieux dans un nombre
important de cas. La TEP couplée à la TDM (TEP-
FDG/TDM) est devenue une technique standard, toutes les
nouvelles caméras étant des appareils hybrides.
Indications de la [
18
F]-FDG-TEP
dans les cancers digestifs
Les indications de l’examen ont été précisées, dans un
souci de bonnes pratiques et d’optimisation, par un travail
collectif très conséquent concrétisé par les Standards
Options Recommandations publiés en 2002 et régulière-
ment actualisés [2]. Les indications pour les cancers diges-
tifs, qui sont l’une des indications les mieux validées et les
plus consensuelles, ont été revues en 2006 (encadré 1).
Il faut distinguer les cancers du côlon et du rectum, et les
autres cancers digestifs.
Cancers colorectaux
•Diagnostic initial et diagnostic d’extension initial
Selon les recommandations émises en 2003, et confirmées
en 2006, l’indication de la TEP-FDG dans le bilan initial
préopératoire des cancers colorectaux (CCR) reste à confir-
mer dans le cadre de protocoles évalués et d’études pros-
pectives. La TEP peut être discutée si la concentration
sérique de l’ACE est élevée en préopératoire et que la
TDM est considérée comme normale, situation à risque
élevé de métastases [3].
Kantorova et al. ont comparé les performances de la TEP-
FDG avec la TDM et l’échographie dans le bilan initial de
38 patients atteints de cancer colorectal [4]. Ils rapportent
une sensibilité, une spécificité et une exactitude de la TEP
de 29 %, 88 % et de 75 % respectivement pour l’évalua-
tion de l’atteinte ganglionnaire, alors que la TDM et l’écho-
graphie n’ont pas permis de la mettre en évidence. Pour
l’évaluation des métastases hépatiques, la TEP-FDG s’est
montrée plus sensible mais moins spécifique que la TDM
et l’échographie (respectivement 78 % et 96 % pour la
TEP-FDG, 67 % et 100 % pour la TDM, 25 % et 100 %
pour l’échographie). L’étude de Gearhart et al. a évalué
la place de la TEP-FDG dans le bilan initial chez 37 patients
atteints de cancer du rectum [5]. Elle rapporte des
résultats discordants entre la TEP-FDG/TDM et la TDM
chez 14 patients (38 %), dont 7 cas de métastases gan-
glionnaires. Les résultats discordants sont plus fréquents
pour les cancers du bas rectum que pour ceux du moyen
et du haut rectum (13 vs 1, p= 0,027). L’analyse histolo-
gique a confirmé les résultats de la TEP-FDG/TDM pour
sept de ces cas discordants.
“
La TEP peut être discutée
si la concentration sérique de l’ACE
est élevée en préopératoire et si la TDM
est considérée comme normale,
situation à risque élevé de métastases
”
Les polypes adénomateux peuvent capter le FDG avec un
taux de positivité qui augmente avec la taille. Il faut donc
réaliser une coloscopie si la TEP met incidemment en évi-
dence une fixation colique.
“
Il faut réaliser une coloscopie
si la TEP met incidemment en
évidence une fixation colique
”
•Surveillance et détection des rechutes
Les récidives et métastases des cancers colorectaux
après exérèse à visée curative surviennent dans 30-
40 % des cas, le plus souvent dans les 3 premières
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P
P
P
P
P
P
P P
Glucose
Glut
Protéines de
prolifération
Protéines de
prolifération
Hexokinase
Glut
Hexokinase
FDG
Pyruvate
Facteur de
croissance
Facteur de
croissance
G-6-
FDG-6-
FDG-6-
FDG-6-
FDG-6-
FDG-6-
ATP
Transcription
Oncogène
muté
ADN
ATP
⊗
⊗
Transcription
Oncogène
muté
ADN
Ribose 5-
A
B
Figure 1. Schéma du métabolisme du glucose et du FDG dans les cellules en prolifération.
A) Dans les cellules en division, deux types de modification permettent l’augmentation de la glycolyse aérobie (indépendamment
de toute hypoxie). Des modifications enzymatiques, portant essentiellement sur l’hexokinase et la phosphofructokinase, permet-
tent l’échappement aux rétrocontrôles négatifs de la gycolyse (en particulier par l’ATP) ; parallèlement, la mise en cycle initie très
tôt la transcription du gène et la synthèse des transporteurs GLUT 1 du glucose, permettant une diffusion facilitée accrue du
glucose dans la cellule. L’augmentation de la glycolyse permet, en activant la voie des pentoses phosphates à contre-courant, la
synthèse de précurseurs des nucléotides (ribose-5-pyrophosphate) nécessaires à la duplication de l’ADN. Ces phénomènes ont lieu
soit en réponse à un signal physiologique de prolifération (facteur de croissance), ils sont alors parfaitement synchronisés et
limités dans le temps, soit dans le cadre de la transformation néoplasique (mutation d’un oncogène) auquel cas ils perdurent de
façon dérégulée et dissociée. Le transport membranaire et la consommation de glucose sont en règle générale très augmentés
dans les cellules tumorales, conduisant parfois à un excès de pyruvate, qui, dépassant les besoins des mitochondries, donne du
lactate et une acidose cellulaire, constatation initiale de Warburg dans les années 1930 [2] ;
B) le FDG ou fluorodéoxyglucose, reconnu comme le glucose par les transporteurs membranaires (majoritairement, dans les
tumeurs, les GLUT1), entre dans les cellules par diffusion facilitée. Il est phosphorylé comme le glucose, pour donner du FDG-
6-phosphate ; de ce fait la molécule n’est plus reconnue par les transporteurs et ne peut donc pas ressortir (sauf lorsqu’une
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PET scan en pathologie digestive
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années après la chirurgie, et moins souvent depuis l’uti-
lisation de la radiothérapie pré- ou postopératoire et
l’avènement des techniques d’excision du mésorectum.
Lesmétastaseshépatiquessontrésécablesdans25%
des cas ; avec une survie de 20 à 40 % à 5 ans. Les réci-
dives pelviennes des cancers du rectum sont accessibles
à une nouvelle exérèse chirurgicale si les conditions
locales s’y prêtent et s’il n’yapasdemétastasesàdis-
tance. La sensibilité de la TEP-FDG dans cette indication
de recherche d’extension d’unerécidive(«restaging»)
est d’environ 90 % avec une spécificité supérieure à
70 %, paramètres supérieurs à ceux observés pour la
TDM. La méta-analyse de Bipat et al. acomparélesper-
formances de la TEP-FDG, de la TDM et de l’IRM dans le
diagnostic de récidive des cancers colorectaux [6] à par-
tir de 61 études publiées entre 1990 et 2003 et un total
de 3187 patients. La TDM non hélicoïdale est apparue
significativement moins sensible que la TDM hélicoïdale,
l’IRM (1,5 T) et que la TEP-FDG (respectivement p< 0,017,
p< 0,001, p< 0,003). Les auteurs confirment que la TEP-
FDG est performante pour détecter les métastases hépati-
ques chez les patients atteints d’un cancer colorectal.
En cas de suspicion tomodensitométrique de récidive
pelvienne d’un cancer du rectum déjà opéré et irradié, la
TEP permet de différencier une cicatrice d’une évolution
néoplasique.
activité phosphatase déphosphoryle la molécule, comme dans les cellules hépatiques). Mais la similitude avec le glucose s’arrête là,
car le remplacement du radical hydroxyle par un atome de fluor sur le deuxième carbone ne permet pas les étapes ultérieures de
la glycolyse. De ce fait le FDG, qui n’est donc pas un véritable traceur du glucose, s’accumule dans les cellules, en première
approximation au prorata de la consommation de glucose ; en fait, selon les cas, l’accumulation de FDG reflétera plutôt les modi-
fications enzymatiques (avec un déterminisme complexe, puisque l’activité hexokinase dépend aussi du métabolisme énergétique
de la cellule), ou la surexpression des transporteurs GLUT 1, beaucoup plus dépendante du cycle cellulaire et de la prolifération.
La fixation de FDG a donc une signification intriquant la viabilité tumorale et l’index de prolifération, ce qui explique la nécessité
de critères d’interprétation bien validés, en particulier pour apprécier la réponse aux traitements.
Encadré 1
Standards, Options et Recommandations [3]
Place de la TEP-FDG dans la prise en charge des patients atteints d’un :
•cancer colorectal
Standards : la TEP-FDG est indiquée dans le diagnostic et le bilan d’extension des récidives :
–bilan préopératoire des récidives locales et métastatiques des cancers colorectaux (niveau de preuve B2).
–localisation des récidives en cas d’élévation confirmée de l’ACE chez un patient déjà opéré d’un cancer colorec-
tal (niveau de preuve B2).
•cancer de l’œsophage
Standards : la TEP-FDG est indiquée dans le bilan d’extension initial, en complément du scanner et/ou de l’échoen-
doscopie, pour l’évaluation préthérapeutique du statut ganglionnaire et métastatique des cancers de l’œsophage
chez les malades opérables, résécables et sans métastases (niveau de preuve B2).
Options :l’examen TEP peut être proposé dans l’évaluation des traitements, pour l’évaluation de la réponse à la
radiochimiothérapie et comme facteur pronostique (quantification par SUV préconisée).
•cancer du pancréas
Standard : pour le diagnostic initial, sous réserve d’une glycémie < 7,2 mmol.L
-1
, la TEP-FDG est indiquée pour éta-
blir le diagnostic différentiel entre cancer et pancréatite chronique (niveau de preuve B2). Pour le bilan d’extension
initial, la TEP complète utilement le bilan d’extension des cancers du pancréas (niveau de preuve B2) et permet de
ne pas proposer une chirurgie radicale aux patients déjà porteurs de métastases (accord d’experts).
•Pour les autres indications, ainsi que les cancers des voies biliaires, de l’estomac, du canal
anal et de l’intestin grêle
il n’existe pas de données suffisantes pour permettre de définir des Standards ou des Options, et ce dans toutes les
indications envisageables.
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“
En cas de suspicion
tomodensitométrique de récidive
pelvienne d’un cancer du rectum déjà opéré
et irradié, la TEP permet de différencier
une cicatrice d’une évolution néoplasique
”
•La TEP-FDG est particulièrement intéressante
pour localiser les récidives détectées
par augmentation isolée de l’ACE
Bien que discutée, la surveillance par le dosage de l’ACE
tous les 2-3 mois est conseillée par l’American Society of
Clinical Oncology (ASCO). Du fait d’une sensibilité et
d’une spécificité élevées, la TEP-FDG pourrait être l’exa-
men de première intention en cas d’élévation confirmée
de l’ACE : elle permet souvent de localiser la récidive
lorsque la TDM est normale ou équivoque [7, 8].
La TEP-FDG a permis une réintervention à visée curative
chez 14 des 43 patients de l’étude de Flamen et al. [8].
Dans l’étude de Libutti et al., la connaissance des résul-
tats de la TEP-FDG par le chirurgien a permis d’améliorer
les résultats de l’exploration abdominale chez les patients
ayant une concentration sérique d’ACE élevée et un
bilan d’imagerie conventionnelle normal en permettant
le repérage précis de la maladie néoplasique chez
26 patients sur 28 [9]. De plus, la TEP-FDG a permis de
prédire la non- résécabilité chez 9 patients sur 10 et la
résécabilité chez 13 patients sur 16. À l’avenir, une sur-
veillance par TEP-FDG, plus sensible que le dosage d’ACE
et plus spécifique que la TDM, pourrait se concevoir pour
les patients opérés à visée curative d’un cancer colorec-
tal. L’impact de cette surveillance sur la survie devra être
validé par des études contrôlées. Une autre étude rétro-
spective a porté sur 62 patients avec une suspicion de
récidive, dont 18 présentaient une élévation du taux
sérique d’ACE et un scanner négatif [10]. Sur 103 lésions
suspectes détectées par TEP-FDG, 93 étaient des sites
tumoraux avérés sur la base de l’analyse histologique,
conduisant pour l’examen TEP-FDG à une sensibilité de
88 %, une spécificité de 80 %, une valeur prédictive
positive (VPP) de 98 %, une valeur prédictive négative
(VPN) de 42 % et une exactitude de 87 %, contre res-
pectivement 63 %, 10 %, 85 %, 3 % et 57 % pour le
scanner. L’étude rétrospective de Shen et al. [11] enfin,
chez 50 patients avec une élévation asymptomatique de
l’ACE, a trouvé une sensibilité et une valeur prédictive
positive supérieures à 95 %, permettant une résection
chirurgicale complète chez 82 % des patients.
•Restaging : bilan des métastases hépatiques
potentiellement résécables
La méta-analyse de Wiering et al. publiée en 2005, portant
sur 32 études publiées entre 1994 et 2003, a évalué les
performances de la TEP-FDG et de la TDM dans le bilan des
métastases hépatiques potentiellement résécables (figure 2)
[12]. Les sensibilités et spécificités poolées étaient respective-
ment de 88 % et 96,1 % pour la TEP-FDG et de 82,7 % et de
84,1 % pour la TDM. La TEP-FDG est donc performante pour
le bilan des métastases hépatiques chez des patients atteints
de cancers colorectaux ; la TEP-FDG est aussi meilleure que la
TDM pour les lésions extrahépatiques.
L’introduction et la prise en compte de la TEP FDG dans le
diagnostic des métastases hépatiques permettraient environ
25 % de changements de stratégie thérapeutique, avec pour
conséquence une meilleure survie des patients réséqués.
“
La TEP-FDG est performante pour
le bilan des métastases hépatiques chez
des patients atteints de cancers colorectaux ;
la TEP-FDG est aussi meilleure que la TDM
pour les lésions extrahépatiques
”
•L’impact de la TEP sur la modification de la décision
thérapeutique est en effet variable
Kantorova et al. rapportent une modification de prise en
charge induite par la TEP-FDG dans 6 cas sur 38 (16 %) :
dans 5 cas, une modification du traitement chirurgical
(13 %) et dans 3 cas, une modification des modalités de
traitement (8 %) [4]. Dans l’étude de Gearhart et al.
publiée en 2006, l’examen TEP a eu un impact sur la
prise en charge des patients dans 10 cas sur 37 (27 %) :
dans 6 cas (16 %) une modification du traitement chirur-
gical et dans 7 cas une modification du traitement
adjuvant ou néoadjuvant (19 %) [5]. Ces données sont
largement confirmées avec l’arrivée de la TEP-TDM cou-
plée, qui change le stade et l’attitude thérapeutique
chez un tiers des patients [13].
•Évaluation de la réponse au traitement
La TEP-FDG peut trouver une place dans l’évaluation des
traitements en phase initiale dans la prise en charge des
cancers du rectum, étant prédictive de la réponse aux
traitements préopératoires [14]. Il existe une corrélation
significative entre la survie sans récidive des patients et la
diminution de l’index de fixation (SUV), que ce soit en valeur
absolue ou en pourcentage de diminution, et cette diminu-
tion revêt une valeur pronostique. Sous réserve d’une
confirmation par de larges études, l’évaluation de la radio-
chimiothérapie par la TEP-FDG pourrait être un élément
important pour décider, par exemple, d’une chirurgie avec
conservation sphinctérienne. Toutefois, il n’existe pas de
données suffisantes pour permettre de définir des Stan-
dards ou des Options.
Plus récemment, la TEP-FDG a commencé d’être utili-
sée pour l’évaluation précoce (c’est-à-dire prédictive,
en début de traitement) du traitement dans les cancers
localement avancés ou métastatiques, avec des résultats
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