La tuberculose - World Health Organization

Les bases immunologiques de la vaccination
5
La tuberculose
Programme élargi
de vaccination
WHO/EPI/GEN/93.15
Distribution: Générale
Original: Anglais
Organisation mondiale de la santé
Genève, 1993
Les bases immunologiques de la vaccination
Module 1 : Immunologie générale
Module 2 : Diphtérie
Module 3 : Tétanos
Module 4 : Coqueluche
Module 5 : Tuberculose
Module 6 : Poliomyélite
Module 7 : Rougeole
Module 8 : Fièvre jaune
Le Programme élargi de vaccination tient à remercier ceux dont l’aide a permis la réalisation de ces modules:
Le Programme des Nations Unies pour le développement (PNUD)
La Fondation Rockefeller
Le Gouvernement suédois
Les bases immunologiques de la vaccination
5
La tuberculose
Julie Milstien
Docteur en sciences
Unité des produits biologiques
Programme élargi
de vaccination
WHO/EPI/GEN/93.15
Distribution: Générale
Original: Anglais
Organisation mondiale de la santé
Genève, 1993
ii
Les bases immunologiques de la vaccination / Module 5: La tuberculose
© Organisation mondiale de la santé 1993
Ce document n’est pas une publication officielle
de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), qui
en possède néanmoins tous les droits. Ce document
peut toutefois être utilisé, résumé, reproduit et traduit
librement, en totalité ou en partie, sauf à des fins
commerciales.
Les vues exprimées dans ces documents sont sous
la responsablité de leurs seuls auteurs.
WHO/EPI/GEN/93.15
WHO/EPI/GEN/93.15
Les bases immunologiques de la vaccination / Module 5: La tuberculose
Table des matières
Préface
V
1. L’agent infectieux et la maladie
1
2. La réponse à l’infection naturelle
1
3. Caractéristiques des vaccins BCG
2
4. La réponse à la vaccination
3
4.1 Voie d’administration du BCG
4
4.2 Cicatrices laissées par le BCG
5
4.3 La réaction d’hypersensibilité retardée
6
4.4 Les réactions secondaires
8
4.5 Efficacité protectrice du BCG et durée de l’immunité
9
5. Pratiques courantes et calendriers vaccinaux usuels
10
6. Nouvelles perspectives (et besoins)
10
7. Conséquences pour les programmes de vaccination
11
Abréviations
11
Références
11
iii
iv
Les bases immunologiques de la vaccination / Module 5: La tuberculose
WHO/EPI/GEN/93.15
WHO/EPI/GEN/93.15
Les bases immunologiques de la vaccination / Module 5: La tuberculose
Préface
Cette collection de modules sur les bases immunologiques de la
vaccination résulte de l’expérience des personnes impliquées dans le
Programme élargi de vaccination (PEV) de l’OMS. Le PEV a été mis en
place en 1974, pour élargir les services de vaccination à d’autres
maladies que la variole, et surtout pour les rendre accessibles aux
enfants des pays en développement.
Six maladies évitables par la vaccination ont été incluses dès le
début dans le PEV : la diphtérie, la rougeole, la coqueluche, la poliomyélite, le tétanos et la tuberculose. Pour protéger les nouveau-nés
contre le tétanos néonatal, l’anatoxine tétanique est administrée aux
mères durant leur grossesse, ou aux femmes en âge de procréer.
Deux autres maladies évitables par la vaccination auront été rajoutées au PEV au cours des années 1990. L’Assemblée mondiale de la
santé s’est fixé l’objectif d’inclure le vaccin contre la fièvre jaune dans
le PEV avant 1993, dans les pays exposés à cette maladie. Le vaccin
contre l’hépatite B est rajouté progressivement, avec la date butoir de
1997 pour son incorporation aux programmes de vaccination de tous
les pays.
La liste des modules de cette collection figure en deuxième de
couverture. Ces ouvrages ont été conçus pour fournir les bases
immunologiques des stratégies et des schémas de vaccination recommandés par l’OMS. Ils s’adressent principalement:
aux responsables des programmes de vaccination, dont les interrogations et les inquiétudes sont à l’origine de cette collection,
aux consultants et conseillers en vaccinologie,
aux universitaires chargés de l’enseignement des vaccinations et
aux animateurs de séminaires,
aux étudiants en médecine et aux étudiants des professions
paramédicales, qui en bénéficieront pour leur formation de base,
aux biologistes chargés du diagnostic ou impliqués dans la recherche sur les maladies évitables par la vaccination, et
aux chercheurs impliqués dans la recherche fondamentale visant
à améliorer les vaccins ou leur administration.
Les autres modules de cette collection ainsi que les informations sur
le PEV sont disponibles auprès du Programme élargi de vaccination,
Organisation mondiale de la santé, 1211 Genève 27, Suisse.
v
vi
Les bases immunologiques de la vaccination / Module 5: La tuberculose
WHO/EPI/GEN/93.15
WHO/EPI/GEN/93.15
Les bases immunologiques de la vaccination / Module 5: La tuberculose
1
La tuberculose
1. L’agent infectieux et la
maladie
La tuberculose représente l’un des plus graves problèmes de santé dans les pays en développement et, avec l’augmentation de la prévalence de
l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), elle est en train de devenir également
un problème important dans les pays développés
(Styblo 1989).
La tuberculose est due au bacille Mycobacterium
tuberculosis. M. tuberculosis est responsable de
quelque huit millions de nouveaux cas de maladie
et de trois millions de décès chaque année. La
plupart se produisent dans les pays en développement, bien que les pays industrialisés comptent
plus de 400 000 nouveaux cas chaque année. Les
mycobactéries sont également responsables de plusieurs autres formes de maladie dont la plus connue, la lèpre, est causée par Mycobacterium leprae.
Le Tableau 1 présente de façon schématique les
antigènes communs aux différentes mycobactéries.
Mycobacterium bovis, variant de M. tuberculosis
utilisé dans la préparation du vaccin BCG, possède
les mêmes antigènes de groupe I et les mêmes
antigènes spécifiques d’espèce que M. tuberculosis,
mais ne partage pas les antigènes spécifiques d’espèce de M. leprae, contre lequel il fournit pourtant
une protection.
La propagation interhumaine de la maladie s’effectue le plus souvent à partir de sujets infectés, qui
disséminent les bacilles hautement contagieux via
les gouttelettes d’expectoration. La primo-infection peut se produire à n’importe quel âge, mais
dans les régions à incidence élevée et à forte densité
de population, elle touche surtout les enfants. Même
après la guérison, la maladie peut être réactivée et
se propager à nouveau. Les facteurs qui dépriment
l’immunité, comme la corticothérapie ou l’infection par le VIH, facilitent la réactivation.
La primo-infection tuberculeuse peut être
asymptomatique et guérit souvent spontanément.
Mais elle peut progresser localement au niveau des
poumons, entraînant l’apparition de pleurésie ou
de bronchopneumonie. Si elle se propage par la
Tableau 1. Relations entre les antigènes de diverses espèces de
mycobactéries, étudiées par double-diffusion avec des antisérums de lapin
de titre élevé (adapté d’après Stanford 1991).
Espèce
xxxx
xxxx
M. ulcerans
xxxx
xxxx
M. intracellulare
xxxx
xxxx
Croissance lente M. tuberculosis
xxxx
xxxx
M. flavescens
xxxx
xxxx
M. phlei
xxxx
xxxx
M. leprae
xxxx
Croissance rapide M. fortuitum
Non cultivable
Groupe Groupe II Groupe III
voie sanguine, elle peut affecter de nombreux
organes, notamment les méninges, les os ou les
viscères. La maladie peut s’accompagner d’une
lymphadénopathie tuberculeuse, qui peut toutefois s’observer en l’absence de toute autre manifestation.
Le bacille comporte un certain nombre de protéines ou de polypeptides qui jouent des rôles
importants dans la ‘réponse à l’infection. Des travaux récents réalisés avec M. tuberculosis et M.
leprae (Melancon-Kaplan et al. 1988) indiquent
que la protéine de la paroi cellulaire participe de
façon importante à l’induction de la réponse
immunitaire à médiation cellulaire contre la bactérie. En revanche, l’hypersensibilité retardée induite
par le bacille de Calmette-Guérin, dérivé de M.
bovis, est liée à un polypeptide de poids moléculaire
15 100 appelé MPB70, produit de dégradation du
méthoxymycolate, protéine sécrétée par la bactérie
(Harboe & Nagai 1984). Il reste encore à éclaircir
le rôle des différentes protéines du bacille dans la
réponse de l’hôte.
2. La réponse à l’infection
naturelle
La primo-infection par le bacille tuberculeux
entraîne des réactions inflammatoires de nature
2
Les bases immunologiques de la vaccination / Module 5: La tuberculose
Figure 1. Primo-infection tuberculeuse (poumon droit), chez une fillette de
0 ans (Grzvbowski 1983).
WHO/EPI/GEN/93.15
ment et les ganglions lymphatiques régionaux ne
sont pas touchés. La réaction tissulaire observée
avec le test tuberculinique résulte de l’activité des
médiateurs lymphocytaires et des macrophages.
Une réaction inflammatoire, avec rougeur et
tuméfaction, s’observe 24 à 48 heures après l’injection de l’antigène (cuti-réaction).
Selon l’état immunitaire de l’hôte, l’exposition
primaire peut entraîner ou non une maladie
fulminante et une exposition ultérieure peut être à
l’origine d’une réactivation. Maladie fulminante et
réactivation ont plus de chances de se produire
quand le système immunitaire est déprimé, par
exemple à la suite d’une corticothérapie, du fait de
la présence d’autres maladies, de malnutrition,
d’une grossesse ou d’une infection à VIH.
3. Caractéristiques des
vaccins BCG
immunitaire et non immunitaire. Dans le cas de la
tuberculose, la production d’anticorps n’a pas un
rôle primordial ; les défenses immunitaires font
appel à différents types de réponses et associent
anticorps circulants, hypersensibilité retardée, augmentation de l’activité des macrophages et formation de granulomes inflammatoires.
La formation de granulomes est une réponse
immunitaire qui limite la dissémination du
microorganisme. La primo-infection tuberculeuse
peut être complètement asymptomatique, avec un
petit foyer inflammatoire ou «foyer de Ghon» au
niveau du poumon. Un nodule de Ghon, tel qu’il
est représenté Figure 1, est un granulome guéri que
l’on peut trouver dans le poumon ou dans les
ganglions lymphatiques qui le drainent. Il ne protège pas toujours l’hôte, et peut même parfois
«dissimuler» le bacille aux autres mécanismes de
défense. La réaction granulomateuse de l’hôte est
renforcée par la réponse à médiation cellulaire T
(voir Module 1 pour une discussion plus détaillée
sur l’immunité à médiation cellulaire).
Cette réponse T au bacille tuberculeux est une
réaction d’hypersensibilité retardée. En 1891, Koch
avait remarqué que l’injection de bacilles tuberculeux par voie sous-cutanée à des cobayes normaux
entraînait, en 10 à 15 jours, l’apparition d’un
nodule au point d’injection. Le nodule s’ulcère par
la suite, tandis qu’apparaît une adénite des ganglions lymphatiques régionaux. Injectée par voie
sous-cutanée au même cobaye après un intervalle
d’au moins trois semaines, la même dose de bacilles tuberculeux entraîne une réaction locale au
point d’injection, mais l’ulcération guérit rapide-
Il n’existe qu’un seul vaccin pour toutes les
maladies mycobactériennes, préparé à partir de M.
bovis. En 1908, Calmette et Guérin, à l’Institut
Pasteur de Lille, ont commencé à faire subir une
série de 230 passages successifs à des bactéries
virulentes de M. bovis (Calmette et al. 1921). La
souche virulente d’origine’ a été cultivée pendant
13 ans sur un milieu de culture à base de pommes
de terre dans de la bile de bœuf enrichie en glycérol.
La culture de bacilles obtenue est stable, sans
réversion à la virulence, mais garde une certaine
infectiosité. La première vaccination d’un humain
avec cette souche atténuée, appelée bacille de
Calmette et Guérin (BCG) a été effectuée en 1921
à Paris (Weill-Hallé & Turpin 1925). Après son
acceptation par la Ligue des Nations en 1928, le
BCG a été largement utilisé.
On admet que la vaccination BCG représente
l’une des mesures les plus importantes pour la
prévention de la tuberculose. Elle est obligatoire
dans 64 pays et elle est officiellement recommandée dans 118 autres pays et territoires (Ildirim et
al. 1992). Le BCG est l’adjuvant le plus efficace
que l’on connaisse chez l’homme et chez l’animal.
De plus, il est bon marché, stable et sans danger.
Avec la généralisation de l’utilisation du BCG,
les différents laboratoires de production ont généré
un certain nombre de souches secondaires. Certaines de ces souches, dérivées de la souche d’origine
par passages supplémentaires en culture, ont perdu
leur contagiosité résiduelle et sont dépourvues d’efficacité. C’est pourquoi toutes les souches utilisées
pour la production de vaccin doivent être accompagnées d’un dossier et approuvées par l’OMS. A
1
On ne peut parler de souches au sens strict du terme,
car elles n'ont pas ete ete clonees ; dans ce module, nous
parlerons neanmoins de souches de BCG.
Les bases immunologiques de la vaccination / Module 5: La tuberculose
WHO/EPI/GEN/93.15
Tableau 2. Caractéristiques des différentes souches vaccinales de BCG (Milstien & Gibson 1989)
Caractéristiques de la souche
MPB70
Dimère
Méthoxymycolate
Mycocide B
Tokyo-172
++
+
+
+
Moreau (Brésil)
++
+
+
ND*
ND*
Russe
++
+
+
ND*
ND*
Suédoise
++
ND*
+
ND*
ND*
Glaxo-1077
+
+/-
—
—
Pas de diffusion
Copenhague-1331
—
—
—
+
Diffusion
Pasteur-1173P2
—
—
—
+
Diffusion
Souche de BCG
Morphologie de la colonie
Diffusion
* ND = non déterminé
présent, les quatre souches les plus utilisées proviennent des souches Pasteur-1173P2 , T o k y o - 1 7 2 ,
Copenhague-1331 et Glaxo-1077. Le Tableau 2
résume les caractéristiques de quelques-unes des
souches de BCG.
L’hétérogénéité des différents isolats de M.
tuberculosis est bien documentée (Rado & Bates
1 9 8 0 ) , mais l’effet de ces différences sur
l’antigénicité est encore mal connu. L’échec de la
vaccination BCG observée au cours de l’essai effectué dans le sud de l’Inde (Tuberculosis Prevention
Tria1 1979, Tripathy 1987) pourrait s’expliquer
par le fait qu’une proportion importante de la
maladie était due à des variants antigéniques. Le
BCG est une souche de M. bovis, alors que la
tuberculose est due à M. tuberculosis. Pourtant les
études montrent que le BCG protège contre la
tuberculose et contre la lèpre (due à M. leprae ).
Les données récentes confirment l’appartenance
du BCG à M. bovis (Collins & De Lisle 1987),
mais elles montrent également qu’il existe de grandes variations antigéniques entre les souches de
BCG.
Bien que les souches de BCG utilisées actuellement soient très hétérogènes, les études effectuées
n’ont pas réussi à montrer de différences significatives dans leur pouvoir protecteur (Milstien & J
Gibson 1989).
En 1966, le Comité d’experts de l’OMS pour la
standardisation des produits biologiques a établi
les premières recommandations concernant le BCG
(WHO Expert Committee on Biological
Standardization 1966), lesquelles ont été modifiées par la suite (WHO Expert Committee on
Biological Standardization 1987, 1988). Elles indiquent les procédés de production capables d’assurer le pouvoir protecteur, la sécurité et l’efficacité
du BCG, et décrivent certains tests à effectuer sur
les souches d’ensemencement et sur le vaccin final.
Les directives de l’OMS ont été conçues pour ré-
duire les variations entre souches de BCG obser-
vées lors des essais cliniques et des études expérimentales chez l’animal, en exigeant que chaque
producteur établisse une corrélation entre les résultats des tests de laboratoire et les données cliniques d’efficacité.
Il n’existe pas, à l’heure actuelle, de test de
laboratoire qui soit réellement corrélé au pouvoir
protecteur d’aucune préparation de BCG. C’est
pourquoi on a évalué le pouvoir protecteur de
plusieurs préparations différentes de BCG par des
essais cliniques rigoureux, en utilisant des vaccins
dont la sécurité et les caractéristiques in vitro étaient
déjà connues. Une fois l’efficacité démontrée chez
les humains, on effectue des mesures répétées de la
sensibilité à la tuberculine et de la taille des lésions
ainsi que différents tests in vitro sur les bactéries
BCG en culture pour vérifier que les lots suivants
de vaccins obtenus à partir de ces préparations
sont reproduits de façon satisfaisante.
4. La réponse à la vaccination
Les essais cliniques ont confirmé que
l’infection par des mycobactéries autres que
Tableau 3. Pouvoir protecteur du BCG contre diverses formes cliniques de
tuberculose (Myint et al. 1987).
Forme clinique de tuberculose
Pouvoir protecteur (%)
du BCG
Formation de complexe primaire dans
le poumon
20
Complexe primaire avec extension locale
32
Lymphadénite
32
Tuberculose osseuse
39
Méningite tuberculeuse
52
Tuberculose disséminée
80
3
4
Les bases immunologiques de la vaccination / Module 5: La tuberculose
M. tuberculosis, et notamment par le BCG, peut
induire une certaine protection contre la tuberculose. L’infection artificielle par le BCG se propage
à partir du site d’inoculation via le système lymphatique jusqu’aux ganglions lymphatiques régionaux et induit une immunité équivalente à celle
produite par la primo-infection naturelle avec des
bacilles virulents. De même que pour l’infection
tuberculeuse naturelle, la résistance est due à l’immunité à médiation cellulaire et elle est largement
imputable aux macrophages activés. L’immunité
induite par le BCG apparaît environ six semaines
après la vaccination.
Les études expérimentales indiquent que le BCG
protège le sujet vacciné en réduisant la propagation
hématogène des bacilles à partir du site de la
primo-infection (Smith & Harding 1979), grâce
aux lymphocytes T à mémoire qu’il induit. Il ne
semble pas que le BCG réduise le risque d’infection
par le bacille tuberculeux, mais il prévient les formes de tuberculose liées à la diffusion hématogène
du bacille (Heimbeck 1929). L’inhibition de la
propagation hématogène des bacilles réduit le risque de maladie immédiate et de maladie due à la
réactivation. Comme le BCG diminue le risque de
maladie immédiate, mais pas le risque d’infection,
son pouvoir protecteur varie selon le type d’infection tuberculeuse. Myint et al. (1987), dans des
études chez les nouveau-nés, ont montré que le
pouvoir protecteur (c’est à dire la protection contre la tuberculose offerte par la vaccination BCG)
variait énormément selon la forme de tuberculose
(Tableau 3). Dans cette étude, l’efficacité la plus
élevée s’élève à 80%, et elle est significativement
plus importante pour les formes graves de la maladie.
4.1 Voie d’administration du BCG
Au début, on a essayé d’administrer le BCG
par voie buccale (Weill-Hallé 1925) avec la forme
en suspension, et non pas la forme lyophilisée du
vaccin. Mais cette voie d’administration a donné
WHO/EPI/GEN/93.15
peu de résultats, à cause des faibles doses utilisées.
On a obtenu une meilleure réponse avec des doses
massives (plusieurs centaines de miligrammes pour une revue sur l’administration par voie orale,
voir Rosenthal 1980, chapitre 11).
On a essayé différentes méthodes d’injection.
Avec l’injecteur sous pression, la dose de BCG
délivrée était inférieure à la dose complète et les
lésions vaccinales variables. Quand on a essayé
d’augmenter la dose, on a obtenu des ulcérations
importantes et on a abandonné la méthode (Ten
Dam et al. 1970). C’est pourquoi il n’est pas
conseillé d’administrer le BCG par injecteur sous
pression.
Introduite en 1927, l’injection intradermique
représente la méthode de choix (pour une revue,
voir Pontecorvo 1985). L’injection s’effectue dans
la région deltoïde inférieure de façon à impliquer
les ganglions lymphatiques axillaires plutôt que les
ganglions lymphatiques claviculaires supérieurs.
Cela permet de réduire les complications dues aux
lymphadénites post-vaccinales.
La méthode dite des piqûres multiples (ou
multiponcture), autre méthode d’administration
du BCG, n’est pas recommandée par l’OMS. On
dépose quelques gouttes de BCG au même endroit
que pour l’injection intradermique et on les fait
pénétrer sous la peau avec un instrument approprié à plusieurs pointes (voir le test de Heaf, section 4.3). Pour obtenir les mêmes résultats qu’avec
l’injection intradermique, il faut 40 piqûres. 11 faut
un volume important de vaccin et la procédure est
malaisée. On a essayé d’utiliser une aiguille à deux
pointes (Darmanger et al. 1977) mais cette technique s’est avérée également inférieure à l’injection
intradermique.
Mee et Thwaites (1977) ont étudié la réponse
au test tuberculinique chez les nouveau-nés ayant
reçu le BCG par injection intradermique, par piqûres multiples avec l’appareil de Heaf ou avec une
aiguille à deux pointes. Ils n’ont observé qu’une
différence minime dans les taux de conversion des
trois groupes (Tableau 4). Cependant, d’autres
Tableau 4. Résultat du test tuberculinique 72 heures après administration du BCG selon trois méthodes differéntes
(Mee & Thwaites 1977).
Pourcentage avec réaction tuberculinique
Méthode d’administration
No. d’enfants
testés
Induration
< 1mm
Induration
1-4mm
Induration
5-9mm
Induration
10-14mm
Injection intradermique
39
36
15
33
15
Multiponcture avec un pistolet de Heaf
à 20 pointes appliqué deux fois
42
33
12
36
19
Multiponcture avec un système à deux
pointes appliqué 20 fois
45
38
11
33
18
WHO/EPI/GEN/93.15
Les bases immunologiques de la vaccination / Module 5: La tuberculose
Tableau 5. Proportion d’enfants considérés comme positifs d’après la cicatrice laissée par le BCG, selon l’âge au moment de la
vaccination et l’intervalle écoulé depuis la vaccination — Malawi (Fine et al. 1989).
Age à la vaccination
Pourcentage d’enfants présentant une cicatrice due au BCG selon l’intervalle depuis
la vaccination (mois)
0-2
3-6
1-12
13-18
19-24
25 et +
0 à 2 mois
82
88
100
96
78
43
3 à 5 mois
83
90
95
88
75
67
0 à 14 mois
83
89
95
91
70
54
auteurs (Darmanger et al. 1977) ont trouvé que la
d o s e e s t p l u s uniforme avec l’injection
intradermique, et que la sensibilité à la tuberculine
est supérieure, pour un moindre coût. C’est pourquoi l’OMS recommande d’administrer le BCG
par voie intradermique.
4.2 Cicatrices laissées par le BCG
L’injection intradermique du BCG vivant entraîne au bout de deux à trois semaines, chez les
humains, l’apparition d’une papule et d’une
induration. La papule s’ulcère au bout de six à huit
semaines, puis laisse place à une cicatrice au bout
de trois mois. La présence d’une telle cicatrice à
l’endroit choisi (généralement le bras droit juste
en-dessous de l’insertion du deltoïde) a été utilisée
comme preuve de vaccination BCG antérieure. Avec
l’inoculation par piqûres multiples, il se forme de
nombreuses petites papules qui disparaissent plus
rapidement, souvent sans laisser de traces.
Même si la taille de la cicatrice suit une courbe
dose-réponse simple, de nombreux autres facteurs
influencent la taille et la forme de cette cicatrice,
notamment la technique d’administration du vaccin (l’administration intradermique a plus de chances de laisser une cicatrice uniforme, alors que
l’administration incorrecte, c’est à dire sous-cutanée, peut ne pas laisser de cicatrice) ; les caractéristiques du receveur (la formation de chéloïde peut
dépendre de la race) ; et la souche de BCG utilisée.
Fine et al. (1989) ont trouvé que moins de 60%
des enfants vaccinés durant les premiers mois de la
vie gardaient une cicatrice identifiable au bout de
deux ans (Tableau 5). La recherche de la présence
de cicatrices ne permet donc pas une bonne reconnaissance de la vaccination BCG effectuée très
précocément. Cela peut s’expliquer par différentes
raisons : utilisation de doses plus faibles chez les
nourrissons, difficulté d’administrer le vaccin de
façon réellement intradermique chez les tout petits, ou immaturité de la réponse immunitaire chez
les tout jeunes enfants, bien que l’immunité à médiation cellulaire soit normale à la naissance.
Un certain nombre d’études ont fait état d’une
bonne concordance entre les antécédents de vacci-
nation BCG bien documentés et la présence d’une
cicatrice un ou deux ans après la vaccination : en
Côte d’Ivoire (Expanded Programme on
Immunization 1979b), au Lesotho (Expanded Programme on Immunisation 1986), au Malawi
(Expanded Programme on Immunization 1989),
au Sri Lanka (Expanded Programme on
Immunization 1982), et au Zimbabwe (Expanded
Programme on Immunization 1983a). D’autres
études ont indiqué que la cicatrice disparaissait
dans plus de 10% des cas : en Algérie (Expanded
Programme on Immunization 1979a), au Botswana
(Expanded Programme on Immunization 1983c),
en Tunisie (Expanded Programme on Immunization
1983b), et en Zambie (Expanded Programme on
Immunization 1985). La disparition de la cicatrice
pourrait s’expliquer par l’emploi d’une mauvaise
technique de vaccination ou par la perte d’intégrité
du vaccin. On a pensé que les responsables des
programmes de vaccination pourraient évaluer la
compétence des équipes de vaccination d’après les
variations de taille des cicatrices chez les sujets
vaccinés par le BCG ; la présence de cicatrices
uniformes d’une taille minimale déterminée serait
le signe de la bonne administration du vaccin.
Mais cela n’est peut être pas possible si l’on administre le BCG à des enfants d’âges différents ou si
l’on utilise des souches différentes de BCG. On sait
en effet que la taille de la cicatrice dépend de la
souche vaccinale et de l’âge du sujet vacciné.
Il se peut qu’il existe une relation entre la présence d’une cicatrice et l’efficace du vaccin. C’est
peut-être parce que le vaccin n’est pas efficace s’il
est administré de façon incorrecte. C’est peut-être
aussi parce que, si le receveur n’est pas capable
d’une réponse immunitaire adéquate, il ne se forme
pas de cicatrice et la vaccination n’entraîne pas de
protection. Il faut noter toutefois que les erreurs de
classification de l’état vaccinal du fait de l’absence
de cicatrice pourraient faire croire à une moindre
efficacité du vaccin. C’est pourquoi, dans les études d’efficacité du BCG, il faudrait s’assurer de la
vaccination d’après le carnet de vaccination.
Il ne faut pas oublier que le système immunitaire
ne s’est pas constitué autour de l’immunisation
artificielle avec des seringues et des aiguilles ;
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Les bases immunologiques de la vaccination / Module 5: La tuberculose
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WHO/EPI/GEN/93.15
Figure 2. Résponses aux tests tuberculiniques de Mantoux (à gauche) et de Heaf (à droite) (Grist et al. 1993).
l’injection ne correspond peut-être pas au meilleur
mode de présentation du BCG. Néanmoins, les
données comparant la conversion tuberculinique
en fonction du mode de vaccination (Tableau 4)
n’ont pas montré de différences significatives. Ces
données ont été obtenues pour l’injection
intradermique plutôt que pour l’injection souscutanée. Il est possible que l’injection sous-cutanée
réduise le pouvoir protecteur, surtout si le bacille
de Calmette et Guérin se réplique mal dans les
tissus sous-cutanés profonds. Comme elle est fonction de la dose, la réponse au BCG devrait être
corrélée de façon positive avec la réplication du
bacille, tout au moins jusqu’à un certain stade.
Tableau 6. Réponse des nourrissons à la cuti-réaction et taille de la
cicatrice vaccinale en fonction de la dose de BCG
(Narain et al. 1978).
Dose de BCG
Nombre
d’enfants
Ré onse mo enne en mm
Cuti-réaction Cicatrice
Placebo
73
3,7
—
0,01 mg de BCG
70
13,5
3,7
0,10 mg de BCG
74
15,1
4,8
On sait aussi que l’administration du vaccin par
d’autres voies que la voie intradermique (c’est à
dire par voie sous-cutanée ou intramusculaire) risque d’entraîner une augmentation significative des
réactions locales. Quand on injecte le vaccin par
voie intradermique, on peut calibrer la dose injectée d’après la taille de la papule qui se forme, ce qui
pourrait jouer un rôle important. Cette évaluation
grossière peut être faussée si le vaccin n’est pas
injecté correctement ou s’il existe des fuites au
niveau de la seringue. Il serait possible alors d’administrer sans s’en rendre compte des doses plus
importantes de BCG. C’est pourquoi il vaudrait
mieux utiliser des seringues contenant juste la dose
indiquée.
4.3 La réaction d’hypersensibilité
retardée
Généralement, l’hypersensibilité retardée se
mesure non pas par l’injection de BCG chez le sujet
vacciné (ou éventuellement exposé à la tuberculine),
mais avec un dérivé protéique purifié (DPP) du
bacille tuberculeux. La «tuberculine» désigne une
préparation de M. tuberculosis. Le DPP, dérivé
protéique purifié, peut être un extrait purifié de
tuberculine ou provenir d’autres mycobactéries,
WHO/EPI/GEN/93.15
Les bases immunologiques de la vaccination / Module 5: La tuberculose
comme M. bovis. Ainsi, la détection d’une réaction
tuberculinque au DPP n’est pas forcément corrélée
à l’existence d’une réponse au BCG ou à M.
tuberculosis.
On utilise généralement le test de Mantoux
pour mesurer la réaction d’hypersensibilité retardée. Les autres tests par multiponcture, comme le
test de Heaf, sont utiles pour le dépistage des sujets
déjà exposés au bacille tuberculeux. Ces tests diffèrent par la concentration de tuberculine utilisée,
son mode d’administration au patient, et la méthode de lecture des résultats.
Dans le test de Mantoux, on injecte par voie
intradermique 0,l ml de solution de DPP contenant 5 UT (unités de tuberculine) à la face antérieure du tiers supérieur de l’avant-bras. On lit les
résultats au bout de 48 à 72 heures en mesurant la
zone d’induration : la réaction est considérée comme
positive quand le diamètre d’induration atteint au
moins 5 mm.
Dans le test de Heaf, on dépose une goutte de
DPP non dilué (100 000 UI/ml) que l’on étale avec
une baguette de verre sur l’avant-bras ; on fait
ensuite pénétrer dans l’épiderme environ 50 UI,
avec une bague à six pointes. On lit les résultats au
bout de cinq à sept jours ; on les classe de 1 à 4 en
fonction de l’apparition des papules à l’endroit des
piqûres. Les degrés de 2 à 4 sont considérés comme
positifs. Avec le test de Heaf, il faut une quantité
relativement importante de tuberculine et les résultats ne sont pas quantitatifs.
La Figure 2 montre les réponses aux tests
tuberculiniques de Mantoux et de Heaf. Comme
l’hypersensibilité induite par la protéine dénaturée
(qui n’est pas identique au bacille tuberculeux
vivant intact) ne correspond pas forcément tout à
fait à celle induite par la mycobactérie vivante, les
résutats des tests de Mantoux et de Heaf ne correspondent pas exactement à ce que l’on obtiendrait
avec l’organisme infectieux lui-même. On détermine néanmoins traditionnellement le pouvoir protecteur du BCG en mesurant la sensibilité à la
tuberculine induite par le vaccin chez les enfants
négatifs à la tuberculine avant la vaccination. Ce
test permet un bon contrôle de la qualité des différents lots du même vaccin et de la technique des
vaccinateurs. En règle générale, il ne permet pas de
comparer les vaccins venant de différents producteurs.
La réaction tuberculinique est directement proportionnelle à la dose, de même que la taille de la
cicatrice. C’est ce qu’illustre une étude, présentée
dans le Tableau 6, réalisée en Inde chez des nouveau-nés (Narain et al. 1978). On peut voir que la
relation entre la dose et la réaction tuberculinique
est indépendante de la relation entre la dose et la
formation de la cicatrice. C’est probablement parce
Figure 3. Taille moyenne des réactions tuberculiniques et des lésions
cutanées, 8 a 10 semaines après la vaccination, pour 4 souches vaccinales
de BCG différentes (Vallishayee et al. 1974).
Rio de Janeiro
1331
Götheborg
Londres
Prague
Taille moyenne des lésions cutanées (mm)
que la cicatrice (en supposant que la même technique d’administration standard a été utilisée partout) est le reflet de la masse totale de bacille
(vivant ou mort) administrée, tandis que la réaction tuberculinique ne dépend que des bacilles
viables. Vallishayee et al. (1974) ont observé, en
utilisant un certain nombre de vaccins différents,
que les variations dans la taille moyenne de la
réaction tuberculinique ne sont pas nécessairement
corrélées à la taille de la lésion cutanée (Figure 3).
Edwards et al. (1953) ont trouvé qu’en diminuant de moitié la dose de vaccin, on diminuait à
la fois la réaction tuberculinique et la taille de la
cicatrice d’environ 1 mm ; mais si l’on utilise un
vaccin BCG contenant une large proportion de
bactéries mortes, on diminue moins la taille de la
cicatrice que la sensibilité à la tuberculine. Ainsi;
dans la réaction d’hypersensibilité, le pouvoir
immunogène des microorganismes tués et de leurs
dérivés est plus faible que celui du BCG vivant
(Tuberculosis Program, Public Health Service, USA,
1955).
On suppose que les mêmes mécanismes soustendent l’hypersensibilité retardée et l’effet protecteur ; mais ces deux propriétés ne sont pas
exactement corrélées. Ladefoged et al. (1970) ont
trouvé que la souche Tokyo de BCG qui entraîne
une hypersensibilité retardée importante, a un pouvoir protecteur plus faible, en termes de dose protectrice minimale, dans le système modèle utilisant
7
8
Les bases immunologiques de la vaccination / Module 5: La tuberculose
Figure 4. Conversion tuberculinique et tuméfaction des ganglions en
fonction de la dose, avec la souche Copenhague (Oehme & Siegle-Joos 1976).
réalisé en Inde du Sud (Tuberculosis Prevention
Trial 1979). Fine et al. (1986) font remarquer que
même en l’absence de corrélation avec la protection, le contrôle de la conversion tuberculinique
attribuable au vaccin peut se justifier lors des essais, pour s’assurer qu’on a bien administré un
BCG viable.
4.4
Dilution du vaccin
Conversion tuberculinique
Tuméfaction des ganglions
le campagnol. Cependant, d’après les données disponibles, il semble que la souche Tokyo ait une
efficacité satisfaisante chez les humains (Milstien
& Gibson 1989).
La relation entre l’hypersensibilité retardée et
l’effet protecteur a été étudiée chez les humains.
Comstock (1971) a analysé les données des essais
disponibles et conclu que «l’absence de corrélation
est évidente et souligne l’inanité des tentatives de
prédiction (de l’effet protecteur) d’après les taux
de conversion (notamment l’hypersensibilité de type
retardé). » Hart et al. (1967) ont étudié cette relation sur la population de l’essai du British Medical
Research Council (Fourth Report to the Medical
Research Council 1972). Après avoir classé les
sujets vaccinés d’après leur degré de sensibilité à la
tuberculine après vaccination, ils n’ont trouvé
aucune différence dans l’efficacité vaccinale. Ils
ont conclu que «avec les vaccins tuberculeux qui
possèdent une grande efficacité, le degré de protection conféré est indépendant du degré de sensibilité cutanée à la tuberculine induite par la
vaccination.»
Après avoir analysé les données disponibles,
Fine et Rodrigues (1990) ont conclu à l’absence de
corrélation entre la conversion tuberculinique postvaccinale et la protection induite par le BCG chez
les humains.
De plus, la perte de sensibilité à la tuberculine et
la perte de l’immunité protectrice avec le temps ne
semblent pas suivre des cinétiques parallèles (Fine
et al. 1986), d’après les données de l’étude du
British Medical Research Council (Fourth Report
to the Medical Research Council 1972) et de l’essai
WHO/EPI/GEN/93.15
Les réactions secondaires
Comme le BCG est un vaccin vivant atténué,
on peut s’attendre à ce que son utilisation entraîne
occasionnellement des complications. Des effets
systémiques ont été observés suite à l’administration du BCG, notamment des lymphadénites régionales, des infection systémiques à BCG
(bécégites) et des tuberculoses osseuses. Certains
auteurs pensent que le BCG n’induit pas de réponse immunitaire protectrice s’il n’entraîne pas
une certaine lymphadénite (Gheorghiu et al. 1978).
Bien que l’efficacité vaccinale (mesurée par la
réaction d’hypersensibilité retardée) et l’innocuité
du vaccin (mesurée par l’incidence des réactions
secondaires telles que les lymphadénites) soient
toutes deux liées à la dose, les pentes des courbes
dose-réponse diffèrent selon les souches de vaccins
BCG. L’acceptabilité des souches vaccinales de BCG
dépend des pentes relatives de ces deux courbes.
Pour les souches qui entraînent le plus couramment des lymphadénites (tuméfaction des ganglions), il peut être difficile de déterminer la dose
correspondant à une bonne efficacité et à une
faible réactogénicité. La Figure 4 montre cette
courbe pour la souche Copenhague.
Les caractéristiques de l’hôte affectent également l’incidence des effets secondaires. Les principaux facteurs de l’hôte susceptibles d’influencer
les réactions secondaires au BCG au cours des
programmes de vaccination sont l’âge (l’incidence
des adénites est beaucoup plus élevée chez les
nouveau-nés que chez les enfants plus âgés) et
l’état immunitaire, le risque de réactions généralisées (et peut-être de réactions locales) étant augmenté chez les sujets souffrant d’un déficit
immunitaire grave touchant les cellules T.
Dans la pratique, le principal risque de problèmes est lié au déficit des cellules T secondaire à
l’infection par le VIH, lequel se manifeste rarement
avant plusieurs mois chez les enfants infectés à la
naissance. Une étude récente (Lallemant Le Cœur
et al. 1991) au cours de laquelle des nouveau-nés
infectés périnatalement ont été suivis pendant 36
mois, a confirmé l’absence d’augmentation du risque d’effets secondaires. Comme il existe en revanche un risque d’infection généralisée à BCG chez
les patients souffrant de syndromes d’immunodéficience (Gonzalez et al. 1989), notamment à la
Les bases immunologiques de la vaccination / Module 5: La tuberculose
WHO/EPI/GEN/93.15
suite d’infection par le VIH, l’OMS recommande
de ne pas administrer le BCG aux nourrissons
présentant un sida symptomatique (Special Programme on AIDS and Expanded Programme on
Immunization 1987) :
Dans les pays où l’infection par le virus de
l’immunodéficience humaine (VIH) représente un
problème, il faut effectuer les vaccinations avec les
antigènes du PEV selon le calendrier habituel. Cela
s’applique aussi bien aux sujets ayant une infection à VIH asymptomatique. Il faut effectuer les
vaccinations - à l’exception de la vaccination BCG
- chez les sujets non vaccinés ayant un sida déclaré
(symptomatiques) et vivant dans les pays où les
maladies cibles du PEV représentent un risque
important.
Les responsables du PEV doivent donc tenter
d’administrer le BCG le plus tôt possible après la
naissance, avant l’apparition du sida symptomatique.
4.5 Efficacité protectrice du BCG et
durée e l'immunité
La meilleure méthode pour déterminer le
pouvoir protecteur d’un vaccin est d’effectuer des
études prospectives, randomisée en double aveugle
contre placebo. Ces études sont difficiles et coûtent cher, et il y en a eu peu de réalisées. Pour
évaluer l’efficacité de la vaccination BCG chez les
nourrissons et/ou chez les enfants, l’OMS a récemment financé deux types d’études peu coûteuses :
des études cas-témoins (Smith 1982, 1987) et des
études cas-contacts (Ten Dam 1987).
Ces études ont été analysées récemment par
Milstien et Gibson (1989), qui en ont conclu que
l’efficacité des vaccins BCG modernes est de l’ordre de 60% à 90% pour la tuberculose généralisée
et pour la méningite tuberculeuse chez les jeunes
enfants ; mais elle est un peu plus faible pour les
Tableau 7. Efficacité sur 15 ans du BCG administré dans le
cadre de l’essai du Medical Research Council (Fourth Report to
the Medical Research Council 1972).
Temps écoulé depuis
la vaccination
BCG (années)
Pouvoir protecteur
% observé
% du pouvoir
protecteur initiai
0
81
100
2,5
87
107
5
79
86
7,5
68
84
10 à 15
59
73
autres formes de primo-infection tuberculeuse.
Dans les conditions des essais, aucune préparation
de BCG n’a paru plus efficace que les autres. Il n’y
a donc pas de raison de choisir une préparation ou
un producteur particulier sur la base de l’efficacité
protectrice. Une -étude récente cas-témoins appariés, effectuée à Bangkok (Sirinavin et al. 1991) a
montré que l’efficacité de la vaccination BCG
néonatale était, après ajustement, de 83%. Cette
étude a confirmé la thèse selon laquelle les variations observées dans l’efficacité de la vaccination
BCG néonatale dépendent de la précision du diagnostic de tuberculose, de la forme de la maladie,
du temps écoulé depuis la vaccination et de l’exposition familiale à la tuberculose. Il faudrait mettre
au point un test in vitro capable de déterminer à
l’avance l’induction, chez le sujet vacciné, d’une
réponse immunitaire lui permettant de résister à
l’infection ou à la dissémination de M. tuberculosis.
En dépit des difficultés d’interprétation des données, plusieurs études ont montré que l’efficacité
du BCG est plus élevée chez les sujets très jeunes, et
qu’elle diminue avec l’âge au moment de la vaccination (Fine et al. 1986, Tuberculosis Prevention
Trial 1979). On considère généralement la tuberculose comme une maladie du sujet âgé, bien que
la primo-infection concerne le jeune enfant, alors
que la vaccination BCG s’adresse aux enfants de
moins d’un an, et surtout aux nouveau-nés. C’est
pourquoi il est difficile d’évaluer l’impact des programmes de vaccination BCG. Cependant, quand
on a arrêté de vacciner les nouveau-nés en Suède,
l’incidence de la maladie chez les nourrissons a été
multipliée par six (Romanus 1987).
Plusieurs publications suggèrent que la protection contre la tuberculose fournie par le BCG est
fonction de l’importance relative de la maladie due
à la réactivation endogène par rapport à la
réinfection exogène. Le BCG protège contre la
dissémination hématogène de la maladie (Fine 1988,
Ten Dam 1984). D’après cette hypothèse, on peut
supposer que la protection sera plus importante
contre la tuberculose miliaire et contre la méningite tuberculeuse que contre la tuberculose pulmonaire (Smith 1987) (voir Tableau 3).
Certaines études indiquent que la protection
due à l’immunité à médiation cellulaire induite par
le BCG est de longue durée. L’essai du Medical
Research Council au Royaume-Uni (Fourtb Report to the Medical Research Council 1972) a
montré que le niveau de protection était encore de
70% à 80% du niveau initial dix ans après la
vaccination BCG chez des adolescents (Tableau 7).
Dans le cadre d’une étude réalisée à Chicago
(Rosenthal et al. 1961), des sujets ayant reçu le
BCG ont été suivis pendant 23 ans. L’efficacité
protectrice a été évaluée à 75% quand le vaccin
9
10
Les bases immunologiques de la vaccination / Module 5: La tuberculose
était administré aux enfants de moins de trois
mois. Ces données suggèrent qu’il n’est peut-être
pas nécessaire d’administrer une dose de rappel
pour maintenir l’immunité induite par le BCG. Si
le BCG ne manifeste d’efficacité reproductible que
lorsqu’il. est administré aux nourrissons, il n’est
peut-être pas indiqué d’injecter une dose de rappel,
que l’immunité disparaisse ou non. Une étude castémoin récente effectuée en Australie (Patel et al.
1992) a montré que la vaccination des enfants de
12 à 14 ans n’avait qu’une efficacité protectrice
modeste. Il faudrait étudier l’intérêt des vaccinations de rappel. En effet, on ne connaît toujours
pas leur efficacité.
5. Pratiques courantes et
calendriers vaccinaux
usuels
La plupart des pays (sauf les Etats-Unis
d’Amérique et les Pays-Bas) recommandent l’utilisation du BCG. Le calendrier vaccinal varie d’un
pays à l’autre. L’OMS recommande une dose à la
naissance ou lors du premier contact du nourrisson avec le système de santé. Certains pays suivent
d’autres calendriers, les différences provenant la
plupart du temps des différences d’interprétation
des données disponibles.
La protection conférée par le BCG contre l’infection par M. tuberculosis dépend d’un certain
nombre de facteurs. Parmi ceux-ci figurent la souche vaccinale, la dose et le mode de présentation
du microorganisme, et les caractéristiques du receveur, notamment son âge, les maladies et les vaccinations concomitantes et son état nutritionnel
Le rôle de l’âge du receveur dans la réponse
immunitaire au BCG a été discuté dans la section
4. Même si le système immunitaire est légèrement
immature à la naissance, les études chez les nouveau-nés montrent que le BCG est efficace quand il
est administré à la naissance (Cartwright 1978,
Myint et al. 1987).
Il est probable que la réponse au BCG soit
influencée par des facteurs ethniques. La fréquence
et la sévérité de certaines réactions secondaires au
BCG varient en effet selon les groupes ethniques
(Lotte et al. 1984). Par exemple, les sujets d’origine suédoise et finnoise présentent un risque beaucoup plus élevé de développer une ostéite à BCG,
même si l’on tient compte des variations dans
l’utilisation des différentes préparations de BCG
(Böttiger et al. 1982). Il existe des preuves
convaincantes d’une forte association entre le risque de réactions cutanées locales (chéloïdes) et le
groupe ethnique (Lotte et al. 1984). On sait par
WHO/EPI/GEN/93.15
ailleurs que les composants de la réponse T sont
sous contrôle génétique.
On a rapporté (Fourth Report to the Medical
Research Council 1972) que l’efficacité du vaccin
BCG variait avec l’état nutritionnel de la population. Cependant, Mehta et al. (1976) ont signalé
que le déficit nutritionnel n’était pas responsable
du mauvais développement de l’immunité. On sait
cependant que la malnutrition très sévère (degré
trois) entraîne une involution du thymus, une diminution du nombre de lymphocytes et de ce fait
une diminution de l’immunité à médiation cellulaire.
On possède certaines données sur l’effet négatif
de la malnutrition sur la conversion tuberculinique
après vaccination BCG (Chandra 1983, Epstein
1990). Il est probable que l’état nutritionnel affecte la réponse immunitaire à médiation cellulaire, mais la réponse au BCG est complexe et
implique probablement de nombreux facteurs, entre autres le statut nutritionnel, et dont le rôle
relatif peut être difficile à évaluer.
6. Nouvelles perspectives (et
besoins)
Les discussions ci-dessus soulignent les besoins en ce qui concerne la vaccinologie BCG. Ils
sont résumés ci-dessous, par ordre décroissant de
probabilité d’être satisfaits :
La diminution du nombre de préparations de
BCG. A l’heure actuelle, ii existe de nombreuses préparations, mais elles ne sont pas
forcément bien caractérisées en termes de
réponse et de réactogénicité à la tuberculine.
On tente, essentiellement par les adjudications dè l’Unicef, de diminuer ce nombre, en
imposant des normes de réponse et de
réactogénicité tuberculinique. Les responsables des programmes peuvent également y
contribuer lorsqu’ils assurent la continuité
de l’approvisionnement en BCG et en décourageant la prolifération des souches dans la
production locale.
.
.
.
Développement d’un test in vitro qui soit
corrélé à l’immunité antituberculeuse chez
les humains. Avec les progrès dans la connaissance de la structure du bacille M.
tuberculosis et des composantes de la réponse immunitaire, cette possibilité semble
de plus en plus réalisable.
La mise au point d’un vaccin défini en termes
de structure moléculaire, que l’on puisse tester de façon quantitative. Pour qu’un tel vaccin soit possible, il faut compléter les études
WHO/EPI/GEN/93.15
Les bases immunologiques de la vaccination / Module 5: La tuberculose
sur la structure moléculaire du microorganisme et sur la réponse immunitaire
cellulaire.
La mise au point d’un vaccin efficace contre
les réinfections exogènes, c’est à dire capable
d’empêcher l’implantation de nouveaux bacilles tuberculeux d’origine exogène. Il faudra probablement pour cela un vaccin actif
au niveau des voies respiratoires. C’est la
condition pour obtenir un vaccin véritablement protecteur.
7. Conséquences pour les
programmes de
vaccination
D’après les meilleures données disponibles,
l’effet protecteur du BCG est maximum quand le
vaccin est administré aux nourrissons, parce qu’on
induit ainsi une réponse immunitaire avant que
l’enfant ait pu être infecté.
Comme l’immunité à médiation cellulaire dure
toute la vie, il n’est pas forcément intéressant d’effectuer un rappel, même si l’on augmente ainsi la
sensibilité à la tuberculine. Comme la vaccination
BCG précoce est efficace dans la prévention des
formes les plus dangereuses de tuberculose (formes
miliaires et méningites tuberculeuses), il faut s’efforcer d’obtenir une couverture BCG importante
chez les nourrissons.
Le Comité consultatif du PEV a émis les recommandations suivantes (Expanded Programme on
Immunization 1991) :
Il faut administrer le BCG aux nouveau-nés
pour les protéger contre les formes les plus graves
de tuberculose infantile. Il faut continuer à l’administrer le plus tôt possible après la naissance dans
toutes les populations exposées au risque d’infection tuberculeuse . . . Il faut commencer ou continuer les recherches sur l’efficacité à long terme du
BCG lorsqu’il est administré dans les premiers
mois de la vie . . .
Dans les programmes usuels de vaccination, le
BCG est souvent administré en même temps que
les vaccins contre la diphtérie, le tétanos, la coqueluche et la poliomyélite. Ces antigènes n’interfèrent pas avec la réponse immunitaire induite par le
BCG.
Lorsqu’ils ne sont pas administrés simultanément, il vaut mieux laisser un intervalle d’un mois
entre l’administration du BCG et l’administration
du vaccin rougeoleux et des vaccins similaires
comme le vaccin ourlien (Ajjan 1986). On pense
en effet que certains vaccins, comme les vaccins
rougeoleux ou ourlien, pourraient temporairement
déprimer la réponse à médiation cellulaire. On ne
connaît pas encore l’importance du rôle de la réponse T dans l’induction de l’immunité contre la
rougeole et contre les oreillons avec ces deux vaccins à virus vivants. C’est pour éviter tout risque
d’interférence qu’a été faite la recommandation
précédente.
Dans la pratique médicale courante, on réalise
le test tuberculinique au moment de l’administration des vaccins diphtérie-tétanos-coqueluche, polio oral et rougeoleux. Cependant, le test de
Mantoux peut être négatif durant la période d’incubation de la tuberculose, de la rougeole, de la
grippe, de la varicelle, des oreillons et quand le
sujet est sous corticothérapie. On en ignore l’effet
sur la réponse au BCG. Comme ce sont des
effecteurs de la réponse cellulaire T, il se peut que
la réponse au BCG soit diminuée.
La question a été posée de savoir quand on
pourrait arrêter la vaccination BCG sans conséquences néfastes. L’OMS est en train de considérer
ce problème. On pense que des recommandations
seront adoptées en ce qui concerne l’utilisation du
BCG dans les pays où les formes graves de tuberculose ne représentent pas un problème majeur de
santé publique.
Abréviations
BCG
VIH
UI
DPP
UT
Bacille de Calmette et Guérin, vaccin contre la
tuberculose
virus de l’immunodéficience humaine
Unités internationales
Dérivé protéique purifié
Unités tuberculiniques
Références
Abiprojo N. Calibration study on BCG vaccine in Indonesia, Dissertation. London: London School of Hygiene and Tropical Medicine; l981.
Ajjan N. Vaccination. Lyon: Institut Mérieux;1986:72.
Böttiger M, Romanus V, Deverdier C, et al. Osteitis and
other complications caused by generalized BCGitis.
Acta Paediatr Scand 1982;71:471-478.
Calmette A, Boquet A, Nègre L. Contribution à 1’ ètude
du bacille tuberculeux bilié. Ann Inst Pasteur
1921;35:561-570.
Cartwright JD. BCG vaccination in the newborn. SA
mediese tydskrif 8 July 1978;65-67.
Chandra RK. Nutrition, immunity and infection: present
knowledge and future directions. Lancet 1983;1:688691.
11
12
Les bases immunologiques de la vaccination / Module 5: La tuberculose
Collins DM, De Lisle GW. BCG identification by DNA
restriction fragment patterns. J Gen Microbiol
1987;133:1431-1434.
Comstock GW. Vaccination against tuberculosis: controlled trials of BCG vaccination by the US Public
Health Service. In: Proceedings Int Conf Application
of Vaccines against Viral, Rickettsial and Bacterial
Diseases of Man. PAHO Sci Pub1 1971;226:378381.
Darmanger AM, Nekzad SM, Kuis M, et al. BCG vaccination by bifurcated needle in a pilot vaccination
programme. Bull WHO 1977;55:49-59.
Edwards LB, Palmer CE, Magnus K. BCG vaccination.
WHO Monogr Ser 1953;12:125-141.
Epstein PR. BCG vaccination and nutrition. Lancet
1990;2:1536-1537.
Expanded Programme on Immunization. Results of
evaluation of the vaccination coverage of Young children in two health sectors, Algeria. Wkly Epidemiol
Rec 1979a;54:193-194.
Expanded Programme on Immunization. Results of
evaluation of vaccine coverage in an urban district of
Ivory Coast, April 1979. Wkly Epidemiol Rec
1979b;54:221-223.
Expanded Programme on Immunization. Evaluation of
immunization coverage, Sri Lanka. Wkly Epidemiol
Rec 1982;57:241-242.
Expanded Programme on Immunization. Coverage
evaluation, Zimbabwe. Wkly Epidemiol Rec
1983a;58:45-47.
Expanded Programme on Immunization and Diarrhoeal
Diseases Control Programme. Evaluation of immunization coverage and morbidity and mortality from
diarrheal diseases, Tunisia. Wkly Epidemiol Rec
1983b;58:125-127.
Expanded Programme on Immunization. Programme
Wkly Epidemiol Rec
review,
Botswana.
1983c;58:361-363.
Expanded Programme on Immunization. Programme
review, Zambia. Wkly Epidemiol Rec 1985;60:5658.
Expanded Programme on Immunization. Programme
review, Lesotho. Wkly Epidemiol Rec 1986;61: 233234.
Expanded Programme on Immunization. Programme
review, Malawi. Wkly Epidemiol Rec 1989;64:339343.
Expanded Programme on Immunization. Global Advisory Group (1990) — Part II. Wkly Epidemiol Rec
1991;66:9-12.
Fine PEM. BCG vaccination against tuberculosis and
leprosy. Br Med Bull 1988;44:691-703.
Fine PEM, Ponnighaus JM, Maine NP. The relationship
between delayed type hypersensitivity and protective
immunity induced by mycobacterial vaccines in man.
Symposium on the Immunology of Leprosy, Oslo,
Norway. Lepr Rev 1986;57(Suppl2):275-283.
Fine PEM, Ponnighaus JM, Maine NP. The distribution
and implications of BCG scars in Northern Malawi.
Bull WHO 1989;67:35-42.
WHO/EPI/GEN/93.15
Fine PEM, Rodrigues LC. Modern vaccines. Mycobacterial diseases. Lancet 1990;1:1016-1020.
Fourth Report to the Medical Research Council by its
Tuberculosis Vaccines Clinical Trials Committee. BCG
and vole bacillus vaccines in the prevention of tuberculosis in adolescence and early adult life. Bull WHO
1972;46:371-385.
Gheorghiu M, Carnus H, Lagrange P, et al. Potency and
suppurative adenitis in BCG vaccination. Dev Biol
Stand 1978;41:79-84.
Gonzalez B, Moreno S, Burdach R, et al. Clinical presentation of Bacillus Calmette-Guérin infections in
patients with immunodeficiency syndromes. Pediatr
Infect Dis J 1989;8:210-206.
Grist NR, Ho-Yen DO, Walker E, et al. Tuberculosis.
In: Diseases of Infection. Oxford: Oxford University
Press; 1993:229-241.
Grzybowski S. Tuberculosis and its prevention. St Louis:
Warren H. Green;1983.
Harboe M, Nagai S. MPB70, a unique antigen of Mycobacterium bovis BCG. Am Rev Respir Dis
1984;126:444-452.
Hart A, Sutherland I, Thomas J. The immunity conferred by effective BCG and vole bacillus vaccines in
relation to individual variations in tuberculin sensitivity and to technical variations in the vaccines.
Tubercle 1967;48:201-210.
Heimbeck J. Sur la vaccination préventive de la
tuberculose par injection sous-cutanée de BCG chez
les élèves infirmières de 1’ hôpital Ulleval à Oslo
(Norvège). Ann Inst Pasteur 1929;43:1229-1232.
Ildirim I, Sapan N, Cavucsoglu B. Comparison of BCG
vaccination at birth and a third month of life. Arch
Dis Child 1992;67:80-82.
Ladefoged A, Bunch-Christensen K, Guld J. The protective effect in bank voles of some strains of BCG. Bull
WHO 1970;43:71-90.
Lallemant Le Coeur S, Lallemant M, Cheynier D, et al.
Bacillus Calmette-Guerin immunization in infants
born to HIV-1-seropositive mothers. AIDS
1991;5:195-199.
Lotte A, Wasz-Hockert 0, Poisson N, et al. BCG complications: estimates of the risks among vaccinated
subjects and statistical analysis of their main characteristics. Adv Tub Res 1984;21:107-193.
Mee J, Thwaites M. BCG for neonates: a comparison of
three methods. J Trop Med Hyg 1977;80:43-44.
Mehta KP, Merchant SM, Korde U. Environmental influence on immunity due to BCG vaccination. Indian
J Pediatr 1976;13:525-532.
Melancon-Kaplan J, Hunter SW, McNeil M, et al. Immunological significance of Mycobacterium Leprae
ce11 walls. Proc Natl Acad Sci USA 1988;85:19171921.
Milstien JB, Gibson JJ. Quality control of BCG vaccines
by the World Health Organization: a review of factors that may influence vaccine effectiveness and
safety. Bull WH0 1989;68:93-108.
Myint TT, Win H, Aye HH, et al. Case-control study on
evaluation of BCG vaccination of newborn in Rangoon Burma Ann Trop Paediatr 1987;7:159-166 .
WHO/EPI/GEN/93.15
Les bases immunologiques de la vaccination / Module 5: La tuberculose
Narain R, Krishnaswamy KV, Vallishayee RS, et al.
Assessment of BCG vaccination in newborn babies.
Indian J Med Res 1978;68:403-412.
Oehme J, Siegle-Joos H. Dosis-Wirkungs-Beziehung des
BCG-Impfstoffes fur Neugeborene. Dtsch med
Wochenschr 1976;101:1447-1450.
Patel A, Schofield F, Siskind V, et al. Case-control evaluation of a school-age BCG vaccination programme
in subtropical Australia. Bull WHO 1991;69:425433.
Pontecorvo M. Vaccines and Procedures. In: Vaccines
Minerva
Torino:
Sera
Immunoglobulins.
Medica;1985:18-19.
Rado TA, Bates JH. Mycobacteriophage structure and
function: a review. Adv Tub Res (Karger: Basel)
1980;20:64-91.
Romanus V. Tuberculosis in bacillus Calmette-Guerin
immunized and nonimmunized children in Sweden:
a ten-year evaluation following cessation of general
bacillus Calmette-Guerin immunization of the newborn in 1975. Pediatr Infect Dis J 1987;6:272-280.
Rosenthal SR. BCG Vaccine: Tuberculosis-Cancer.
Littleton, Mass: PSG Publishing Company;l980.
Rosenthal SR, Loewinsohn E, Graham ML, et al., BCG
vaccination against tuberculosis in Chicago: a twentyyear study statistically analyzed. Pediatrics
1961;28:622-641.
Sirinavin S, Chotpitayasunondh T, Suwanjutha S, et al.
Protective efficacy of neonatal Bacillus CalmetteGuerin vaccination against tuberculosis. Pediatr Infect Dis J 1991;10:359-365.
Smith DW, Harding GE. Are current strains of BCG
protective in animals? Document TRI/SCG/79.6.1.
Geneva: World Health Organization, 1979.
Smith PG. Retrospective assessment of the effectiveness
of BCG vaccination against tuberculosis using the
case-control method. Tubercle 1982;62:23-35.
Smith PG. Case-control studies of the efficacy of BCG
against tuberculosis. In: Proc XXXV Work Conf Tub
Resp Dis, Singapore, 1986. Tokyo: Prof Postgrad
Service;1987:73-79.
Special Programme on AIDS and Expanded Programme
on Immunization. Joint Statement. Consultation on
human immunodeficiency virus (HIV) and routine
childhood immunization. Wkly Epidemiol Rec
1987;62: 297-299.
Stanford JL. Improving on BCG. APMIS (Copenhagen)
1991;9:103-113.
Styblo K. Overview and epidemiologic assessment of
the current global tuberculosis situation with an
emphasis on control in developing countries. Rev
Infect Dis 1989;11:S339-S346.
Ten Dam HG. Research on BCG vaccination. Adv Tub
Res 1984;21:79-106.
Ten Dam HG. Contact studies on the effectiveness of
BCG vaccination in children. In: Proc XXXV Work
Conf Tub Resp Dis, Singapore, 1986. Tokyo: Prof
Postgrad Service;1987:80-86.
Ten Dam HG, Fillastre C, Conge G, et al. The use of jet
injectors in BCG vaccination. Bull WHO
1970;43:707-720.
Tripathy SP. Fifteen-year follow-up of the Indian BCG
prevention trial. In: Proc XXXV Work Conf Tub
Resp Dis, Singapore, 1986. Tokyo: Prof Postgrad
Service;1987:69-72.
Tuberculosis Prevention Trial. Tria1 of BCG vaccines in
south India for tuberculosis prevention: first report.
Bull WHO 1979;57:819-827.
Tuberculosis Program, Public Health Service, USA. Bull
WHO 1955;12:47-62.
Vallishayee RS, Shashidhara AN, Bunch-Christensen K,
et al. Tuberculin sensitivity and skin lesions in children after vaccination with 11 different BCG strains.
Bull WHO 1974;51:489-494.
Weill-Hallé B, Turpin R. Premiers essais de vaccination
antituberculeuse de l’enfant par le bacille CalmetteGuérin (BCG). Bull Mem Soc Med Hop Paris
1925;49:1589.
WHO Expert Committee on Biological Standardization. Requirements for Dried BCG Vaccine. WHO
Tech Rep Ser 1966;329.
WHO Expert Committee on Biological Standardization. Requirements for Dried BCG Vaccine (Revised
1985). WHO Tech Rep Ser 1987;745.
WHO Expert Committee on Biological Standardization. Requirements for Dried BCG Vaccine (Amendment 1987). WHO Tech Rep Ser 1988:771.
13
14
Les bases immunologiques de la vaccination / Module 5: La tuberculose
WHO/EPI/GEN/93.15