Pharmacologie bronchopulmonaire
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Université Pierre et Marie Curie Pharmacologie bronchopulmonaire Médicaments de l’asthme Voie inhalée Niveau PCEM2 - EIA 2001 - 2002 Dr. Dominique Warot Mise à jour : 12 juin 2002 2/26 Pharmacologie bronchopulmonaire Médicaments de l’asthme Voie inhalée - Dr. Dominique Warot 2001 - 2002 Sommaire Sommaire 3 Sommaire 5 Chapitre 1 : 1.1 1.2 5 7 9 Physiopathologie Méthodes d’études d’un antiasthmatique chez l’homme Chapitre 2 : 9 9 15 17 17 19 20 21 22 2.1 2.1.1 2.1.2 2.2 2.2.1 2.2.2 2.2.3 2.2.4 2.3 25 Annexe 2001 - 2002 L’asthme Les groupes de médicaments Bronchodilatateurs Agonistes bêta2-adrénergiques Anticholinergiques Anti inflammatoires Corticoïdes Antileucotriènes Xanthines : Théophylline et dérivés Cromones Perspectives d’avenir Pharmacologie bronchopulmonaire Médicaments de l’asthme Voie inhalée - Dr. Dominique Warot 3/26 Sommaire 4/26 Pharmacologie bronchopulmonaire Médicaments de l’asthme Voie inhalée - Dr. Dominique Warot 2001 - 2002 L’asthme Chapitre 1 L’asthme L’asthme est une maladie plurifactorielle. Chez le même individu, plusieurs facteurs sont susceptibles de déclencher des crises. Il existe le plus souvent un facteur prédisposant, héréditaire. Les facteurs d’environnement sont nombreux, les facteurs allergiques sont les plus importants. Les autres facteurs sont : infections, virus, facteurs digestifs (aliments, RGO), facteurs physiques (effort, froid), facteurs endocriniens, facteurs psychologiques (stress), facteurs professionnels, pollution, tabagisme, médicaments ...). TC : dyspnée sifflante, paroxystique, volontiers nocturne, réversible spontanément ou sous l’effet du traitement Voir le tableau « Classification et stratégie thérapeutique consensuelle de l’asthme » Quelques chiffres : — — — — entre 2.5 et 3 millions d’asthmatiques en France > 2000 décès/an en France par asthme 1 sur 3 asthmatiques est mal ou insuffisamment traité. affection chronique la plus fréquente chez l’enfant 1.1 Physiopathologie L’asthme est une maladie complexe qui associe plusieurs types d’anomalies : — — un spasme du muscle lisse bronchique une inflammation, caractérisée par une infiltration cellulaire, où dominent les polynucléaires éosinophiles (l’asthme est considéré comme une bronchite chronique à éosinophiles) aux côtés desquels on trouve des polynucléaires neutrophiles, des lymphocytes et des monocytes. — une hypersécrétion de mucus et une hypertrophie des glandes à mucus. Cette hypersécrétion participe à la formation des bouchons muqueux obstruant les bronches — on insiste aujourd’hui aussi sur l’importance des lésions de l’épithélium bronchique conduisant à une mise à nu de la membrane basale et des terminaisons nerveuses sensibles à l’irritation et à une facilitation de la pénétration des allergènes et des agents irritants nocifs. Outre l’éosinophile et les cellules inflammatoires et immunocompétentes, le mastocyte joue un rôle essentiel dans la physiopathologie de l’asthme puisqu’il est la cible de la réaction antigèneanticorps, spécifique de l’asthme allergique, et qu’il libère les médiateurs à l’origine de la crise initiale. L’asthme met donc en jeu toute une série de médiateurs dont les effets vont se succéder, s’as- 2001 - 2002 Pharmacologie bronchopulmonaire Médicaments de l’asthme Voie inhalée - Dr. Dominique Warot 5/26 L’asthme socier ou s’inhiber. L’importance de ces phénomènes physiopathologiques de base évolue dans le temps et on peut en effet distinguer chronologiquement trois étapes : — Une réaction initiale, qui survient immédiatement après l’inhalation de l’antigène,caractérisée surtout par une bronchoconstriction, une phase dite tardive qui survient 6 à 12 heures après la réaction initiale et où la réaction cellulaire et inflammatoire est importante ; Un passage à la chronicité lorsque les crises se succèdent : l’inflammation s’installe et on assiste à la mise en place d’une hyperréactivité bronchique, caractéristique de la maladie asthmatique. Cette phase est marquée par la détérioration des fonctions respiratoires en dehors des épisodes critiques ; elle est dominée par l’inflammation chronique et l’installation d’un processus de fibrose bronchique. L’hyperréactivité bronchique est explorée par le test à la métacholine. Se reporter au tableau 1 et figure 1. — — Tableau 1 Modifications pathologiques dans l’asthme (Advenier et coll., La Lettre du Pharmacologue, 7(2), 24-28) 1- bronchospasme 2- congestion vasculaire 3- œdème de la muqueuse 4- hypertrophie des glandes à mucus 5- hypersécrétion de mucus 6- desquamation épithéliale 7- épaississement de la membrane basale 8- infiltration de cellules inflammatoires Figure 1 Succession d’événements aboutissant au passage à la chronicité de la maladie 6/26 Pharmacologie bronchopulmonaire Médicaments de l’asthme Voie inhalée - Dr. Dominique Warot 2001 - 2002 L’asthme asthmatique (Advenier et coll, La Lettre du Pharmacologue, 1993, 7(2), 24-28) L’asthme est donc caractérisé par l’association d’un phénomène inflammatoire et d’une bronchoconstriction. On distingue ainsi : 1. Les bronchodilatateurs qui agissent : — soit par stimulation adrénergique (agonistes bêta2-adrénergiques) — soit par inhibition de la composante vagale, dont les effets se surajoutent à ceux des médiateurs formés ou libérés localement (médicaments anticholinergiques) 2. et les anti-inflammatoires : — — — — les corticoïdes les antileucotriènes la théophylline les cromones dont l’action est incertaine. 1.2 Méthodes d’études d’un antiasthmatique chez l’homme 2 objectifs 1. 2. effet bronchodilatateur, c’est à dire diminution du syndrome obstructif aigu ou chronique prévention des crises paroxystiques « spontanées » ou provoquées (exercice physique, allergène spécifique, bronchoconstricteur tel histamine, métacholine) Effet au long cours en diminuant l’inflammation et l’hyperréactivité bronchique. Au cours des essais cliniques, différents paramètres peuvent être mesurés chez des patients asthmatiques de différents stades de gravité [ou chez des patients ayant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)] : nombre de crises/jour nombre de bouffées d’agoniste β2 limitation fonctionnelle qualité de vie (physique, psychique et sociale) pic de débit expiratoire à l’aide d’un débitmètre de pointe EFR (CV, VEMS, VR) 2001 - 2002 Pharmacologie bronchopulmonaire Médicaments de l’asthme Voie inhalée - Dr. Dominique Warot 7/26 L’asthme 8/26 Pharmacologie bronchopulmonaire Médicaments de l’asthme Voie inhalée - Dr. Dominique Warot 2001 - 2002 Les groupes de médicaments Chapitre 2 Les groupes de médicaments 2.1 Bronchodilatateurs 2.1.1 Agonistes bêta2-adrénergiques 2.1.1.1 Propriétés des β2-stimulants au niveau des bronches Voir tableaux 2 et 3 L’essentiel de l’action des β2 stimulants repose sur la relaxation du muscle lisse bronchique, des grosses bronches aux bronchioles (la sous- classe des récepteurs β2 est la plus représentée dans le muscle lisse bronchique). Lorsque le médicament arrive dans les voies aériennes pulmonaires l’effet s’installe très rapidement (< 1 minute avec les β2 à action rapide et courte durée d’action). L’effet est intense dans la mesure où les β2 stimulants peuvent relâcher le muscle lisse bronchique préalablement contracté. De plus il s’agit d’un antagonisme fonctionnel capable d’induire une relaxation des muscles lisses bronchiques, quel que soit le médiateur ayant provoqué la contraction. Les autres propriétés des β2 stimulants sont présentées sur le tableau 2 page 9. Leur rôle respectif dans l’effet thérapeutique n’est pas démontré à ce jour. En aucun cas, les β2 stimulants ne peuvent être considérés comme des anti-inflammatoires. Le tableau 3 page 10 montre que les β2 stimulants sont regroupés en fonction de leur latence et durée d’action. Les agonistes β2 à longue latence et durée d’action ne sont pas un traitement de la crise d’asthme, leur action bronchodilatatrice étant plus longue à s’établir que celle d’un β2 stimulant d’action rapide. Tableau 2 Principaux effets bronchopulmonaires des β2-stimulants Type cellulaire Effets Bronches/parenchyme : — 2001 - 2002 muscle lisse Relaxation +++ Pharmacologie bronchopulmonaire Médicaments de l’asthme Voie inhalée - Dr. Dominique Warot 9/26 Les groupes de médicaments — innervation cholinergique Inhibition de la libération d’acétylcholine — innervation NANCe* Inhibition de la libération des neuropeptides — cellules épithéliales Augmentation du battement ciliaire — glandes à mucus Augmentation de la sécrétion de mucus — cellules de Clara Augmentation de la sécrétion de lipides — pneumocytes de type II Augmentation de la sécrétion de surfactant — vaisseaux Vasodilatation, inhibition de l’extravasation des protéines plasmatiques Cellules de l’inflammation : — mastocytes Inhibition de la dégranulation et de la libération des médiateurs néoformés — éosinophiles Inhibition du recrutement et de l’activation (explosion oxydative, libération des médiateurs néoformés) * NANCe : non adrénergique non cholinergique excitateur Tableau 3 Délai et durée d’action des principaux bêta-2-agonistes à des doses équiactives [adaptation d’après Lofdal (1991) ; Advenier,(1993)] Doses délivrées par une bouffée d’aérosol Délai d’action Durée de la bronchodilatation μg min heure Salbutamol Terbutaline 100 250 0.8 1.1 3-5 3-6 Fénotérol Salmétérol Formotérol 100 25-50 6-12 1.1 17 1.7 3-6 12 12 2.1.1.2 Mécanismes d’action Commun aux β2 agonistes : liaison et stimulation des récepteurs β2 qui provoque la stimulation d’AMP cyclique. L’augmentation d’ AMPc va induire l’activation de protéines kinases qui vont déclencher une cascade de réactions de phosphorylation de protéines régulatrices du tonus musculaire lisse. Les principaux événements biochimiques sous-jacents à la stimulation du récepteur β2 adrénergique sont résumés sur la figure 2. Les β2 agonistes à longue latence et durée d’action se 10/26 Pharmacologie bronchopulmonaire Médicaments de l’asthme Voie inhalée - Dr. Dominique Warot 2001 - 2002 Les groupes de médicaments dissolvent dans les lipides de la membrane cellulaire d’où ils migrent pour agir sur le récepteur β2 adrénergique où ils se fixent au niveau d’un site d’ancrage et exercent une bronchodilatation prolongée. Figure 2 Principaux évènements biochimiques sous-jacents du récepteur β2-adrénergique AC : adényl cyclase ; DAG : diacylglycérol ; IP3 inositol triphosphate ; IP4 : inositol tétra phosphate ; PKA et PKG : protéines kinases A et G ; PLC : Phopholipase C ; KCLM ; Kinase des chaînes légères de la myosine ; PCLM : phophatase des chaînes légères de la myosine. (Ph. Devillier et al, la Lettre du Pharmacologue, 1996 10 (6) 118-125) Les β2 stimulants exercent également des effets génomiques participant à la régulation du récepteur. La connaissance des mécanismes d’actions intracellulaires des β2 stimulants a permis également de mieux connaître les processus de désensibilisatio homologues ou hétérologues. La désensibilisation homologue est liée à la stimulation prolongée de récepteur et conduit à un processus de découplage fonctionnel et d’internalisation du récepteur. Elle a été mise en avant pour expliquer une baisse d’activité des β2 stimulants au cours des traitements au long cours. En pratique, et sur un plan clinique, ce phénomène semble peu important. La désensibilisation hétérologue résulte des processus d’interactions avec les effets de différents médiateurs proinflammatoires et bronchoconstricteurs sur la signalisation intracellulaire. Ainsi, l’augmentation des phosphoinositides et du diacylglycérol intracellulaires induite par les médiateurs de l’inflammation engendre une phosphorylation et une inactivation du récepteur β2. Bien d’autres mécanismes d’inactivation ont été décrits : inhibition de l’adénylcyclase par la protéine Gi, activation des phosphodiestérases etc ... Ils expliquent la baisse des effets des β2 stimulants au cours des processus inflammatoires, justifiant ainsi leur utilisation conjointe avec les corticoïdes. Enfin, différentes mutations du récepteur β2 adrénergiques ont été décrites. Elles ne semblent pas 2001 - 2002 Pharmacologie bronchopulmonaire Médicaments de l’asthme Voie inhalée - Dr. Dominique Warot 11/26 Les groupes de médicaments liées à la maladie asthmatique, mais pourraient intervenir dans les phénomènes de désensibilisation homologue. Aucune conséquence clinique sur l’effet des β2 stimulant n’a toutefois été clairement démontrée à ce sujet. 2.1.1.3 Autres propriétés des β2-stimulants Liées à la stimulation des récepteurs bêta-1 et/ou bêta-2 extra-pulmonaires. — Effets cardiovasculaires : tachycardie sinusale, hypotension par vasodilatation — Tremblement des extrémités (présence de récepteurs β2 au niveau des muscles striés). — Effets métaboliques observés à doses élevées : hypokaliémie, hyperglycémie ... La voie inhalée permet de limiter l’intensité de ces effets. 2.1.1.4 Voies d’administration Différentes voies d’administration sont utilisées dans le traitement de la maladie asthmatique et des syndromes obstructifs bronchiques : — — — voie injectable (sous-cutanée et intraveineuse) réservée à l’urgence et aux asthmes sévères (doses fortes et rapidité d’effet), la biodisponibilité de la voie sous-cutanée est proche de 100 %. voie orale mais la biodisponibilité est faible et variable d’un sujet à l’autre en raison d’un effet de premier passage hépatique. voie inhalée Voie inhalée Le médicament atteint directement le tissu concerné, ce qui permet de diminuer les doses administrées. Les conséquences d’un passage dans la circulation générales sont moindres. L’objectif est d’obtenir un effet thérapeutique optimal et moins d’effets indésirables. Cependant si le médicament ne peut atteindre les sites d’action, son efficacité peut être diminuée, voire abolie. Trois procédés permettent de produire des particules de médicament en suspension (aérosol) destinées à être inhalées : les aérosols-doseurs (AD), les inhalateurs de poudre (IP) et les appareils générateurs d’aérosols. La pénétration pulmonaire des aérosols dépend : — — 12/26 de la quantité d’aérosol produite et des caractéristiques des particules. Pour un diamètre de 2 à 5 μ le dépôt est bronchique, entre 0.8 et 3 μ le dépôt est dans le parenchyme pulmonaire, s’il est > 5 μ, le dépôt est dans l’oropharynx. des paramètres ventilatoires un débit inspiratoire de 0.5 l/sec (inspiration lente) est optimal pour les aérosols liquides, un débit supérieur est préférable avec les poudres d’inhalation (sauf avec cer- Pharmacologie bronchopulmonaire Médicaments de l’asthme Voie inhalée - Dr. Dominique Warot 2001 - 2002 Les groupes de médicaments — tains dispositifs de commercialisation récente). Après l’inhalation, une courte période d’apnée (si possible) faciliterait la diffusion des particules. L’augmentation du flux inspiratoire, comme cela se voit dans l’asthme, peut provoquer l’impaction des particules sur les bifurcations bronchiques (études scintigraphiques de dépôt). de l’anatomie des voies aériennes plus le diamètre des voies aériennes est réduit (enfant, syndrome obstructif chez l’adulte), plus l’aérosol a des difficultés à atteindre les bronches distales. Le circuit des particules délivrées par un aérosol est schématisé sur la figure 3. Il y a de nombreux sites de perte des particules, moins de 15 % de la dose inhalée parviennent aux bronches distales si la technique est correcte. Environ 90 % sont déglutis et résorbés par le tube digestif, passent ensuite dans le foie qui les métabolisent, comme dans le cas d’une voie orale. La fraction qui passe par les bronches passe dans la circulation générale. Les doses « aérolisées » sont faibles donc les concentrations plasmatiques sont basses (en dessous de la limite de quantification de la méthode de dosage). De plus, il faut séparer l’absorption pulmonaire de l’absorption orale pour déterminer correctement la biodisponibilité pulmonaire absolue. Les études spécifiques ne sont pas toujours disponibles (1994). Figure 3 Représentation schématique de la biodisponibilité des médicaments inhalés (modifiée par Taburet et Schmit, Clin Pharmakinetics, 1994, 26(5): 396-418) Les différents dispositifs inhalés sont présentés en Annexe à la fin du texte du cours. Il ne semble pas y avoir de différences importantes entre les AD et les inhalateurs de poudre. 2 études comparatives récentes vont dans ce sens pour les bêta-2 agonistes d’action rapide et les corticoïdes (BMJ 2001, 10.01). A la section « Indications » des RCP (répertoire Vidal) des différentes spécialités de l’asthme toutes classes confondues, liées aux systèmes de délivrance des médicaments il est mentionné : « Remarque : cette spécialité est particulièrement adaptée aux sujets chez qui il a été mis 2001 - 2002 Pharmacologie bronchopulmonaire Médicaments de l’asthme Voie inhalée - Dr. Dominique Warot 13/26 Les groupes de médicaments en évidence une mauvaise synchronisation main/poumon nécessaire pour une utilisation correcte des aérosols doseurs classiques sans chambre d’inhalation ». Les principaux médicaments par voie inhalée sont présentés à la fin du texte dans les tableaux 4 et 5. Les dosages sont différents en fonction des formes pharmaceutiques : — — — suspension ou poudre même quantité (cf. tableaux 4 et 5 en fin de texte) solution pour nébuliseur (quel que soit l’appareil) : 2.5 à 5 mg/2.5 ml, dose quotidienne de 5 à 10 mg sur une durée de 10 à 20 minutes et réservée aux situations aiguës graves nécessitant des fortes doses par voie inhalée solution injectable 0.5 mg/ml voie sous cutanée, 1 injection à renouveller éventuellement 2.1.1.5 Indications Agonistes β2 d’action rapide et courte (suspension et poudre pour inhalation) : — — — — Traitement symptomatique de la crise d’asthme Traitement symptomatique des exacerbations au cours de la maladie asthmatique ou de la bronchite chronique obstructive lorsqu’il existe une composante réversible Prévention de l’asthme d’effort Test de réversibilité de l’obstruction bronchique lors des explorations fonctionnelles respiratoires Les solutions pour inhalation par nébuliseur d’un bêta2-stimulant d’action rapide et de courte durée sont indiquées dans : — — Traitement symptomatique des asthmes aigus graves Traitement des poussées aiguës des bronchopneumopathies chroniques obstructives de l’adulte Agonistes β2 d’action longue (suspension et poudre pour inhalation) : — Traitement symptomatique continu de l’asthme et autres bronchopneumopathies obstructives réversibles : — chez des patients nécessitant des prises quotidiennes de bêta-2 agonistes à action rapide et courte par voie inhalée — et (ou) en cas de symptômes nocturnes — en association avec un traitement antiinflammatoire continu comme les corticoïdes inhalés (1 dose matin et soir, dose maximale 2 doses matin et soir) Traitement préventif de l’asthme d’effort (1 dose 1\2 à 1 heure avant l’effort) Attention si consommation > 1 flacon ou plus par mois (un flacon = 200 bouffées soit en moyenne 6.6 bouffées/j) ne pas dépasser 12 bouffées/j ou > 8 bouffées/j) 14/26 Pharmacologie bronchopulmonaire Médicaments de l’asthme Voie inhalée - Dr. Dominique Warot 2001 - 2002 Les groupes de médicaments 2.1.1.6 Effets indésirables Avec la voie inhalée, certains effets indésirables sont liés au passage systémique. Ils sont observés surtout avec les doses fortes. — — — — — — — — tremblement des extrémités, crampes musculaires tachycardie sinusale, palpitations troubles du rythme cardiaque excitation, nervosité, anxiété céphalées sueurs hyperglycémie, hypokaliémie toux et parfois bronchospasme à la suite de l’inhalation β2 stimulants et aggravation de l’asthme L’utilisation de β2 stimulants a été mise en cause dans la précipitation d’un état de mal asthmatique ou l’augmentation de la mortalité liée à l’asthme à la suite de différentes études conduites au Canada et en Nouvelle-Zélande. Ces études cas-témoins ont mis en évidence que la prise de β2 stimulants est associée à une augmentation du risque d’accident mettant en jeu le pronostic vital. Ces études ont en fait surtout montré que l’utilisation des β2-stimulants à forte dose représentait un marqueur de gravité de l’asthme et du non-contrôle de l’inflammation. On insiste aujourd’hui sur le rôle majeur de l’inflammation et sur l’inefficacité des β2 stimulants sur la composante inflammatoire. L’utilisation régulière des β2 stimulants à courte ou longue durée d’action impose donc d’associer un traitement antiinflammatoire continu. 2.1.1.7 Précautions d’emploi — — — — — — — Hyperthyroïdie Cardiomyopathie obstructive Troubles du rythme Coronaropathies HTA Diabète sucré Infection bronchique et bronchorrhée abondante, un traitement approprié est nécessaire pour obtenir une diffusion correcte du médicament dans les bronches. Mise en garde « L’attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors de contrôles antidopage » 2.1.2 Anticholinergiques Les médicaments sont présentés dans les 2 tableaux 4 et 5 à la fin du texte. 2001 - 2002 Pharmacologie bronchopulmonaire Médicaments de l’asthme Voie inhalée - Dr. Dominique Warot 15/26 Les groupes de médicaments 2.1.2.1 Le système cholinergique au niveau des bronches. Récepteurs muscariniques Le système cholinergique est, au niveau bronchique, présent par l’intermédiaire du nerf vague (X). Celui ci prend son origine au niveau bulbaire. Il est composé de fibre pré ganglionnaires reliant les centres parasympathiques (PΣ) aux ganglions PΣ des bronches puis des fibres postganglionnaires rejoignant les synapses neuroeffectrices au niveau des différentes structures bronchiques : muscle lisse, glandes secrétrices, vaisseaux ... Il comprend 3 types de récepteurs muscariniques appelées M1, M2, M3, Les récepteurs M1 assurent la transmission au niveau des ganglions, conjointement avec les récepteurs nicotiniques N1. Les récepteurs M2 sont présents au niveau présynaptique de synapses neuro-effectrices. Ils sont stimulés par l’acétylcholine libérée dans l’espace synaptique et inhibent la libération de cette dernière (rétrocontrôle négatif). Les récepteurs M3 sont postsynaptiques et engendrent les effets systémiques de l’acétylcholine : bronchoconstriction, hypersécrétion bronchique, vasodilatation, exsudation plasmatique etc ... Le système cholinergique est mis en jeu sous l’influence de la stimulation des récepteurs à l’irritation, situés dans les bronches sous l’influence d’agents irritants (chlore, fumée de tabac, SO2 ...) ou des médiateurs de l’inflammation. Il est donc possible d’interrompre la transmission cholinergtique avec des substances bloquant les récepteurs muscarinques M3 au niveau post-synaptique neuro-effecteur ou M1 au niveau des ganglons. Théoriquement, un antagoniste M2 pourrait faciliter la libération d’acetylcholine, mais de nombreux travaux ont montré que le récepteur M2 postsynaptiques, couplés à l’adénylcyclase par une protéine Gi, pourraient inhiber les effets des β2 stimulants. Les antagonisste cholinergiques actuellement commercialisés dans le traitement de l’asthme, l’ipratropium et l’oxytropium, sont des antagonistes non spécifique M1 M2 M3. Un nouveau médicament devrait être prochainement commercialisés. Il s’agit du tiotropium, un antagoniste M3 à longue durée d’action, antagoniste M2 de courte durée d’action. Outre l’asthme, le médicament s’avère intéressant dans le traitement de la BPCO. 2.1.2.2 Propriétés des anticholinergiques Les anticholinergiques provoquent une bronchodilatation puisque chez l’homme le parasympathique exerce un effet bronchocontricteur permanent. Les anticholinergiques inhibent partiellement le bronchospasme provoqué par différents agents bronchoconstricteurs via les récepteurs à l’irritation qui sollicitent une composante cholinergique (récepteurs muscariniques). Cette action prédomine sur les bronches de gros calibre (> 2 mm). Les asthmes qui répondent le mieux aux anticholinergiques sont ceux où la composante irritative est importante comme l’asthme d’effort. Un effet sur l’inhibition de la dégranulation des mastocytes est envisagé. Les sécrétions bronchiques ne semblent pas modifiées de façon significative. 2.1.2.3 Voie d’administration — voie inhalée (se reporter au texte du paragraphe 2.1.1.4 page 12 Agonistes bêta2-adrénergiques) 16/26 Pharmacologie bronchopulmonaire Médicaments de l’asthme Voie inhalée - Dr. Dominique Warot 2001 - 2002 Les groupes de médicaments 2.1.2.4 Indications — Traitement symptomatique de la crise d’asthme, en complément d’un bêta2mimétique d’action rapide et de courte durée par voie inhalée (1 à 2 bouffées dès les premiers symptômes) — Traitement symptomatique des exacerbations au cours de la maladie asthmatique ou de la bronchite chronique obstructive, en complément d’un bêta2 mimétique d’action rapide et de courte durée par voie inhalée (1 à 2 bouffées dès les premiers symptômes) — Traitement symptomatique continu du bronchospasme réversible de la bronchopneumopathie chronique obstructive (1 à 2 bouffées 2 à 4 fois/j réparties). Ne pas dépasser 16 bouffées/j. Il existe des spécialités associant un anticholinergque et un β2-stimulant d’action rapide et courte (suspension pour inhalation et poudre pour inhalation), également indiquées dans la prévention de l’asthme d’exercise et le traitement de la BPCO. 2.1.2.5 Effets indésirables Sécheresse de la bouche, irritation pharyngée, toux, bronchospasme paradoxal déclenchée par l’inhalation qui contre-indique la poursuite du traitement. Les effets systémiques des anticholinergiques inhalés sont peu importants en raison du faible passage et de la fonction amonium quaternaire qui limite le franchissement de la barrière hématoencéphalique (peu ou pas d’effets sur le SNC). 2.1.2.6 Contre-indications Voir plus haut. 2.2 Anti inflammatoires 2.2.1 Corticoïdes Les principaux médicaments par voie inhalée sont présentés à la fin du texte dans les 2 tableaux 4 et 5. 2.2.1.1 Propriétés des corticoïdes L’action des corticoïdes prédomine sur la phase tardive de la réaction asthmatique qui survient 6 à 8 heures après une provocation allergénique (ou un exercice physique) et sur les processus physiopathologiques observés au cours de la chronicité. 2001 - 2002 Pharmacologie bronchopulmonaire Médicaments de l’asthme Voie inhalée - Dr. Dominique Warot 17/26 Les groupes de médicaments Les glucocorticoïdes exercent des effets multiples sur toutes les cellules impliquées dans les phénomènes immuno-inflammatoires : lymphocytes, éosinophiles, neutrophiles, macrophages, monocytes,mastocytes, cellules dendritiques, cellules épithéliales, muscle lisse, cellules endothéliales. Ils exercent des effets génomiques que l’on subdivise en effets transactivateurs, consistant en l’augmentation de la synthèse de facteur anti-inflammatoires (lipocortine, récepteurs β2, endonucléases, NEP, ACE ...), et en effets transrépresseurs conduisant à la diminution de la synthèse de protéines pro-inflammatoires (cytokines, récepteurs NK1, NOSi, COX 2, PLA 2,5 lipoxygenase). De nombreux arguments suggèrent que ces derniers effets (transrépresseurs) ne sont en fait pas génomiques, mais résident dans l’inhibition de facteurs de transcription (AP-1, NF-κB...). Aux effets transactivateurs sont associés les effets indésirables métaboliques et endocriniens, d’où la recherche de nouvelles molécules avec des effets préférentiels sur le versant transrépresseur. 2.2.1.2 Voies d’administration Différentes voies d’administration sont utilisées dans le traitement de la maladie asthmatique et des syndromes obstructifs bronchiques : — voie injectable intraveineuse réservée à l’urgence et aux asthmes sévères (doses fortes et rapidité d’effet). — voie orale en cures courtes lors d’exacerbations non contrôlées par la voie inhalée (prednisone, prednisolone, de 0.5 à 1 mg/kg). — voie inhalée (se reporter au texte du paragraphe 2.1.1.4 page 12 Agonistes bêta2-adrénergiques) 2.2.1.3 Indications Suspension et poudre pour inhalation d’un corticoïde — Traitement continu anti-inflammatoire de l’asthme persistant (léger, modéré et sévère) 2.2.1.4 Effets indésirables Candidoses oropharyngées le plus souvent asymptomatiques, nécessitant dans certains cas un traitement approprié local. Elles peuvent être limitées par un rinçage de la bouche après inhalation et l’utilisation d’une chambre d’inhalation qui diminue le dépôt oropharyngé. Les infections bronchopulmonaires bactériennes ou virales ne sont pas augmentées. Toux et parfois bronchospasme à la suite de l’inhalation Le retentissement avec l’axe hypothalamo-hypophysaire est limité pour la voie inhalée, mais il n’est pas totalement exclu en particulier pour les fortes doses. La conséquence peut n’être que biologique mais le risque de freination de la croissance ne peut être complétement écarté. Mise en garde « L’attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors de contrôles antidopage » 18/26 Pharmacologie bronchopulmonaire Médicaments de l’asthme Voie inhalée - Dr. Dominique Warot 2001 - 2002 Les groupes de médicaments En cas d’infection bronchique et bronchorrhée abondante, un traitement approprié est nécessaire pour obtenir une diffusion correcte du médicament dans les bronches. 2.2.1.5 Contre-indications Crise d’asthme déclarée Antécédents d’allergie à l’un des constituants du médicament. 2.2.2 Antileucotriènes Montelukast (Singulair®) 2.2.2.1 Propriétés Antagoniste des récepteurs aux leucotriènes, médiateurs produits par les mastocytes et les éosinophiles. Libérés par dégranulation lors d’une réaction immunoallergique, les leucotriènes induisent une bronchoconstriction, une augmentation de la sécrétion de mucus et de la perméabilité vasculaire et un recrutement des éosinophiles. 2.2.2.2 Voie d’administration et principales caractéristiques pharmacocinétiques Les comprimés sont dosés à 5 mg (comprimés à croquer) et 10 mg. La biodisponibilité est de 60 % en moyenne. Le montelukast est métabolisé par le foie. 2.2.2.3 Indications — Traitement de l’asthme persistant léger à modéré en association avec les corticoïdes par voie inhalée et les β2-stimulants d’action rapide et courte (1 comprimé par jour le soir de préférence, enfant à partir de 6 ans) — Traitement préventif de l’asthme induit par d’effort 2.2.2.4 Effets indésirables Asthénie, fièvre, arthralgies sécheresse buccale, diarrhée, nausées, vomissements, éruption cutanée, manifestations de la série anaphylactique (urticaire, prurit, œdème de Quincke), éosinophilie. 2.2.2.5 Contre-indications Hypersensibilité à l’un des composants du médicament 2001 - 2002 Pharmacologie bronchopulmonaire Médicaments de l’asthme Voie inhalée - Dr. Dominique Warot 19/26 Les groupes de médicaments 2.2.3 Xanthines : Théophylline et dérivés 2.2.3.1 Propriétés Effets bronchopulmonaires et respiratoires L’action relaxante sur le muscle lisse bronchique s’exerce vis à vis de l’action contracturante de nombreux médiateurs (méthacholine, histamine, LT4...). Le mécanisme d’action est discuté (inhibition de la phosphodiestérase et ↑AMPC, action sur le Ca++ intracellulaire...). La théophylline inhibe la dégranulation des mastocytes (activité antiinflammatoire), facilite l’épuration muco-ciliaire, augmente la sensibilité des centres bulbaires au CO2. Autres effets SNC (action psychostimulante, convulsivante à doses toxiques), cardiovasculaires (effet inotrope + à doses thérapeutiques), rein (effet diurétique) ... 2.2.3.2 Principales caractéristiques pharmacocinétiques Biodisponibilité voie orale : importante (≅ 100 %) mais les formes pharmaceutiques à libération prolongée (LP) ont une biodisponibilité variable d’une spécialité à l’autre, demi-vie de 3 à 10 h chez adulte, ces sources de variabilité nécessitent le recours aux dosages plasmatiques pour l’adaptation posologique. En raison d’un métabolisme hépatique→risque de surdosage ou sous-dosage par interactions avec d’autres médicaments. Ce médicament a une marge thérapeutique étroite. 2.2.3.3 Indications Le recul de l’utilisation de la théophylline est en partie lié à la faible marge de sécurité et explique sa place actuelle dans les schémas thérapeutiques proposés dans le tableau « Classification et stratégie thérapeutique consensuelle de l’asthme ». 2.2.3.4 Effets indésirables Digestifs (nausées, vomissements, diarrhées, douleurs épigastriques), SNC (insomnie, nervosité, anxiété, tremblement des extrémités, convulsions), cardiovasculaires (tachycardie, tr. du rythme). La survenue de ces effets est dose-dépendante. 2.2.3.5 Contre-indications HTA, trouble du rythme cardiaque, hyperthyroïdie. 20/26 Pharmacologie bronchopulmonaire Médicaments de l’asthme Voie inhalée - Dr. Dominique Warot 2001 - 2002 Les groupes de médicaments 2.2.4 Cromones Les principaux médicaments par voie inhalée sont présentés à la fin du texte dans les 2 tableaux 4 et 5. 2.2.4.1 Propriétés La propriété principale est l’inhibition de la dégranulation des mastocytes et de la formation des médiateurs au cours de la réaction immunologique ou non immunologique (exercice). Les cromones n’antagonisent pas les effets bronchocontricteurs des différents médiateurs spasmogènes. Les mécanismes d’action ne sont pas connus : interaction avec une protéine kinase impliquée dans la dégranulation du mastocyte ? Les 2 spécialités sont administrées seulement par voie inhalée (se reporter au texte du paragraphe 2.1.1.4 page 12 Agonistes bêta2-adrénergiques). 2.2.4.2 Indications Voir le tableau « Classification et stratégie thérapeutique consensuelle de l’asthme » Suspension et poudre pour inhalation — Traitement continu anti-inflammatoire de l’asthme persistant léger — Prévention de l’asthme d’effort 2.2.4.3 Effets indésirables Irritation pharyngo-laryngée, goût amer dans la bouche Allergie à type d’éruption cutanée et prurit Infiltrats pulmonaires à éosinophiles. 2.2.4.4 Contre-indications Antécédents d’allergie à l’un des constituants 2.2.4.5 En pratique Les β2-agonistes et les corticoïdes par voie inhalée permettent de contrôler les asthmes légers et modérés. Dans les asthmes plus sévères, le recours aux corticoïdes par voie orale est indispensable. 2001 - 2002 Pharmacologie bronchopulmonaire Médicaments de l’asthme Voie inhalée - Dr. Dominique Warot 21/26 Les groupes de médicaments 2.3 Perspectives d’avenir 3 axes de recherche : — Les antagonistes des tachykinines (récepteurs NK2) s’opposent à l’hyperréactivité bronchique expérimentale et peuvent également interférer dans le recrutement et l’activation des cellules inflammatoires — Les inhibiteurs sélectifs des phosphodiestérases III et IV ont des propriétés bronchodilatatrices et anti-inflammatoires. — Les anticorps anti-IgE diminuent les taux d’IgE circulants, limitant l’activation des mastocytes et des basophiles lors de la réaction allergique. Tableau 4 Médicaments de l’asthme en aréosols-doseurs simoles (Les spécialités associées ne sont pas listées) Spécialités Forme/dose Prix Bêta2-stimulants d’action courte AIROMIR® suspension 100 μg 5.11 65 % SPREOR® suspension 100 μg 4.31 65 % VENTOLINE® suspension 100 μg 5.11 65 % Fénotérol BEROTEC® suspension 100 μg 4.82 65 % Terbutaline BRICANYL® suspension 250 μg 4.34 65 % SEREVEN® suspension 25 μg 32.24 65 % BECLOJET® suspension 250 μg 31.98 65 % BECOTIDE® suspension 50 μg suspension 250 μg 4.25 65 % 15.23 65 % SPIR® suspension 250 μg 15.50 65 % Budésonide PULMICORT® suspension 100 μg suspension 200 μg 18.86 65 % Flunisolide BRONILIDE® suspension 250 μg 20.26 65 % Salbutamol Bêta2-stimulants d’action prolongée Salmétérol Corticoïdes Béclométasone 22/26 Pharmacologie bronchopulmonaire Médicaments de l’asthme Voie inhalée - Dr. Dominique Warot 2001 - 2002 Les groupes de médicaments FLIXOTIDE® suspension 125 μg suspension 250 μg 23.61 65 % 44.52 65 % Acide cromoglicique LOMUDAL® poudre 5 mg 13.02 65 % Nédocromil sodique TILADE® suspension 2 mg 13.17 65 % Ipratropium (bromure) ATROVENT® suspension 20 μg 5.37 65 % Oxitropium (bromure) TERSIGAT® solution 100 μg 5.61 65 % Fluticasone Cromones Anti-cholinergiques Tableau 5 Médicaments de l’asthme en dispositifs inhalateurs particuliers (Les spécialités associées ne sont pas listées) Spécialités Forme/dose Prix Bêta2-stimulants d’action courte AIROMIR® Autohaler® suspension 100 μg ASMASAL® Clickhaler® poudre 90 μg 12.30 65 % BUVENTOL® Easyhaler® poudre 100 μg 11.78 65 % VENTODISK® Diskhaler® poudre 200μg + Diskhaler® 5.88 Pirbutérol MAXAIR® Autohaler® suspension 200 μg 13.02 65 % Terbutaline BRICANYL® Turbuhaler® poudre 500 μg 14.73 65 % Formotérol FORADIL® + inhalateur® poudre 12 μg + inhalateur 33.60 65 % Salmétérol SEREVENT® Diskhaler® poudre 50 μg + inhalateur 33.81 65 % Salbutamol 11.78 65 % 65 % Bêta2-stimulants d’action rolongée Corticoïdes 2001 - 2002 Pharmacologie bronchopulmonaire Médicaments de l’asthme Voie inhalée - Dr. Dominique Warot 23/26 Les groupes de médicaments PROLAIR® Autohaler® suspension 250 μg 36.54 65 % BEMETREX® Easyhaler® poudre 250 μg 30.29 65 % Budésonide PULMOCORT® Turbuhaler® poudre poudre poudre 100 μg 200 μg 400 μg 26.10 65 % Fluticasone FLIXOTIDE® Diskus® poudre poudre 250 μg 500 μg 23.61 65 % Acide cromoglicique LOMUDAL® Spinhaler® poudre 20 mg +Spinhaler® 8.38 Nédocromil sodique TILADE® Synchroner® suspension 2 mg 23.55 65 % Béclométasone Cromones 24/26 Pharmacologie bronchopulmonaire Médicaments de l’asthme Voie inhalée - Dr. Dominique Warot 65 % 2001 - 2002 Annexe Annexe Les dispositifs de la voie inhalée : 1. 2. 3. Les aérosols-doseurs (AD, metered-dose inhalers) sont utilisés depuis environ 30 ans. Le médicament est en suspension dans un gaz propulseur inerte, sous forte pression (fréons, CFC). La pression sur une valve permet l’éjection de particules d’un diamètre d’environ 40 μ. L’évaporation du gaz va provoquer la diminution du diamètre jusqu’à 5 à 10 μ à 15 cm du générateur, puis à 3 à 4 μ. Les AD classiques permettent un dépôt de 10 à 20 % de la dose inhalée au niveau des poumons lorsque la technique d’inhalation est correcte. Ce dispositif nécessite une bonne coordination main-bouche-mouvement inspiratoire de la part du patient. Les inhalateurs de poudre (dry powder devices) permettent d’aspirer, à travers un canal logé dans l’embout buccal, le médicament stocké sous forme de poudre (contenue dans des gélules ou des disques), lors d’un mouvement inspiratoire. Le débit inspiratoire doit être supérieur à 0.5 l/sec. Le dépôt pulmonaire est de 10 à 20 %, et le dépôt oropharyngé est similaire à celui des AD. Ils coûtent 3 à 5 fois plus cher que les AD, les avantages sont la facilité d’emploi et l’absence de gaz propulseur. La poudre peut être irritante pour l’œsophage et déclencher une toux, enfin il arrive que la poudre ne se libère pas correctement de la gélule. Les appareils générateurs d’aérosols (nebulisers) délivrent le médicament sous forme d’une solution en fine bruine. La production de l’aérosol est obtenue par le passage d’un jet d’air comprimé (ou d’O2, nébulisateurs pneumatiques) dans la solution ou par l’emploi d’ultrasons transmis à la chambre de nébulisation (nébulisateurs ultrasoniques). Les nébulisations ne requièrent aucune coopération du patient, utilisables avec un masque chez l’enfant de < 3 ans et chez enfant de tous âges en crise.Elles nécessitent une bonne compréhension et coopération des parents. La durée varie de 10 à 15 min, le rythme respiratoire est calme (en dehors d’une crise), spontané. Les chambres d’inhalation (CI). Il s’agit de systèmes interposés entre la bouche du patient et l’AD. Les CI permettent une meilleure déposition dans les petites voies aériennes et une diminution de leur dépôt oropharyngé, en ralentissant les particules et en favorisant l’évaporation du gaz vecteur. Elle se compose : — — — — d’un tube de forme et de volume variables (cylindrique, 130 à 350 ml, ou conique, 750 ml) un orifice sur lequel s’adapte l’embout de l’aérosol doseur un embout buccal un système de valve s’ouvrant à l’inspiration et se fermant à l’expiration Les possibilités d’adaptation entre CI et AD sont liées au fabricant qui commercialise les 2. Les bêta 2-stimulants, les corticoïdes et les chromones peuvent être administrés avec ce procédé. Avantages : Elle permet de réduire le dépôt oropharyngé et les complications inhérentes (candidoses et raucité de la voix) des corticoïdes inhalés. Elles réduiraient le risque de toux réflexe. 2001 - 2002 Pharmacologie bronchopulmonaire Médicaments de l’asthme Voie inhalée - Dr. Dominique Warot 25/26 Annexe Indications : en cas de mauvaise coordination « main-respiration », en particulier chez les jeunes enfants (< 8 ans) ; en cas d’effet indésirable (candidoses, raucité de la voix, toux réflexe) ; fortes doses de corticoïdes inhalés. Mode d’emploi d’un aérosol doseur — — — expiration forcée aussi complète que possible - positionner l’embout du nébulisateur entre les dents débuter l’inspiration ; en même temps, actionner 2 fois le nébulisateur en fermant les lèvres autour de l’embout pour aspirer la/les bouffée(s) au maximum terminer l’inspiration forcée autant que possible pour pousser l’aérosol le plus loin possible dans l’arbre trachéobronchique Mode d’emploi d’un inhalateur de poudre — — — — — préparer l’appareil (variable selon l’appareil choisi) expirer lentement et profondément mettre l’embout dans la bouche et serrer les lèvres effectuer une inspiration rapide et profonde maintenir une apnée de quelques secondes Mode d’emploi d’une chambre d’inhalation — — — — dans l’orifice de la chambre serrer l’embout buccal de la CI avec les lèvres (ou appliquer le masque sur le visage de l’enfant) pulvériser une bouffée inspirer calmement et profondément par la bouche, maintenir une apnée de quelques secondes si possible après chaque inspiration. La chambre se vide en 3 à 5 cycles respiratoires. Attendre 1 à 2 min avant de délivrer une 2ème bouffée. Nettoyer régulièrement. Les débitmètres de pointe (peak-flow meter) mesurent le débit expiratoire de pointe maximum (DEP) en litres/min au décours d’une inspiration maximum. Il dépend du volume inspiré et de l’effort expiratoire. Les normes sont fonction de la taille, sexe, âge. Il reflète le niveau de résistance à l’écoulement de l’air. maniables, peu encombrants (de 27 à 50 euros) utiles au diagnostic et au traitement : — — diagnostic : dépistage d’une obstruction des grosses voies aériennes traitement : aide à l’adaptation du traitement d’un asthmatique/aide décision d’hospitalisation et contrôle de l’effet d’un traitement/autodiagnostic Variabilité du DEP — — 26/26 s’évalue sur une journée (matin, soir) ou une semaine, témoin de l’instabilité de l’asthme DEP du soir – DEP du matin ----------------------------------------------------------------------------1--( DEP du soir + DEP du matin ) 2 Pharmacologie bronchopulmonaire Médicaments de l’asthme Voie inhalée - Dr. Dominique Warot 2001 - 2002
