Cardiotoxicité des nouveaux anticancéreux
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Cardiotoxicité des nouveaux anticancéreux Dr Marie-Paule SABLIN Institut Curie Département d’Oncologie Médicale Unité d’Investigation Clinique Cœur et Cancer – 25 Novembre 2016 Flash-Back Cardiotoxicité en oncologie = Anthracyclines Toxicité de type I Dose cumulative, irréversible Atteinte structurale • formation de radicaux libres • stress oxydatif Thérapie ciblée Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg The Hallmarks of Cancer Thérapie ciblée SPECIFIQUE de la cellule tumorale Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg. The hallmarks of cancer Thérapie ciblée Growth factor inhibitors Checkpoint inhibitors SPECIFIQUE de la cellule tumorale Thérapie ciblée Les antiangiogéniques Les antiangiogéniques Les antiangiogéniques Avastin® Cymraza® Sutent®, Nexavar®, Inlyta® Zaltrap® Toxicité de classes HTA Evènements thromboemboliques Ins Cardiaque Avastin ® 16-47% Artériel: 3.8% Veineux: 3-19% 2-4% Sutent® 17-43% Nexavar® 11% Inlyta® 43% 2-11% Arteriel : 1.7% Toxicité de classes HTA Evènements thromboemboliques Ins Cardiaque Avastin ® 16-47% Artériel: 3.8% Veineux: 3-19% 2-4% Sutent® 17-43% Nexavar® 11% Inlyta® 43% 2-11% Arteriel : 1.7% Antiangiogénique en développement Phase I Vanucizumab (RO5520985) Antiangiogénique en développement Phase I Vanucizumab (RO5520985) 50% HTA 19% HTA grade 3 Thérapie ciblée Growth factor inhibitors Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg. The hallmarks of cancer Inhibiteurs des signaux de prolifération Famille HER Baselga J, Swain SM. Novel anticancer targets: revisiting ERBB2 and discovering ERBB3. Nat Rev Cancer. 2009;9:463-475 Anti-HER2 Herceptin® Ac humanisé Anti-HER2 Herceptin® Ac humanisé Dysfonction cardiaque ⬇ FEVG10%: 3- 64% de type II: réversible Physiopathologie • Blocage du signal HER2 de myocytes Nouveaux Anti-HER2 MME H, 65 ans 2009 Cancer du sein HER2+ traité par anthracycline – Taxane et Herceptin ⬇ FEVG pendant Herceptin® 15% non symptomatique/ résolutive à l’arrêt de l’herceptin 2014 Evolutivité métastatique: pulmonaire, hépatique et osseuse Quelle 1ère ligne compte-tenu ⬇FEVG Nouveaux Anti-HER2 Perjeta®, Ac humanisé Nouveaux Anti-HER2 Perjeta®, Ac humanisé Nouveaux Anti-HER2 Pertuzumab 1ère ligne de référence en association avec Trastuzumab et docetaxel Amélioration de la SSP et SG CLEOPATRA Actualisation ESM0 2014 Nouveaux Anti-HER2 Safety population Placebo + H + T % (n=396) Pertu + H + T % (n=408) Dysfonction ventriculaire symptomatique 1,8 1,5 ⬇ FEVG <50% + 10% baseline 7,4 6,1 88% des ↓ de FEVG réversibles Swain S, et al. NEJM 2015 Nouveaux Anti-HER2 MME H, 65 ans 2009 Cancer du sein HER2+ traité par anthracycline – Taxane et Herceptin ⬇ FEVG pendant Herceptin 15% non symptomatique/ résoutive à l’arrêt de l’herceptin 2014 Evolutivité métastatique: pulmonaire, hépatique et osseuse Taxotere ® + Herceptin®+ Perjeta® 2016 Progression hépatique Quelle 2ère ligne compte-tenu ⬇FEVG Nouveaux Anti-HER2 Kadcyla Ac drogue conjugué Anti-HER2 Kadcyla A partir de la 2nde ligne Amélioration de la SSP et de la SG EMILIA THERESA Anti-HER2 Etude Emila Cap + Lap T-DM1 Cardiac dysfunction AEs,a % All grades Grade 3 (n=488) 3.1% 0.4% (n=490) 1.8% 0.2% Lowest post-baseline LVEF value, n (%) ≥45% ≥40 to <45% <40% (n=461) 98.5% 0.9% 0.7% (n=482) 98.8% 0.6% 0.6% LVEF <50% and ≥15-point decrease from baseline, n (%) (n=445) 1.6% (n=481) 1.7% TPC (n=184a) T-DM1 (n=403a) 1.1% 1.5% Etude Theresa LVEF <50% and ≥15% decrease from baseline,d % Pan Anti-HER Lapatinib / Inhibiteurs de tyrosine kinase Afatinib Pan Anti-HER Lapatinib / Afatinib / Neratinib: Inhibiteurs de tyrosine kinase Afatinib Pan Anti-HER Lapatinib / Afatinib / Neratinib: Inhibiteurs de tyrosine kinase Mehmet A.N. Sendur, Sercan Aksoy & Kadri Altundag (2013) Cardiotoxicity of novel HER2-targeted therapies, Current Medical Research and Opinion, 29:8, 1015-1024. CHF: Congestive heart failure , Pan Anti-HER Lapatinib / Afatinib / Neratinib: Inhibiteurs de tyrosine kinase Mehmet A.N. Sendur, Sercan Aksoy & Kadri Altundag (2013) Cardiotoxicity of novel HER2-targeted therapies, Current Medical Research and Opinion, 29:8, 1015-1024. CHF: Congestive heart failure , Lapatinib: <1% Ins cardiaque congestive <3% baisse FEVG asymptomatique Neratinib: <3% baisse FEVG asymptomatique Afatinib: Pas d’événement cardiaque Anti-BRAF Anti-BRAF Mélanome muté B-Raf (V600E) Anti-BRAF Vémurafenib : Inh tyrosine kinase Swaika A, Crozier JA, Joseph RW, 2014 Anti-BRAF Zelboraf : Inh serine-threonine kinase Etudes de phase I - II Allongement du QT proportionnel à ↑ dose Etude de larges cohortes Effectifs Allongement du QT Etude ouverte 379 pts Grade 2: 7% Grade 3: 3% Asymptomatique ATU US 3226 pts Grade 1/2: 9% Grade 3: 3%, troubles du rythme Thérapie ciblée Checkpoint inhibitors Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg. The hallmarks of cancer Checkpoint inhibitors Les checkpoints inhibiteurs La synapse immunologique La synapse immunologique La synapse immunologique La synapse immunologique La synapse immunologique La synapse immunologique Anti PD-1 • Pembrolizumab • Nivolumab La synapse immunologique Anti PD-1 • Pembrolizumab • Nivolumab Anti PDL-1 • Avelumab • Atézolizumab La synapse immunologique Anti CTLA-4 • Ipilimumab • Trémélimumab Anti PD-1 • Pembrolizumab • Nivolumab Anti PDL-1 • Avelumab • Atézolizumab Les immunocheckpoints Evènements cardiaques sont rares Opdivo: Myocardite: 10 cas (0,06 %) dont 1 fatale Les immunocheckpoints Association Opdivo et Yervoy 2 cas Survenue précoce après 1ère injection Signes myosite et myocardite Nos défis: Présents et futurs Evaluation cardiaque : Echocardiographie ECG Biologie: troponine, pro-BNP, CPK Nos défis: Présents et futurs Evaluation cardiaque : Echocardiographie ECG Biologie: troponine, pro-BNP, CPK Sous-optimale Nos défis: Présents et Futurs Outils de Prévention, Prédiction , Détection, Suivi des anomalies cardiaques Réferentiels / consensus Prise en charge multidisciplinaire Importance de la formation des différents acteurs Nos défis: Présents et Futurs Outils de Prévention, Prédiction , Détection, Suivi des anomalies cardiaques Réferentiels / consensus Prise en charge multidisciplinaire Importance de la formation des différents acteurs Nos Défis: Présents et Futurs Elargissement de l’arsenal thérapeutique Amélioration du pronostic des patients Allongement de la survie Association des différentes molécules Augmentation risque d’incidence de toxicités Nos Défis: Présents et Futurs Elargissement de l’arsenal thérapeutique Amélioration du pronostic des patients Allongement de la survie Association des différentes molécules Augmentation risque d’incidence de toxicités Réel Intérêt de la cardio-oncologie
