02/04/13 UE : Uro-néphrologie PHARMACOLOGIE DES

02/04/13
UE : Uro-néphrologie
PHARMACOLOGIE DES DIURETIQUES
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A. Objectifs
Connaître les mécanismes d’action des diurétiques
Savoir classer des diurétiques
Connaître les principaux effets indésirables
Connaître les modalités de surveillance
B. Définition
Diurétique : augmente le volume des urines
Tous sont natriurétiques (ou salidiurétique)
o En inhibant la réabsorption tubulaire du sodium
o Entraine une perte d’eau
o Et donc une augmentation de la diurèse
Médicaments parmi les plus prescrit
Indications multiples en particulier en cardiologie (IC, HTA…), néphrologie, hépatologie, neurologie…
MAIS médicaments à manier avec précaution
La iatrogénie est un pourvoyeur majeur de déshydratation globale chez les personnes âgées, avec pour 1er
responsable : les diurétiques.
C. Classification
Selon le mécanisme d’action = lieu d’action sur le néphron
Selon l’intensité de leur effet diurétique (effet natriurétique)
Selin leur effet sur la kaliémie : hyperkaliémiant / hypokaliémiant
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Généralités
Les diurétiques
A. Classification selon le site d’action
Les diurétiques proximaux : ce sont les inhibiteurs de l’anhydrase
carbonique (acétazolamide) et les substances osmotiques (mannitol).
Ils agissent sur le tube contourné proximal.
Les diurétiques de l’anse : furosémide, bumétanide, pirétanide. Ils
inhibent la réabsorption de sodium dans la branche large ascendante de
l’anse de Henlé
Les diurétiques thiazidiques : ce sont des dérivés du benzothiazide et
sont donc des sulfamidés : hydrochlorothiazide, chlortalidone,
indapamide. Ils inhibent la réabsorption du sodium sur la partie
proximale du tube distale, au niveau du segment de dilution.
Les diurétiques du tube collecteur cortical : ils regroupent l’amiloride
(pseudo-anti-aldostérone) et les anti-aldostérone : spironolactone,
éplérénone. Ils ont en commun la capacité à s’opposer à l’échange
Na/K.
B. Diurétique de l’anse
Spécialités
o Furosémide LASILIX
 Comprimés sécable de 20 ou 40 mg, forme buvable de 10 mg/ml en seringue graduée, Forme
retard 60 mg à libération prolongée (pour l’IC ++ mais pas ttt de réf) . Posologie : 20 à 80 mg/jour
 Effet diurétique dès la 20ème minute
 Action max : 30 – 60 minutes après la prise orale
 Forme injectable : 20 mg IV lente ou IM : effet en 2 – 3 minutes (surtout pour urgence : OAP par
ex)
 LASILIX spécial : ampoule IV de 250 mg, comprimé de 500 mg réservé à l’utilisation chez
l’insuffisant rénal sévère (car la disponibilité est réduite)
o Bumétamide BURINEX (métabolisme hépatique) en IV lente ou perfusion continue (si rétention aigue et
effets sévères type OAP)
o Pirétanide AURELIX LP
Mécanisme d’action – effets
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Effets
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L’entrée du NaCl filtré dans les  de la branche large ascendante l’anse de Henlé est médiée par un cotransporteur Na-K-2Cl situé sur la membrane apicale de la cellule. L’énergie pour ce transfert est
fournie par le gradient électrochimique favorable de sodium (faible concentration intracellulaire).
Les diurétiques de l’anse inhibent directement la réabsorption de Na, K et Cl par compétition avec le site
Cl du co-transporteur.
Ils permettent ainsi une excrétion de 20 à 25% de la quantité de Na filtré (qui normalement sont
réabsorbé à ce niveau).
Ce sont les diurétiques les plus puissant car reste encore bcp de Na dans le tubule à ce niveau.
Action au niveau de la branche de Henlé
 Diminue la réabsorption du sodium : effet sur Na/K/Cl
 Diminue la réabsorption potassium : déplétion potassique = hypokaliémiant
 Modification du gradient trans-épithélial : diminue la réabsorption du calcium et du magnésium
En aval : échange K+/H+ : alcalose métabolique
Autres propriétés :
 Vasodilatation, notamment veineuse: utilisée dans l’IC pour  la précharge
  excrétion du magnésium et du calcium (ttt hypercalcémie)
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Indications
o Rétention hydrosodée en cas d’insuffisance cardiaque chronique, d’insuffisance rénale avec syndrome
néphrotique, de cirrhose hépatique décompensée
o HTA (discutée : chez IR + HTA chez lesquels les thiazidiques ne marchent pas)
o OAP (voir IV) : ttt de référence +++
o Hypercalcémie aigue
o Hyperkaliémie menaçante
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Pharmacocinétique
o Résorption digestive rapide : biodisponibilité de 66% dans la circulation, mais variation du bas débit
cardiaque
o Faible métabolisme hépatique
o Atteigne la lumière du tubule par filtration et sécrétion tubulaire (compétitive avec l’acide urique : peut
entrainer rétention d’acide urique)
o Elimination urinaire
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Durée d’action – Posologie
o Effet de courte durée
o Chez sujet normal : 40 ml de furosémide IV  excrétion de 200 à 250 mmol de Na dans les 3 à 4 h
o Effet natriurétique puisant et bref qui dure 6 à 8 h après la prise orale, 2 à 3h après la prise IV
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Chez l’insuffisant rénale
o Indication du furosémide à dose élevée (250 à 1500 mg/j) car faible qté de diurétique arrivant au tubule
o Augmentation du débit urinaire
o Insuffisance rénale à diurèse conservée
o Risque d’ototoxicité
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Effets indésirables
o En rapport avec la perte hydrosodée
 Hypovolémie
 Insuffisance rénale fonctionnelle
 Hypotension orthostatique
 Attention chez les sujets à risque
 Déshydratation extracellulaire
o Anomalie du ionogramme sanguin :
 Hypokaliémie
 Liée à l’augmentation de la résorption du Na contre un K dans le TCD.
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Avec alcalose métabolique
ECG typique d’hypokaliémie : onde T plate, onde U, allongement du QT, risque de TdR
cardiaque : torsade de pointe (normalement spontanément résolutif, mais peut entrainer
le DC si trop long)  syncope réversible
 Rq : Chez personnes avec sd du QT long congénital (la  se repolarise plus lentement
que normalement) : si on baisse leur K  font aussi des torsade de pointes +++
 Hyponatrémie de déplétion ou de dilution
 Hypomagnésémie
 Hyperglycémie
Hyperuricémie
Ototoxicité
 Proportionnelle à la dose
 En cas d’IR
 Association aux ATB aminosides
Réaction d’hypersensibilité croisée avec d’autres sulfamides (thiazidiques, ATB…)
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Interactions
o Avec les AINS : risque d’insuffisance rénale (car perturbe la sécrétion des prostaglandines et donc la FG?)
o Inhibition de l’excrétion du lithium (ttt des psychoses maniaco-dépressives) : risque d’ des lithiémies et
toxicité car le lithium suit le Na dans le TCP = hyper réabsorption de Na et de lithium (marge
thérapeutique étroite : on passe vite de la lithiémie efficace à la lithiémie toxique)
o Autres médicaments hypokaliémiants (corticoïdes), médicaments torsadogène
o Majoration du risque arrythmogène avec digitaliques (digoxine) qui  l’excitabilité ventriculaire :
o Autres substances ototoxiques : aminoside
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Contre-indications
o Hypersensibilité documentée aux sulfamides
o IRA fonctionnelle (hypovolémie, déshydratation)
o Obstacle sur les voies urinaires
o Déconseillée pendant la grossesse (réserver aux OAP et femmes enceintes)
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C. Diurétiques thiazidiques
Spécialités
o Hydrochlorothiazide ESIDREX (HCT) : thiazidique de référence
o Chlortalidone (ex HYGOTRON : seulement utilisé en association avec -bloquant dans le ttt de l’HTA)
o Apparentés : Indapamide FLUDEX, Ciclétanine TENSTATEN
o Sont aussi indiqués dans l’HTA : les plus efficaces (plus que les inhibiteurs du SRAA mais plus d’EI)
Mécanisme d’action
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Au niveau du tube distal, l’entré dans la  tubulaire du sodium filtré est médié par un co-transporteur
NaCl situé sur la membrane apicale.
Les diurétiques thiazidiques inhibent directement la réabsorption de NaCl par compétition avec le site Cl
su transporteur.
Ils stimulent indirectement la réabsorption de calcium.
Leur effet est faible, ils permettent une excrétion de 5 à 10% du sodium filtré (car 90% du Na a déjà été
réabsorbé plus haut).
Effets
o Diminue réabsorption de Na+
o Diminue réabsorption de Clo Diminution de la réabsorption de K+ et de Mg++
o Augmente la réabsorption de Ca++
Indications
o HTA (de choix parmi les diurétiques) seulement en l’absence d’IR :  morbi-mortalité
o Insuffisance cardiaque congestive (pour ESIDREX)
o Lithiase rénale par hypercalciurie
o Pas d’effet si insuffisance rénale
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Pharmacocinétique
o Résorption digestive rapide : biodisponibilité de 60 à 80%
o Présente des métabolismes différents
o Action prolongée ≈ 12 heures
o Elimination surtout rénale (90% de la clairance totale) avec sécrétion tubulaire compétitive avec l’acide
urique
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Effets indésirables
o Déplétion hydrosodée
o Hypokaliémie, alcalose métabolique, hypercalcémie
o Hyperglycémie
o Hyperuricémie
o Hyperlipidémie (TG+++, ± CT)
o Allergie
o Anomalie hématologique (très rare)
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D. Diurétiques distaux : épargnant de potassium
Spécialités
o Anti-aldostérone : spirololactone ALDACTONE
 Stéroïde empêchant la migration du R à l’aldostérone.
 Antagonise les effets de l’aldostérone : épargne potassique
 Si utilisation IV (lente) : canréonate de potassium : SOLUDACTONE
 Indication limitée à l’IC : éplérénone INSPRA  bcp plus spécifique du R à l’aldostérone que la
spironolactone
o Effet direct sur le tube collecteur : pseudo-anti-aldostérone
 Amiloride MODAMIDE
 Triamtérène TERIAM  quasi disparu
Mécanisme d’action
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Effets
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Ils interviennent sur la partie corticale du tube collecteur.
L’entrée du sodium filtré dans ces  est médiée par la présence d’un canal épithélial sodique (ENaC)
sur la membrane apicale. L’énergie est fournit par le gradient favorable de Na+.
Le Na réabsorbé est ensuite excrété de la cellule par une pompe Na-K ATPase dépendante sur la
membrane basolatérale (qui fait sortir 3 Na+ de la cellule et fait entrer 2 K+)
L’aldostérone augmente le nombre de canaux sodés et de pompe Na-K ATPase dépendant.
Les diurétiques épargnant le K+ (amiloride) inhibent directement les canaux sodés. Les antialdostérones s’opposent à l’action de l’aldostérone.
Ils empêchent donc l’excrétion du K+ : risque d’hyperkaliémie
Diminuent la réabsorption du Na+
Diminuent l’excrétion du K+
Indications
o HTA essentielle (normalement pas en 1ère intention) associée à des diurétiques hypokaliémiants, ou pour
l’HTA résistance / réfractaire
o Etats œdémateux avec hyperaldostéronisme secondaire (ascite cirrhotique, syndrome néphrotique :
hypovolémie efficace)
o Insuffisance cardiaque stade III et IV (NYHA) avec IEC + furosémide
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Plus l’IC est grave, plus il y a d’activation du SRAA  plus il y a d’aldostérone qui agit que le
tissu cardiaque : hypertrophie ventriculaire peu efficace
 Donc on ajoute au ttt : Spironolactone (dose faible : 25 mg) avec surveillance étroite de la
kaliémie :  nette de la morbi-mortalité
Eplérénone : IC avec dysfonction VG après infarctus

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Effets indésirables
o Effet natriurétique peu important : risque faible d’insuffisance rénale fonctionnelle
o Risque d’hyperkaliéme surtout en cas d’IR, diabète même si association ç un diurétique hypokaliémiant
o Trouble endocrinien
 Gynécomastie le plus souvent réversible à l’arrêt, surtout avec la spirololactone, exceptionnelle
avec l’éplénérone
 Impuissance, trouble des règles
o Interaction avec inhibiteurs de l’enzyme de conversion et antagoniste des récepteurs de l’angiotensine
II : hyperkaliémie
E. Diurétiques proximaux
 Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique
- Spécialité : acétazolamide DIAMOX  diurétiques les plus anciens, dérivé des sulfamides
- Mécanisme d’action
o Agit sur le tube contourné proximal
o L'anhydrase carbonique facilite la transformation en ion bicarbonate du dioxyde de carbone et
d'hydrogène (équation de Henderson-Hasselbach) au niveau de la cellule du type proximal. L'ion
bicarbonate ainsi formé favorise la réabsorption de sodium de l'urine dans la cellule.
o Les diurétiques proximaux inhibent l'anhydrase carbonique :
 Diminue la formation et de la réabsorption de bicarbonates
 Donc diminue la réabsorption de sodium au niveau du tube proximal.
 Diminue la sécrétion d’H+
- Effets extra rénaux
o  Pression intraoculaire (utilisés dans glaucome)
o  formation LCR (utilisés dans HTIC)
- Effet indésirable : acidose métabolique hyperchlorémique (diminution de la quantité de bicarbonate réabsorbée)
 Diurétiques osmotiques
- Spécialité : le plus utilisé est le mannitol
- Mécanisme d’action
o Agit sur le tube contourné proximal
o Non résorbable, s’oppose à la réabsorption de l’eau (force osmotique)
o Entraine  P osmotique
o Augmentation du volume urinaire avec natriurèse non obligatoire
- PC : Eliminé par filtration glomérulaire
- Administré par voie IV
- Indication : intoxications, œdème cérébral
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Conclusion
A. Indications
Rétention hydrosodée de l’insuffisance cardiaque
OAP : de référence
HTA
Ascite sur foie cardiaque
Hypercalcémie (anse)
Lithiase sur hypercalciurie (thiazidiques)
B. Surveillance du ttt
Ionogramme sanguin avant ttt
o Kaliémie
o Uricémie
o Créatininémie
Ionogramme sanguin après début du ttt puis sous ttt
Mesure du poids corporel (pool hydrosodé)
Mesure de la PA
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C. Education
Prise le matin pour éviter les levers nocturnes et fuites urinaire sn cas d’incontinence
Se peser régulièrement avec même balance même heure
Prendre la TA régulièrement
Se lever lentement pour  risque d’hypoTA orthostatique
D. Associations de diurétiques
Le ttt de l’HTA nécessite parfois plusieurs médicaments
D’abords : Diurétiques hypokaliémiants + diurétique d’épargne potassique
o Altiazide + spironolactone ALADACTAZINE
o Furosémide + spironolactone ADALIX (retiré du marché)
o Furosémie + amiloride LOGIRENE
o HCT + amiloride MODURETIC
o HCT + triamtérène PRESTOL
o Methylchlorthiazide + triamtérèse ISOBAR
Avec d’autres médicament
o Bendrofulméthiazide + réserpine TENSIONORME
o Mais risque de déplétion en amine, effets brutaux et EI sévères
o D + -bloquants
o D + IEC
o D + Antagoniste des R AT1 de l’angiotensine II (ARA II)
CCL :
Attention l’association régime désodé strict + diurétique
Attention à l’hyperkaliémie
 Résumé :
(FE Na = fraction excrétée du Na)
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