Pharmacologie du SRA
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PHARMACOLOGIE DES DIURETIQUES Objectifs : connaître les mécanismes d’action des diurétiques savoir classer les diurétiques connaître les principaux EI connaître les modalités de surveillance DEFINITION Diurétiques = qui augmentent le volume des urines et la technique est d’augmenter l’excrétion sodée (et donc l’excrétion d’eau). Tous sont des natriurétiques (salidiurétiques) : en diminuant la réabsorption tubulaire du sodium (le but de la réabsorption du sodium est de garder un capital sodé constant dans l’organisme) entraînent une perte d’eau augmentation de la diurèse (conséquence de l’hypernatriurèse) CLASSIFICATION - selon leur mécanisme d’action = lieu d’effet sur le néphron selon l’intensité de leur effet diurétique (importance de l’action natriurétique) selon leur effet sur la kaliémie (augmente ou diminue) I. Génér alités Ce sont des médicaments très prescrits. Leurs indications sont multiples en particulier en cardiologie, néphrologie, hépatologie… mais ils sont à manier avec précautions (source de pathogénies iatrogènes). La iatrogénie est un pourvoyeur majeur de déshydratation globale chez les PA, avec pour premiers responsables les diurétiques. Les principaux diurétiques sont : Les thiazidiques Les diurétiques de l’anse Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique Les diurétiques anti-aldostérone Lieu d’action et perte en sel Normalement 99% du Na est réabsorbé. 25% du Na filtré arrive dans l’anse de Henlé donc l’effet est maximal pour les diurétiques de l’anse. C’est le tout premier site d’action des diurétiques, on y trouve les diurétiques les plus puissants car il y a encore beaucoup de sodium dans le sang. II. Diurétique de l’ans e Leur site d’action est la partie ascendante de l’anse de Henlé. Le furosémide est le diurétique de référence parmi les diurétiques de l’anse inhibition du co-transport Na/K contre 2 Cl. A. Effets Action au niveau de la branche ascendante de l’anse de Henlé : diminution de la réabsorption du Na (effet sur le transporteur Na/K/Cl) diminution de la réabsorption du K+ (déplétion potassique) modification du gradient transépithélial : diminution de la réabsorption de calcium et de magnésium Action en aval : échange K+/H+ : explique l’alcalose métabolique Ce sont des substances de type dérivés sulfamidés : résorption digestive rapide (biodisponibilité moyenne de 66% mais variation si bas débit = problème hémodynamique ; la molécule peut ne pas arriver à son site d’action) faible métabolisme hépatique atteignent la lumière du tubule par filtration et sécrétion tubulaire (compétitive avec l’acide urique) une hyperuricémie peut être induite par les diurétiques de l’anse. élimination urinaire (pas de métabolisme) effet de courte durée Lors d’une IR, il faudra augmenter les doses pour maintenir les effets de ces diurétiques. Chez un sujet normal, 40mg de furosémide (IV) excrétion de 200-250mmol de Na, dans 3 à 4 litres d’urines en 3 à 4 heures. Effet natriurétique puissant et bref 6 à 8h après la prise orale, 2 à 3h après IV. Intérêt dans les situations d’urgence comme les OAP. Autres effets : vasodilatation veineuse et artériolaire qui peut être intéressante dans le cadre du TTT de l’IC avec diminution du retour veineux. Augmentation de l’excrétion du Ca et du Magnésium (TTT des hypercalcémies aigues) B. Présentation Furosémide (LASILIX) diverses présentations : comprimés sécables 20 ou 40 mg, buvable 10mg/ml seringue graduée, retard 60mg à libération prolongée. La dose va dépendre de la fonction rénale ; plus la fonction rénale est altérée plus il faudra augmenter les doses pour qu’il y ait une dose suffisante qui arrive au néphron : posologie 20 à 80 mg/jour à répartir en 2 prises effet diurétique dès la 20e minute (action max à 30-60min après prise orale) forme injectable (20mg IV lente ou IM : effet en 2-3 minutes) pour l’œdème aigue du poumon par exemple LASILIX spécial en ampoule IV 250mg, comprimé 500mg réservé à l’utilisation chez l’IR sévère voire terminale sous hémodialyse parce que la disponibilité des sites est réduite Autres diurétiques de l’anse : Bumétanide (BURINEX) : vo cp 1-5mg, IV lente ou perf 2mg/4ml 1-2mg si OAP métabolisme hépatique Pirétanide (EURÉLIX LP) Chez l’IR : indication du furosémide à dose élevée (250 à 1500 mg/jour, car faible quantité de diurétique arrivant au tubule) augmentation du débit urinaire IR à diurèse conservée Risque d’ototoxicité avec les fortes doses. Ces attaques peuvent être spontanées. C. Les effets indésirables D’abord en rapport avec la perde hydrosodée : hypovolémie hypotension orthostatique déshydratation extracellulaire IR fonctionnelle Attention chez les sujets à risque. Risque d’hypokaliémie liée à l’augmentation de la résorption du Na contre K dans le TCD (échange Na/K-H) avec alcalose métabolique. Sur un ECG : les ondes T sont plates, onde U s’ajoute. Risque de troubles du rythme cardiaque : torsade de pointes normalement spontanément résolutive. Elles se manifestent cliniquement par des syncopes. Allongement de l’intervalle QT sur l’ECG. Elles peuvent être provoquées par l’hypokaliémie ou par des neuroleptiques et d’autres médicaments. Autres EI : Hyponatrémie (de déplétion, …) hypomagnésémie hyperuricémie élévation de la glycémie ototoxicité : proportionnelle à la dose en cas d’IR ++ association aux ATB aminosides réactions d’hypersensibilité : croisée avec d’autres sulfamides (thiazidiques, ATB …) D. Les indications - rétention hydrosodée en cas d’ICC, d’IR, de syndrome néphrotique, de cirrhose hépatique décompensée HTA (mécanisme mal connu dépendant de l’effet natriurétique mais qui ne l’explique pas directement. Baisse du DC puis des résistances périphériques) OAP (voie IV) Hypercalcémie élevée Hyperkaliémie E. Les interactions - AINS risque d’IR (vasoC au niveau glomérulaire sans l’effet vasoD au niveau de l’artère efférente -> perte du contrôle du système glomérulaire) Inhibition de l’excrétion du lithium (risque d’augmentation des lithiémies et toxicité) Le lithium est un ion s’éliminant par le rein. Utilisé dans les maladies psycho-dépressives, troubles bipolaires… Autres médicaments hypokaliémants (corticoïdes par exemple), médicaments torsadogènes (neuroleptiques) Majoration du risque arrythmogène avec digitaliques + diurétique de l’anse l’hypokaliémie favorise le risque arrythmogène des digitaliques. Autres substances ototoxiques : aminosides F. Contre-indication - hypersensibilité aux sulfamides IRA fonctionnelle (hypovolémie, déshydratation) Obstacle sur les voies urinaires Déconseillé pendant la grossesse (réserver aux OAP de la femme enceinte). L’apport de sang au fœtus passe par le placenta, il sera extrêmement dépendant de la volémie, si on diminue la volémie, le fœtus va être en hypoperfusion fœtale avec des conséquences sur son développement. III. Thiazidiques A. Action Son action se situe au niveau du tube contourné distal : - inhibition du co-transport Na/Cl diminution de la réabsorption de K et Mg réabsorption Ca augmentée Son effet maximal : environ 5% car 90% du Na déjà réabsorbé. B. Présentation - Résorption digestive rapide (biodisponibilité 60-80%) Présentent des métabolismes différents Action prolongée d’environ 12h (contrairement aux diurétiques de l’anse) dépend de la fonction rénale. Élimination surtout rénale (90% de la clairance totale) avec sécrétion tubulaire compétitive avec l’acide urique Hydrochlorothiazide (ESIDREX) Chlortalidone (exemple HYGROTON n’est plus utilisé que dans le cadre d’une association à un bêtabloquant) Indapamide (FLUDEX) 2 formes 2,5mg et LP 1,5mg Ciclétanine (TENSTATEN) Ils sont indiqués dans l’HTA. C. EI - déplétion hydrosodée hypokaliémie, alcalose métabolique, hypercalcémie hyperglycémie hyperuricémie hyperlipidémie allergie anomalies hématologiques (très rares comme thrombopénie… ) D. Indications - HTA (de choix parmi les diurétiques) seulement en absence d’IR et pas dans l’HTA gravidique. ICC pour Esidrex Lithiase rénale par hypercalciurie Pas d’effets si IR (perte d‘effet complète) IV. Diurétiques distaux = épargneurs potassiques A. Action L’aldostérone stimule la réabsorption de Na et la sécrétion de K+ et H+ : anti-aldostérone spironolactone (ALDACTONE) chef de file Stéroïde empêchant la migration du récepteur à l’aldostérone (le récepteur devient donc inactif) Antagonise les effets de l’aldostérone : épargne de potassium Si utilisation IV (lente) canrénoate de potassium = SOLUDACTONE Eplérénone (indication limitée à l’IC = INSPRA) effet direct sur le tube collecteur : amiloride (MODAMIDE) triamtérène (TÉRIAM seulement présent maintenant dans des associations fixes) B. Indications - HTA essentielle États œdémateux avec hyperaldostéronisme secondaire (ascite cirrhotique, syndrome néphrotique) IC de stade III et IV avec IEC, furosémide pour spironolactone 25mg avec surveillance étroite de la kaliémie, éplérénone IC avec dysfonction VG après infarctus C. Effets indésirables - Effet natriurétique peu important (risque faible d’IR fonctionnelle) Risque d’hyperkaliémie +++ surtout en cas d’IR, diabète, prise d’AINS, de blocage du SRA même si association à un diurétique hypokaliémiant. Troubles endocriniens : gynécomastie le plus souvent réversible à l’arrêt surtout avec la spironolactone (non anti-minéralocorticoïde spécifique mais également anti-androgène), exceptionnelle avec l’éplérénone. Impuissance, troubles des règles D. Interaction Interaction avec IEC et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (hyperkaliémie) = baisse de la libération d’aldostérone par la CS lors du blocage du système rénine-angiotensine. V. Inhibiteurs de l’anhydrase car bonique - diurétiques les plus anciens encore utilisé : acétazolamide (DIAMOX) action au niveau du tube contourné proximal inhibent l’anhydrase carbonique (H2CO3 -> H2O + CO2) diminue la sécrétion de l’ion H+ et favorise le risque d’acidose métabolique hyperchlorémique effets extra-rénaux : diminution de la pression intra-oculaire (glaucome) formation de LCR (HTIC) VI. Diurétiques osmotiques - administrés par voie IV le plus utilisé = mannitol éliminé par filtration glomérulaire le soluté non résorbable s’oppose à la réabsorption de l’eau (force osmotique) augmentation du volume urinaire (natriurèse non obligatoire) indiqué dans intoxications, œdème cérébral VII. Indicati on des diurétiques en général - IC (rétention hydrosodée qui est une conséquence du défaut hémodynamique de l’IC qui va augmenter la pression dans la circulation veineuse, favorise la formation des oedèmes) OAP HTA Ascite sur foie cirrhotique Hypercalcémie (anse) Lithiase sur hypercalciurie (thiazidiques) VIII. Surveillance du tr aitement - ionogramme avant traitement : kaliémie, uricémie, créatininémie, urée ionogramme après le début du traitement puis régulièrement mesure du poids mesure PA Éducation : - prise le matin pour éviter les levers nocturnes et fuites urinaires en cas d’incontinence se peser régulièrement (même balance, même heure, vêtement) prendre la TA régulièrement (détecter hypotension, efficacité du traitement si employé comme antihypertenseur) se lever lentement pour diminuer le risque d’étourdissement et le risque d’hypotension orthostatique IX. Classification Associations de diurétiques Le TTT de l’HTA nécessite parfois plusieurs médicaments : D’abord diurétiques hypokaliémiant + diurétique d’épargne potassique - Altizide + spironolactone = ALADACTAZINE, PRACTAZIN, SPIROCTAZINE Furosémide + spironolactone = ALDALIX retiré du marché fin mars 2013 était indiqué dans l’IC mais utilisé dans l’HTA (risque d’hyperkaliémies sévères) Furosémide + amiloride = LOGIRÈNE Hydrochlorothiazide + amiloride = MODURETIC Hydrochlorothiazide + triamtérène = PRESTOLE Méthylclothiazide + triamtérène = ISOBAR Le potassium reste à surveiller Association fixes diurétiques + autres principes actifs non diurétiques : Bendrofluméthiazide + réserpine = TENSIONORME Réserpine : déplétions amines (Nad, 5HT), effets brutaux, et EI sévères D + bêta-bloquant D + IEC D + antagoniste récepteurs AT1 de l’angiotensine CONCLUSION Attention à l’association régime désodé strict + diurétique Attention à la kaliémie Pharmacologie du SRA Introduction Constituants du SRA - Angiotensinogène angiotensine I (décapeptide) angiotensine II (octapeptide) angiotensine III (heptapeptide) Rénine (1) Enzyme de conversion (2) Aminopeptidase (3) 1) - - Angiotensinogène Fabriquée par le foie Structure proche des glycoprotéines Synthèse et sécrétion dans un certain nombre de tissus : cerveau, rein, glandes surrénales, vx, cœur) proportions plus faibles (1 à 5% de la production du foie) Production nettement ↗ par les estrogènes et glucocorticoides ↗ expression de son gène de synthèse. Autres facteurs : ↗ hormones thyroidiennes, sd inflammatoire, ↗ angiotensine II TTT chronique par les IEC entraîne également une ↗ de la libération d’angiotensinogène 2) Rénine - Enzyme appartenant à la classe des protéases Gènes rénine humaine ont été clonés et les séquences aa sont parfaitement définies - Synthèse de la forme inactive (pro-rénine) commence par la synthèse au niveau des cellules myo-épithéliales de l’artériole afférente de l’appareil juxta-glomérulaire d’un précurseur de pré-pro-rénine) laquelle pourra Soit être libérée sous cette forme inactive dans la circulation sanguine Soit après maturation dans les granules IC, être transformée en rénine qui sera à son tour libérée dans la circulation. - La rénine sous sa forme mature active est essentiellement sécrétée au niveau du rein La rénine active va agir en tant qu’enzyme protéolytique Agit spécifiquement sur l’angiotensinogène qu’elle coupe au niveau de la leucine pour la transformer en angiotensine I. 3) - Enzyme de conversion de l’angiotensine I Enzyme ubiquitaire chez les mammifères, capable d’hydroxyler les 2 derniers aa de l’extrémité carboxyle de peptide Capable d’hydrolyser en plus de l’angiotensine I et de la bradykinine, de nombreuses autres substances comme l’enképhaline, substance P et la LH-RH. Enzyme de conversion membranaire - Des cellules endothéliales (en particulier vx pulmonaires) et des cellules épithéliales - Dans le cas des cellules endothéliales : le segment EC qui porte 2 sites actifs flotte dans le courant circulatoire. La concentration est d’autant plus importante que l’organe est richement vascularisé - Dans le cas des cellules épithéliales, le segment EC se trouve au niveau du pôle luminal de ces cellules Tubule contourné proximal : peptide filtré Plexus choroïde : peptides tels que l’enképhaline ou substance P Lumière intestinale : peptide intestinaux. Forme testiculaire Enzyme de conversion circulante - Ne comporte que les 2 parties extra-membranaires Grande diffusion dans l’organisme Son taux plasmatique ↗ au cours de certaines pathos (sarcoidose, silicose, hyperthyroidie) ou au cours de certains TTT. 4) - Angiotensines Angiotensine I : dépourvu d’activité pharmaco intrinsèque. La perte de ses 2 derniers aa sous action de l’EC permet formation de angiotensine II (octapeptide actif) Effets vasculaires de AII - Puissant VC (40x plus puissante que NA) : touche les artérioles pré-capillaires - - Mécanismes directs : ↗ concentration Ca2+ intra-cytosolique (effet contractile) Mécanismes indirects : médiés par système neurovégétatif ↗ tonus OS par 3 mécanismes Stimulation des R pré-synaptiques Stimulation de la libération des catécho à partir de MS Action facilitatrice des transmissions ganglionnaires. Action sur la trophicité vasculaire : stimulation de la synthèse protéique ainsi qu’une hypertrophie et hyperplasie cellulaire qui peut expliquer l’épaississement pariétal artériel constaté en physiopath. Effets cardiaques (AII) - Effets directs : existence de R spécifique à AII au niveau des myocytes auriculaires et ventriculaires et au niveau du tissu de conduction Effets inotropes et chronotropes positifs Actions trophiques. Pourrait être à l’origine d’une hypertrophie cardiaque si utilisation comme facteur inducteur des réponses de croissance du myocarde - Effets indirects : Effets inotrope négatif Par le biais de l’Amélioration de la post charge Surcharge entraînée par la VC provoque des phénomènes d’étirement stimulation de la synthèse protéique totale. Effets rénaux AII - Effets directs : Action VC ↘ flux sanguin rénal (s’exerce surtout au niveau efférent : régulation débit rénal et maintien relatif de la FG en cas de ↘ importante de la PA systémique) Action directe sur la réabsorption de Na au niveau du TCP par activation de l’échangeur Na+/H+ Effet inhibiteur direct de la sécrétion de rénine. - Effets indirects : Par le biais de son action sur PA systémique, le tonus OS, la sécrétion d’aldostérone et le SNC. - 5) Aldostérone Hormone minérolo-corticoide synthétisée au niveau du cortex surrénalien à partir du cholestérol Synthèse et sécrétion activées en particulier par AII par le biais d’une action sur des R spécifiques qui par l’intermédiaire d’une PLC va ↗ le Ca2+ IC Autres activateurs de la sécrétion d’aldostérone : kaliémie, ACTH ++, Na, catécho, PG. Action au niveau du rein : TCD et partie initiale du tube collecteur : réabsorption de Na en échange avec les ions K. Action cardiaque : production accrue de collagène, hypertrophie myocardique. I) Pharmacologie des IEC 1) - Indications thérapeutiques des IEC HTA : pour tous les IEC IC (NYHA I à IV) : par dysfonction systolique u VG ↘post-charge + prévention du remodelage. IDM : dès les 24 premières heures si situation hémodynamique stable et post-infarctus Pour certains IEC : néphropathie débutante en cas HTA et/ou diabète, protéinurie ralentissement de la progression de l’atteinte rénale. IEC et néphropathie diabétique - Stabilisation de IR Amélioration de l’hémodynamique rénale (↘ P intra-glomérulaire : source de détérioration de la MB et perte des néphrons fonctionnels) ↘ du débit de protéinurie Intérêt particulier dans HTA du diabétique. 2) - Pharmacocinétique Médicaments bien résorbés : le plus souvent sous forme de pro-médicaments lipophiles) Soit directement actifs (ex captopril) soit hydrolyse en métabolites actifs pour la plupart des autres qui sont des pro-médicaments - ½ vie : variable 3h pour captotpril, jusque 24H pour lisinopril Eliminés par voie rénale : adaptation posologie chez IR 1 à 2 prises par jour. 3) Effets indésirables - Motivant l’arrêt du TTT Toux sèche : due à l’accumulation de bradykinine et substance P, survenant dans la semaine à 6 mois après mise en route du TTT Angio-œdème : accumulation de bradykinine ; au niveau de la face, lèvres, paupières, langue, VAS (œdème de Quincke pronostic vital), épithélium intestinal = diarrhée, muqueuses génitales +/- urticaire aiguë ↗ de la créatininémie > 30% si hypovolémie efficace avant mise sous TTT (ex diurétiques, régime désodé). - Autres : hypoTA : orthostatique ou non (possible dès la 1ière prise si stimulation préalable du SRA) IRA hyperK surtout si IR, diabète, prise de K, diurétiques d’épargne potassique risque accru d’hypoglycémies chez le diabétique sous insuline ou sulfamides troubles cutanés trouble du goût : dysgeusie, ageusie, neutropénie surtout avec captopril. - 4) Interactions médicamenteuses. Autres anti-HTA Diurétiques si TTT préalable : risque hypoTA, IRA (hémodynamiques systémique et rénales devenues dépendantes du SRA) mais associations recommandées du fait de sa synergie anti-hypertensive. Sels de K et diurétiques d’épargne de K Risque de l’association au lithium : adapter la fose de lithium avec renforcement du suivi thérapeutique (lithiémies) AINS : risque majoré d’IR (surtout si patient âgé et/ou déshydraté) : inhibition de la synthèse de PG VD sur artériole afférente glomérulaire (+ inhibition VC artériole efférente glomérulaire ↘ pression dans les capillaires glomérulaires) 5) - Sténose bilatérale des artères rénales ou sur rein fonctionnel unique Déplétion hydrosodée marquée Angio-œdème sous IEC ou en autre origine (héréditaire par déficit en c1 estérase) Grossesse+++ : passage placentaire oligoamnios, RCIU, mort fœtale in utéro, anurie néo-natale Allaitement. II) ARA II 1) - - - Indications Surtout HTA : seuls ou dans le cadre de combinaisons fixes surtout hydrochlorothiazide, mais aussi amlodipine parfois tri-thérapies dans une seule présentation avec amlodipine et HCT. Spécifique Losartan, irbésartan : ralentissement de la progression de IR chez diabétiques de type 2 avec protéinurie Avec cardésartan et valsartan : IC avec dysfonction systolique lorsque les IEC ne peuvent pas être utilisés// association possible… 2) - Contre-indications PC, CI, RI, IM PC : Bonne résorption digestive Métabolisme hépatique variable d’un sartan à l’autre Elimination bilio-fécale CI : sténose bilatérale des artères rénales et grossesse EI : idem IEC mais angio-oedèmes bcp plus rares, pas de toux IM : idem IEC dont diurétiques, K, lithium, AINS. III) - Inhibiteur de la rénine Aliskiren (resilex ®) : seul inhibiteur de la rénine actuellement utilisé en thérapeutique. Action inhibitrice directe et sélective de la rénine Biodisponibilité 2/3% diminuée su repas riche en graisse ½ vie = 40h : excrétion biliaire (PC PgP dépendante), pas d’ajustement si IR Indications : HTA EI : Fréquent= diarrhée parfois sévère Angio-oedèmes hyperK autres effets liés au blocage du SRA. Risque du double blocage du SRA - - Blocage le plus complet proposé comme souhaitable : pour une plus grande efficacité pour s’opposer aux effets délétères d’une activation excessive de ce système Données récentes Pas de bénéfice par rapport à une monothérapie Mais surmortalité au moins en dehors de IC ↗ des complications Risque plus particulièrement mis en avant avec aliskiren Arrêt de l’étude ALTITUDE en raison de la survenue d’événements CV et IR chez les diabétiques en association avec autre bloqueur du SRA d’où une nouvelle indication : PAS D’ALISKIREN AVEC IEC OU ARA II EN CAS DE DIABETE 1ou 2 OU IR. Quel bloqueur du SRA privilégier ? - Pas de données comparatives suffisantes pour aliskiren Les données de morbi-mortalité sont plus en faveur des IEC (à privilégier dans HTA) Réserver les ARA II si intolérance aux IEC (toux).
