Journal 2010-3

2010
NUMERO 16
PHARMACOVIGILANCE
Quoi de neuf depuis AVRIL au niveau de l'Afssaps?
Recommandations de pas utiliser Rotarix® chez le nourrisson : L'afssaps maintient, à titre de
précaution, sa recommandation de ne pas utiliser le vaccin Rotarix® chez le nourrisson. Cette
recommandation avait été établi en mars 2010 devant la présence de circovirus porcin dans des lots de
vaccin Rotarix®. L’Afssaps recommande également un usage attentif et sélectif du vaccin Rotateq®,
prenant en compte les situations de vulnérabilité particulièrement forte aux infections à rotavirus qui
nécessitent une vaccination.
Génériques de la lévothyroxine : La lévothyroxine sodique est une hormone thyroïdienne de synthèse à
marge thérapeutique étroite. L’équilibre thyroïdien du patient pouvant être sensible à de très faibles
variations de dose, il est recommandé de surveiller le patient après mise sous générique.
Aclasta® : . Des cas d’altération de la fonction rénale et d’insuffisance rénale ont été observés suite à
l’administration d’Aclasta® (acide zolédronique), particulièrement chez les patients présentant une
altération rénale préexistante ou d’autres facteurs de risques comme un âge avancé, la prise concomitante de
médicaments néphrotoxiques ou de diurétiques, ou une déshydratation survenue après l’administration
d’Aclasta®.
Les spécialités mucolytiques (carbocistéine, acétylcystéine) et mucofluidifiantes (benzoate
de
méglumine) administrées par voie orale, ainsi que l’hélicidine, sont désormais contre-indiquées chez le
nourrisson de moins de 2 ans, en raison d’un risque de surencombrement bronchique, confirmé par les
résultats d’une enquête de pharmacovigilance.
Exelon : Des cas d’erreurs médicamenteuses et d’usage inadapté des dispositifs transdermiques
d’Exelon® ont été rapportés dont certains ont entraîné des cas de surdosage en rivastigmine. Les
symptômes liés au surdosage comprennent nausées, vomissements, diarrhée, hypertension et hallucinations.
Les causes les plus fréquemment rapportées sont l’oubli de retrait du dispositif transdermique, avec comme
conséquence l’application de plus d’un dispositif transdermique à la fois.
Surveillance : En accord avec l’Afssaps, le laboratoire NYCOMED informe les professionnels de santé
des recommandations importantes visant à assurer le bon usage de la spécialité INSTANYL® (fentanyl), en
raison des risques identifiés dans le plan de gestion des risques de ce médicament, notamment : risques de
mésusage (prescription hors AMM, non respect des règles de titration, passage d’une forme de fentanyl à
une autre), risques d’abus et d’usage détourné (toxicomanie, soumission chimique), et risques d’effets
indésirables graves (dépression respiratoire, hypotension, état de choc) et de surdosage
Retrait du bufexamac Parfenac® en raison du risque élevé d’allergies de contact. Le bufexamac est un
anti-inflammatoire non stéroïdien qui était indiqué en France dans le traitement symptomatique du prurit
provoqué par des manifestations inflammatoires cutanées.
Dr V Pinzani
1
Effets indésirables lors de la prise prolongée
d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), figurent
parmi les médicaments les plus vendus au monde.
Face à un bénéfice thérapeutique indiscutable, les
effets indésirables des IPP ont été récemment
réévalués par des études de cohortes.
Etude de cohorte sur l'incidence des effets
indésirables :
réalisée auprès d'une population
générale de 45 000 patients traitée par IPP en
Angleterre. Les effets indésirables les plus fréquents,
parmi trois substances testées étaient :
Incidence/1000 J d'exposition
Diarrhée
Nausées et de vomissements
Douleurs abdominales
Céphalées
oméprazole
0,18
0,16
0,17
0,10
lansoprazole
0,39
0,22
0,2
0,17
pantoprazole
0,23
0,18
0,17
0,15
Ref: Martin RM, Dunn NR, Freemantle S, Shakir
S. The rates of common adverse events reported
during treatment with proton pump inhibitors used
in general practice in England : Cohort studies. Br
J Clin Pharmacol 2000;50:366-72.
Effets indésirables étudiés dans des études de cohortes et hypothèses physiopathologiques
deux études récentes de Torpey et al. (8/14 cas (60%) des
NTI iatrogène) et de Simpson et al. (17% des NTI
Diminution de la sécrétion gastrique par les IPP, iatrogène)
favorisant une plus grande colonisation et altération de
Torpey N, Barker T, Ross C. Drug-induced tubulo-interstitial nephritis secondary
la flore intestinale.
to proton pump inhibitors : Experience from a single UK renal unit. Nephrol Dial
Effet direct des IPP sur les leucocytes, avec altération Transplant 2004;19:1441-6
Simpson IJ, Marshall MR, Pilmore H, Manley P, Williams L, Thein H, Voss D.
de leur fonction.
Proton pump inhibitors and acute interstitial nephritis: report and analysis of 15
Infections gastro-intestinales à Clostridium difficile
•
•
Dial S, Delaney JAC, Barkun AN, et al. Use of gastric acid-suppressive agents cases. Nephrology (Carlton). 2006 Oct;11(5):381-5.
and the risk of community-acquired Clostridium difficile-associated disease.
JAMA 2005:294:2989-95
Pneumonie
Autres infections gastro-intestinales
D'autres infections gastro-intestinales sont probablement
plus fréquentes chez les patients sous IPP. Une métaanalyse confirme l'association entre la prise d'IPP et un
risque augmenté d'infection à Salmonella, Campylobacter,
Shigella et autres bactéries (risque relatif de 3,33 ; IC 1,846,02).
Rodriguez LAG, Ruigomez A. Gastric acid, acid suppressing drugs, and bacterial
gastroenteritis : How much of a risk ? Epidemiology 1997;8:571-4.
Néphrite tubulo-interstitielle (NTI)
•
•
Diminution de la sécrétion gastrique par les IPP,
favorisant une plus grande colonisation du tractus
gastro-intestinal supérieur par des agents pathogènes
issus de la cavité orale. Lors d'épisodes de reflux gastrooesophagien, ces bactéries pourraient contaminer les
voies respiratoires et provoquer des infections
pulmonaires.
Effet direct des IPP sur les leucocytes, avec altération
de leur fonction.
Laheij RJF, Sturkenboom MCJM, Hassing RJ, et al. Risk of
community-acquired pneumonia and use of gastric acidsuppressive drugs. JAMA 2004;292:1955-60. 15
La NTI est une cause importante d'insuffisance rénale
aiguë (IRA) et est retrouvée entre 6 et 25% des cas des Ostéoporose
biopsies effectuées pour IRA inexpliquée. Dans 50% des
cas, la cause de NTI est médicamenteuse : antibiotiques, L'hypothèse physiopathologique suggérée par Yang et al,
AINS et plus rarement d'autres médicaments. Compte tenu serait celle d'une malabsorption intestinale du calcium.
de l'augmentation importante de la consommation d'IPP,
cette classe médicamenteuse pourrait devenir une cause Yang YX, Lewis JD, Epstein S, Metz D. Long-term proton pump inhibitor therapy
and risk of hip fracture. JAMA 2006;296:2947-53. 14
non négligeable de NTI iatrogène, comme le confirment
2
Autres troubles
• Malabsorption des graisses, malabsorption des • La carence en fer est lié à l'acidité du tube digestif, elle
vitamines liposolubles. L'absorption de cholécalciférol
est diminuée en cas de prise prolongée d'IPP. De même
(vitamine D) et des vitamines A et E peut ainsi être
la supplémentation orale de fer sera peu efficace en
diminuée. L'absence de baisse du taux de Quick
présence d'un IPP.
s'explique par la synthèse accrue de vitamine K par les
bactéries en excès. La vitamine la plus fréquemment O’Connell MB, Madden DM, Murray AM, et al. Effects of proton pump inhibitors
on calcium carbonate absorption in women : A randomized crossover trial. Am J
diminuée est la vitamine B12.
Med 2005;118:778-81
Conclusions
Les effets indésirables graves liés aux IPP sont rares au
regard de leur consommation. La prise prolongée de ces
médicaments notamment chez la personne âgée peut
conduire à des manifestations significatives en termes de
santé publique.
Dr V Pinzani et données issues de l'article de la revue Médicale
Suisse Article de M. Maffei J. Desmeules J.-M. Cereda A. Hadengue
Zoom sur les photodermatoses d'origine médicamenteuse
La saga du Ketum® (kétoprofène) et la suppression récente du Parfénac (bumexamac) nous rappelle en
ces beaux jours que la photosensibilisation demeure un problème d'actualité dans nos régions.
Elle touche de plus en plus de patients du fait des nombreuses substances qui peuvent la provoquer ainsi que de
la banalisation de l'exposition aux rayons ultraviolet d'origine naturelle ou artificielle.
Elle peut survenir à la suite de l’ingestion d’aliments, de l’application de produits cosmétiques ou encore d'une
prise médicamenteuse. De nombreux médicaments augmentent la sensibilité aux UV: pour certains
médicaments cette propriété est recherchée en thérapeutique mais pour l'essentiel d'entre eux elle représente un
effet indésirable. On distingue deux grands types de mécanismes lors de la survenue des photodermatoses
médicamenteuses : la phototoxicité dépendant de la quantité de médicament présent dans la peau (plus
fréquente à forte dose) et la photoallergie faisant intervenir le système immunitaire du patient.
Parmi les médicaments photosensibilisants on retrouve :
Les anti-infectieux : Toutes les cyclines exposent à un risque
Phototoxicité
Photoallergie
Apparition après plus de 5
de
photodermatoses. La photosensibilisation est plus fréquente
Apparition précoce
jours d’exposition au soleil
à forte dose et après un traitement de plus de 8 jours. Les
(souvent dés le premier
et au médicament s’il
traitement)
s’agit d’une première cure. fluoroquinolones et les quinolones de 1° génération provoquent
Bonne limitation des
des photo-onycholyses ou des réactions bulleuses. Des
Extension au-delà des
lésions aux zones exposées
photodermatoses sont également observées avec des sulfamides
zones exposées au soleil
au soleil
antibactériens, des antipaludéens (quinine, chloroquine) ainsi
Brûlure (coup de soleil):
Aspect polymorphe:
érythème en nappe parfois
qu'avec des antifongiques (voriconazole au long cours) et des
éruptions eczématiformes,
phlyctène suivi d'une
anti-viraux (ribavirine).
urticaire, pigmentations,
hyperpigmentation et
onycholyses
Les médicaments de la sphère cardiovasculaire : Les
desquamation
diurétiques apparentés aux sulfamides tels que les diurétiques
Régression à l’arrêt du
médicament ( ou
thiazidiques (hydrochlorothiazide, indapamide), ou
les
Régression lente après
diminution des doses) avec
l’arrêt du médicament
diurétiques
de
l'anse
(furosémide,
bumétamide)
sont
à
l'origine
arrêt de l’exposition
de photodermatoses. Les antiarythmiques (flécaïnide) sont des
solaire
3
agents photosensibilisants. L'amiodarone est une molécule particulièrement photosensibilisante entraînant des
réactions allant de l'érythème à la brûlure grave ou responsable d'une hyperpigmentation (brun doré à grisardoise suivant les doses administrées). Cette réaction est lentement réversible en plusieurs mois voir plusieurs
années après arrêt du traitement.
Les psychotropes : Parmi eux, les
neuroleptiques,
tel
que
la

chlorpromazine
entraîne
une
coloration
Doxycycline (Vbramycine ), Minocycline
gris-ardoise ou mauve des zones
(Mynocine), Sulfaméthoxazole (Bactrim)
Quinine , chloroquine (Nivaquine)
Antipaludéens
photoexposées chez des patients traités
Anti-fongiques
Voriconazole (Vfend), terbinafine
au long cours. D'autres cas de
(Lamisil) griséofulvine

photodermatoses sont rapportées avec
Anti-viraux
Ribavirine (Rebetol )
Antiseptique
d'autres phénothiazines (alimémazine,
Chlorexidine
Médicaments cardiovasculaires
perphénazine), des antidépresseurs ou
Anti-arythmique
Amiodarone (Coradrone), flécaînide
anxiolytiques.
(Flécaïne)

Les anti-cancéreux:Des observations
Diurétiques
Hydrochlorothiazide (Esidrex ),

Anti-angoreux
de réactivation de brûlures solaires par
indapamide (Fludex ), furosémide
(Lasilix), bumétanide (Burinex)
le méthotréxate par voie injectable sont
Nicorandil (Adancor), Ikorell)
rapportées.
Dans certains cas on assiste
Antagonistes calciques
Diltiazem 'Tildiem), nifédipine (Adalate)
Inhibiteurs de l'enzyme de conversion/
à des brûlures du 2° degré alors que les
Enalapril (Rénitec)
Sartans
lésions initiales étaient minimes. Ces

Bézafibrate
(Béfizal
),
fénofibrate
risques sont plus rares avec la voie
Hypocholestérolémiants
(Lipanthyl)
orale.
Psychotropes

Les
anti-inflammatoires
non
Chlorpromazine (Largactil ), alimémazine
Phénothiazines
(Théralène), prométhazine (Phénergan),
stéroïdiens par voie générale et
Fluoxétine (Prozac), duloxétine
Antidépresseurs
locale : Des éruptions d'aspect varié,
(cymbalta) , venlafaxine (Effexor),
vésiculeux,
bulleux ou eczématiforme

imipramine (Tofranil ), millepertuis

Anxiolytique
sont
rapportées
avec les AINS
Alprazolam (Xanax )

Lamotrigine (Lamictal ), carbamazépine
administré par voie générale : l'acide
Antiépileptiques
(Tégrétol), felbamate (Taloxa)
tiaprofénique,
le
diclofénac,
Méthotrexate, fluorouracil, vinblastine
Anticancéreux
l'ibuprofène, le kétoprofène, le
Acide tiaprofénique (Surgam), diclofénac


naproxène… Les AINS en application
(Voltarène ), ibuprofène (Advil ),

cutanée sont à l'origine de dermite de
indométacine (Indocid ), kétoprofène
Anti-inflammatoires non stéroïdiens
(Profénid), naproxène (Apranax),
contact. Dans prés d'1/3 des cas la
piroxicam (Feldène), sulindac
topographie des lésions et les
(Arthrocine), acide méfénamique

circonstances de survenue ont fait
(Ponstyl )
évoquer un rôle déclenchant ou
aggravant des UV. Ces troubles cutanés s'étendent parfois à distance du site d'application. Le kétoprofène sous
forme de gel est incriminé dans prés d'un tiers des déclarations notifiées à l'Afssaps durant ces quinze dernières
années.
Classes Pharmacologiques
Médicaments
Anti-infectieux:
Antibiotiques:Cyclines/fluoroquinolones/
Sulfamides
Les réactions de photosensibilisation induites par le Kétoprofène font l’objet d’une polémique quand au retrait
des spécialités en contenant. Le sort du Ketum® est maintenant entre les mains de l’agence européenne du
médicament et du Conseil d’Etat.
La prévention en matière de photosensibilisation est donc essentielle. Elle est
réalisée notamment par la présence d’un logo sur le conditionnement secondaire
des médicaments photosensibles. Ce logo est compréhensible de tous. Le rôle du
pharmacien d’officine est également important dans la dispensation des
médicaments photosensibilisants et dans la prévention des réactions de
photosensibilisation médicamenteuses car il représente le dernier intervenant
avant la prise médicamenteuse.
C Philibert et données issues de l'article de la revue Prescrire2009;305:188-192
Pensez à consulter régulièrement nos sites Internet Pharmacovigilance, Pharmacodépendance et Antenne
Médicale de Lutte contre le Dopage.
Lien : http://www.chu-montpellier.fr/fr/vigilance/
4
ADDICTOVIGILANCE
En date du 11 juin 2010 : La méphédrone classée comme produit stupéfiant
La méphédrone, ou 4-méthylmethcathinone, est une drogue de synthèse dérivée de
la cathinone, principale substance active des feuilles de Khat, plante d’Afrique utilisée
pour ses propriétés stimulantes.
Identifiée pour la première fois en 2008 en Finlande, elle semble circuler aujourd’hui dans toute l’Europe. Sa
diffusion a été facilitée par le biais d’Internet ; elle y est vendue en tant « qu’engrais pour plantes », « sels de
bains » ou « produit utilisé pour la recherche ».
Parfois présentée comme une alternative « légale » à la cocaïne, aux amphétamines ou à l’ecstasy mais aussi
recherchée pour elle-même, elle fait l’objet d’un intérêt grandissant d’usagers, comme en témoignent les forums
de discussion sur Internet.
En France, elle a été identifiée pour la première fois à la fin de l’année 2009 dans le cadre des dispositifs de
surveillance (SINTES, OFDT). Le réseau des Centres d’Evaluation et d’Information sur la
Pharmacodépendance et d’Addictovigilance (CEIP) a reçu début 2010 les premiers signalements d’effets liés à
la consommation de méphédrone.
La méphédrone est consommée notamment pour ses effets stimulants et entactogènes.
La prise de méphédrone est généralement suivie d’une phase de « descente », décrite parfois comme violente,
associée à des maux de tête, des crises d’angoisse et de paranoïa. Sont également observés des nausées, des
vomissements, des hallucinations, une irritation nasale, une constriction des vaisseaux périphériques et un
bruxisme (grincement des dents). Les effets à long terme ne sont pas connus.
Un cas de décès après la consommation de méphédrone a été décrit en Suède en 2008. De plus, son implication
est suspectée dans plusieurs cas de décès en Grande-Bretagne. La méphédrone y a été mise en évidence dans les
prélèvements biologiques de certaines victimes.
Actuellement, la méphédrone est classée en tant que stupéfiant dans plusieurs pays européens. D’autres Etats
Membres envisagent également des mesures de contrôle.
Sur la base des critères établis par l’OMS pour l’examen des substances psychoactives en vue d’un contrôle
international et compte tenu des éléments disponibles et des risques sanitaires liés à la consommation de la
méphédrone, la Commission nationale des stupéfiants et des psychotropes (CNSP) s’est prononcée, lors de sa
réunion du 29 avril 2010, en faveur de l’inscription de la méphédrone sur la liste des stupéfiants. La proposition
faite par l’Afssaps sur cette base a été retenue par la Ministre de la Santé et des Sports.
H Peyrière
A noter : les Centres d'Evaluation et d'Information sur la Pharmacodépendance (CEIP) ont été
récemment rebaptisés Centres d'Addictovigilance. Cela ne modifie pas les missions de ces centres,
mais permet de les situer plus facilement dans le champ des vigilances sanitaires dont
l'addictovigilance fait partie : à ce titre je vous rappelle que la notification des cas graves d'abus et de
dépendance auprès des centres d'addictovigilance est une obligation pour les médecins, pharmaciens,
chirurgien -dentistes et sage-femmes.
5
ANTENNE MEDICALE DE LUTTE
CONTRE LE DOPAGE
Un exemple de surconsommation
Suite au signalement de la survenue d’un cancer
du testicule chez un jeune sportif de 18 ans, une
surconsommation de compléments alimentaires organisée
par l’entraîneur du club, sans surveillance médicale a été
mise en évidence.
Celle ci comportait de nombreuses substances
redondantes dont les quantités cumulées sont
exorbitantes et des indications inadaptées à l’activité et à
l’âge
du
sujet
(substances
amaigrissantes,
et
anabolisantes). Cette supplémentation compte de
nombreux extraits végétaux mal connus, ou dont la
nocivité sur les organes sexuels masculins est identifiée
(pipérine et Garcinia Cambogia). Certains des
compléments consommés ont été retirés du marché
depuis plusieurs mois à la suite d'intoxications graves
(produits Hydroxycut).
Même si on ne peut établir de lien direct de cause
à effet entre ces consommations et l'apparition d'un cancer
du testicule sur la base d'un cas isolé, on ne peut que
souligner
l’utilisation
abusive
de
compléments
alimentaires, l'absence de contrôle médical, et l'abus
d'autorité d'un entraîneur sur des sportifs mineurs.
Pour en savoir plus :
http://www.chumontpellier.fr/publication/inter_pub/
R226/A5561/Abusdecomplements
alimentairesCasclinique.pdf
Dr C Condemine-Piron
Directeurs de la Rédaction : Pr. J.P. BLAYAC, Dr. V. PINZANI-HARTER,
Remerciements pour leur contribution à la rédaction de ce journal : Dr D HILLAIRE-BUYS, Dr C. CONDEMINE-PIRON,
H. PEYRIERE, C. PHILIBERT
Service de Pharmacologie Médicale et Toxicologie Hôpital Lapeyronie 34295 MONTPELLIER Cedex 5
Tél. : Secrétariat : 04.67.33.67.57 – Internes : 04.67.33.67.56 Fax : 04.67.33.67.51
Mails: [email protected], [email protected], [email protected]
Site internet: http://www.chu-montpellier.fr/fr/vigilance/
La déclaration d’un effet indésirable médicamenteux (EIM) ou d'une dépendance est une obligation légale qui permet de détecter et d'évaluer la fréquence de
survenue de ces effets (Décret du 13 mars 1995). Il faut considérer cette déclaration obligatoire non pas comme une contrainte administrative, mais comme un
devoir de santé publique dont les patients et le corps médico-pharmaceutique sont les bénéficiaires directs.
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