Journal 2010-3

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2010
NUMERO 16
PHARMACOVIGILANCE
Quoi de neuf depuis AVRIL au niveau de l'Afssaps?
Recommandations de pas utiliser Rotarix® chez le nourrisson : L'afssaps maintient, à titre de
précaution, sa recommandation de ne pas utiliser le vaccin Rotarix® chez le nourrisson. Cette
recommandation avait été établi en mars 2010 devant la présence de circovirus porcin dans des lots de
vaccin Rotarix®. L’Afssaps recommande également un usage attentif et sélectif du vaccin Rotateq®,
prenant en compte les situations de vulnérabilité particulièrement forte aux infections à rotavirus qui
nécessitent une vaccination.
Génériques de la lévothyroxine : La lévothyroxine sodique est une hormone thyroïdienne de synthèse à
marge thérapeutique étroite. L’équilibre thyroïdien du patient pouvant être sensible à de très faibles
variations de dose, il est recommandé de surveiller le patient après mise sous générique.
Aclasta® : . Des cas d’altération de la fonction rénale et d’insuffisance rénale ont été observés suite à
l’administration d’Aclasta® (acide zolédronique), particulièrement chez les patients présentant une
altération rénale préexistante ou d’autres facteurs de risques comme un âge avancé, la prise concomitante de
médicaments néphrotoxiques ou de diurétiques, ou une déshydratation survenue après l’administration
d’Aclasta®.
Les spécialités mucolytiques (carbocistéine, acétylcystéine) et mucofluidifiantes (benzoate de
méglumine) administrées par voie orale, ainsi que l’hélicidine, sont désormais contre-indiquées chez le
nourrisson de moins de 2 ans, en raison d’un risque de surencombrement bronchique, confirmé par les
résultats d’une enquête de pharmacovigilance.
Exelon : Des cas d’erreurs médicamenteuses et d’usage inadapté des dispositifs transdermiques
d’Exelon® ont été rapportés dont certains ont entraîné des cas de surdosage en rivastigmine. Les
symptômes liés au surdosage comprennent nausées, vomissements, diarrhée, hypertension et hallucinations.
Les causes les plus fréquemment rapportées sont l’oubli de retrait du dispositif transdermique, avec comme
conséquence l’application de plus d’un dispositif transdermique à la fois.
Surveillance : En accord avec l’Afssaps, le laboratoire NYCOMED informe les professionnels de santé
des recommandations importantes visant à assurer le bon usage de la spécialité INSTANYL® (fentanyl), en
raison des risques identifiés dans le plan de gestion des risques de ce médicament, notamment : risques de
mésusage (prescription hors AMM, non respect des règles de titration, passage d’une forme de fentanyl à
une autre), risques d’abus et d’usage détourné (toxicomanie, soumission chimique), et risques d’effets
indésirables graves (dépression respiratoire, hypotension, état de choc) et de surdosage
Retrait du bufexamac Parfenac® en raison du risque élevé d’allergies de contact. Le bufexamac est un
anti-inflammatoire non stéroïdien qui était indiqué en France dans le traitement symptomatique du prurit
provoqué par des manifestations inflammatoires cutanées.
Dr V Pinzani

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Effets indésirables lors de la prise prolongée
d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), figurent
parmi les médicaments les plus vendus au monde.
Face à un bénéfice thérapeutique indiscutable, les
effets indésirables des IPP ont été récemment
réévalués par des études de cohortes.
Etude de cohorte sur l'incidence des effets
indésirables : réalisée auprès d'une population
générale de 45 000 patients traitée par IPP en
Angleterre. Les effets indésirables les plus fréquents,
parmi trois substances testées étaient :
Incidence/1000 J d'exposition
oméprazole lansoprazole pantoprazole
Diarrhée 0,18 0,39 0,23
Nausées et de vomissements 0,16 0,22 0,18
Douleurs abdominales 0,17 0,2 0,17
Céphalées 0,10 0,17 0,15
Ref: Martin RM, Dunn NR, Freemantle S, Shakir
S. The rates of common adverse events reported
during treatment with proton pump inhibitors used
in general practice in England : Cohort studies. Br
J Clin Pharmacol 2000;50:366-72.
Effets indésirables étudiés dans des études de cohortes et hypothèses physiopathologiques
Infections gastro-intestinales à Clostridium difficile
• Diminution de la sécrétion gastrique par les IPP,
favorisant une plus grande colonisation et altération de
la flore intestinale.
• Effet direct des IPP sur les leucocytes, avec altération
de leur fonction.
Dial S, Delaney JAC, Barkun AN, et al. Use of gastric acid-suppressive agents
and the risk of community-acquired Clostridium difficile-associated disease.
JAMA 2005:294:2989-95
Autres infections gastro-intestinales
D'autres infections gastro-intestinales sont probablement
plus fréquentes chez les patients sous IPP. Une méta-
analyse confirme l'association entre la prise d'IPP et un
risque augmenté d'infection à Salmonella, Campylobacter,
Shigella et autres bactéries (risque relatif de 3,33 ; IC 1,84-
6,02).
Rodriguez LAG, Ruigomez A. Gastric acid, acid suppressing drugs, and bacterial
gastroenteritis : How much of a risk ? Epidemiology 1997;8:571-4.
Néphrite tubulo-interstitielle (NTI)
La NTI est une cause importante d'insuffisance rénale
aiguë (IRA) et est retrouvée entre 6 et 25% des cas des
biopsies effectuées pour IRA inexpliquée. Dans 50% des
cas, la cause de NTI est médicamenteuse : antibiotiques,
AINS et plus rarement d'autres médicaments. Compte tenu
de l'augmentation importante de la consommation d'IPP,
cette classe médicamenteuse pourrait devenir une cause
non négligeable de NTI iatrogène, comme le confirment
deux études récentes de Torpey et al. (8/14 cas (60%) des
NTI iatrogène) et de Simpson et al. (17% des NTI
iatrogène)
Torpey N, Barker T, Ross C. Drug-induced tubulo-interstitial nephritis secondary
to proton pump inhibitors : Experience from a single UK renal unit. Nephrol Dial
Transplant 2004;19:1441-6
Simpson IJ, Marshall MR, Pilmore H, Manley P, Williams L, Thein H, Voss D.
Proton pump inhibitors and acute interstitial nephritis: report and analysis of 15
cases. Nephrology (Carlton). 2006 Oct;11(5):381-5.
Pneumonie
• Diminution de la sécrétion gastrique par les IPP,
favorisant une plus grande colonisation du tractus
gastro-intestinal supérieur par des agents pathogènes
issus de la cavité orale. Lors d'épisodes de reflux gastro-
oesophagien, ces bactéries pourraient contaminer les
voies respiratoires et provoquer des infections
pulmonaires.
• Effet direct des IPP sur les leucocytes, avec altération
de leur fonction.
Laheij RJF, Sturkenboom MCJM, Hassing RJ, et al. Risk of
community-acquired pneumonia and use of gastric acid-
suppressive drugs. JAMA 2004;292:1955-60. 15
Ostéoporose
L'hypothèse physiopathologique suggérée par Yang et al,
serait celle d'une malabsorption intestinale du calcium.
Yang YX, Lewis JD, Epstein S, Metz D. Long-term proton pump inhibitor therapy
and risk of hip fracture. JAMA 2006;296:2947-53. 14

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Autres troubles
• Malabsorption des graisses, malabsorption des
vitamines liposolubles. L'absorption de cholécalciférol
(vitamine D) et des vitamines A et E peut ainsi être
diminuée. L'absence de baisse du taux de Quick
s'explique par la synthèse accrue de vitamine K par les
bactéries en excès. La vitamine la plus fréquemment
diminuée est la vitamine B12.
• La carence en fer est lié à l'acidité du tube digestif, elle
est diminuée en cas de prise prolongée d'IPP. De même
la supplémentation orale de fer sera peu efficace en
présence d'un IPP.
O’Connell MB, Madden DM, Murray AM, et al. Effects of proton pump inhibitors
on calcium carbonate absorption in women : A randomized crossover trial. Am J
Med 2005;118:778-81
Conclusions
Les effets indésirables graves liés aux IPP sont rares au
regard de leur consommation. La prise prolongée de ces
médicaments notamment chez la personne âgée peut
conduire à des manifestations significatives en termes de
santé publique.
Dr V Pinzani et données issues de l'article de la revue Médicale
Suisse Article de M. Maffei J. Desmeules J.-M. Cereda A. Hadengue
Zoom sur les photodermatoses d'origine médicamenteuse
La saga du Ketum
®
(kétoprofène) et la suppression récente du Parfénac (bumexamac) nous rappelle en
ces beaux jours que la photosensibilisation demeure un problème d'actualité dans nos régions.
Elle touche de plus en plus de patients du fait des nombreuses substances qui peuvent la provoquer ainsi que de
la banalisation de l'exposition aux rayons ultraviolet d'origine naturelle ou artificielle.
Elle peut survenir à la suite de l’ingestion d’aliments, de l’application de produits cosmétiques ou encore d'une
prise médicamenteuse. De nombreux médicaments augmentent la sensibilité aux UV: pour certains
médicaments cette propriété est recherchée en thérapeutique mais pour l'essentiel d'entre eux elle représente un
effet indésirable. On distingue deux grands types de mécanismes lors de la survenue des photodermatoses
médicamenteuses : la phototoxicité dépendant de la quantité de médicament présent dans la peau (plus
fréquente à forte dose) et la photoallergie faisant intervenir le système immunitaire du patient.
Parmi les médicaments photosensibilisants on retrouve :
Les anti-infectieux : Toutes les cyclines exposent à un risque
de photodermatoses. La photosensibilisation est plus fréquente
à forte dose et après un traitement de plus de 8 jours. Les
fluoroquinolones et les quinolones de 1° génération provoquent
des photo-onycholyses ou des réactions bulleuses. Des
photodermatoses sont également observées avec des sulfamides
antibactériens, des antipaludéens (quinine, chloroquine) ainsi
qu'avec des antifongiques (voriconazole au long cours) et des
anti-viraux (ribavirine).
Les médicaments de la sphère cardiovasculaire : Les
diurétiques apparentés aux sulfamides tels que les diurétiques
thiazidiques (hydrochlorothiazide, indapamide), ou les
diurétiques de l'anse (furosémide, bumétamide) sont à l'origine
de photodermatoses. Les antiarythmiques (flécaïnide) sont des
Phototoxicité Photoallergie
Apparition précoce
(souvent dés le premier
traitement)
Apparition après plus de 5
jours d’exposition au soleil
et au médicament s’il
s’agit d’une première cure.
Bonne limitation des
lésions aux zones exposées
au soleil
Extension au-delà des
zones exposées au soleil
Brûlure (coup de soleil):
érythème en nappe parfois
phlyctène suivi d'une
hyperpigmentation et
desquamation
Aspect polymorphe:
éruptions eczématiformes,
urticaire, pigmentations,
onycholyses
Régression à l’arrêt du
médicament ( ou
diminution des doses) avec
arrêt de l’exposition
solaire
Régression lente après
l’arrêt du médicament

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agents photosensibilisants. L'amiodarone est une molécule particulièrement photosensibilisante entraînant des
réactions allant de l'érythème à la brûlure grave ou responsable d'une hyperpigmentation (brun doré à gris-
ardoise suivant les doses administrées). Cette réaction est lentement réversible en plusieurs mois voir plusieurs
années après arrêt du traitement.
Les psychotropes : Parmi eux, les
neuroleptiques, tel que la
chlorpromazine entraîne une coloration
gris-ardoise ou mauve des zones
photoexposées chez des patients traités
au long cours. D'autres cas de
photodermatoses sont rapportées avec
d'autres phénothiazines (alimémazine,
perphénazine), des antidépresseurs ou
anxiolytiques.
Les anti-cancéreux:Des observations
de réactivation de brûlures solaires par
le méthotréxate par voie injectable sont
rapportées. Dans certains cas on assiste
à des brûlures du 2° degré alors que les
lésions initiales étaient minimes. Ces
risques sont plus rares avec la voie
orale.
Les anti-inflammatoires non
stéroïdiens par voie générale et
locale : Des éruptions d'aspect varié,
vésiculeux, bulleux ou eczématiforme
sont rapportées avec les AINS
administré par voie générale : l'acide
tiaprofénique, le diclofénac,
l'ibuprofène, le kétoprofène, le
naproxène… Les AINS en application
cutanée sont à l'origine de dermite de
contact. Dans prés d'1/3 des cas la
topographie des lésions et les
circonstances de survenue ont fait
évoquer un rôle déclenchant ou
aggravant des UV. Ces troubles cutanés s'étendent parfois à distance du site d'application. Le kétoprofène sous
forme de gel est incriminé dans prés d'un tiers des déclarations notifiées à l'Afssaps durant ces quinze dernières
années.
Les réactions de photosensibilisation induites par le Kétoprofène font l’objet d’une polémique quand au retrait
des spécialités en contenant. Le sort du Ketum® est maintenant entre les mains de l’agence européenne du
médicament et du Conseil d’Etat.
La prévention en matière de photosensibilisation est donc essentielle. Elle est
réalisée notamment par la présence d’un logo sur le conditionnement secondaire
des médicaments photosensibles. Ce logo est compréhensible de tous. Le rôle du
pharmacien d’officine est également important dans la dispensation des
médicaments photosensibilisants et dans la prévention des réactions de
photosensibilisation médicamenteuses car il représente le dernier intervenant
avant la prise médicamenteuse.
C Philibert et données issues de l'article de la revue Prescrire2009;305:188-192
Classes Pharmacologiques Médicaments
Anti-infectieux:
Antibiotiques:Cyclines/fluoroquinolones/
Sulfamides
Antipaludéens
Anti-fongiques
Anti-viraux
Antiseptique
Doxycycline (Vbramycine ), Minocycline
(Mynocine ), Sulfaméthoxazole (Bactrim )
Quinine , chloroquine (Nivaquine )
Voriconazole (Vfend ), terbinafine
(Lamisil ) griséofulvine
Ribavirine (Rebetol )
Chlorexidine
Médicaments cardiovasculaires
Anti-arythmique
Diurétiques
Anti-angoreux
Antagonistes calciques
Inhibiteurs de l'enzyme de conversion/
Sartans
Hypocholestérolémiants
Amiodarone (Coradrone ), flécaînide
(Flécaïne )
Hydrochlorothiazide (Esidrex ),
indapamide (Fludex ), furosémide
(Lasilix ), bumétanide (Burinex )
Nicorandil (Adancor ), Ikorell )
Diltiazem 'Tildiem ), nifédipine (Adalate )
Enalapril (Rénitec )
Bézafibrate (Béfizal ), fénofibrate
(Lipanthyl )
Psychotropes
Phénothiazines
Antidépresseurs
Anxiolytique
Chlorpromazine (Largactil ), alimémazine
(Théralène ), prométhazine (Phénergan ),
Fluoxétine (Prozac ), duloxétine
(cymbalta ) , venlafaxine (Effexor ),
imipramine (Tofranil ), millepertuis
Alprazolam (Xanax )
Antiépileptiques Lamotrigine (Lamictal
), carbamazépine
(Tégrétol ), felbamate (Taloxa )
Anticancéreux Méthotrexate, fluorouracil, vinblastine
Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Acide tiaprofénique (Surgam ), diclofénac
(Voltarène ), ibuprofène (Advil ),
indométacine (Indocid ), kétoprofène
(Profénid ), naproxène (Apranax ),
piroxicam (Feldène ), sulindac
(Arthrocine ), acide méfénamique
(Ponstyl )
Pensez à consulter régulièrement nos sites Inte
rnet Pharmacovigilance, Pharmacodépendance
et
Antenne
Médicale de Lutte contre le Dopage. Lien : http://www.chu-montpellier.fr/fr/vigilance/

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ADDICTOVIGILANCE
En date du 11 juin 2010 : La méphédrone classée comme produit stupéfiant
Identifiée pour la première fois en 2008 en Finlande, elle semble circuler aujourd’hui dans toute l’Europe. Sa
diffusion a été facilitée par le biais d’Internet ; elle y est vendue en tant « qu’engrais pour plantes », « sels de
bains » ou « produit utilisé pour la recherche ».
Parfois présentée comme une alternative « légale » à la cocaïne, aux amphétamines ou à l’ecstasy mais aussi
recherchée pour elle-même, elle fait l’objet d’un intérêt grandissant d’usagers, comme en témoignent les forums
de discussion sur Internet.
En France, elle a été identifiée pour la première fois à la fin de l’année 2009 dans le cadre des dispositifs de
surveillance (SINTES, OFDT). Le réseau des Centres d’Evaluation et d’Information sur la
Pharmacodépendance et d’Addictovigilance (CEIP) a reçu début 2010 les premiers signalements d’effets liés à
la consommation de méphédrone.
La méphédrone est consommée notamment pour ses effets stimulants et entactogènes.
La prise de méphédrone est généralement suivie d’une phase de « descente », décrite parfois comme violente,
associée à des maux de tête, des crises d’angoisse et de paranoïa. Sont également observés des nausées, des
vomissements, des hallucinations, une irritation nasale, une constriction des vaisseaux périphériques et un
bruxisme (grincement des dents). Les effets à long terme ne sont pas connus.
Un cas de décès après la consommation de méphédrone a été décrit en Suède en 2008. De plus, son implication
est suspectée dans plusieurs cas de décès en Grande-Bretagne. La méphédrone y a été mise en évidence dans les
prélèvements biologiques de certaines victimes.
Actuellement, la méphédrone est classée en tant que stupéfiant dans plusieurs pays européens. D’autres Etats
Membres envisagent également des mesures de contrôle.
Sur la base des critères établis par l’OMS pour l’examen des substances psychoactives en vue d’un contrôle
international et compte tenu des éléments disponibles et des risques sanitaires liés à la consommation de la
méphédrone, la Commission nationale des stupéfiants et des psychotropes (CNSP) s’est prononcée, lors de sa
réunion du 29 avril 2010, en faveur de l’inscription de la méphédrone sur la liste des stupéfiants. La proposition
faite par l’Afssaps sur cette base a été retenue par la Ministre de la Santé et des Sports.
H Peyrière
La méphédrone, ou 4-méthylmethcathino
ne, est une drogue de synthèse dérivée de
la cathinone, principale substance active des feuilles de Khat, plante d’Afrique utilisée
pour ses propriétés stimulantes.
A noter : les Centres d'Evaluation et d'Information sur la Pharmacodépendance (CEIP) ont é
té
récemment rebaptisés Centres d'Addictovigilance
. Cela ne modifie pas les missions de ces centres,
mais permet de les situer plus facilement dans le champ des vigilances sanitaires dont
l'addictovigilance fait partie : à ce titre je vous rappelle que la
notification des cas graves d'abus et de
dépendance auprès des centres d'addictovigilance est une obligation pour les médecins, pharmaciens,
chirurgien
-
dentistes et sage
-
femmes.