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L’Encéphale (2008) Supplément 6, S201–S205
j o u r n a l h o m e p a g e : w w w. e m - c o n s u l t e . c o m / p r o d u i t / e n c e p
Les antipsychotiques atypiques :
revisiter les données pharmacologiques
M. Ruat*, E. Angot, H. Roudaut, E. Traiffort
CNRS UPR 9040, Transduction du Signal et Neuropharmacologie Développementale, Bâtiment 32-33, 1 avenue de la terrasse,
91198 Gif sur Yvette
Introduction
Les antidépresseurs et les antipsychotiques agissent sur les
systèmes sérotoninergiques et dopaminergiques. Les antipsychotiques ont comme propriété commune de bloquer les
récepteurs D2. L’action sur les autres récepteurs dopaminergiques et sérotoninergiques varie selon les molécules.
Les antidépresseurs permettent d’augmenter le taux de
sérotonine (5-HT) dans la fente synaptique. La 5-HT va agir
notamment sur des récepteurs couplés aux protéines G (5HT1, 5-HT2, 5-HT4, 5-HT6 et 5-HT7). Les inhibiteurs de la
Inhibiteurs
de la recapture
(ISRS)
5-HT
Ac
Comprendre la neurogenèse
Gq
Gs
Définition
PLC
cAMP
PKA
recapture de la 5-HT peuvent moduler le nombre et la sensibilité des récepteurs post-synaptiques. Ainsi des voies de
signalisation couplées à l’adénylate cyclase ou la phospholipase C sont stimulées, augmentant les taux de seconds
messagers (AMP cyclique, calcium…). Les seconds messagers modulent ensuite l’expression de certains gènes tels
que celui codant pour le BDNF. Ces modifications ont des
actions trophiques au niveau neuronal : modification de la
plasticité synaptique et de la neurogenèse notamment hippocampique. Les mêmes mécanismes ont été observés avec
tous les antidépresseurs disponibles (Fig. 1).
Chez le rongeur, au niveau de l’hippocampe, l’administration d’un traitement antidépresseur aboutit à une augmentation des taux de 5-HT, de norépinéphrine, de BDNF et
de facteurs trophiques. Cela aboutit à une amélioration de
la survie cellulaire et de la neurogenèse.
[Ca2+]i
Actions trophiques :
modifications de la plasticité
synaptique et de la
neurogénèse
CREB
BDNF/trkB
Figure 1 Adaptations synaptiques après traitement par
des inhibiteurs de recapture de la sérotonine.
* Auteur correspondant.
E-mail : [email protected]
Les auteurs n’ont pas signalé de conflits d’intérêts.
© L’Encéphale, Paris, 2008. Tous droits réservés.
Bien que des études cytologiques aient suggéré la présence
de cellules mitotiques dans le cerveau de rongeur aux stades postnatal et adulte dès 1912, l’impossibilité de suivre
le devenir de ces rares cellules en division et de les identifier comme des neurones plutôt que de la glie est à l’origine du dogme selon lequel les neurones sont générés
exclusivement pendant la phase prénatale du développement. La mise au point du marquage des cellules en division par la thymidine tritiée, qui s’incorpore dans l’ADN et
S202
M. Ruat et al.
qui peut être détectée par autoradiographie, a permis
d’identifier des neurones nouvellement générés dans le
gyrus denté de l’hippocampe, le cortex et le bulbe olfactif
(BO) chez le rat. L’injection de marqueurs de la phase S du
cycle cellulaire, tels que la bromodéoxyruridine (BrdU), un
analogue synthétique de la thymidine a permis d’identifier
les cellules en prolifération en utilisant une révélation
immunohistochimique sur des coupes de cerveau adulte.
Une autre technique repose sur l’infection des cellules par
un rétrovirus exprimant une protéine couplée à la GFP
(Green Fluorescent Protein) qui s’incorpore dans les cellules ayant proliféré.
La présence de cellules souches neurales adultes, définies comme des cellules du système nerveux adulte capables de s’autorenouveler et de se différencier en tous les
types de cellules neurales, c’est-à-dire en neurones, astrocytes et oligodendrocytes, est maintenant clairement établie dans le cerveau de mammifères adultes, notamment
dans la zone sous-ventriculaire (ZSV) des ventricules latéraux (VL) et la zone sous-granulaire (ZSG) du gyrus denté de
l’hippocampe (Fig. 2) (pour revues [12, 17]).
La zone sous-ventriculaire
La ZSV est localisée le long de l’épendyme, la couche cellulaire bordant les VL à l’intérieur desquelles circule le
liquide céphalorachidien sécrété par les plexus choroïdes.
La ZSV est composée de quatre types de cellules définies
par leur morphologie, leur ultrastructure et leurs marqueurs moléculaires [5]. L’analyse en microscopie électronique de cette région de souris adultes a révélé la présence
de cellules dites de type A qui présentent l’ultrastructure
caractéristique des neuroblastes migrants et forment des
chaînes protégées par une gaine d’astrocytes (cellules de
type B). Des cellules plus sphériques hautement prolifératives (cellules de type C) sont regroupées dans des grappes
adjacentes aux chaînes des cellules A. Les cellules de
l’épendyme sont appelées cellules épendymaires (cellules
de type E).
Les cellules astrocytaires de type B sont proposées
comme les cellules souches de la ZSV donnant naissance
aux cellules C, les précurseurs à prolifération rapide, qui à
leur tour génèrent les neuroblastes migrants de type A
selon un modèle largement admis aujourd’hui [5].
Zone sous-granulaire
Zone
sous-ventriculaire
LV
Les neuroblastes de type A se déplacent vers le BO le
long d’une extension de la partie antérieure de la ZSV appelée « trajet de migration rostrale » (Fig. 2). Chaque jour,
plus de 30 000 neuroblastes quittent la ZSV. Ils migrent le
long du trajet de migration et progressent en chaînes orientées parallèlement à la surface du cerveau (on parle de
« migration tangentielle »), à travers des structures tubulaires formées par des astrocytes spécialisés. Après avoir
atteint le BO en 6 jours environ chez la souris [4], les neuroblastes se détachent des chaînes et adoptent une migration radiale en direction de la couche des cellules granulaires
pour une majorité d’entre eux et de la couche des cellules
périglomérulaires pour une plus faible proportion [1, 13].
Récemment, le développement d’une technique d’imagerie in vivo, basée sur l’utilisation d’une sonde endoscopique constituée de fibres optiques, a permis de mesurer la
vitesse de migration des neuroblastes dans différentes parties du tube rostral de migration, in situ dans le cerveau de
souris adultes anesthésiées. Ainsi, les neuroblastes, préalablement marqués par l’injection d’un lentivirus exprimant
la protéine fluorescente GFP dans la ZSV, migrent à une
vitesse comprise entre 40 et 80 µm/h.
Les travaux de ces dernières années se sont focalisés sur
l’identification de marqueurs spécifiques de ces types cellulaires et la régulation de la genèse des nouveaux neurones.
Dans la ZSV, ce sont notamment les cils des cellules épendymocytaires qui orientent les neuroblastes vers le BO. Dans
les tissus adjacents et le BO, il existe des facteurs chemorégulants, protéines ayant un effet de répulsion ou d’attraction mécanique sur les neuroblastes, les guidant ainsi vers
le BO. Des protéines spécifiques telles que la PSA-NCAM ou
les intégrines jouent un rôle important dans la migration
cellulaire. Dans le BO, la reeline et le récepteur à la ténascine permettent la migration cellulaire radiale [17].
Les cellules nouvellement générées dans la ZSV acquièrent dans le BO une morphologie de plus en plus complexe.
Elles développent des dendrites élaborées et achèvent leur
maturation morphologique dans les 2 à 4 semaines après leur
génération. Si une partie de ces nouveaux interneurones
s’intègre effectivement dans le circuit bulbaire, des études
quantitatives montrent qu’environ la moitié d’entre eux
sont éliminés entre leur deuxième et leur huitième semaine
de vie chez le rongeur. Au-delà de cette période critique, les
cellules qui survivent persistent durablement dans le BO.
Chez l’Homme, des astrocytes bordant le VL se divisent
in vivo et se comportent comme des progéniteurs neuraux
multipotents in vitro mais leur capacité à générer des neurones reste à déterminer [22]. Une migration en chaînes
des neuroblastes le long d’une structure astrocytaire similaire au trajet de migration rostrale des rongeurs a été
observée chez le primate mais son existence chez l’Homme
adulte reste très conversée.
Bulbe Olfactif
La zone sous-granulaire du gyrus denté
Trajet de migration rostrale
Figure 2 Neurogenèse dans la zone sous-granulaire
du gyrus denté de l’hippocampe et dans la zone sousventriculaire du ventricule latéral.
La ZSG du gyrus denté de l’hippocampe est localisée entre
la couche des cellules granulaires et le hile (Fig. 2). La ZSG
contient deux types de cellules mitotiquement actives. Les
cellules B ou de type 1 envoient un prolongement radial
Les antipsychotiques atypiques : revisiter les données pharmacologiques
traversant la couche des cellules granulaires. Bien que
morphologiquement et fonctionnellement différentes des
astrocytes matures, elles expriment le marqueur astrocytaire GFAP, ainsi que la nestine. Les cellules D ou de type 2
possèdent des prolongements courts et expriment la nestine, la PSA-NCAM mais pas la GFAP [17].
Les cellules B ont été proposées comme les progéniteurs primaires de la ZSG, donnant naissance aux progéniteurs transitoires D qui vont générer de nouveaux neurones
granulaires. Environ 9 000 nouvelles cellules sont produites
chaque jour dans la ZSG de jeunes rats, soit approximativement dix fois plus que chez le macaque. Ces cellules
migrent sur une courte distance pour devenir des neurones
granulaires qui envoient leur projection, les fibres moussues, jusque sur leurs cibles, les cellules pyramidales de la
région CA3 de l’hippocampe, dans les 10 à 11 jours suivant
leur division. Ces nouveaux neurones expriment de nombreux marqueurs transitoires caractéristiques des neurones
immatures au cours du développement [14].
Les récepteurs au glutamate apparaissent sur les neurones nouvellement générés dans le gyrus denté 2 semaines
après leur naissance. Des afférences glutamatergiques fonctionnelles sont détectées sur ces neurones 4 semaines après
leur génération, lorsqu’ils présentent une morphologie et
une excitabilité matures. Enfin, des signaux GABAergiques
apparaissent et constituent l’étape finale de la maturation
synaptique des nouveaux neurones granulaires de l’hippocampe [7].
Les neurones granulaires générés à l’age adulte se
caractérisent par une plus grande plasticité synaptique
puisque l’amplitude de la potentialisation à long terme est
augmentée dans ces cellules par rapport aux autres neurones granulaires et que le seuil nécessaire à son induction
est plus faible [17, 1, 24]. Malgré ces particularités initiales, les cellules granulaires nouvellement générées formeront une population neuronale fonctionnellement homogène
avec les neurones générés beaucoup plus tôt dans le gyrus
denté, recevant notamment des afférences provenant du
cortex enthorinal [11].
La fenêtre temporelle d’1 à 4 semaines après leur naissance, pendant laquelle les neurones immatures du gyrus
denté présentent des propriétés physiologiques particulières, est critique pour leur survie et environ la moitié d’entre eux meurent pendant cette période [24].
Régulation des processus liés
à la neurogenèse adulte
Les processus impliqués dans la neurogenèse, notamment
la prolifération, la différenciation et la migration des progéniteurs ainsi que la survie, la maturation et l’intégration
des nouveaux neurones, sont finement régulés par une
grande variété de facteurs. Toute molécule diffusible produite par les cellules de l’environnement local peut potentiellement agir sur les progéniteurs neuraux. Les cellules
voisines peuvent également exercer leur influence par l’intermédiaire d’interactions directes « cellule-cellule ». De
plus, les progéniteurs neuraux peuvent être sous l’influence
indirecte de neurones extérieurs à leur microenvironne-
S203
ment mais en relation avec les neurones de la niche neurogénique à travers des circuits neuraux. Les neurones
peuvent aussi influer directement sur les progéniteurs neuraux via la libération de neurotransmetteurs dans la niche
ou même par l’intermédiaire de contacts synaptiques avec
ces progéniteurs [21].
Les facteurs de croissance tels que l’EGF et le FGF2 par
exemple favorisent considérablement le maintien des cellules souches neurales adultes. Les progéniteurs neuraux
de la ZSV et de la ZSG sont en étroite association avec les
vaisseaux sanguins qui libèrent de nombreux facteurs. Le
BDNF est impliqué dans la survie à long terme des nouveaux
neurones granulaires de l’hippocampe.
Des études, plus nombreuses dans le cas de l’hippocampe que du BO, suggèrent que la neurogenèse adulte est
impliquée dans la mémoire et l’apprentissage spatial dans
l’hippocampe (pour revue [24]), dans la mémoire et la discrimination olfactive dans le BO (pour revue [13, 14]).
Est-ce que l’effet des antidépresseurs nécessite la présence ou la génération de nouveaux neurones ? La suppression de la neurogenèse par irradiation sélective de
l’hippocampe supprime les effets comportementaux des
antidépresseurs [21]. Cela suggère que l’effet thérapeutique
des antidépresseurs est en partie sous-tendu par la neurogenèse hippocampique. Chez l’animal, 15 jours de traitement
par la fluoxétine sont nécessaires pour observer une augmentation significative des cellules en prolifération. Il faut attendre 28 jours de traitement pour observer une survie des
nouvelles cellules au niveau du gyrus denté [6]. Or la fluoxétine a une action dès les premières semaines d’administration. Cela suppose qu’elle pourrait agir sur des progéniteurs
neuronaux différenciés. On peut par ailleurs se demander si
les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la 5-HT
pourraient modifier les propriétés des nouveaux neurones.
Les antipsychotiques et la neurogenèse
La 5-HT augmente la prolifération cellulaire dans la ZSG et
la ZSV du cerveau adulte. L’inhibition de sa synthèse et la
lésion sélective des neurones sérotoninergiques du raphé
diminuent le nombre de cellules en prolifération dans la
ZSG et la ZSV. Cette activité proliférative de la 5-HT sur les
progéniteurs neuraux pourrait être médiée par les récepteurs 5-HT1A dans ces deux aires neurogéniques et par les
récepteurs 5-HT2A et 5-HT2C, respectivement dans la ZSG
et la ZSV [21].
Les études menées sur l’effet de la dopamine sur les
cellules en prolifération de la ZSG et de la ZSV démontrent
clairement que ce neurotransmetteur régule la prolifération dans ces deux aires neurogéniques. Cependant, des
discordances persistent puisque l’effet d’agonistes et d’antagonistes sélectifs suggère que la dopamine limite la prolifération cellulaire dans la ZSV et la ZSG [18], alors que la
réduction du nombre de neurones dopaminergiques dans le
cerveau semble diminuer la prolifération cellulaire dans
ces mêmes régions comme l’indiquent des modèles animaux de maladies de Parkinson ou encore l’analyse postmortem de tissu cérébral humain [8] (pour revue [24]).
S204
M. Ruat et al.
L’effet des antipsychotiques sur la neurogenèse est peu
connu bien que beaucoup étudié. Les résultats restent
contradictoires. Selon certaines études, l’olanzapine
(2 mg/kg) pendant 21 jours augmenterait la neurogenèse
dans la ZSG. Cependant, d’autres travaux n’ont pas répliqué ces résultats [18] et plusieurs études ont tendance à
conclure à une absence d’effets des antipsychotiques sur la
neurogenèse hippocampique.
Cependant, les antipsychotiques pourraient avoir un
effet sur la neurogenèse dans la ZSV. L’halopéridol (2 mg/
kg) injecté pendant 30 jours chez l’animal augmente le
nombre de cellules capables d’incorporer le BrdU dans la
ZSV. Lorsque le BrdU est injecté en début de traitement, le
nombre de neurones marqués dans le BO est augmenté.
Quelques cellules gliales au niveau du striatum sont aussi
marquées [9].
La voie Sonic HedgeHog (Shh)
La voie de signalisation Sonic Hedgehog (Shh) joue un rôle
essentiel au cours du développement, des processus de
prolifération, de différenciation et de malignité [20]. Par
ailleurs, elle est aussi impliquée dans la différenciation des
cellules souches adultes dans les tissus périphériques mais
aussi dans le maintien des niches de cellules souches, la
prolifération et la migration des précurseurs neuraux dans
le système nerveux central adulte. La présence de la signalisation Shh dans le cerveau adulte a été mise en évidence
dès 1998 [23]. Depuis, de nombreux travaux ont cherché à
identifier la fonction de cette voie de signalisation dans le
cerveau mature. D’autres études ont révélé une activité de
la signalisation Shh dans la régulation de l’activité électrique des neurones dans différentes aires cérébrales [3, 19]
ou encore dans l’expansion des précurseurs oligodendrocytaires du cortex et du corps calleux [15].
Sa voie de signalisation comprend deux récepteurs
essentiels : Patched et Smoothened. À l’état basal, Patched
inhibe l’activité de Smoothened, récepteur à 7 domaines
transmembranaires. Lorsque la protéine Shh se lie à
Patched, il y a levée de cette inhibition permettant la
transcription de gènes pour la prolifération et la différenciation cellulaire.
Des mutations du gène Shh ont été identifiées dans des
pathologies du développement comme l’holoprosencéphalie. Des mutations de Patched sont responsables du syndrome de Gorlin qui se caractérise par des carcinomes
basocellulaires et des médulloblastomes chez les enfants.
Une réactivation anarchique de la voie Hedgehog dans différents tissus serait responsable de cancers (peau, tractus
intestinal, pancréas, cervelet…) [20].
Différents travaux suggèrent que la voie de signalisation
Shh est nécessaire non seulement à l’établissement de la
niche neurogénique de la ZSV dans les quelques jours suivant la naissance mais également à son maintien à l’âge
adulte. Elle serait impliquée dans la prolifération des progéniteurs neuraux dans la ZSG. In vitro, le traitement par
la protéine Shh recombinante stimule la prolifération des
progéniteurs de l’hippocampe de rat adulte [10]. L’injection
intrahippocampique d’un virus permettant la surexpression
de Shh chez le rat [10] ou l’administration orale d’un agoniste du récepteur Smoothened chez la souris [16] entraîne
une augmentation de la prolifération dans la ZSG et du
nombre de neurones nouvellement générés dans le gyrus
denté [10]. À l’inverse, l’injection de cyclopamine dans
l’hippocampe, un antagoniste du récepteur Smoothened,
diminue le nombre de cellules BrdU+ dans la ZSG, tout
comme son infusion dans le VL pendant 3 jours. Cela suggère que cette voie est essentielle pour la neurogenèse.
Le récepteur Smoothened est exprimé dans les fibres
moussues au niveau de l’hippocampe et pourrait être impliqué dans la libération de neurotransmetteurs. La loxapine,
la clomipramine et certains antihistaminiques H1 présenteraient une activité antagoniste de la voie Shh [2]. Ces résultats laissent penser que certains psychotropes pourraient
probablement avoir une action sur d’autres voies de signalisation que celles clairement identifiées à ce jour et que
ces voies peuvent être impliquées dans la neurogenèse hippocampique.
Il est à noter que d’autres familles de morphogènes
sont impliquées dans la prolifération des progéniteurs neu-
Sonic Hedgehog
Patched
Smoothened
Patched
Smoothened
N-term ShhN
Gli
Gli
ptc, gli
ptc, gli
Figure 3 Modèle simplifié de la voie de signalisation Sonic Hedgehog.
Les antipsychotiques atypiques : revisiter les données pharmacologiques
raux adultes de l’hippocampe. Ainsi, la signalisation Wnt
régule également la neurogenèse dans cette région,
comme le montre la surexpression de Wnt3, suffisante
pour augmenter in vitro et in vivo la production de nouveaux neurones, notamment en stimulant la prolifération
des neuroblastes (pour revue [1, 14]).
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