Télécharger l`article au format PDF

© L’Encéphale, Paris, 2008. Tous droits réservés.
L’Encéphale (2008) Supplément 6, S201–S205
journal homepage: www.em-consulte.com/produit/encep
recapture de la 5-HT peuvent moduler le nombre et la sen-
sibilité des récepteurs post-synaptiques. Ainsi des voies de
signalisation couplées à l’adénylate cyclase ou la phospho-
lipase C sont stimulées, augmentant les taux de seconds
messagers (AMP cyclique, calcium…). Les seconds messa-
gers modulent ensuite l’expression de certains gènes tels
que celui codant pour le BDNF. Ces modifi cations ont des
actions trophiques au niveau neuronal : modifi cation de la
plasticité synaptique et de la neurogenèse notamment hip-
pocampique. Les mêmes mécanismes ont été observés avec
tous les antidépresseurs disponibles (Fig. 1).
Chez le rongeur, au niveau de l’hippocampe, l’adminis-
tration d’un traitement antidépresseur aboutit à une aug-
mentation des taux de 5-HT, de norépinéphrine, de BDNF et
de facteurs trophiques. Cela aboutit à une amélioration de
la survie cellulaire et de la neurogenèse.
Comprendre la neurogenèse
Défi nition
Bien que des études cytologiques aient suggéré la présence
de cellules mitotiques dans le cerveau de rongeur aux sta-
des postnatal et adulte dès 1912, l’impossibilité de suivre
le devenir de ces rares cellules en division et de les identi-
fi er comme des neurones plutôt que de la glie est à l’ori-
gine du dogme selon lequel les neurones sont générés
exclusivement pendant la phase prénatale du développe-
ment. La mise au point du marquage des cellules en divi-
sion par la thymidine tritiée, qui s’incorpore dans l’ADN et
Les antipsychotiques atypiques :
revisiter les données pharmacologiques
M. Ruat*, E. Angot, H. Roudaut, E. Traiffort
CNRS UPR 9040, Transduction du Signal et Neuropharmacologie Développementale, Bâtiment 32-33, 1 avenue de la terrasse,
91198 Gif sur Yvette
Introduction
Les antidépresseurs et les antipsychotiques agissent sur les
systèmes sérotoninergiques et dopaminergiques. Les antip-
sychotiques ont comme propriété commune de bloquer les
récepteurs D2. L’action sur les autres récepteurs dopami-
nergiques et sérotoninergiques varie selon les molécules.
Les antidépresseurs permettent d’augmenter le taux de
sérotonine (5-HT) dans la fente synaptique. La 5-HT va agir
notamment sur des récepteurs couplés aux protéines G (5-
HT1, 5-HT2, 5-HT4, 5-HT6 et 5-HT7). Les inhibiteurs de la
* Auteur correspondant.
E-mail : [email protected]
Les auteurs n’ont pas signalé de confl its d’intérêts.
Figure 1 Adaptations synaptiques après traitement par
des inhibiteurs de recapture de la sérotonine.
Ac PLC
Gs Gq
Inhibiteurs
de la recapture
(ISRS)
Actions trophiques :
modifications de la plasticité
synaptique et de la
neurogénèse
5-HT
cAMP
PKA
[Ca2+]i
CREB
BDNF/trkB

M. Ruat et al.S202
qui peut être détectée par autoradiographie, a permis
d’identifi er des neurones nouvellement générés dans le
gyrus denté de l’hippocampe, le cortex et le bulbe olfactif
(BO) chez le rat. L’injection de marqueurs de la phase S du
cycle cellulaire, tels que la bromodéoxyruridine (BrdU), un
analogue synthétique de la thymidine a permis d’identifi er
les cellules en prolifération en utilisant une révélation
immunohistochimique sur des coupes de cerveau adulte.
Une autre technique repose sur l’infection des cellules par
un rétrovirus exprimant une protéine couplée à la GFP
(Green Fluorescent Protein) qui s’incorpore dans les cellu-
les ayant proliféré.
La présence de cellules souches neurales adultes, défi -
nies comme des cellules du système nerveux adulte capa-
bles de s’autorenouveler et de se différencier en tous les
types de cellules neurales, c’est-à-dire en neurones, astro-
cytes et oligodendrocytes, est maintenant clairement éta-
blie dans le cerveau de mammifères adultes, notamment
dans la zone sous-ventriculaire (ZSV) des ventricules laté-
raux (VL) et la zone sous-granulaire (ZSG) du gyrus denté de
l’hippocampe (Fig. 2) (pour revues [12, 17]).
La zone sous-ventriculaire
La ZSV est localisée le long de l’épendyme, la couche cel-
lulaire bordant les VL à l’intérieur desquelles circule le
liquide céphalorachidien sécrété par les plexus choroïdes.
La ZSV est composée de quatre types de cellules défi nies
par leur morphologie, leur ultrastructure et leurs mar-
queurs moléculaires [5]. L’analyse en microscopie électro-
nique de cette région de souris adultes a révélé la présence
de cellules dites de type A qui présentent l’ultrastructure
caractéristique des neuroblastes migrants et forment des
chaînes protégées par une gaine d’astrocytes (cellules de
type B). Des cellules plus sphériques hautement proliférati-
ves (cellules de type C) sont regroupées dans des grappes
adjacentes aux chaînes des cellules A. Les cellules de
l’épendyme sont appelées cellules épendymaires (cellules
de type E).
Les cellules astrocytaires de type B sont proposées
comme les cellules souches de la ZSV donnant naissance
aux cellules C, les précurseurs à prolifération rapide, qui à
leur tour génèrent les neuroblastes migrants de type A
selon un modèle largement admis aujourd’hui [5].
Les neuroblastes de type A se déplacent vers le BO le
long d’une extension de la partie antérieure de la ZSV appe-
lée « trajet de migration rostrale » (Fig. 2). Chaque jour,
plus de 30 000 neuroblastes quittent la ZSV. Ils migrent le
long du trajet de migration et progressent en chaînes orien-
tées parallèlement à la surface du cerveau (on parle de
« migration tangentielle »), à travers des structures tubulai-
res formées par des astrocytes spécialisés. Après avoir
atteint le BO en 6 jours environ chez la souris [4], les neu-
roblastes se détachent des chaînes et adoptent une migra-
tion radiale en direction de la couche des cellules granulaires
pour une majorité d’entre eux et de la couche des cellules
périglomérulaires pour une plus faible proportion [1, 13].
Récemment, le développement d’une technique d’ima-
gerie in vivo, basée sur l’utilisation d’une sonde endoscopi-
que constituée de fi bres optiques, a permis de mesurer la
vitesse de migration des neuroblastes dans différentes par-
ties du tube rostral de migration, in situ dans le cerveau de
souris adultes anesthésiées. Ainsi, les neuroblastes, préala-
blement marqués par l’injection d’un lentivirus exprimant
la protéine fl uorescente GFP dans la ZSV, migrent à une
vitesse comprise entre 40 et 80 µm/h.
Les travaux de ces dernières années se sont focalisés sur
l’identifi cation de marqueurs spécifi ques de ces types cellu-
laires et la régulation de la genèse des nouveaux neurones.
Dans la ZSV, ce sont notamment les cils des cellules épendy-
mocytaires qui orientent les neuroblastes vers le BO. Dans
les tissus adjacents et le BO, il existe des facteurs chemoré-
gulants, protéines ayant un effet de répulsion ou d’attrac-
tion mécanique sur les neuroblastes, les guidant ainsi vers
le BO. Des protéines spécifi ques telles que la PSA-NCAM ou
les intégrines jouent un rôle important dans la migration
cellulaire. Dans le BO, la reeline et le récepteur à la ténas-
cine permettent la migration cellulaire radiale [17].
Les cellules nouvellement générées dans la ZSV acquiè-
rent dans le BO une morphologie de plus en plus complexe.
Elles développent des dendrites élaborées et achèvent leur
maturation morphologique dans les 2 à 4 semaines après leur
génération. Si une partie de ces nouveaux interneurones
s’intègre effectivement dans le circuit bulbaire, des études
quantitatives montrent qu’environ la moitié d’entre eux
sont éliminés entre leur deuxième et leur huitième semaine
de vie chez le rongeur. Au-delà de cette période critique, les
cellules qui survivent persistent durablement dans le BO.
Chez l’Homme, des astrocytes bordant le VL se divisent
in vivo et se comportent comme des progéniteurs neuraux
multipotents in vitro mais leur capacité à générer des neu-
rones reste à déterminer [22]. Une migration en chaînes
des neuroblastes le long d’une structure astrocytaire simi-
laire au trajet de migration rostrale des rongeurs a été
observée chez le primate mais son existence chez l’Homme
adulte reste très conversée.
La zone sous-granulaire du gyrus denté
La ZSG du gyrus denté de l’hippocampe est localisée entre
la couche des cellules granulaires et le hile (Fig. 2). La ZSG
contient deux types de cellules mitotiquement actives. Les
cellules B ou de type 1 envoient un prolongement radial
Figure 2 Neurogenèse dans la zone sous-granulaire
du gyrus denté de l’hippocampe et dans la zone sous-
ventriculaire du ventricule latéral.
LV
Zone
sous-ventriculaire
Bulbe Olfactif
Zone sous-granulaire
Trajet de migration rostrale

Les antipsychotiques atypiques : revisiter les données pharmacologiques S203
traversant la couche des cellules granulaires. Bien que
morphologiquement et fonctionnellement différentes des
astrocytes matures, elles expriment le marqueur astrocy-
taire GFAP, ainsi que la nestine. Les cellules D ou de type 2
possèdent des prolongements courts et expriment la nes-
tine, la PSA-NCAM mais pas la GFAP [17].
Les cellules B ont été proposées comme les progéni-
teurs primaires de la ZSG, donnant naissance aux progéni-
teurs transitoires D qui vont générer de nouveaux neurones
granulaires. Environ 9 000 nouvelles cellules sont produites
chaque jour dans la ZSG de jeunes rats, soit approximative-
ment dix fois plus que chez le macaque. Ces cellules
migrent sur une courte distance pour devenir des neurones
granulaires qui envoient leur projection, les fi bres mous-
sues, jusque sur leurs cibles, les cellules pyramidales de la
région CA3 de l’hippocampe, dans les 10 à 11 jours suivant
leur division. Ces nouveaux neurones expriment de nom-
breux marqueurs transitoires caractéristiques des neurones
immatures au cours du développement [14].
Les récepteurs au glutamate apparaissent sur les neuro-
nes nouvellement générés dans le gyrus denté 2 semaines
après leur naissance. Des afférences glutamatergiques fonc-
tionnelles sont détectées sur ces neurones 4 semaines après
leur génération, lorsqu’ils présentent une morphologie et
une excitabilité matures. Enfi n, des signaux GABAergiques
apparaissent et constituent l’étape fi nale de la maturation
synaptique des nouveaux neurones granulaires de l’hippo-
campe [7].
Les neurones granulaires générés à l’age adulte se
caractérisent par une plus grande plasticité synaptique
puisque l’amplitude de la potentialisation à long terme est
augmentée dans ces cellules par rapport aux autres neuro-
nes granulaires et que le seuil nécessaire à son induction
est plus faible [17, 1, 24]. Malgré ces particularités initia-
les, les cellules granulaires nouvellement générées forme-
ront une population neuronale fonctionnellement homogène
avec les neurones générés beaucoup plus tôt dans le gyrus
denté, recevant notamment des afférences provenant du
cortex enthorinal [11].
La fenêtre temporelle d’1 à 4 semaines après leur nais-
sance, pendant laquelle les neurones immatures du gyrus
denté présentent des propriétés physiologiques particuliè-
res, est critique pour leur survie et environ la moitié d’en-
tre eux meurent pendant cette période [24].
Régulation des processus liés
à la neurogenèse adulte
Les processus impliqués dans la neurogenèse, notamment
la prolifération, la différenciation et la migration des pro-
géniteurs ainsi que la survie, la maturation et l’intégration
des nouveaux neurones, sont fi nement régulés par une
grande variété de facteurs. Toute molécule diffusible pro-
duite par les cellules de l’environnement local peut poten-
tiellement agir sur les progéniteurs neuraux. Les cellules
voisines peuvent également exercer leur infl uence par l’in-
termédiaire d’interactions directes « cellule-cellule ». De
plus, les progéniteurs neuraux peuvent être sous l’infl uence
indirecte de neurones extérieurs à leur microenvironne-
ment mais en relation avec les neurones de la niche neuro-
génique à travers des circuits neuraux. Les neurones
peuvent aussi infl uer directement sur les progéniteurs neu-
raux via la libération de neurotransmetteurs dans la niche
ou même par l’intermédiaire de contacts synaptiques avec
ces progéniteurs [21].
Les facteurs de croissance tels que l’EGF et le FGF2 par
exemple favorisent considérablement le maintien des cel-
lules souches neurales adultes. Les progéniteurs neuraux
de la ZSV et de la ZSG sont en étroite association avec les
vaisseaux sanguins qui libèrent de nombreux facteurs. Le
BDNF est impliqué dans la survie à long terme des nouveaux
neurones granulaires de l’hippocampe.
Des études, plus nombreuses dans le cas de l’hippo-
campe que du BO, suggèrent que la neurogenèse adulte est
impliquée dans la mémoire et l’apprentissage spatial dans
l’hippocampe (pour revue [24]), dans la mémoire et la dis-
crimination olfactive dans le BO (pour revue [13, 14]).
Est-ce que l’effet des antidépresseurs nécessite la pré-
sence ou la génération de nouveaux neurones ? La suppres-
sion de la neurogenèse par irradiation sélective de
l’hippocampe supprime les effets comportementaux des
antidépresseurs [21]. Cela suggère que l’effet thérapeutique
des antidépresseurs est en partie sous-tendu par la neuroge-
nèse hippocampique. Chez l’animal, 15 jours de traitement
par la fl uoxétine sont nécessaires pour observer une augmen-
tation signifi cative des cellules en prolifération. Il faut atten-
dre 28 jours de traitement pour observer une survie des
nouvelles cellules au niveau du gyrus denté [6]. Or la fl uoxé-
tine a une action dès les premières semaines d’administra-
tion. Cela suppose qu’elle pourrait agir sur des progéniteurs
neuronaux différenciés. On peut par ailleurs se demander si
les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la 5-HT
pourraient modifi er les propriétés des nouveaux neurones.
Les antipsychotiques et la neurogenèse
La 5-HT augmente la prolifération cellulaire dans la ZSG et
la ZSV du cerveau adulte. L’inhibition de sa synthèse et la
lésion sélective des neurones sérotoninergiques du raphé
diminuent le nombre de cellules en prolifération dans la
ZSG et la ZSV. Cette activité proliférative de la 5-HT sur les
progéniteurs neuraux pourrait être médiée par les récep-
teurs 5-HT1A dans ces deux aires neurogéniques et par les
récepteurs 5-HT2A et 5-HT2C, respectivement dans la ZSG
et la ZSV [21].
Les études menées sur l’effet de la dopamine sur les
cellules en prolifération de la ZSG et de la ZSV démontrent
clairement que ce neurotransmetteur régule la proliféra-
tion dans ces deux aires neurogéniques. Cependant, des
discordances persistent puisque l’effet d’agonistes et d’an-
tagonistes sélectifs suggère que la dopamine limite la pro-
lifération cellulaire dans la ZSV et la ZSG [18], alors que la
réduction du nombre de neurones dopaminergiques dans le
cerveau semble diminuer la prolifération cellulaire dans
ces mêmes régions comme l’indiquent des modèles ani-
maux de maladies de Parkinson ou encore l’analyse post-
mortem de tissu cérébral humain [8] (pour revue [24]).

M. Ruat et al.S204
L’effet des antipsychotiques sur la neurogenèse est peu
connu bien que beaucoup étudié. Les résultats restent
contradictoires. Selon certaines études, l’olanzapine
(2 mg/kg) pendant 21 jours augmenterait la neurogenèse
dans la ZSG. Cependant, d’autres travaux n’ont pas répli-
qué ces résultats [18] et plusieurs études ont tendance à
conclure à une absence d’effets des antipsychotiques sur la
neurogenèse hippocampique.
Cependant, les antipsychotiques pourraient avoir un
effet sur la neurogenèse dans la ZSV. L’halopéridol (2 mg/
kg) injecté pendant 30 jours chez l’animal augmente le
nombre de cellules capables d’incorporer le BrdU dans la
ZSV. Lorsque le BrdU est injecté en début de traitement, le
nombre de neurones marqués dans le BO est augmenté.
Quelques cellules gliales au niveau du striatum sont aussi
marquées [9].
La voie Sonic HedgeHog (Shh)
La voie de signalisation Sonic Hedgehog (Shh) joue un rôle
essentiel au cours du développement, des processus de
prolifération, de différenciation et de malignité [20]. Par
ailleurs, elle est aussi impliquée dans la différenciation des
cellules souches adultes dans les tissus périphériques mais
aussi dans le maintien des niches de cellules souches, la
prolifération et la migration des précurseurs neuraux dans
le système nerveux central adulte. La présence de la signa-
lisation Shh dans le cerveau adulte a été mise en évidence
dès 1998 [23]. Depuis, de nombreux travaux ont cherché à
identifi er la fonction de cette voie de signalisation dans le
cerveau mature. D’autres études ont révélé une activité de
la signalisation Shh dans la régulation de l’activité électri-
que des neurones dans différentes aires cérébrales [3, 19]
ou encore dans l’expansion des précurseurs oligodendrocy-
taires du cortex et du corps calleux [15].
Sa voie de signalisation comprend deux récepteurs
essentiels : Patched et Smoothened. À l’état basal, Patched
inhibe l’activité de Smoothened, récepteur à 7 domaines
transmembranaires. Lorsque la protéine Shh se lie à
Patched, il y a levée de cette inhibition permettant la
transcription de gènes pour la prolifération et la différen-
ciation cellulaire.
Des mutations du gène Shh ont été identifi ées dans des
pathologies du développement comme l’holoprosencépha-
lie. Des mutations de Patched sont responsables du syn-
drome de Gorlin qui se caractérise par des carcinomes
basocellulaires et des médulloblastomes chez les enfants.
Une réactivation anarchique de la voie Hedgehog dans dif-
férents tissus serait responsable de cancers (peau, tractus
intestinal, pancréas, cervelet…) [20].
Différents travaux suggèrent que la voie de signalisation
Shh est nécessaire non seulement à l’établissement de la
niche neurogénique de la ZSV dans les quelques jours sui-
vant la naissance mais également à son maintien à l’âge
adulte. Elle serait impliquée dans la prolifération des pro-
géniteurs neuraux dans la ZSG. In vitro, le traitement par
la protéine Shh recombinante stimule la prolifération des
progéniteurs de l’hippocampe de rat adulte [10]. L’injection
intrahippocampique d’un virus permettant la surexpression
de Shh chez le rat [10] ou l’administration orale d’un ago-
niste du récepteur Smoothened chez la souris [16] entraîne
une augmentation de la prolifération dans la ZSG et du
nombre de neurones nouvellement générés dans le gyrus
denté [10]. À l’inverse, l’injection de cyclopamine dans
l’hippocampe, un antagoniste du récepteur Smoothened,
diminue le nombre de cellules BrdU+ dans la ZSG, tout
comme son infusion dans le VL pendant 3 jours. Cela sug-
gère que cette voie est essentielle pour la neurogenèse.
Le récepteur Smoothened est exprimé dans les fi bres
moussues au niveau de l’hippocampe et pourrait être impli-
qué dans la libération de neurotransmetteurs. La loxapine,
la clomipramine et certains antihistaminiques H1 présente-
raient une activité antagoniste de la voie Shh [2]. Ces résul-
tats laissent penser que certains psychotropes pourraient
probablement avoir une action sur d’autres voies de signa-
lisation que celles clairement identifi ées à ce jour et que
ces voies peuvent être impliquées dans la neurogenèse hip-
pocampique.
Il est à noter que d’autres familles de morphogènes
sont impliquées dans la prolifération des progéniteurs neu-
Figure 3 Modèle simplifi é de la voie de signalisation Sonic Hedgehog.
Smoothened
Patched
ptc, gliptc, gli
N-term ShhN
Sonic Hedgehog
GliGli
Smoothened
Patched

Les antipsychotiques atypiques : revisiter les données pharmacologiques S205
raux adultes de l’hippocampe. Ainsi, la signalisation Wnt
régule également la neurogenèse dans cette région,
comme le montre la surexpression de Wnt3, suffi sante
pour augmenter in vitro et in vivo la production de nou-
veaux neurones, notamment en stimulant la prolifération
des neuroblastes (pour revue [1, 14]).
Références
[1] Abrous DN, Koehl M, Le Moal M. Adult neurogenesis : from
precursors to network and physiology. Physiol Rev, 2005. 85
(2) : p. 523-69.
[2] Beachy PA, J L, Hedgehog pathway antagonists to treat dis-
ease, J.H. University, Editor. 2007 : US.
[3] Bezard E et al. Sonic hedgehog is a neuromodulator in the
adult subthalamic nucleus. Faseb J, 2003. 17 (15) : p. 2337-8.
[4] Carleton A et al. Becoming a new neuron in the adult olfac-
tory bulb. Nat Neurosci, 2003. 6 (5) : p. 507-18.
[5] Doetsch F, Garcia-Verdugo JM, Alvarez-Buylla A. Cellular com-
position and three-dimensional organization of the subven-
tricular germinal zone in the adult mammalian brain. J
Neurosci, 1997. 17 (13) : p. 5046-61.
[6] Encinas JM, Vaahtokari A, Enikolopov G. Fluoxetine targets
early progenitor cells in the adult brain. Proc Natl Acad Sci U
S A, 2006. 103 (21) : p. 8233-8.
[7] Esposito MS et al. Neuronal differentiation in the adult hip-
pocampus recapitulates embryonic development. J Neurosci,
2005. 25 (44) : p. 10074-86.
[8] Hoglinger GU et al. Dopamine depletion impairs precursor
cell proliferation in Parkinson disease. Nat Neurosci, 2004. 7
(7) : p. 726-35.
[9] Kippin TE, Kapur S, van der Kooy D. Dopamine specifically
inhibits forebrain neural stem cell proliferation, suggesting a
novel effect of antipsychotic drugs. J Neurosci, 2005. 25 (24) :
p. 5815-23.
[10] Lai K et al. Sonic hedgehog regulates adult neural progenitor
proliferation in vitro and in vivo. Nat Neurosci, 2003. 6 (1) :
p. 21-7.
[11] Laplagne DA et al. Similar GABAergic inputs in dentate gran-
ule cells born during embryonic and adult neurogenesis. Eur J
Neurosci, 2007. 25 (10) : p. 2973-81.
[12] Lennington JB, Yang Z, Conover JC. Neural stem cells and the
regulation of adult neurogenesis. Reprod Biol Endocrinol,
2003. 1 : p. 99-106.
[13] Lledo PM, Saghatelyan A. Integrating new neurons into the
adult olfactory bulb : joining the network, life-death deci-
sions, and the effects of sensory experience. Trends Neurosci,
2005. 28 (5) : p. 248-54.
[14] Lledo PM, Alonso M, Grubb MS. Adult neurogenesis and func-
tional plasticity in neuronal circuits. Nat Rev Neurosci, 2006.
7 (3) : p. 179-93.
[15] Loulier K, Ruat M, Traiffort E. Increase of proliferating oligo-
dendroglial progenitors in the adult mouse brain upon Sonic
hedgehog delivery in the lateral ventricle. J Neurochem,
2006. 98 (2) : p. 530-42.
[16] Machold R et al. Sonic hedgehog is required for progenitor
cell maintenance in telencephalic stem cell niches. Neuron,
2003. 39 (6) : p. 937-50.
[17] Ming GL, Song H. Adult neurogenesis in the mammalian central
nervous system. Annu Rev Neurosci, 2005. 28 : p. 223-50.
[18] Newton SS, Duman RS. Neurogenic actions of atypical antipsy-
chotic drugs and therapeutic implications. CNS Drugs, 2007.
21 (9) : p. 715-25.
[19] Pascual O et al. Sonic hedgehog signalling in neurons of adult
ventrolateral nucleus tractus solitarius. Eur J Neurosci, 2005.
22 (2) : p. 389-96.
[20] Rubin LL, de Sauvage FJ. Targeting the Hedgehog pathway in
cancer. Nat Rev Drug Discov, 2006. 5 (12) : p. 1026-33.
[21] Sahay A, Hen R. Adult hippocampal neurogenesis in depres-
sion. Nat Neurosci, 2007. 10 (9) : p. 1110-5.
[22] Sanai N et al. Unique astrocyte ribbon in adult human brain
contains neural stem cells but lacks chain migration. Nature,
2004. 427 (6976) : p. 740-4.
[23] Traiffort E et al. Regional distribution of Sonic Hedgehog,
patched, and smoothened mRNA in the adult rat brain. J Neu-
rochem, 1998. 70 (3) : p. 1327-30.
[24] Zhao C, Deng W, Gage FH. Mechanisms and functional implica-
tions of adult neurogenesis. Cell, 2008. 132 (4) : p. 645-60.