La neurogenèse est encore active dans l`hippocampe de cerveaux

©2004 Successful Aging SA
La maladie d’Alzheimer est caractérisée par le dépôt de
plaques séniles faites de peptides β-amyloïdes, dérivés d’une
protéine précurseur (APP), et des enchevêtrements
neurofibrillaires, faits de protéine tau hyperphosphorylée. Ces
dépôts et enchevêtrements sont neurotoxiques et conduisent à
une dégénérescence neuronale progressive. Pallier cette
dégénérescence est une piste potentielle de thérapie. Dans
cette perspective, on peut envisager de stimuler la capacité de
certaines régions cérébrales de former de nouveaux neurones
à l’état adulte : la zone sous-ventriculaire rostrale et le gyrus
dentelé de l’hippocampe. Les cellules souches de la zone
sous-ventriculaire migrent vers le bulbe olfactif pour s’y
différencier en interneurones et celles du gyrus dentelé
migrent et se différencient dans la couche granulaire de la
zone CA1. Une prolifération neuronale est aussi présente en
réaction à une ischémie et des cellules souches peuvent
migrer dans les régions atteintes du striatum, du cortex
cérébral et de la zone CA1 de l’hippocampe. Dans ces
régions, elles s’intègrent aux circuits neuronaux et participent
aux processus de réparation.
La prolifération de cellules souches dans le cerveau adulte
est tributaire de multiples facteurs : facteur de croissance
épidermique (EGF), facteur de croissance fibroblastique
(FGF), facteur neurotrophique cérébral (BDNF), facteur de
liaison à l’héparine (HB-EGF) et facteur de croissance
endothélial (VEGF). Exalter l’activité du facteur de
croissance insulinique (IGF-I) stimule la neurogenèse dans le
cerveau âgé. L’ensemble de ces activités suggère que la
dégénérescence neuronale est tributaire, au moins en partie,
de l’activité des facteurs de croissance.
Chez les souris où un dépôt de peptides β-amyloïdes est
induit expérimentalement pour simuler les conditions de la
maladie d’Alzheimer, la neurogenèse est suspendue. Qu’en
est-il chez l’homme ? C’est le but de la présente étude.
Des cerveaux de patients atteints de maladie d’Alzheimer
(14 cerveaux) sont comparés à des cerveaux contrôles (11
cerveaux). Les hippocampes sont prélevés et analysés par
Western blots et immunohistochimie. Les données
d’immunohistochimie confirment le diagnostic par la
présence de peptides β-amyloïdes, d’APP et de protéine tau
hyperphosphorylée dans l’hippocampe de cerveaux
Alzheimer. Parallèlement, différents marqueurs mettent en
évidence une augmentation du niveau de plusieurs facteurs
généralement associés à la neurogenèse:
• une protéine associée aux microtubules (DCX),
caractéristique des neurones en prolifération et
différenciation ;
• une glycoprotéine membranaire (PSA-NCAM),
présente dans les neurones et les astrocytes en
différenciation ;
• une protéine (TUC-4), exprimée durant la
différenciation neuronale précoce chez le rat ;
• une protéine (NeuroD), exprimée durant la phase
terminale de la différenciation neuronale .
Par contre, les marqueurs de neurones ayant atteints la
maturité (calbindin D28k et NeuN) ne sont pas modifiés.
L’analyse histologique aux sites de neurogenèse aboutit aux
conclusions suivantes :
• dans le gyrus dentelé, les cellules marquées
témoignent de signes d’apoptose ;
• dans la région CA1, les cellules marquées apparaissent
intactes et donc résultent d’une invasion secondaire
consécutive à une neurogenèse.
Contrairement à ce qui a été observé dans le modèle
souris, chez l’homme le cerveau âgé conserve sa capacité de
neurogenèse, même dans des conditions pathologiques.
Cependant même si cette capacité est conservée, voire
augmentée dans le cas de maladie d’Alzheimer, la perte
neuronale perdure. Plusieurs facteurs peuvent limiter la
capacité de restauration :
• la neurogenèse serait trop faible pour compenser une
perte importante ;
• les neurones néo-formés seraient incapables de
s’intégrer dans les circuits ;
• L’environnement cérébral du cerveau Alzheimer serait
toxique pour ces nouveaux neurones.
S’il semble donc bien établi que le processus de neurogenèse
est encore actif, il reste donc à fournir aux nouveaux neurones
les conditions favorables à leur différenciation et à leur
ciblage. L’administration de facteurs de croissance reste une
piste à explorer.
Ph. van den Bosch de Aguilar
Université Catholique de Louvain, Louvain-la-Neuve
La neurogenèse est encore active dans l’hippocampe de
cerveaux de patients atteints par la maladie d’Alzheimer
Jin K, Peel AL, Mao XO, Xie L, Cottrell BA, Henshall DC, Greenberg DA. Increased hippocampal neurogenesis in
Alzheimer’s disease. Proc. Natl. Acad. Sci. 2004, 101: 343-347
Af 197 - 2004