TOUCAS Guillaume Ronéo de pharmacognosie 06 octobre 2010

TOUCAS Guillaume
MARCHAL Benjamin
Cours de Mme Gueiffier
Ronéo de pharmacognosie
06/10/10
Les diapos seront disponibles sur l’ENT
A l’exam la prof peut demander de remplir un tableau avec comme caractéristiques à remplir :
- nom latin
- non trivial
- principe actif
- indication thérapeutique
VI - Alcaloïdes à noyaux indolomonoterpénique
Indole
Isoprène → monoterpène (ocimène) voir diapo
10 carbones
2 unités isoprènes = monoterpènes (ocimène)
3 unités isoprènes = sesquiterpènes
4 unités isoprènes = diterpènes
Les terpènes sont un enchaînement d’unités isoprène.
• Groupe de 3000 composés différents
• Origine biosynthétique commune : strictosidine
• Répartition botanique : ordre des gentianales
- Loganiacées ( strychnos et gelsemium (utilisé en homéopathie))
- Apocynacées (famille qui renferme le plus grand nombre d’alcaloïdes)
- Rubiacées
(Voir diapo )
A - Rubiacées
• Yohimbe Pausinystalia yohimbe
→ Grand arbre
→ Cameroun, Gabon, Congo
→ Ecorce contient les alcaloïdes
→ 1-6% AT (alcaloïdes totaux)
→ Yohimbanes
→ Hétéroyohimbanes (ajmalicine …)
Yohimbanes et hétéroyohimbanes sont des alcaloïdes.
• Yohimbanes
(Voir diapo)
• Yohimbine : c’est un dihydroindole (monoterpènes) avec une structure triptamine, 5
cycles azotes et 5 carbones asymétriques
1
• Corynanthine
Il existe des series don’t le nom diffère en function de la stéréochimie :
→ Normale
→ Allo
→ Pseudo
→ épiallo
Exemple : alloyohimbine
• Propriétés pharmacologiques de la yohimbine Yocoral® Yohimbine Houde®
→ Inhibiteur sélectif des récepteurs alpha-2-adrénergiques (ces récepteurs présynaptiques entraînent un rétrocontrôle négatif qui entraîne une diminution de
la libération du neurotransmetteur dans la synapse)
→ doses faibles : hypertenseur
- traitement de l’hypotension orthostatique provoquée par les antidépresseurs
tricycliques
→ doses plus fortes : vasodilatateur périphérique
→ vasodilatation du corps caverneux (qui provoque l’érection)
D’où → traitement de l’impuissance masculine
B - Loganiacées
• Vomiquier strychnos nux – vomica L.
(Voir diapo pour les molécules)
• Monographie supprimée de la pharmacopée française en 2000
• Arbres du sud-est asiatique à feuilles persistantes
• baie cortiquée à épicarpe orangé
• 2-5 graines dans une pulpe blanche
• graine discoïde (voir ent)
• 1-3% d’alcaloïdes totaux
• Source de strychnine (DL (dose létale) 0,2 mg/kg), brucine
• Stimulant médullaire et bulbaire
• Raticide (XVI e siècle), intoxication (idem tétanos)
• Homéopathie : troubles dyspeptiques (digestion difficile, ballonements, constipation)
L’analogue diméthoxylé de la strychnine est la brucine .
• Jasmin de la Caroline, Gelsemium sempervirens L.
Retrouvé dans le coquelicot et est utilisé pour les affections bronchiques
mineures.
• Rhizomes et racines
• Alcaloïdes 0,5% : gelsémine…
• Antinévralgiques, analgésiques, antispasmodiques (névralgies faciales et dentaires)
2
• Teinture et extrait de gelsemium : Coquelusedal®, Coquelusedal paracétamol®
traitement de la toux
• Homéopathie : symptômes grippaux, anxiété, céphalées
C - Apocynacées
• Sarpagandha Rauwolfia serpentina
• Arbrisseau à feuilles persistantes
• Inde, Pakistan, Thaïlande, Malaisie, Indonésie
• Traitement des morsures de serpent, sédatif
• Drogues = racines
• 2,5% d’alcaloïdes totaux avec environ une 30aine d’alcaloïdes
→ groupe du yohimbane
→ groupe de l’hétéroyohimbane
→ groupe de l’ajmaline
• groupe du yohimbane (voir diapo) : hétéroatome
Ajmalicine : réduction d’une double liaison
Serpentine : zwitterion
→ réserpine (utilisé comme hypertenseur)
→ yohimbine
• groupe de l’hétéroyohimbane (voir diapo)
→ ajmalicine = raubasine (utilisé en thérapeutique)
• Dosage spécifique des alcaloïdes réserpiniques :
• Couleur rouge dosable à 390 nm par spectrophotométrie (après nitrosation de l’acide
nitreux) (voir diapo)
Le groupement NO entre en résonnance avec les doubles liaisons du noyau indole.
Possibilité de dosage.
• propriétés pharmacologiques
• réserpine
→ Antihypertenseur (déplète au niveau du système nerveux périphérique les
réserves en noradrénaline et en dopamine. Déplète en neurotransmetteurs au niveau du
système nerveux central)
→ Réserpine + diurétique Tensionorme®
→ ce n’est pas un neuroleptique mais c’est un sédatif (déplète en
neurotransmetteur (noradrénaline et dopamine) au niveau du SNC
→ nombreux effets secondaires (hypersécrétion, somnolence, dépression)
• Yohimbine
→ sympatholytique alpha 2 – bloquant . Vasodilatateur périphérique
→ Yocoral® Yohimbine Houde®
→ Hypotension orthostatique, impuissance masculine
• Ajmalicine
→ Sympatholytique alpha-bloquant – vasodilatateur périphérique
→ Dihydroergocristine + ajmalicine Iskedyl®
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• Petite pervenche Vinca minor
• plante commune en Europe (bois)
• plante herbacée à tiges couchées
• feuilles persistantes, opposées, coriaces
• feuilles solitaire et 5-mères
• corolle en tube, à 5 lobes bleus tronqués
• fruits = 2 follicules
• drogue = feuilles
• 0,3-1% d’alcaloïdes totaux avec 40 alcaloïdes
Les deux utilisées en thérapeutiques :
→ vincamine
→ vincamone (vinburnine)
Chez les personnes agées avec des troubles cognitifs (voir diapo)
La petite pervenche → petits effets
La grande pervenche → grands effets
• propriétés pharmacologiques
• Vincamine RHEOBRAL® VINCARUTINE®
• Vinburnine CERVOXAN®
• Troubles de la sénescence
• Pervenche de Madagascar Catharanthus roseus L. (=Vinca rosea)
Répandue dans toutes les zones intertropicales.
90 alcaloïdes indolomonoterpéniques. En thérapeutique, sont utilisés les alcaloïdes binaires.
• Racines
• Hétéroyohimbane : ajmalicine (raubasine) 0,4%
Voir diapo
Parties aériennes : 0,2-1% d’alcaloïdes
100 constituants
Alcaloïdes monomères majoritaires avec environ 20 alcaloïdes binaires issus des
Catharanthus (2 alcaloïdes réunis mais non identiques : vincristine et vinblastine)
• Alcaloïdes monomères issus des Catharanthus : les hétéroyohimbanes sont à
l’origine de la vindoline (majoritaire), la catharanthine, la serpentine et l’ajmalicine
(=raubasine). La vindoline majoritaire se couple avecle dérivé d’ouverture de la catharanthine
appelé velbanamine.
(Voir diapo)
• Alcaloïdes binaires (antileucémiques)
→ Vincristine < 0,0003% (3g / tonne de drogue sèche)
→ Vinblastine < 0,0005%
→ La velbanamine et la vindoline (voir diapo) sont des antimitotiques
(« poisons du fuseau ») : les microtubules se forment puis se désassemblent.
→ Protocoles complexes de polychimiothérapie
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• Antimitotiques : « poisons du fuseau »
→ Vincristine (sulfate) Oncovin®
Maladie de Hodgkin et lymphomes non hodgkiniens
Cancer du sein, du col de l’utérus
Cancer du poumon à petites cellules
Rhabdomyosarcomes, divers sarcomes…
→ Vinblastine (sulfate) Velbe®
Maladie de Hodgkin et lymphomes non hodgkiniens,
Tumeurs solides :
Cancer du testicule
Sarcome de Kaposi
Cancer de l’ovaire, du sein
Cancer du rein, de la vessie
Cancer du poumon…
La vincristine et la vinblastine diffèrent par leur groupement méthyl ou COH.
La vincristine est utilisée en monothérapie contre les leucémies aiguës et
lymphoblastiques.
• schéma mitose (pré-métaphase) + mécanisme d’action des vinca alcaloïdes voir diapo
• Forte toxicité
Toxicité neurologique importante propre. Les dérivés hémisynthétiques tels que le
carboxamide sont moins toxiques au niveau neurologique.
• Vinblastine Velbe® : Leucopénie, troubles digestifs (N, V, occlusion), troubles
neurologiques (céphalées, névrites, dépression, constipation)
• Vincristine Oncovin® toxicité neurologique centrale (convulsions) et périphérique
(paresthésies, névrites, myalgies, constipation)
• Alopécie fréquente
• Dérivés hémisynthétiques :
• Vindésine (sulfate) Eldisine® voir diapo
→ Antimitotique puissant
→ Leucémies aiguës lymphoblastiques et lymphomes réfractaires à la
chimiothérapie
→ Sein, œsophage, voies aérodigestives supérieures, cancer bronchopulmonaire
→ Toxicité : granulopénie, troubles digestifs, effets neurologiques
(constipation, perte réflexes ostéo-tendineux), alopécie
• Vinorelbine Navelbine® (voie orale et intra veineuse) voir diapo
→ Cancer du poumon non à petites cellules, cancer du sein métastasique
→ Toxicité : granulopénie, constipation, perte des réflexes ostéo-tendineux
La voie orale est utilisée en monothérapie .
La voie parentérale : même indication en monothérapie ou polychimiothérapie
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• Obtention des vinca-alcaloïdes (voir diapo)
La vincristine est obtenue à partir de la vinblastine. La vinblastine est obtenue à partir de la
reproduction normale avec les précurseurs suivants : catharanthine et vindoline.
K2Cr2O7
Vinblastine →
Vincristine
↓ NH2NH2
Ni de Raney
X
→
Vindésine
• Dérivés hémisynthétiques (voir diapo) : Catharantine, vinblastine, vindoline
VII – Alcaloïdes à noyau quinoléique
• Quinquina Cinchona pubescens = Cinchona succirubra Rubiacés
→ Originaires de la Cordillère des Andes (équateur)
→ Drogue = écorce desséchée
→ Les arbres s’élèvent à 15-20m de hauteur, et sont retrouvés à 1500-3000m
d’altitude
→ XVIIème siècle : « poudre des jésuites »
→ « poudre de la comtesse de Chinchon »
→ 1820 : Pelletier et Caventou isolent la quinine
→ 1944 : synthèse de la quinine
→ C. succirubra 4,5-8% d’AT dont <50% de quinine
→ C. callisaya 3-7% d’AT dont >50% de quinine
→ C ledgeriana 3-15% d’AT dont 80-90% de quinine
→ Pays producteurs :
→ Afrique : Burundi, Cameroun, Congo
→ Amérique du sud : Equateur, Pérou, Bolivie
→ Ce sont les alcaloïdes majoritaires. Ils sont formés d’un noyau quinuclidine, et
d’un noyau quinoléine. Ils possèdent deux carbones asymétriques : existence
de diastéréoisomères :
R = OCH3 : (-) quinine (8S, 9R)
R = H (-) : cinchonidine (8S, 9R)
•
R = OCH3 : (+) quinidine (8R, 9S)
R = H : (+) cinchonine (8R, 9S)
Propriétés physico-chimiques :
→ Ce sont soit des sels basiques, peu solubles dans l’eau, et qui donnent
une réaction neutre au papier PH (2 N à caractère basique)
→ Soit des sels « neutres » (acides) plus hydrosolubles, et qui donnent une
réaction acide au papier PH (quand l’N du noyau quinoléine est
protonné).
→ Quinine et quinidine en solution acide oxygéné (H2SO4, HNO3) ont une
flurescence bleu intense en UV qui disparaît par addition d’HCl
6
•
Propriétés pharmacologiques :
→ Drogue totale : antipaludique, antiprétique, tonique et astringente :
quinquina : Quintonine (antiasthénique)
→ Quinine : antipaludique
→ Quinidine : dépresseur de toutes les fonctions myocardiques, antiarythmique de classe Ia (stabilisant de membrane), réduit le courant
sodique rapide.
•
Le paludisme
→
→
→
→
Menace 40% de la population mondiale
500 millions de cas cliniques par an
2 millions de décès par an
4 espèces de parasites du genre Plasmodium : P. falciparum, vivax,
ovale, et malariae
→ Transmission par la piqûre d’un moustique femelle du genre Anophèles
→ Localisation dans les zones intertropicales
•
Alcaloïdes à noyau quinoléique
→ Quinine : Quinimax
→ Chloroquine : Nivaquine
→ Méfloquine : Lariam
→ Accès palustre : frissons pendant plusieurs heures (hypothermie),
chaleur (hyperthermie à 40°C pendant 3-4h), puis sueurs
→ Traitements prophylactiques : Chloroquine, méfloquine, Proguanil,
doxycycline
→ Traitements curatifs : halofantrine (possède un carbinol entre les deux
noyaux quinoléiques et quinuclidiques)
→ Indications :
- Quinine, quinidine, cinchonine, cinchonidine, quinimax :
antimalarique, antipyrétique
- Quinine hexaquine : myorelaxant
- Quinine + urée kinurea : sclérosant veineux
- Quinidine : dépresseur de toutes les fonctions myocardiques, antiarythmique de clase Ia (stabilisant de membrane), réduit le courant
sodique rapide
- Hydroquinidine Serecor : troubles du rythme
→ Toxicité de la quinine :
- Risque d’hypoglycémies
- Cinchonisme : acouphènes, baisse de l’audition, vertiges, céphalées,
troubles de la vision
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→ Toxicité de l’hydroquinine :
- Cinchonisme
- Troubles digestifs
- Troubles hématologiques, troubles du rythme cardiaque, troubles de
la conduction
→ Actions physiologiques de la camptothécine
- Action cytostatique et antitumorale
- Action inhibitrice de la topoisomérase I
•
Camptotheca acuminata, Nyssacées :
→
→
→
→
•
Ecorces de troncs et de racines, fruits
0,01 – 0,03% de PA (principe actif)
Alcaloïde quinoléique : camptothécine
Pas de réaction avec les réactifs aux alcaloïdes (lactame neutre, pas de
sel stable)
Analogues moins toxiques :
→ Topotécan : Hycamtin :
- traitement du cancer bronchique à petites cellules
- neutropénie, thrombopénie
→ Irinotécan : Campto :
- Cancers colorectaux avancés/métastatiques
- Neutropénie (75%), syndrôme cholinergique (90%)
VIII – Alcaloïdes puriques : plantes à bases puriques
→
→
→
→
•
Pas de biosynthèse à partir d’un acide aminé
Caractère amphotère
Solubilités particulières (dans l’eau chaude et les solvants chlorés)
Propriétés pharmacologiques marquées (caféine, théophylline,
théobromine)
Caféine :
→
→
→
→
→
Graines de caféiers (1-2%)
Graines de kolatiers (1-3%)
Feuilles de thé (2-4%)
Feuilles de maté
Graine de guarana
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•
Théophylline :
→ Feuilles du théier
→ Graine de kolatier
•
Théobromine :
→ Graines de cacaoyer
•
Plantes à bases puriques :
→ Caféiers (Coffea sp Rubiacées) :
- Drogue : graine privée du tégument et séchée
- 0,6-2 % de caféine
→ Coffea arabica (Ethiopie)
→ Coffea canephora (arrivé en France en 1644 à Marseille) : la variété
robusta est plus amère et plus riche en caféine que l’arabica (>3%)
•
Utilisation thérapeutique de la caféine :
→ Etats fébriles (psychostimulant) :
- + aspirine : Métaspirine
- + paracétamol : Claradol
- +dextroproxyphène : Propofan
→ Migraines : caféine + ergotamine : Gynergène caféiné
→ Apnées du nouveau-né prématuré : citrate de caféine
→ Lipolyse
•
Théophylline
→
→
→
→
Asthme
Dilatrane, théostat, euphylline, tétralan, xanthium
Marge thérapeutique faible
Effet indésirable : N, V, douleurs épigastriques, céphalées, excitation,
insomnies, tachycardie
→ Surdosage : convulsions
•
Cacaoyer (Theobroma cacao, Sterculiacées)
→
→
→
→
Amérique du Sud, Afrique de l’Ouest (Côte d’ivoire)
50% de lipides (beurre de cacao)
Théobromine (1-3%)
Caféine (0,05-0,3%)
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