Vincristine < 0,0003% (10g/tonne de drogue

Travers Elodie / Doron Pauline
Pharmacognosie
Mme Gueiffier
Le 11/10/11
10h30-12h30
Suite des alcaloïdes
• Alcaloïdes monomères issus de Catharantus : catharantine, vindoline (majoritaire)
• Alcaloïdes binaires (antileucémiques), une 20aine
→ Vincristine < 0,0003% (10g/tonne de drogue sèche)
→ Vinblastine < 0,0005% (100g/tonne de drogue sèche)
→ Protocoles complexes de polychimiothérapie
→ Groupement méthyle de la vinblastine oxydé chez la vincristine. Petite différence
essentielle au niveau de l’activité, les indications sont différentes : elles ne touchent pas les
mêmes tumeurs. Ces composés ne sont pas dénués de toxicité, donc on a cherché à réaliser des
hémisynthèses : vindésine et vinorelbine.
• Obtention des vinca-alcaloïdes
La vincristine est obtenue à partir de la vinblastine. La vinblastine est obtenue à partir de la
catharanthine et vindoline. On prend plutôt les précurseurs et on finit par hémisynthèse (avec la
chimie).
K2Cr2O7
Vinblastine →
Vincristine
↓ NH2NH2
X
↓Ni de Raney
Vindésine
Ce sont des antimitotiques. Les microtubules se font et se défont. Les hétérodimères d’α-tubuline et de
β-tubuline s’associent pour former un protofilament. Il y a association de 13 protofilaments pour
former un microtubule.
Les vinca-alcaloïdes empêchent la formation du fuseau.
Les taxoïdes favorisent l’assemblage et empêchent le désassemblage.
• Antimitotiques : « poisons du fuseau »
Les antimitotiques s’attaquent au fuseau mitotique : c’est le fuseau qui permet la séparation des
chromosomes au moment de la mitose.
→ Vincristine (sulfate) Oncovin® IV
(Pas à apprendre) : En monothérapie : Cancer du sein, du col de l’utérus
En polychimiothérapies Cancer du poumon à petites cellules…
→ Vinblastine (sulfate) Velbe®
(Pas à apprendre )Maladie de Hodgkin et lymphomes non hodgkiniens,
Tumeurs solides :Cancer du testicule, Sarcome de Kaposi, Cancer de l’ovaire, du sein
Cancer du rein, de la vessie, Cancer du poumon…
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• Effets indésirables
Toxicité neurologique : dose dépendant
Neuropathie périphériques : Paresthésie (douleurs terminaisons nerveuses)
Effets centraux : crises convulsives
Atteinte du système neurovégétatif : constipation +/- douleurs abdominales
Atteintes des nerfs crâniens : troubles auditifs, visuels
Effets indésirables important : paresthésie et constipation
Toxicité hématologique : leucopénie, thrombopénie.
Concentrations actives au niveau axonal :
Vinblastine 30 μM
Vincristine 5 μM
Vinorelbine : 40 μM
La vincristine, qui a la plus faible concentration active au niveau axonal, est la plus neurotoxique.
• Dérivés hémi synthétiques :
• Vindésine (sulfate) Eldisine® IV
→ Antimitotique puissant
→ Leucémies aigues lymphoblastiques et lymphomes réfractaires à la chimiothérapie
→ Sein, œsophage, voies aérodigestives supérieures, cancer bronchopulmonaire
→ Toxicité : granulopénie, troubles digestifs, effets neurologiques (constipation, perte reflexes
ostéo-tendineux), alopécie
La vindésine a la neurotoxicité la plus faible mais elle est très hématotoxique (granulopénie)
• Vinorelbine Navelbine® (voie orale et intra veineuse)
→ Cancer du poumon non à petites cellules, cancer du sein métastasique
→ Toxicite : granulopénie, constipation, perte des reflexes ostéo-tendineux
Structure proche mais lignées tumorales différentes.
La voie orale est utilisée en monothérapie.
La voie parentérale : même indication en monothérapie ou polychimiothérapie.
VII – Alcaloïdes à noyau quinoléique
· Quinquina Cinchona pubescens = Cinchona succirubra Rubiacées
On l’appelle aussi quinquina rouge.
-
Originaires de la Cordillère des Andes (équateur)
Drogue = écorce desséchée (Ph Eur)
XVIIème siècle : « poudre des jésuites »
« poudre de la comtesse de Chinchon »
1820 : Pelletier et Caventou isolent la quinine
1944 : synthèse de la quinine
Arbre de 15-20m à 1500-3000m d’altitude
Fleurs blanches ou rosées, 5-mères, corolle à lobes couverts de poils blancs, cymes terminales.
C. succirubra 4,5-8% d’AT dont <50% de quinine
C. callisaya 5-8% d’AT dont >50% de quinine
C ledgeriana 5-14% d’AT dont 80-90% de quinine (le plus intéressant pour extraire la
quinine)
Pays producteurs :
Afrique : Burundi, Cameroun, Congo
Amérique du sud : Equateur, Pérou, Bolivie
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-
Battage et écorçage des arbres (conduit à la mort des arbres au bout d’un moment)
Alcaloïdes majoritaires : il y en a 4 qui sont deux couples de diastéroisomères. Ils sont formés
d’un noyau quinuclidine, et d’un noyau quinoléine. Ils possèdent deux carbones
asymétriques :
R = OCH3 : (-) quinine (8S, 9R)
R = H (-) : cinchonidine (8S, 9R)
R = OCH3 : (+) quinidine (8R, 9S)
R = H : (+) cinchonine (8R, 9S)
· Propriétés physico-chimiques :
 2 azotes à caractère basique ce qui implique que ce sont :
- Soit des sels « basiques », peu solubles dans l’eau, et qui donnent une réaction neutre au
papier pH.
- Soit des sels « neutres » plus hydrosolubles, et qui donnent une réaction acide au papier PH
(quand l’azote du noyau quinoléine est protonné).
 Quinine et quinidine en solution acide oxygène (H2SO4, HNO3) ont une fluorescence bleue
intense en UV qui disparait par addition d’HCl
Propriétés pharmacologiques :
Drogue totale (écorce de quinquina) : antipaludique, antipyrétique, tonique et astringente
Exemple : Quintonine® (tonifiante)
Quinine : antipaludique et myorelaxant
Quinidine : anti-arythmique de classe Ia (stabilisant de membrane)
Indications :
- Quinine, quinidine, cinchonine, cinchonidine : Quinimax®: antimalarique, antipyrétique
- Qunine chlorohydrate® : antimalarique
- Quinine hexaquine® Okimus ® QUININE VIT C GRAND®: myorelaxant (bénéfices/risques très
défavorable pour utiliser comme myorelaxant)
- Quinine + urée kinurea® : sclérosant veineux
- Hydroquinidine Serecor® : troubles du rythme
En s’inspirant de la quinine, on a par pharmacomodulation obtenu la Chloroquine (Nivaquine®
utilisée en prophylaxie du paludisme), la Primaquine (Primaquine®) et la Méfloquine (Lariam®).
· Le paludisme
Menace 40% de la population mondiale
500 millions de cas cliniques par an
2 millions de décès par an
4 espèces de parasites du genre Plasmodium : P. falciparum (le plus important), vivax, ovale,
et malariae (ovale et malariae plus des rechutes )
Transmission par la piqûre d’un moustique femelle du genre Anopheles
Localisation dans les zones intertropicales.
En France, 4400 cas d’importation en 2008.
Accès palustre : frissons pendant plusieurs heures (hypothermie), chaleur (hyperthermie a 40°C
pendant 3-4h), puis sueurs
Traitements prophylactiques : Chloroquine, méfloquine, Proguanil, atovaquone, doxycycline
Traitements curatifs (test de diagnostic): Quinine, méfloquine, atovaquone + proguanil, Halofantrine,
assocations thérapeutiques à base d’artémisinine.
En fonction du Plasmodium, le même traitement n’est pas mis en place. En première ligne maintenant
pour P.falciparum c’est Malarone/Riamet par traitement oral (quinine seulement voie IV)
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Toxicité de la quinine :
- Risque d’hypoglycémies (La quinine augmente la sécrétion d’insuline)
- Cinchonisme : acouphènes, baisse de l’audition, vertiges, céphalées, troubles de la vision,
vertiges
Toxicité de l’hydroquinidine :
- Cinchonisme
- Troubles digestifs
- Troubles hématologiques, troubles du rythme cardiaque, troubles de la conduction
· Camptotheca acuminata, Nyssacées :
SE de la Chine (extraction en 1966)
Ecorces de tronc et de racines, fruits
0,01 – 0,03% de PA (principe actif)
Alcaloïde quinoléique : camptothécine (enchainement de 5 cycles avec toujours le noyau
quinoléique)
Pas de réaction avec les réactifs aux alcaloïdes (lactame neutre, pas de sel stable) car ne peut
pas se protonner.
Cette camptothécine à une certaine toxicité et n’est donc pas utilisée telle quelle en
thérapeutique. En la pharmacomodulant, on a obtenu des dérivés hémisynthétiques intéressants.
Actions physiologiques de la camptothécine
- Action cytostatique et antitumorale
- Action inhibitrice de la topoisomérase I
- Inhibiteur de l’acétylcholinestérase (toxicité) => syndrome cholinergique apparait avec ces
composés.
Rôle des topoisomérases : maitriser les phénomènes de sous et sur-enroulement du matériel nucléique.
· Analogues moins toxiques :
Topotecan : Hycamtin® :
- Traitement du cancer bronchique à petites cellules, carcinome métastatique de l’ovaire, carcinome du
col de l’utérus
Toxicité : neutropénie, thrombopénie
Irinotecan : Campto® :
- Cancers colorectaux avancés/métastatiques
Toxicité : Neutropénie (75%), syndrome cholinergique avec diarrhées précoces (90%), Diarrhées
tardives (20%) (Lopéramide)
VIII – Alcaloïdes puriques : plantes à bases puriques
Exemples : Purine, Xanthine, Caféine, Théophylline, Théobromine.
Pas de biosynthèse à partir d’un acide amine
Caractère amphotère
Solubilités particulières (dans l’eau chaude et les solvants chlores)
Propriétés pharmacologiques marquées (caféine, théophylline, théobromine)
· Caféine :
Graines de caféiers (1-2%)
Graines de kolatiers (1-3%)
Feuilles de thé (2-4%)
Feuilles de maté
Graine de guarana
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· Théophylline :
Feuilles du théier
Graine de kolatier
· Théobromine :
Graines de cacaoyer
Caféiers (Coffea spp Rubiacées) :
- Drogue : graine privée du tégument et séchée
- 0,6-2 % de caféine
Coffea arabica (Ethiopie)
Coffea canephora (arrivé en France en 1644 à Marseille) : la variété robusta est plus amère et
plus riche en caféine que l’arabica (>3%)
Pharmacologie : agit sur SNC et Système cardiovasculaire (inotrope +, légère vasodilatation
périphérique, légère activité diurétique)
· Utilisation thérapeutique de la caféine :
Etats fébriles (psychostimulant) :
- + aspirine : Métaspirine®
- + paracétamol : Claradol®
Phénobarbital + caféine : Alepsal® antiépileptique pour contre balancer l’effet sédatif
du phénobarbital
Migraines : caféine + ergotamine : Gynergène caféine®
Apnées du nouveau-né prématuré : citrate de caféine®
Lipolyse (cosmétologie : anticellulite )
Camellia sinensis = Thea sinensis Théacées
Arbuste 5-10m (Chine, Sri Lanka…)
Boisson la plus utilisée au monde
VERT (non fermentées) ou NOIR (fermentée avant dessiccation) feuilles jeunes, fermentées
ou non, soumises à une dessiccation rapide à chaud
OOLONG (fermenté à moitié)
Lors de la fermentation, on met en jeu des polyphénols oxydases qui agissent sur les
polyphénols.
15-20% protéines
5% glucides
> 2-2.5% de caféine
Composés phénoliques abondants (flavanols) : thé vert antioxydant par ses composés
phénoliques, rôle dans la prévention des affections cancéreuses et cardiovasculaires
1 tasse de thé = 300/400 mg de polyphénols
Diurétique
· Théophylline
(Pas à apprendre) Asthme
Dilatrane®, theostat®, euphylline®, tetralan®, xanthium®
Marge thérapeutique faible
Effet indésirable : N, V, douleurs épigastriques, céphalées, excitation, insomnies, tachycardie
Surdosage : convulsions
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LES GLUCIDES
Introduction
- Constituants universels des organismes vivants
- Appelé aussi « Hydrates de carbones » (composés carbonylés polyhydroxylés) Cn(H2O)m
- Chez les végétaux : éléments de soutien (cellulose), réserves énergétiques (amidon), constituants de
métabolites variés (acides nucléiques, coenzymes, hétérosides), précurseurs obligés de tous les autres
métabolites.
- On distingue :
- Les oses simples Cn(H2O)m avec une fonction carbonylée qui est soit un aldéhyde (aldose)
ou une cétone (cétose), n-1 fonctions alcool (n : nombre de carbone) , les sucres comportent entre 3 et
9 carbones
- Les osides avec soit des holosides (oligosides ou oligosaccharides (moins de 10 unités) et les
polysaccharides (+ de 10 unités)) soit des hétérosides (1 génine + des sucres)
I. Oses simples
Dénomination
Fonction du nombre de carbones (tétrose, pentose...)
Fonction de la nature de la fonction carbonylée
(D-ribose pour aldoses, D-ribulose pour cétoses)
Numérotation des carbones
- à partir de l’aldéhyde pour les aldoses
- le carbone cétonique doit avoir l’indice le plus bas pour les cétoses
Séries D et L
Définition arbitraire et par convention
Ne préjuge pas du pouvoir rotatoire
On détermine la série D ou L grâce à l’hydroxyle le plus éloigné de la fonction carbonyle sur la
représentation de Fisher. C’est donc l’hydroxyle le plus proche du CH2OH (en bas) :
- Si le –OH est à droite, il s’agit de la série D.
- S’il est à gauche, il s’agit de la série L.
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