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Travers Elodie / Doron Pauline Le 11/10/11
Pharmacognosie 10h30-12h30
Mme Gueiffier
Suite des alcaloïdes
Alcaloïdes monomères issus de Catharantus : catharantine, vindoline (majoritaire)
Alcaloïdes binaires (antileucémiques), une 20aine
→ Vincristine < 0,0003% (10g/tonne de drogue sèche)
Vinblastine < 0,0005% (100g/tonne de drogue sèche)
→ Protocoles complexes de polychimiothérapie
Groupement méthyle de la vinblastine oxydé chez la vincristine. Petite différence
essentielle au niveau de l’activité, les indications sont différentes : elles ne touchent pas les
mêmes tumeurs. Ces composés ne sont pas dénués de toxicité, donc on a cherché à réaliser des
hémisynthèses : vindésine et vinorelbine.
Obtention des vinca-alcaloïdes
La vincristine est obtenue à partir de la vinblastine. La vinblastine est obtenue à partir de la
catharanthine et vindoline. On prend plutôt les précurseurs et on finit par hémisynthèse (avec la
chimie).
K2Cr2O7
Vinblastine Vincristine
↓ NH2NH2
X
↓Ni de Raney
Vindésine
Ce sont des antimitotiques. Les microtubules se font et se défont. Les hétérodimères d’α-tubuline et de
β-tubuline s’associent pour former un protofilament. Il y a association de 13 protofilaments pour
former un microtubule.
Les vinca-alcaloïdes empêchent la formation du fuseau.
Les taxoïdes favorisent l’assemblage et empêchent le désassemblage.
Antimitotiques : « poisons du fuseau »
Les antimitotiques s’attaquent au fuseau mitotique : c’est le fuseau qui permet la séparation des
chromosomes au moment de la mitose.
→ Vincristine (sulfate) Oncovin® IV
(Pas à apprendre) : En monothérapie : Cancer du sein, du col de l’utérus
En polychimiothérapies Cancer du poumon à petites cellules…
→ Vinblastine (sulfate) Velbe®
(Pas à apprendre )Maladie de Hodgkin et lymphomes non hodgkiniens,
Tumeurs solides :Cancer du testicule, Sarcome de Kaposi, Cancer de l’ovaire, du sein
Cancer du rein, de la vessie, Cancer du poumon…
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Effets indésirables
Toxicité neurologique : dose dépendant
Neuropathie périphériques : Paresthésie (douleurs terminaisons nerveuses)
Effets centraux : crises convulsives
Atteinte du système neurovégétatif : constipation +/- douleurs abdominales
Atteintes des nerfs crâniens : troubles auditifs, visuels
Effets indésirables important : paresthésie et constipation
Toxicité hématologique : leucopénie, thrombopénie.
Concentrations actives au niveau axonal :
Vinblastine 30 μM
Vincristine 5 μM
Vinorelbine : 40 μM
La vincristine, qui a la plus faible concentration active au niveau axonal, est la plus neurotoxique.
Dérivés hémi synthétiques :
Vindésine (sulfate) Eldisine® IV
→ Antimitotique puissant
→ Leucémies aigues lymphoblastiques et lymphomes réfractaires à la chimiothérapie
→ Sein, œsophage, voies rodigestives supérieures, cancer bronchopulmonaire
→ Toxicité : granulopénie, troubles digestifs, effets neurologiques (constipation, perte reflexes
ostéo-tendineux), alopécie
La vindésine a la neurotoxicité la plus faible mais elle est très hématotoxique (granulopénie)
• Vinorelbine Navelbine® (voie orale et intra veineuse)
Cancer du poumon non à petites cellules, cancer du sein métastasique
Toxicite : granulopénie, constipation, perte des reflexes ostéo-tendineux
Structure proche mais lignées tumorales différentes.
La voie orale est utilisée en monothérapie.
La voie parentérale : même indication en monothérapie ou polychimiothérapie.
VII Alcaloïdes à noyau quinoléique
· Quinquina Cinchona pubescens = Cinchona succirubra Rubiacées
On l’appelle aussi quinquina rouge.
- Originaires de la Cordillère des Andes (équateur)
- Drogue = écorce desséchée (Ph Eur)
- XVIIème siècle : « poudre des jésuites »
- « poudre de la comtesse de Chinchon »
- 1820 : Pelletier et Caventou isolent la quinine
- 1944 : synthèse de la quinine
- Arbre de 15-20m à 1500-3000m d’altitude
- Fleurs blanches ou rosées, 5-mères, corolle à lobes couverts de poils blancs, cymes terminales.
- C. succirubra 4,5-8% d’AT dont <50% de quinine
- C. callisaya 5-8% d’AT dont >50% de quinine
- C ledgeriana 5-14% d’AT dont 80-90% de quinine (le plus intéressant pour extraire la
quinine)
- Pays producteurs :
Afrique : Burundi, Cameroun, Congo
Amérique du sud : Equateur, Pérou, Bolivie
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Battage et écorçage des arbres (conduit à la mort des arbres au bout d’un moment)
- Alcaloïdes majoritaires : il y en a 4 qui sont deux couples de diastéroisomères. Ils sont formés
d’un noyau quinuclidine, et d’un noyau quinoléine. Ils possèdent deux carbones
asymétriques :
R = OCH3 : (-) quinine (8S, 9R) R = OCH3 : (+) quinidine (8R, 9S)
R = H (-) : cinchonidine (8S, 9R) R = H : (+) cinchonine (8R, 9S)
· Propriétés physico-chimiques :
2 azotes à caractère basique ce qui implique que ce sont :
- Soit des sels « basiques », peu solubles dans l’eau, et qui donnent une réaction neutre au
papier pH.
- Soit des sels « neutres » plus hydrosolubles, et qui donnent une action acide au papier PH
(quand l’azote du noyau quinoléine est protonné).
Quinine et quinidine en solution acide oxygène (H2SO4, HNO3) ont une fluorescence bleue
intense en UV qui disparait par addition d’HCl
Propriétés pharmacologiques :
Drogue totale (écorce de quinquina) : antipaludique, antipyrétique, tonique et astringente
Exemple : Quintonine® (tonifiante)
Quinine : antipaludique et myorelaxant
Quinidine : anti-arythmique de classe Ia (stabilisant de membrane)
Indications :
- Quinine, quinidine, cinchonine, cinchonidine : Quinimax®: antimalarique, antipyrétique
- Qunine chlorohydrate® : antimalarique
- Quinine hexaquine® Okimus ® QUININE VIT C GRAND®: myorelaxant (bénéfices/risques très
défavorable pour utiliser comme myorelaxant)
- Quinine + urée kinurea® : sclérosant veineux
- Hydroquinidine Serecor® : troubles du rythme
En s’inspirant de la quinine, on a par pharmacomodulation obtenu la Chloroquine (Nivaquine®
utilisée en prophylaxie du paludisme), la Primaquine (Primaquine®) et la Méfloquine (Lariam®).
· Le paludisme
Menace 40% de la population mondiale
500 millions de cas cliniques par an
2 millions de décès par an
4 espèces de parasites du genre Plasmodium : P. falciparum (le plus important), vivax, ovale,
et malariae (ovale et malariae plus des rechutes )
Transmission par la piqûre d’un moustique femelle du genre Anopheles
Localisation dans les zones intertropicales.
En France, 4400 cas d’importation en 2008.
Accès palustre : frissons pendant plusieurs heures (hypothermie), chaleur (hyperthermie a 40°C
pendant 3-4h), puis sueurs
Traitements prophylactiques : Chloroquine, méfloquine, Proguanil, atovaquone, doxycycline
Traitements curatifs (test de diagnostic): Quinine, méfloquine, atovaquone + proguanil, Halofantrine,
assocations thérapeutiques à base d’artémisinine.
En fonction du Plasmodium, le même traitement n’est pas mis en place. En première ligne maintenant
pour P.falciparum c’est Malarone/Riamet par traitement oral (quinine seulement voie IV)
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Toxicité de la quinine :
- Risque d’hypoglycémies (La quinine augmente la sécrétion d’insuline)
- Cinchonisme : acouphènes, baisse de l’audition, vertiges, céphalées, troubles de la vision,
vertiges
Toxicité de l’hydroquinidine :
- Cinchonisme
- Troubles digestifs
- Troubles hématologiques, troubles du rythme cardiaque, troubles de la conduction
· Camptotheca acuminata, Nyssacées :
SE de la Chine (extraction en 1966)
Ecorces de tronc et de racines, fruits
0,01 0,03% de PA (principe actif)
Alcaloïde quinoléique : camptothécine (enchainement de 5 cycles avec toujours le noyau
quinoléique)
Pas de réaction avec les réactifs aux alcaloïdes (lactame neutre, pas de sel stable) car ne peut
pas se protonner.
Cette camptothécine à une certaine toxicité et n’est donc pas utilisée telle quelle en
thérapeutique. En la pharmacomodulant, on a obtenu des dérivés hémisynthétiques intéressants.
Actions physiologiques de la camptothécine
- Action cytostatique et antitumorale
- Action inhibitrice de la topoisomérase I
- Inhibiteur de l’acétylcholinestérase (toxicité) => syndrome cholinergique apparait avec ces
composés.
Rôle des topoisomérases : maitriser les phénomènes de sous et sur-enroulement du matériel nucléique.
· Analogues moins toxiques :
Topotecan : Hycamtin® :
- Traitement du cancer bronchique à petites cellules, carcinome métastatique de l’ovaire, carcinome du
col de l’utérus
Toxicité : neutropénie, thrombopénie
Irinotecan : Campto® :
- Cancers colorectaux avancés/métastatiques
Toxicité : Neutropénie (75%), syndrome cholinergique avec diarrhées précoces (90%), Diarrhées
tardives (20%) (Lopéramide)
VIII Alcaloïdes puriques : plantes à bases puriques
Exemples : Purine, Xanthine, Caféine, Théophylline, Théobromine.
Pas de biosynthèse à partir d’un acide amine
Caractère amphotère
Solubilités particulières (dans l’eau chaude et les solvants chlores)
Propriétés pharmacologiques marquées (caféine, théophylline, théobromine)
· Caféine :
Graines de caféiers (1-2%)
Graines de kolatiers (1-3%)
Feuilles de thé (2-4%)
Feuilles de maté
Graine de guarana
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· Théophylline :
Feuilles du théier
Graine de kolatier
· Théobromine :
Graines de cacaoyer
Caféiers (Coffea spp Rubiacées) :
- Drogue : graine privée du tégument et séchée
- 0,6-2 % de caféine
Coffea arabica (Ethiopie)
Coffea canephora (arrivé en France en 1644 à Marseille) : la variété robusta est plus amère et
plus riche en caféine que l’arabica (>3%)
Pharmacologie : agit sur SNC et Système cardiovasculaire (inotrope +, légère vasodilatation
périphérique, légère activité diurétique)
· Utilisation thérapeutique de la caféine :
Etats fébriles (psychostimulant) :
- + aspirine : Métaspirine®
- + paracétamol : Claradol®
Phénobarbital + caféine : Alepsal® antiépileptique pour contre balancer l’effet sédatif
du phénobarbital
Migraines : caféine + ergotamine : Gynergène caféine®
Apnées du nouveau- prématuré : citrate de caféine®
Lipolyse (cosmétologie : anticellulite )
Camellia sinensis = Thea sinensis Théacées
Arbuste 5-10m (Chine, Sri Lanka…)
Boisson la plus utilisée au monde
VERT (non fermentées) ou NOIR (fermentée avant dessiccation) feuilles jeunes, fermentées
ou non, soumises à une dessiccation rapide à chaud
OOLONG (fermenté à moitié)
Lors de la fermentation, on met en jeu des polyphénols oxydases qui agissent sur les
polyphénols.
15-20% protéines
5% glucides
> 2-2.5% de caféine
Composés phénoliques abondants (flavanols) : thé vert antioxydant par ses composés
phénoliques, rôle dans la prévention des affections cancéreuses et cardiovasculaires
1 tasse de thé = 300/400 mg de polyphénols
Diurétique
· Théophylline
(Pas à apprendre) Asthme
Dilatrane®, theostat®, euphylline®, tetralan®, xanthium®
Marge thérapeutique faible
Effet indésirable : N, V, douleurs épigastriques, céphalées, excitation, insomnies, tachycardie
Surdosage : convulsions
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