1. L`AMH peut remonter après chimiothérapie

Fertilité après cancer du sein
Anne-Sophie HAMY, Marc ESPIE
Journées de Sénologie Interactives
Centre des maladies du sein
22/09/2011
Introduction
• Cancer du sein=1er cancer de la femme
• Cancer du sein chez la femme jeune
– Pas exceptionnel
– Souvent plus grave, stade plus avancé
• Grossesse après cancer du sein possible
– Délai de 3 ans
– 3 à 7 % des patientes selon les séries
• Fertilité après cancer du sein?
– Chimiothérapie partiellement gonadotoxique (Doses/Type de
CT/ Age)
• Probable baisse de la fertilité ?
– Préoccupation majeure des femmes jeunes++
• Préservation de la fertilité : pas toujours fait en routine
Evaluation de la toxicité
ovarienne
• Paramètres cliniques
– Règles, longueur cycles

• Ex: réserve diminuée malgré cycles normaux…
• Femmes non ménopausées malgré aménorrhées
prolongées….
• Par ailleurs problème de la définition de l’aménorrhée :
Ex : 6 mois, 1 ans? Quand l’évaluer?
– Survenue d’une grossesse

• Paramètres hormonaux
– FSH,E2

• Variabilité +++
– AMH, inhibine B
• Paramètres échographiques
– Comptes follicules antraux J3

AMH : hormone anti
Müllerienne
• Hormone produite par les cellules de la granulosa
des follicules préantraux et antraux
– Reflète le pool de follicules primordiaux
– Meilleur marqueur des follicules en croissance
•
•
AMH corrélé au compte folliculaire antral en
échographie
Comparée aux marqueurs traditionnels (cliniques,
FSH, E2)
– Meilleur marqueur de la transition avant la
ménopause (ménopause dans les 4 ans) (Van Rooij,
Menopause, 2004)
– Meilleur marqueur du déclin reproductif avec l’âge
•
•
En AMP, une AMH basse est corrélée à une faible
probabilité de réponse à la FIV
Peu de données hors AMP…
Réserve ovarienne après chimiothérapie
d’un cancer du sein
• Etude cas contrôle sur 40 patientes
Partridge, Fertil Steril 2009
• Cas= patientes réglées (1 menstruation dans 6 mois
précédant l’inclusion) après chimiothérapie d’un
cancer du sein
• Contrôles=appariés sur l’âge et le nombre de
grossesses
– Diminution de l’AMH et du compte des
follicules antraux à J3 chez les patientes ayant
eu la chimiothérapie
• Comptes follicules antraux : 11 versus 5 (p=0,0042)
• AMH : 1,8 versus 0,6 (p=0,0004)
Pendant la chimiothérapie
• 2006, Hum reprod
• Age médian=41 ans
• 20 patientes moins de 40
ans
• Diminution AMH et AFC
• Cancer,2010
• n=26 moins de 40 ans
• A 52 semaines, 1 seule
patiente avec AMH au
dessus limite inférieure
de la normale
• 1 seule grossesse 31 ans,
(AMH effondrée)
AMH, Fertilité et cancer
du sein
• Ce que l’on sait
– Chute de l’AMH pendant la chimiothérapie
– Anderson RA, Hum Reprod. 2006 Oct;21(10):2583-92.
– Yu B, Cancer. 2010 May 1;116(9):2099-105.
– Femmes non ménopausées ayant eu de la chimiothérapie ont une
AMH plus basse que des témoins sans chimiothérapie
– Partridge AH, Fertil Steril. 2010 Jul;94(2):638-44.
– Su HI, Cancer, 2010 Feb 1;116(3):592-9.
• Ce qui est discuté
– L’AMH basale est prédictive de la fonction ovarienne
ultérieure
• Pour certains, oui
– Anderson RA , J Clin Endocrinol Metab. 2011 May;96(5):1336-43.,
• Pour d’autres, non
– Yu B, cancer
• Ce que l’on ne sait pas
– Cette baisse d’AMH est elle réversible?
– L’AMH est elle un bon « surrogate marker » de fertilité chez ces
patientes?
Limites des études de la
littérature
• Petits effectifs
• Etudes menées sur des femmes non
ménopausées … avec des médianes
d’âge élevées (environ 43-45 ans) => peu
exploitable pour données de fertilité;
• Majorité des études : évaluation à un an
ou moins, peu études à distance
• Quasiment jamais de données sur les
grossesses
Matériel et méthodes
Etude OBAMA: Ovarian reserve in Breast cancer :
AssessMent with AMH
• Étude du centre des maladies du sein
– Mai 2010 à Juin 2011
– Critères inclusion
•
•
•
•
•
ATCD cancer du sein infiltrant
Chimiothérapie entre juin 2005 et décembre 2010
Hormonothérapie en cours possible
*18 à 43 ans+ au moment de l’inclusion
Chimiothérapie terminée depuis 4 mois
– Critères exclusion
• Autre cancer ayant nécessité de la radiothérapie pelvienne ou de
la chimiothérapie
• Antécédent d’ovariectomie
Prélèvements sanguins pour
dosages d’AMH
• Sérothèques congelées
• 1 prélèvement avant chimiothérapie
• Prélèvements pendant chimiothérapie
– 1 à 3 prélèvements par patiente
• À distance de la chimiothérapie
– [4 mois à 5,5 ans]
– Médiane 24 mois, (moyenne 28,7 mois) par rapport au début du
traitement
• 99 patientes prélevées spécifiquement pour étude
• 34 patientes avaient des sérothèques disponibles
• Données médicales recueillies en consultation quand
cela était possible et dans dossiers médicaux dans les
autres cas.
Caractéristiques des
patientes
• Chimiothérapie pour cancer
préalable, n=1
• Cryopréservation ovarienne avant
chimio, n=1
• Délai entre fin chimio et
prélèvement inférieur à 4 mois,
n=6
• Age>43 ans au moment du
prélèvement n=2 (une grossesse
survenue à 43 ans chez une des 3
patientes)
• Sérothèques initiales non
disponibles (chimio hors Saint
Louis), n=3
• Age moyen au
diagnostic: 35.4 ans
– [26-43] ans
– Médiane 36 ans
Age au diagnostic
20
18
16
Nombre de patientes
• n= 146 patientes
• Exclues, n=13
14
12
10
8
6
4
2
0
• n=133 patientes pour analyse
26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43
Age (en annéees)
ATCD gynéco obstétricaux
Grossesse et enfants avant le cancer
88
Nombre de patientes
76
57
45
Non
oui
Non
Grossesses antérieures
Oui
Enfants
• 66.2% des patientes ont
déjà eu une grossesse et
57.1% ont au moins un
enfant au moment du
diagnostic
Tabagisme
Infertilité
Tabagisme et infertilité
9
Oui
6,8%
124
Non
29,3%
39
Oui
93,2%
69,9%
93
Non
0
20
40
60
80
100
120
140
• Infertilité chez 6.8% des
patientes
• Tabagisme actif dans
environ 1/3 des cas (29.3%)
Cycle menstruel et
chimiothérapie
• Cycles avant
chimiothérapie
– 68 % de patientes avaient
des cycles spontanés
normaux
– 20% non contributifs
(majoritairement pilule
ou Mirena)
• Pendant la
chimiothérapie
– 71% aménorrhée
– 12% de patientes
conservant des cycles
réguliers
Non contributif;
26; 20%
Cycles avant chim iothérapie
Irrégulier; 16;
12%
Normal; 91; 68%
Cycles pendant chimiothérapie
Non
contributif; 6;
Irrégulier; 16;
5%
12%
Aménorrhée
Normal; 16;
12%
Normal
Irrégulier
Aménorrhée;
95; 71%
Non contributif
Présentation clinique
• Présentation clinique
(TNM)
Taille tumorale clinique
– Majoritairement tumeurs
palpables
• Envahissement
ganglionnaire clinique
– N0 : n=74 56.5%
– N1 et plus :n=53 (39.8%)
• Métastases au
diagnostic
– 6 patientes
T0; 5; 4%
NP; 5; 4%
T3 et T4; 44;
32%
T1; 37; 28%
T2; 42; 32%
Histologie et IHC
– Majorité de carcinome canalaire infiltrant
(96%)
– Grade 2 (49%) et 3 (39%) majoritairement
– RE positif (69.9%)
– RP positif (46.6%)
– Her 2 positif (30.8%)
– Atteinte ganglionnaire (50.4%)
Autres; 3; 2%
Type histologique
Lobulaire; 3; 2%
Canalaire
Lobulaire
Autres
• nombre moyen de ganglions atteints : 3,2
Canalaire; 127;
96%
Caractéristiques immunohistochimiques
NP; 5; 4%
93
40
71
62
grade 1; 10; 8%
Grade SBR
grade 1
91
grade 2
grade 3; 52; 39%
41
grade 3
1
NP
grade 2; 66; 49%
Neg
Pos
RE
Neg
Pos
RP
Neg
Pos
Her 2
NP
Traitements loco régionaux
• Chirurgical
– mastectomie 52.6%
– Curage 81.2%
• Radiothérapie 84.2%
120
100
108
80
112
60
70
40
63
20
24
21
0
mastectomie
tumorectomie
geste mammaire
sentinelle
curage
geste axillaire
oui
non
Radiothérapie
Chimiothérapie
• Situation
– adjuvante n=87 (65.4%)
– Néoadjuvante n=43(32.3%)
• Régime de chimiothérapie
Type de chimiothérapie
Taxanes seuls; 5;
4%
Anthracyclines
seules; 36; 27%
– Majorité de régimes séquentiels
anthracyclines puis taxanes
(69%)
• Ex: type EC-T
• Dont herceptin ou lapatinib
n=15
– Un tiers des patientes traitées
par anthracyclines seules (FEC 50
ou FEC 75)
Anthracyclines et
taxanes; 92; 69%
Traitements systémiques
(hors chimiothérapie)
• Thérapies ciblées
– herceptin
27.8%
• Hormonothérapie
90
84
80
70
– tamoxifène
63.2%
(3 refus, 2 car désir
grossesse et 1 NP)
60
50
40
44
37
30
20
10
2
1
lapatinib
avastin
2
0
herceptin
Thérapies ciblées
tamoxifène
agonistes
Hormonothérapie
Non
Contraception
• Non (50%)
– Dont 13 avec désir de
grossesse émis
– Mais 6 sous tamoxifène!
– Pas de partenaire ou pas
de rapport n=17
– Sans précision ou raison
autre : n=37
Contraception
NP; 13; 10%
non; 67; 50%
oui; 53; 40%
• Oui (40%)
– DIU (n=32 ),
– méthodes locales (n=18)
– Autres 3
Grossesse après
chimiothérapie
• 17 grossesses, chez 12 patientes
– 1 seule grossesse (n=9), 2 grossesses (n=1), 3 grossesses
(n=2)
– +1 patiente ayant eu une grossesse spontanée à 43 ans,
non incluse dans l’analyse
• Parité?
– Nullipares n=7
– Pares n=5
• Chimiothérapie
– anthracyclines: n=8
– Anthracyclines et taxanes; n=4
• Age moyen 36,2 ans, [33.2 à 41.8]
– <35 : n=9
– > 35 : n=8, dont 2 >40 ans
Grossesses
• Obtention spontanée de toutes les grossesses
• Délai moyen de survenue des grossesses : 28,1 mois
(3,5- 53,7)
• Délai moyen après tentative de grossesse :
– Pas de données fiables, mais semble rapide…
– Mais difficile de savoir avec exactitude…
• Issues
– 10 accouchements normaux à terme
– 4 interruptions de grossesse (1 FCS, 1 IVG, 2 IMG (grossesse
sous tamoxifène n=1, grossesse sous herceptin, n=1))
– 3 grossesses en cours
Résultats biologiques
(préliminaires)
• Chez les 133 patientes, une chute de
l’AMH a été observée pendant la
chimiothérapie
2
Thebaud OBAMA
1,8
1,6
1,2
1
0,8
0,6
0,4
Un 18
Un 18
Un 17
Un 17
Un 16
Un 16
Un 15
Un 15
Un 14
Un 14
Un 13
Un 13
Un 12
Un 12
Un 11
Un 11
Un 10
Un 10
Un 09
Un 09
Un 08
Un 08
Un 07
Un 07
Un 06
Un 06
0
Un 05
0,2
Un 05
AMH (ng/mL)
1,4
Résultats biologiques
(préliminaires)
sujet12
sujet57
6,000
5,000
4,000
sujet12
3,000
2,000
1,000
0,000
0
5
10
15
20
25
30
0,500
0,450
0,400
0,350
0,300
0,250
0,200
0,150
0,100
0,050
0,000
sujet57
0
10
20
30
40
50
60
70
sujet99
1,800
1,600
1,400
1,200
1,000
sujet99
0,800
0,600
0,400
0,200
– Cette remontée est
inconstante
0,000
0
10
20
30
40
50
60
5 70
0,900
0,800
0,700
0,600
0,500
5 70
0,400
0,300
0,200
0,100
0,000
0
10
20
30
40
50
60
70
80
• L’AMH peut remonter
après chimiothérapie
• Facteurs associés à cette
remontée en cours
d’analyse…
AMH
Résultats
(préliminaires)
0,700
0,600
0,500
0,400
AMH
0,300
0,200
0,100
sujet55
0,000
0
10
20
30
40
50
3,500
3,000
2,500
sujet91
2,000
4,000
1,500
3,500
1,000
3,000
0,500
2,500
sujet55
0,000
2,000
sujet91
-10
0
10
20
30
40
50
1,500
1,000
• Certaines patientes
ayant eu une AMH
indétectable ont une
(ou plusieurs)
grossesse(s) ultérieure
0,500
0,000
-10
0
10
20
30
40
50
60
sujet83
4,000
3,500
3,000
2,500
2,000
sujet83
1,500
1,000
0,500
0,000
0
10
20
30
40
50
60
Résultats (préliminaires)
sujet49
sujet73
2,500
2,000
1,800
1,600
1,400
1,200
1,000
0,800
0,600
0,400
0,200
0,000
2,000
1,500
sujet73
0,500
0,000
0
0
10
20
30
40
0,600
0,500
0,400
0,300
sujet77
0,200
0,100
0,000
-0,100
0
10
20
30
40
5
10
15
20
25
50
sujet77
-10
sujet49
1,000
50
60
• Certaines patientes
ont eu des grossesses
malgré une AMH
restée indétectable
après chimiothérapie…
Discussion
• Une des plus grandes étude sur AMH après
chimiothérapie
• Première fois que l’AMH est corrélée à la
survenue d’une grossesse
• Messages importants
1. L’AMH peut remonter après chimiothérapie
•
•
Chez qui? Après toutes les chimiothérapies?
Combien de temps après?
Même lorsqu’elle a été indétectable à un temps
donné …
2. Une AMH indétectable n’exclut pas la
possibilité d’une grossesse spontanée
Discussion
• Réversibilité de la chute d’AMH déjà retrouvée
dans d’autres pathologies
– Ex: lymphomes
• 2009, Decanter, Reprod biomedecine online
• Valeur de l’AMH dans la survenue de
grossesses spontanées : ??
– Case reports avec grossesse et AMH indétectable
• Infertilité après cancer du sein?
– Enquête après cancer du sein chez 440 femmes
– 57% de celles ayant essayé d’être enceintes ont
réussi
– Partridge, Clinical Breast Cancer, feb 2008
Conclusion
• Grossesse : pas si rare …
– Les femmes qui essaient réellement de
concevoir un enfant après cancer du sein ne
sont peut être pas si nombreuses?
• AMH : ne semble pas le marqueur
prédictif qu’on attendait
• Quantification d’une éventuelle
infertilité liée à la chimiothérapie
– S’annonce difficile….
Remerciements
• Marc Espié
• L’ATEMS, financeur de l’étude
– Avec le soutien des laboratoires Sanofi Aventis,
Schering Plough, Roche, Chugai, Amgen, Sandoz
– Le GERM
• Dr Schlageter (médecine nucléaire)
• Dr Coussieu -Pr Poirot (biologie)
• Médecins du centre des maladies du sein,
infirmières, biologistes, etc…
• Les internes du service
• Les patientes !