Bioéquivalence - Epu B AMIENS(FRANCE)

A PROPOS
DES GENERIQUES
Michel ANDRÉJAK
Variété des génériques




Vraies copies : même PA, même forme
galénique, mêmes excipients … et
éventuellement même fabricant
Génériques essentiellement similaires : même
PA, même forme galénique, excipient(s)
différent(s)
Génériques assimilables forme galénique ,
forme chimique du PA  (sel au lieu de base
ou sel ).
… et les bio-similaires (pour les médicaments
de biotechnologies).
Opinion vis-à-vis des génériques
(enquête Dordogne 2009)
Les génériques
Pour les
patients
Pour les MG
Sont aussi sûrs
41,6 %
28,5 %
Sont aussi efficaces
48,7 %
39,5 %
Sont préjudiciables à la
recherche/innovation
20 %
42 %
Sont trop nombreux
14 %
48,5 %
Permettent de faire
des économies
72,5 %
72 %
Inconvénients pouvant être liés aux
médicaments génériques (selon MG dans
l’enquête Dordogne 2009)
92 % : variations des excipients
92 % : risque accru d’EI perçu par les
patients
70 % : difficultés liées à des changements
de
forme galénique
62 % : craintes sur des variations de
biodisponibilité
25 % : moindre efficacité ou risque accru
d’EI
Craintes des MG vis-à-vis de la
substitution (Enquête Dordogne 2009)
87 % : mauvaise observance
68 % : risque de surdosage
37 % : absence de continuité dans la prescription et le
suivi
32 % : interférence dans la relation médecin-patient
28 % : méconnaissance du dossier médical par le
pharmacien
26 % : méconnaissance de la substitution par le
prescripteur
23 % : atteinte à la liberté de prescription
0 % : aucune crainte
Suivi et inspections par les
autorités réglementaires
ex: SYSTEME D’ALERTE FAX 23/07/2010
Le laboratoire X… En accord avec
l’Afssaps procède au retrait des lots… et
… de la spécialité dénommée
« chlorhydrate de diltiazem X… 60 mg
comprimé « … cette mesure fait suite à
la découverte d’un comprimé de sotalol
80 mg dans un blister d’une boîte de
diltiazem X… 60 mg comprimé.
Variété des interrogations
sur les génériques

Bioéquivalence évaluée chez le sujet sain

Passer d’un générique à l’autre ?

Médicaments à marge thérapeutique étroite

Problèmes liés à une variabilité interindividuelle déjà
importante

Cas d’effets indésirables sous générique
disparaissant sous princeps

Problèmes de bonne pratique et de communication
Variété des interrogations
sur les génériques

Bioéquivalence évaluée chez le sujet sain

Passer d’un générique à l’autre ?

Médicaments à marge thérapeutique étroite

Problèmes liés à une variabilité interindividuelle déjà
importante

Cas d’effets indésirables sous générique
disparaissant sous princeps

Problèmes de bonne pratique et de communication
Les génériques
présentent-ils des risques
en termes de sécurité
pour les patients ?
Un générique est une copie d’un
princeps dont le brevet a expiré
La raison d’être des génériques est
purement économique.
Prix du générique < prix du princeps
Médicaments en ville
2009
Marché : 30.109 €
9
 Médicaments remboursables : 27.10 €
9
 Génériques : 4.10 €
9
 Economie : 1,45.10 €

Source : Mutualité Française
Définition d’un générique
(Directive 2004/27/CE/CSP L.521-1)
Même composition qualitative et
quantitative en principe actif
 Même forme pharmaceutique
 Même bioéquivalence

L’AMM DU GENERIQUE EST
ACCORDÉE PAR L’AFSSAPS
Cette AMM est attribuée sur les critères
suivants :
- composition
- forme pharmaceutique
- biodisponibilité
Composition
CORVASAL 2 mg cp
MOLSIDOMINE Merck 2 mg cp
crospovidone
silice colloïdale
macrogol 6000
amidon de maïs
stéarate de Mg
hypromellose
lactose
mannitol
eau
lactose
jaune de quinoléine
rouge cochenille
jaune orangé S
stéarate de Mg
Composition



Principe actif : générique ≡ princeps
Excipients : générique ≠ princeps (adjonction
d’un excipient, d’un colorant…)
Très rares cas où le générique a une
composition en excipients plus intéressante
que celle du princeps
L’AMM DU GENERIQUE EST
ACCORDÉE PAR L’AFSSAPS
Cette AMM est attribuée sur les critères
suivants :
- composition
- forme pharmaceutique
- biodisponibilité
Forme pharmaceutique
H, 65 ans, insuffisance coronaire, colopathie fonctionnelle
Traitement chronique : CORVASAL (molsidomine)
UNICORDIUM (bépridil)
AMLOR (amlodipine)
PLAVIX (clopidogrel)
TAHOR (atorvastatine)
DUSPATALIN (mébévérine) à la demande
1 – la prise simultanée de DUSPATALIN 200 mg, 2 gélules et
CORVASAL 1 cp est bien tolérée
2 – la prise simultanée de MEBEVERINE Biogaran 200 mg, 2 gélules et
CORVASAL, 1 cp → hypotension orthostatique majeure.
DUSPATALIN : Eudragit E 30D et L 30D = forme à libération
prolongée cachée
Cette assimilation de formes pharmaceutiques
différentes peut entraîner :
- une mauvaise observance
- plaintes sur la qualité du médicament générique
(s’effrite, se dissout mal…) = sous-médicament ?
- des différences d’effet, notamment pour les
médicaments retard
L’AMM DU GENERIQUE EST
ACCORDÉE PAR L’AFSSAPS
Cette AMM est attribuée sur les critères
suivants :
- composition
- forme pharmaceutique
- biodisponibilité
Bioéquivalence


Deux médicaments contenant le même
principe actif, administrés avec la même
dose et par la même voie sont dits
bioéquivalents s’ils ont la même
biodisponibilité.
Bioéquivalence thérapeutique = même
profil d’efficacité et de sécurité des 2
médicaments comparés = mesure
indirecte à partir d’étude de
biodisponibilité
Guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence – EMEA 2001
Bioéquivalence

Etude sur la quantité de principe actif
atteignant la circulation générale et sa
vitesse pour y parvenir
Quantité = AUC
 Vitesse = Cmax et Tmax

Biodisponibilité relative : rapport entre les
paramètres de deux médicaments administrés
par la même voie d’administration
AUC, Cmax, Tmax
bioéquivalence
7,00
concentration plasmatique
6,00
Cmax
5,00
AUC = AUC
Cmax
4,00
3,00
2,00
1,00
0,00
0
Tmax
1 Tmax
2
3
4
temps (heure)
5
6
7
8
Bioéquivalence

AUC Gé / AUC R = 1

Cmax Gé / Cmax R = 1

Tmax Gé=Tmax R
IC 90% de ce ratio compris dans un intervalle
entre 0,8 et 1,25
IC 90% de ce ratio compris dans un intervalle
entre 0,8 et 1,25
Pas de test statistique adapté, test nonparamétrique avec IC 90% si intérêt
clinique…laissé à libre appréciation
Conditions des études de
biodisponibilité






Nombre de sujets : minimum 12
Volontaires sains
18-55 ans, BMI normal, non fumeur, non
alcoolique ou drogué, non malade
Standardisation : pas d’autres médicaments,
alimentation, boisson, activité physique, heure
d’administration…
Etude simple dose, cross-over avec washout
Comparaison Générique/Princeps
Biodisponibilité entre deux
génériques
Référence
R
AUC
(ng.h/ml)
100
Générique
A
Générique
B
80
125
Ratio B/A
0,64
Ratio A/B
1,56
La biodisponibilité relative entre deux
génériques peut varier entre -36% et +56%.
Et la substitution du point de vue du
- malade ?
- médecin ?
- pharmacien ?
Malade
Méfiance
Les génériques du salbutamol étaient perçus
comme moins efficaces que la VENTOLINE, alors
que la biodisponibilité est équivalente. Même
défiance pour la buprénorphine générique /
SUBUTEX
Observance
Mauvaise compréhension de la substitution
Médecin
Le médecin ne sait pas s’il y a eu substitution,
ni par quoi.
S’il y a un problème, le malade se retourne
vers le médecin.
Le médecin attribue un effet indésirable au princeps.
Le médecin a peu d’informations sur les
génériques (quasi absents du Vidal, sans visite
médicale, transférée vers les pharmaciens).
Pharmacien
Devenu un prescripteur
Erreur dans la délivrance :
ressemblance des noms
gammes de génériques (boîtes identiques)
formes pharmaceutiques identiques
gamme de dosages incomplète
Gestion pharmaceutique rendue complexe
durée de vie du générique courte
changement de marché dans les pharmacies
Rôle de conseil pharmaceutique renforcé
Recommandations I


Préférer la substitution avec des génériques de même
composition en excipients que le princeps
Utiliser à bon escient la mention « non substituable » écrite
en toute lettre sur l’ordonnance, à côté de chaque
médicament

Utilisation de la dénomination commune

Eviter la substitution entre génériques

Bien réfléchir à la substitution dans le cadre des médicaments
à marge thérapeutique étroite dans les traitements
chroniques, chez la personne âgée
Recommandations II

Composition des génériques à faire figurer dans
le « Vidal »

Réduction des marges de fluctuation de
bioéquivalence pour certains médicaments

Amélioration de la connaissance des
médicaments par les génériqueurs

Amélioration de la pharmacovigilance chez les
génériqueurs
globalement


Les génériques ne posent pas par
eux-même de problème de sécurité
en général
La substitution pose un problème
car elle constitue une modification du
traitement antérieur
Iatrogénèse des méd
génériques en gériatrie
Adam et coll. Therapie n° d’oct 2011
Les Excipients à effets
notoires, pourquoi et comment
les prendre en compte ?
Excipient ?
Toute substance autre que le principe actif (p.a.)


Participe au mode d'action du médicament sans
interaction avec le p.a.
Fonction de l’excipient:








stabilise une substance active (les conservateurs…) ;
solubilise (par ex. substance hydrophobe dans une huile ou une
émulsion) ;
permet une dissolution correcte et ciblée (dans un verre, l'estomac…)
donne une forme (gélule, suppositoire, gel, liquide, etc.) en rapport avec
le mode d'administration (per os, injectable, transcutané, etc.) ;
peut donner une sapidité nécessaire (les édulcorants)
modifie la biodisponibilité, la demi-vie …
Devrait avoir une innocuité parfaite
Mais certains sont réputés à « effet notoire » (EEN)
Excipient à « effet notoire » (EEN)?
Sa présence peut nécessiter des précautions d'emploi
pour certaines catégories particulières de patients

Notion officialisée en France en juin 1999


Publication du « répertoire des médicaments génériques »
Droit de substitution pharmacien
Excipient à « effet notoire » (EEN)?
Sa présence peut nécessiter des précautions d'emploi
pour certaines catégories particulières de patients

Généralement la composition en excipients est plus
intéressante pour le princeps
Liste des EEN ?
Dernière mise à jour 3 mars 2009 selon Guideline Européen 2003

http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/ap
plication/29aa941a3e557fb62cbe45ab09dce305.pdf

47 substances répertoriées

Présentées sous forme de fiches (mentions obligatoires)
Mentions obligatoires figurant dans le
RCP et la notice patient ?

RCP

4.3 Contre-indication


4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi


mention de l’effet notoire
4.8 Effets indésirables


Allergie, par rapport à la pathologie préexistante…
ajout recommandé s’il peut provoquer des EI graves (allergie)
NOTICE

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre le
médicament


CI, précautions d’emploi, mises en garde spéciales
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Description possible des EI


> 50% réactions allergiques ou cutanées (27/47)
les plus courants ne donnent pas d’allergie : lactose,
aspartam, sodium, saccharose, glucose
Classement des EEN
1- Excipients CI ou déconseillés chez les patients souffrant de pathologies
spécifiques:








Phénylcétonurie : aspartam, phénylalanine
Allergie au blé : amidon de blé
Intolérance au fructose : fructose, sorbitol, sucre inverti, maltitol,
saccharose
Intolérance au galactose : galactose, lactose
Syndrome de malabsorption glucose/galactose : galactose, glucose,
sucre inverti, lactose, saccharose
Déficit en lactase: lactose
Déficit en sucrase-isomaltase : saccharose
Ethanol chez l’alcoolique, l’insuffisant hépatique, l’épileptique
Nature des EEN ?
2- Excipients CI dans certaines populations


Ethanol : chez la femme enceinte, allaitante ou l’enfant
Alcool benzylique jusqu’à 3 ans
3- Excipients dont il faut tenir compte en cas de régime :

pauvre en potassium : potassium (K+)

pauvre en sodium : sodium (Na+)

Pauvre en sucre ou diabète : sucres (fructose, glucose, galactose…)
Nature des EEN (suite) ?
4- Excipients pouvant potentiellement engendrer un EI :


troubles digestifs (diarrhée…): sorbitol, xylitol, sirop glucose,
maltitol, lactitol, huile de ricin, formaldéhyde, glycérol, mannitol
Irritation peau et muqueuse : chlorure de benzalkonium, ac
benzoïque, hydroxyanisole butylé, hydroxyanisole butylé, propylène
glycol, diméthyl sulfoxyde


eczéma de contact (forme topique+++): chlorure de benzalkonium,
parabens, huile de ricin bronopol, hydroxyanisole butylé, hydroxyanisole
butylé , Baume du Pérou, formaldéhyde, lanoline, composés
organomercuriels, propylene glycol, ac sorbique, alcool stéarylique, alcool
cétostéarique,
réactions allergiques (urticaire, anaphylaxie) : huiles d’arachide,
ricin, sesame, soja, colorants azoïques, parabens, sulfites, alcool
benzylique, ac sorbique, organomercuriels, latex, héparine, aprotinine,
chlorocrésol
Conditions de survenue de l’EI ?

liées à la voie d'administration



Huile de ricin : voie topique (eczéma), voie orale (laxatif léger), voie parentérale
(réactions allergiques sévères)
Alcool benzylique : voie parentérale (jusqu’à 3 ans)
Liées à une dose seuil (effet dose-dépendant)



K+ si > 1 mmol/l (à prendre en compte si régime hypokaliémiant ou insuffisance
rénale)
Ethanol 100mg-3g (déconseillé pour alcoolique, insuffisant hépatique, épileptique,
femme enceinte, allaitante ou un enfant)
Alcool benzylique



<90mg/kg/j CI prématuré et nourrisson
>90mg/kg/j CI jusqu’à 3 ans
Liées à la durée de prise

Pour les sucres (fructose, glucose, saccharose…) : à partir de
2 semaines de prise, nocivité possible pour les dents
Comment prendre en compte
les EEN ?


Pas le seul fait des génériques
Recommandation de substitution
 Spécialité ne contenant pas d’EEN



Spécialité contenant un ou plusieurs EEN



préférer une spécialité générique (SG) sans EEN
ou…choisir une SG avec EEN si après interrogatoire aucun risque
identifié
préférer une SG contenant le ou les même(s) EEN ou une SG
partiellement ou totalement dépourvue d’EEN
ou…choisir une SG avec EEN si après interrogatoire, pas de risque
identifié
En théorie la délivrance devrait être accompagnée
d’un interrogatoire et d’une information adaptée
Conclusion



Composition des génériques en excipients est le plus
souvent moins intéressante que celle du princeps
Meilleure lisibilité des RCP concernant les EEN
Pharmacien : statut fournisseur vers un statut de «coprescripteur »

Responsabilité du pharmacien seule si



Substitution d’un générique avec EEN alors que princeps sans
Probable que le patient portera plainte contre celui qui n’a pas respecté la
prescription
Mais la responsabilité pourrait être partagée si
« l’intolérance» avérée à un excipient n’est pas renseignée
par le médecin: autorisation implicite si aucune mention
Médicaments génériques
d’antiépileptiques
Conclusion de l’enquête de
pharmacovigilance sur les
génériques d’antiépileptiques ?
Substitution princeps/générique = facteur associé à la
survenue de recrudescence de crises chez les patients
épileptiques ?
Signal pour le VPA et la lamotrigine






VPA : influence de variations, même minimes, des concentrations
plasmatiques mais absence de signal pour la carbamazépine
Lamotrigine : spécificité de la substitution chez le patient
épileptique ?
Interprétation de ces données avec prudence car
observations génériques peu documentées (biais ?)
Etudes rigoureuses nécessaires, permettant d’obtenir des
observations plus fiables
Communication de l’Afssaps
mars 2008





Responsabilité des génériques ne peut être affirmée dans
la survenue des crises
Défaut de bioéquivalence pas mis en évidence
Anxiété possible à la substitution = facteur de risque de
survenue de crise
Importance du dialogue prescripteur – patient –
pharmacien accompagnant une éventuelle substitution
Mention « non substituable » pour princeps comme
générique
NB : Mesures prises dans UE sans argumentaire scientifique
Ligue française
contre l ’épilepsie


Relais des infos de l’Afssaps en Avril 2008
Dialogue nécessaire entre les différents partenaires
de la substitution

Utilité de la mention « non substituable »

Récurrence de l’information ? Attitude des caisses ?

Nécessité d’un niveau de preuve plus important grâce
à des études solides
Le débat continue…

Cas rapportés en pharmacovigilance

Données de la littérature :





Quelques cas rapportés
Etudes d’opinion
Mise au point sur la bioéquivalence
Méta-analyse
Etudes observationelles
En conclusion

Recommandations actuelles de l’Afssaps
(mêmes recos aux USA)




Substitution concertée entre médecin et patient
(surtout si pathologie stable)
Possibilité d’apposer la mention « non
substituable »
Pas de switch entre génériques de différents
laboratoires
Initiation de ttt possible avec un générique
LÉVOTHYROXINE OU
LÉVOTHYROX ?
QUELQUES CONSIDÉRATIONS QUI
VIENNENT AJOUTER UN PEU DE
COMPLEXITÉ DANS CE SUJET
La thyroxine est soumise à des variations d’absorption en
relation avec :
 Les prises médicamenteuses concomitantes : inhibiteurs
de la pompe à protons, sels de fer, calcium,
magnésium, chélateurs, ralentisseurs de la vidange
gastrique, Orlistat.
 Helicobacter ,gastrite atrophique notamment autoimmune,chirurgie bariatrique.
 Discussions sur l’heure de la prise (matin-soir ?) :
données contradictoires dans des articles à faible niveau
de preuve.
Pharmacocinétique modifiée par une saturation iodée, état
nutritionnel, inflammatoire, corticothérapie etc.
LE TEXTE DE LA MISE EN GARDE
La lévothyroxine sodique est une hormone thyroïdienne
de synthèse à marge thérapeutique étroite.
 L’ajustement posologique de ce traitement au long
cours est individuel et nécessite un contrôle clinique
et biologique attentif, l’équilibre thyroïdien du patient
pouvant être sensible à de très faibles variations de
dose…
LE TEXTE DE LA MISE EN GARDE


Compte tenu des variations interindividuelles qui
pourraient survenir chez les patients à risque : sujets
âgés, patients atteints de troubles cardio-vasculaires
(insuffisance cardiaque ou coronarienne, troubles du
rythme), femmes enceintes, ainsi que chez les
patients dont l’équilibre thérapeutique a été difficile à
établir, et afin de prévenir tout risque de surdosage
ou de sous-dosage, une surveillance attentive du
patient est nécessaire en cas de substitution entre
deux spécialités à base de lévothyroxine (spécialité de
référence par spécialité générique ou spécialité
générique par spécialité de référence).
Le maintien de l’équilibre thérapeutique doit être
confirmé par une évaluation clinique, voire biologique
si nécessaire.
AVIS DES EXPERTS CLINICIENS
(1)

Patients pouvant être sensibles à de faibles fluctuations de la
biodisponibilité:




les sujets pour lesquels le traitement est particulièrement
difficile à équilibrer;
les femmes enceintes;
les enfants ;
les patients atteints d’un cancer de la thyroïde pour lesquels la
levée de freinage thyréotrope peut être délétère,
particulièrement en cas de métastases osseuses (risque de
compression médullaire lors de la levée du freinage)
AVIS EXPERTS (2)




D’autres situations cliniques ont également été évoquées,
pour lesquelles une variation de l’apport hormonal peut
entraîner des conséquences non négligeables :
les sujets âgés fragiles, ainsi que les personnes de faible
poids pour lesquelles la susceptibilité à une modification de
dose est importante. Un expert mentionne également les
sujets à risque d'ostéoporose.
les sujets présentant une insuffisance coronarienne ou une
anomalie du rythme cardiaque.
Pour la majorité des autres patients recevant de la
lévothyroxine, il semble peu probable qu’ils ressentent
réellement les modifications liées à la variabilité de la
biodisponibilité de la lévothyroxine.
CONCLUSION


Il est nécessaire de réévaluer l'équilibre thyroïdien
lors de la substitution d’une spécialité par une
autre, par un contrôle de la TSH réalisé entre 6 et 8
semaines après la substitution (hormis pour la femme
enceinte où les modalités de surveillance peuvent être
différentes), pour les catégories de patients
potentiellement sensibles à des faibles variations
de l’exposition, tel que défini plus haut.
Les experts rappellent que la surveillance de la TSH est
dans la plupart des situations limitées à deux contrôles par
an une fois l’équilibre obtenu avec une dose précise de
lévothyroxine.
Quel est l’impact de la
mauvaise qualité d’un
pelliculage ?
Exemple du
clopidogrel HCS
Antécédents
– 57 ans
– Cardiopathie ischémique
– IDM mai 2008
– Hospitalisation février 2010
( récidive d’angor, resténose sur IVA )
Médication
Médication
– Mai 2008 : traitement par Plavix ®
– Novembre 2009 : substitution par
clopidogrel Biogaran
– Depuis décembre 2009 : substitution par
clopidogrel HCS
Evocation des faits
– Patient déconditionnant le clopidogrel
HCS quelques heures avant la prise
– Remarque que les comprimés de
clopidogrel HCS ont tendance à se déliter
– Observe de la poudre au fond du
semainier
Réaction du patient
Le patient se confie à son pharmacien.
Il pense qu’il n’a pas bénéficié de 75mg de
clopidogrel tous les jours du fait de la
friabilité du comprimé, ce qui selon lui aurait
entrainé son hospitalisation de février 2010.
Signalements
Le pharmacien notifie le défaut qualité au CRPV
 Déclaration à l’AFSSAPS
Le laboratoire TEVA qui commercialise le
clopidogrel HCS est au courant du problème
galénique :
• Le clopidogrel est sensible à l’action combinée
de la chaleur et de l’humidité : ne doit être
déconditionné qu’au moment de la prise
• Il nous informe qu’ une modification dans la
formulation du pelliculage été effectuée
récemment
Signalements (suite)
Selon l’AFSSAPS, lors de la modification du
pelliculage, il n’est pas demandé au
laboratoire d’effectuer un nouveau test de
bioéquivalence.
Les tests de stabilité du comprimé
s’effectuent avec le conditionnement en
aluminium.
Questions soulevées
Dans ce dossier, la mauvaise qualité du
pelliculage a entrainé l’effritement du comprimé.
Une modification du pelliculage ne devrait
elle pas faire l’objet d’une réévaluation de la
bioéquivalence ?
Questions soulevées (suite)
Ici, le patient n’a pas respecté les précautions
d’usage.
Cependant, il y a une inadéquation entre les
recommandations de conservation et la
réalité sur le terrain.
Pourquoi, lors d’une modification de
pelliculage, les tests de stabilité ne sont ils
pas refaits hors de leur conditionnement ?
Actualités

Projet de loi relatif au renforcement de la sécurité sanitair
du médicament et des produits de santé


Projet de loi sur le financement de la sécurité sociale


Prescription en DCI
Obligation pour les médecins de justifier la mention « non
substituable » auprès du médecin-conseil
Interrogations sur les risques liés aux génériques
d’antibiotiques injectables (pas d’étude de bio-équivalence
mais similarité au plan physicochimique). Questions
soulevées par une étude colombienne (concernant la
vancomycine) étude initiée en France sur le sujet.