Anticoagulants oraux… - URML

Les Hôpitaux
Universitaires
de STRASBOURG
Anticoagulants oraux…
Xavier DELABRANCHE, MD, PhD
Service de Réanimation Médicale
Nouvel Hôpital Civil
Les Hôpitaux Universitaires de STRASBOURG
Les anciens…
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… et les NAC(O)s
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Qu’est-ce que l’hémostase ?
• C’est un ensemble d’interactions cellulaires
et moléculaires visant à
–
–
–
–
Maintenir la fluidité du sang
Prévenir le saignement
Permettre l’arrêt d’un saignement
Restaurer l’intégrité du vaisseau lésé
• Ces mécanismes sont impliqués dans
– L’embryogenèse
– La lutte contre les « pathogènes »
– L’intégrité du réseau vasculaire et l’angiogénèse
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De quoi dépend l’hémostase ?
• Des conditions de flux
– Pression intravasculaire
– Flux laminaire / turbulent
– Viscosité (hématocrite, protidémie)
• D’une surface catalytique (PhtdSer)
– Cellules activées (plaquettes, C. endothéliales, monocytes)
– Microparticules circulantes
• D’un équilibre entre pro- et anti-coagulants
Anti
Anti
Pro
Procoagulant
Pro
Pro
Anti
Pas d’effet
Anticoagulant
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Hétérogénéité vasculaire
• Régulation régionale de l’hémostase
– Cellules endothéliales
– Conditions de flux
– Micro-environnement
• Cerveau : facteur tissulaire
• Système génito-urinaire : urokinase
• Diversité des manifestations cliniques
– Hémorragiques
• Hémophilie : articulations, muscles
• Maladie de Willebrand : gingivorragies, métrorragies
– Thrombotiques
• Déficit en PC : purpura
• MTHFR + homocystéinémie : infarctus du myocarde (?)
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Notion de « seuil de thrombose »
Rosendaal FR, Lancet 1999;353:1167
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Quand et pourquoi
« anticoaguler » ?
• Curatif
– Maladie thrombo-embolique
– CIVD
• Préventif
–
–
–
–
Hémorragie
Thrombose
Thrombophilie
Fibrillation atriale
Intervalle thérapeutique
Dispositif intravasculaire
Situation « à (haut) risque thrombotique »
• Chirurgie
• Immobilisation
• Médecine
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Anti-thrombotique idéal
• Définition
–
–
–
–
–
Effet prévisible : pas de surveillance
Effet sélectif : pas d’interférence
Administrable per os
Pas d’action anti-hémostatique
Réversible
• Utopie ?
–
–
–
–
Les « anciens » : héparines, AVK, hirudine
Les « nouveaux » : IDT « -atran », anti-Xa « -aban »
Les « inhibiteurs » : TFPI, AT, rhPCa, sTM
Les « futurs » : anti-XII(a) et anti-XI(a)
• Les anticoagulants NE FONT PAS saigner !
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Anti-vitamine K (AVK)
• Définition
– Inhibiteurs de VKORC1 : vitamin K epoxide reductase
– Protéines circulantes (PIVKA) non γ-carboxylées
• FII, FVII, FIX, FX
• PC, PS, (Gas-6), PZ
– Pas de liaison à PhtdSer (fixation Ca2+)
• Classes thérapeutiques
– Dérivés de la coumarine
• Acénocoumarol (Sintrom®)
– Dérivés de l’indione
• Fluindione (Préviscan®)
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Anti-vitamine K (AVK)
• Avantages
–
–
–
–
Utilisation depuis plus de 40 ans !
Surveillance biologique possible / indispensable
Effet biologique prolongé (1/2 FII et non molécule !)
Réversibilité (vitamine K et/ou PPSB)
• Inconvénients
– Variabilité de l’effet
• Apport alimentaire variable de vitamine K
• Hétérogénéité de la réponse individuelle
– Effet paradoxal
– Interactions médicamenteuses nombreuses
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Effets des AVK
Orfeo T, PLoS One 2011;6:e27852
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Le paradoxe des AVK
• Diminution de l’activité pro- et anti-coagulante
• Variable dans le temps
– Initiation : PC (7h) < FII (48h)
 excès de FII procoagulant
– Équilibre : PC = FII
 limitation mais non inhibition !
– Déficit en PC et surdosage
PC  0 %  purpura fulminans
– RPCA = augmentation « compensatrice » de PC
 aggravation du risque thrombotique ( PC, PS)
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FV, APC et PS(•C4BP)
PS• x 26
FVaLeiden
R306
APC
Q506
APC
APC
APC•PS • C4BP
APC•PS
C4BP•PS• x 13

PS• x 18
FVa
R306
APC
R506
APC
C4BP•PS• x 11
X 0,3
APC
APC•PS
APC•PS • C4BP
Maurissen L, Blood 2008;111:3034
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Comment améliorer la sécurité ?
• Apport de vitamine K
– Indépendance vis-à-vis de la prise alimentaire
– Augmentation de la posologie des AVK
• Éducation du patient et de son entourage
– Carnet de suivi biologique
– Connaissance du médicament et de ses effets
– Conduite à tenir en cas d’urgence
• Optimisation thérapeutique
– Valve mécanique, patient jeune : Sintrom® en 2 prises
– Prévention de la FA, patient âgé : Préviscan® en 1 prise
Poli D, Circ 2011;124:824
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Anti-thrombotique idéal : AVK ?
• Définition
–
–
–
–
–
Effet prévisible : pas de surveillance
Effet sélectif : pas d’interférence
Administrable per os
Pas d’action anti-hémostatique
Réversible
NON
NON
OUI
NON
OUI
 Des progrès à faire…
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Anti-Xa directs
• Définition
– Médicaments inhibant FXa
– Action indépendante de l’antithrombine
• Classification
– Rivaroxaban (Xarelto®)
– Apixaban (Eliquis®)
• Pharmacocinétique
– Pic : 3 à 4 h
– 1/2 : 7 à 13 h
– Élimination rénale : 67 % Rivarox. / 25 % Apix.
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Anti-Xa directs
• Fibrillation atriale
– Rivaroxaban : 20 mg ; 15 mg si ClCRÉAT 15-50 mL/min.
– Apixaban : 5 mg x 2 ; 2,5 mg x 2 si âge > 80 ans,
ClCRÉAT < 50 mL/min
• Maladie thrombo-embolique
– Initiation : 15 mg x 2 pendant 3 semaines
– Prévention secondaire : 20 mg pendant 3 à 12 mois
• Thromboprophylaxie
– Hanche : 10 mg pendant 35 jours
– Genou : 10 mg pendant 12 jours
Clinical trials: ROCKET-AF, ARISTOTLE, RECORD, EINSTEIN
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Effet des anti-Xa
Fondaparinux
Rivaroxaban
Orfeo T, J Thromb Haemost 2010;8:1745
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Anti-IIa directs
• Définition
– Inhibiteur direct et réversible de FIIa liée et libre
• Classification
– Analogues de l’hirudine
• Lépirudine (Refludan®)
• Bivalirudine (Angiox®)
• Desirudine (Revasc®)
– Argatroban (Arganova®)
– Dabigatran (Pradaxa®)
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Anti-IIa directs : Dabigatran
• Pharmacocinétique
– Pic : 2 h
– 1/2 : 12 à 14 h
– Élimination rénale : 80 %
• Fibrillation atriale
– 150 mg x 2 ;
– 75 mg x 2 si ClCRÉAT 15 à 30 mL/min.
X
• Valves mécaniques
– Accidents thrombo-emboliques
– Accidents hémorragiques
Clinical trials: RE-LY, RELY-ABLE, RE-ALIGN
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Anti-thrombotique idéal : NACOs ?
• Définition
–
–
–
–
–
Effet prévisible : pas de surveillance
Effet sélectif : pas d’interférence
Administrable per os
Pas d’action anti-hémostatique
Réversible
À VOIR
NON
OUI
NON
NON
 Ce n’est pas (encore) l’anticoagulant
idéal !
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NACOs : quelle place ?
• Fibrillation atriale (IDT et anti-Xa)
– Pas d’infériorité par rapport aux AVK
– Pas de supériorité par rapport aux AVK
– Moindres complications hémorragiques (cérébrales)
• Maladie thrombo-embolique (anti-Xa)
– Prophylaxie primaire « courte durée »
– Traitement curatif (moyenne durée)
– Prophylaxie secondaire (à vie) ?
• Intérêt (théorique) majeur si thrombophilie (RPCA, déficit PC, PS)
• Cancer : pas d’étude
• Valve mécanique : CONTRE-INDICATION
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NACOs : quelle gestion ?
• Pas de surveillance = pas de contrôle
– Du risque thrombotique
– Du risque hémorragique
• Saignement : pas d’antidote
– Saignement mineur
• Arrêt du traitement pendant 24 à 48 heures
• Soins locaux
– Saignement majeur : traitement « supplétif »
• Chirurgie / radiologie interventionnelle si nécessaire
• Transfusion PFC, CGR, CUP
• Pas d’indication à rhFVIIa (Novoseven®) a priori
Schulman S & Crowther MA, Blood 2012;119:3016
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NACOs et chirurgie
• Attendre si possible…
– Relais HNF / HBPM si nécessaire
1/2 (heures)
Risque standard
Risque élevé
> 50
14 (11 – 34)
1 jour
2 jours
30 - 50
28 (13 – 23)
2 jours
4 jours
15 - 30
27 (22 – 35)
4 jours
6 jours
> 30
12 (11 – 13)
1 jour
2 jours
< 30
ND
2 jours
4 jours
ClCRÉAT (mL/min.)
Dabigatran
Rivaroxaban
• Sinon, opérer… et transfuser !
Schulman S & Crowther MA, Blood 2012;119:3016
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NACOs / AVK : relais ?
• AVK  NACOs
– Arrêt AVK
– Débuter quand INR < 2,3
• NACOs  AVK
– INR ? Dosage pour « prévenir » un surdosage
ClCRÉAT (mL/min.)
Dabigatran
Rivaroxaban
> 50
J-3
J-4
31 - 50
J-2
J-3
15 - 30
J-1
J-2
Schulman S & Crowther MA, Blood 2012;119:3016
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NACOs / AVK : quelle évaluation
médico-économique ?
• Coût du traitement
– Élevé pour NACOs (13 $)
– Très faible pour AVK (1 $)
• Coût de la surveillance biologique
– TP, INR : B20 (x 25/an)
– Tests « HN », en développement (?)
• Coût des complications (fréquence / gravité)
– AVK : PPSB ± transfusions, chirurgie, séquelles
– NACOs : Transfusions ± rhFVIIa, chirurgie, séquelles
Freeman J, Ann Intern Med 2011;154:1
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NACOs / AVK :
quelles conclusions ?
• On ne fait bien que ce que l’on fait
régulièrement
– Grande expérience avec les AVK
– Études encore en cours pour les NACOs
 Ne pas jouer à l’apprenti-sorcier
• Anticoagulation = risqueS
– Thrombotique
– Hémorragique
 Ne pas faire miroiter la lune
 Ne pas céder aux sirènes
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Conclusion
“The vitamin K antagonists will remain an important
anticoagulant option. They remain the medication of
choice for patients with mechanical valves. It should also
be noted that vitamin K antagonists have been widely
prescribed for more than 50 years and have minimal, if
any, long-term effects on organ systems and physiologic
processes other than blood coagulation. There is no
such experience with NOACs.”
Kenneth A. BAUER
Pros and cons of new oral anticoagulants
Hematology Am Soc Hematol Program 2013;464-70
MERCI…
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