Les formes héréditaires non polyposiques des cancers colorectaux

Les formes héréditaires
non polyposiques
des cancers colorectaux
Hereditary non polyposis colorectal
cancer syndromes
Bruno Buecher, Pierre Laurent-Puig
Service d’hépatogastroentérologie
et service de génétique,
Hôpital européen Georges-Pompidou,
20-40, rue Leblanc,
75908 Paris cedex 15,
France
e-mail : <[email protected]>
Résumé
Les formes héréditaires non polyposiques des cancers colorectaux posent
des problèmes d’identification qui rendent compte de fréquents retards
au diagnostic, parfois très préjudiciables. Il est essentiel de les évoquer
systématiquement et de connaître la stratégie diagnostique du syndrome
de Lynch au cours de laquelle la caractérisation du phénotype tumoral
(recherche d’une instabilité des microsatellites ± étude de l’expression des
protéines mismatch repair [MMR] en immunohistochimie) occupe une
place centrale. L’objectif de cette revue est de préciser ces points et de sou-
ligner les acquisitions récentes relatives aux différents aspects du syndrome
de Lynch : risques tumoraux ; altérations génétiques causales ; corrélations
génotype-phénotype ; facteurs génétiques modificateurs ; modalités de
prise en charge notamment. Nous précisons également l’état des connais-
sances concernant les autres formes héréditaires ou familiales de cancers
colorectaux sans polypose, parfois rassemblées sous l’appellation
« syndrome X ».
nMots clés : HNPCC, Lynch, syndrome X, cancers colorectaux héréditaires
Abstract
Hereditary non polyposis colorectal cancer syndromes, initially defined by
the validation of the clinical Amsterdam criteria, are more prevalent than
polyposis syndromes and account for 3-5% of the total burden of colorec-
tal cancer. In the absence of specific colonic phenotype, the diagnosis is
sometimes difficult and delayed. Advances in molecular genetics, revealed
that at least half of these cases are due to a germline mutation of one of
the mismatch repair (MMR) genes, mostly MLH1 or MSH2 gene. This causa-
tive mutation that define Lynch syndrome induces genetic instability and
is responsible for tumorigenic accumulation of somatic mutations and
tumour microsatellite instability. Microsatellite instability testing and
immunohistochemistry are therefore useful tools to identify the patients
who are candidate for MMR genes analysis. This review will summarise
the different aspects of Lynch syndrome: tumour risks; causative molecular
alterations; genotype-phenotype correlations; diagnosis strategy; modifier
genes; clinical guidelines for surveillance and management of affected
individuals. We will also consider the familial agregations/hereditary
forms of non polyposis colorectal cancer without evidence of DNA MMR
deficiency, whose molecular determinism is still unknown and that are
sometimes called “familial colorectal cancer type X”.
nKey words: HNPCC, Lynch, familial colorectal cancer type X
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GASTRO
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Tirés à part : B. Buecher
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Mini-revue
doi: 10.1684/hpg.2010.0506
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Les formes héréditaires des cancers colorectaux sont
des affections rares qui ne rendent compte que de
l’ordre de 5 % de l’ensemble des cas. Les formes non poly-
posiques (syndrome HNPCC [hereditary non polyposis colo-
rectal cancer]) sont majoritaires et posent des problèmes
diagnostiques parfois difficiles, dans la mesure où les don-
nées endoscopiques ne permettent pas de les identifier
aisément. Cette situation rend compte d’une méconnais-
sance fréquente et d’un retard au diagnostic qui est encore
souvent porté devant une agrégation familiale importante
de cancers, alors qu’une identification plus précoce aurait
permis de mettre en place des mesures de suivi et de dépis-
tage d’efficacité démontrée chez les individus à risque.
Comme pour les autres syndromes de prédisposition héré-
ditaire aux cancers, les arguments évocateurs du diagnostic
sont la multiplication des cas dans une famille et/ou un(des)
âge(s) au diagnostic inhabituellement jeune(s). Ces argu-
ments sont à la base des critères d’Amsterdam établis
initialement de façon arbitraire pour définir le syndrome
HNPCC. L’évolution des connaissances scientifiques a
permis de rattacher la majorité de ces situations à une
mutation germinale inactivatrive d’un gène du système de
réparation des mésappariements de l’ADN appelé mismach
repair (MMR) : MLH1 ou MSH2 le plus souvent, MSH6 plus
rarement, PMS2 exceptionnellement. Le terme syndrome
de Lynch leur est réservé de telle sorte que la définition de
ce syndrome est maintenant moléculaire et non plus
clinique. Les formes familiales de cancers colorectaux sans
polypose ne correspondant pas à un syndrome de Lynch
sont généralement rassemblées sous le terme de syndrome
X. Leur déterminisme génétique n’est pas connu. Nous
envisagerons successivement ces différentes entités, syn-
drome de Lynch et autres formes héréditaires ou familiales
de cancers colorectaux sans polypose.
“
La définition du syndrome de Lynch
est moléculaire et non plus clinique
”
Syndrome de Lynch
Risques tumoraux associés au syndrome
de Lynch. Notion de « spectre étroit »
et de « spectre large »
Les cancers colorectaux correspondent aux cancers les plus
fréquents, mais ne résument pas les risques tumoraux asso-
ciés au syndrome de Lynch. Les tumeurs extracolorectales
du spectre sont classées en deux groupes en fonction de la
valeur du risque relatif par rapport à la population générale
et de leur valeur prédictive positive pour le diagnostic.
Les tumeurs dites du « spectre étroit » sont caractérisées
par un risque relatif supérieur à 8 et une bonne valeur
prédictive positive. Il s’agit :
–de l’adénocarcinome de l’endomètre ;
–de l’adénocarcinome de l’intestin grêle ;
–du carcinome urothélial des voies excrétrices urinaires
(bassinet et uretère).
Les tumeurs du « spectre large » sont caractérisées par un
risque relatif compris entre 5 et 8 et une moindre valeur
prédictive positive. Il s’agit :
–des carcinomes ovariens ;
–de l’adénocarcinome gastrique ;
–des cholangiocarcinomes [1].
Les risques absolus (incidence cumulée au cours de l’exis-
tence) pour ces différentes tumeurs sont rapportés dans le
tableau 1. Il faut cependant noter que ces risques sont
probablement surévalués en raison de biais de sélection
de la majorité des études disponibles. L’étude ERISCAM
(acronyme pour : estimation des risques de cancer chez
les porteurs de mutation des gènes MMR), menée au sein
du Groupe génétique et cancer de la Fédération des centres
de lutte contre le cancer, a pour objectif d’évaluer de façon
plus fiable les risques tumoraux en tentant de s’affranchir
du biais de sélection des cas index au moyen d’une appro-
che méthodologique adaptée appelée genotype restricted
likelihood (GRL).
Les cancers colorectaux associés au syndrome de Lynch
sont localisés préférentiellement en amont de l’angle
colique gauche. Certaines caractéristiques histologiques
sont rapportées dans les différentes séries : faible degré
de différenciation, architecture généralement massive ;
présence d’un contingent colloïde muqueux et réaction
lymphocytaire dense Crohn-like du stroma [2].
En ce qui concerne les tumeurs gynécologiques, on estime
que 1 à 2 % de l’ensemble des cancers de l’endomètre
surviennent dans le contexte d’un syndrome de Lynch et
Tableau 1. Le « spectre tumoral »
du syndrome de Lynch (1).
Localisation tumorale Risque relatif
Risque
absolu
a
(%)
▪Côlon-rectum 50-60
Spectre « étroit » RR > 8
▪Endomètre 30-40
▪Intestin grêle < 5
▪Voies excrétrices urinaires
(bassinet, uretères)
<5
Spectre « large » 5 < RR < 8
▪Ovaire 8-12
▪Estomac < 5
▪Voies biliaires < 5
a
Risques cumulés au cours de l’existence.
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que ce pourcentage atteint 9 % en cas de diagnostic à un
âge inférieur à 50 ans [3]. L’existence d’antécédents
personnels ou familiaux de cancers du spectre, l’absence
de surcharge pondérale (facteur « environnemental »
de risque), l’existence d’un cancer de l’ovaire synchrone
et certaines caractéristiques histologiques (infiltration
lymphocytaire dense, péritumorale et au niveau du stroma ;
coexistence d’un contingent endométrioïde et d’un contin-
gent indifférencié) sont des paramètres associés à une plus
grande probabilité de syndrome de Lynch [3, 4]. De même,
la localisation au niveau de l’isthme utérin serait associée à
une prévalence accrue de syndrome de Lynch. Ainsi, ce
diagnostic était porté dans dix cas (soit 29 % des cas)
dans la série de 35 cas consécutifs d’adénocarcinomes de
l’isthme récemment rapportée par Westin et al. [5]. Deux à
trois pour cent de l’ensemble des cancers de l’ovaire survien-
draient dans le contexte d’un syndrome de Lynch [6]. Ici
encore, la prévalence du syndrome de Lynch chez les fem-
mes atteintes d’un cancer de l’ovaire augmente en cas
d’antécédents personnels ou familiaux de cancers du spectre
et en cas de diagnostic précoce. Elle était de 10 % dans la
série de 52 cas diagnostiqués à un âge inférieur ou égal à
50 ans, rapportée par Jensen et al. [7]. Si les carcinomes
séreux représentent le type histologique majoritaire, une sur-
représentation des carcinomes mucineux, endométrioïdes et
à cellules claires est rapportée dans différentes séries.
“
1à2%del’ensemble des cancers
de l’endomètre surviennent dans
le contexte d’un syndrome de Lynch
”
Formes phénotypiques particulières
Les tumeurs malignes développées aux dépens des glandes
sébacées et les tumeurs cérébrales peuvent également
s’observer au cours du syndrome de Lynch et définissent
deux formes phénotypiques particulières.
•Syndrome de Muir-Torre
Le syndrome de Muir-Torre correspond à une variété phé-
notypique du syndrome de Lynch, le plus souvent associée
à une mutation du gène MSH2, caractérisée par la présence
de lésions cutanées développées aux dépens des glandes
sébacées (adénomes sébacés, sébacéomes et carcinomes
sébacés) [8]. Ces lésions se présentent sous la forme de
papules ou de nodules fermes, de couleur chair ou jaunâ-
tre, parfois érodés. Les carcinomes sébacés se développent
préférentiellement aux dépens des glandes sébacées des
paupières (ou glandes de Meibomius) et peuvent être
pris à tort pour un chalazion ou une blépharoconjonctivite
chronique. La présence de telles lésions cutanées dans
un contexte d’agrégation de cancers colorectaux ou du
spectre du syndrome de Lynch est très évocatrice de ce
diagnostic. Des kératoacanthomes et des carcinomes
basocellulaires à différenciation sébacée sont également
possibles.
•Syndrome de Turcot
Le risque de tumeurs cérébrales est augmenté au cours du
syndrome de Lynch de même qu’au cours de la polypose
adénomateuse familiale. La survenue de ces tumeurs dans
le contexte d’une prédisposition génétique majeure aux
cancers colorectaux définit le syndrome de Turcot. Les types
histologiques diffèrent en fonction du type de prédisposi-
tion génétique, puisqu’il s’agit principalement de glio-
blastomes, d’astrocytomes et d’oligodendrogliomes dans
le contexte du syndrome de Lynch, alors les médullo-
blastomes correspondent au type histologique majoritaire
dans le contexte de la polypose adénomateuse familiale [9].
Stratégie diagnostique
La mutation causale est responsable d’une faillite du sys-
tème MMR d’où une perte de la fidélité de la réplication
de l’ADN qui peut être mise en évidence par la présence
d’une instabilité des microsatellites au niveau tumoral
(phénotype MSI). L’étude immunohistochimique objective
par ailleurs une perte d’expression de la protéine codée par
le gène muté. Le manque de sensibilité et de spécificité des
critères clinique d’Amsterdam a conduit à accorder une
place centrale à la caractérisation du phénotype tumoral
dans la stratégie diagnostique du syndrome de Lynch.
En pratique, il est recommandé d’évoquer le diagnostic de
syndrome de Lynch et de chercher une instabilité des micro-
satellites pour toute tumeur du spectre diagnostiquée à un
âge inférieur à 60 ans ou quels que soient les âges au diag-
nostic en cas d’atteintes multiples chez un même individu
ou chez deux apparentés au premier degré [1]. L’étude
moléculaire constitutionnelle est alors réservée aux seuls
individus dont la tumeur présente une instabilité des micro-
satellites. Les données immunohistochimiques ont l’intérêt,
dans un tel contexte, de guider l’étude moléculaire en la
ciblant sur le gène codant pour la protéine défectueuse.
“
Le manque de sensibilité
et de spécificité des critères cliniques
d’Amsterdam a conduit à accorder une place
centrale à la caractérisation du phénotype
tumoral dans la stratégie diagnostique
du syndrome de Lynch
”
Différents modèles ont été récemment développés pour
évaluer la probabilité d’identification d’une mutation ger-
minale chez un individu donné à partir des caractéristiques
de l’histoire tumorale personnelle et familiale et éventuelle-
ment des données de l’étude somatique (recherche d’une
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HNPCC
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instabilité des microsatellites ± étude de l’expression des
protéines de réparation des mésappariements de l’ADN
en immunohistochimie) [10]. Ces outils sont facilement
disponibles en ligne. Outre le fait qu’ils présentent chacun
un certain nombre de faiblesses méthodologiques, leur uti-
lité clinique même est discutable. Ils pourraient néanmoins
être utiles pour guider les indications d’étude génétique
constitutionnelle et les recommandations de prise en
charge dans les situations cliniques suivantes :
–absence d’étude somatique possible (matériel non
récupérable et/ou non exploitable) ;
–cancer du côlon proximal associé à une instabilité des
microsatellites et à un défaut d’expression de la protéine
MLH1 posant la question du diagnostic différentiel entre
un cancer sporadique et un cancer survenant dans le
contexte d’un syndrome de Lynch en rapport avec
une mutation germinale du gène MLH1 (cf. diagnostic
différentiel).
“
Il est recommandé d’évoquer
lediagnosticdesyndromedeLynch
et de chercher une instabilité des
microsatellites pour toute tumeur du spectre
diagnostiquée à un âge inférieur à 60 ans ou
quels que soient les âges au diagnostic en cas
d’atteintes multiples chez un même individu ou
chez deux apparentés au premier degré
”
Altérations génétiques causales
Les gènes les plus fréquemment impliqués correspondent
aux gènes MLH1 et MSH2 dont les altérations rendraient
compte de 30 et 35 % des cas respectivement. Les altéra-
tions du gène MSH6 et surtout du gène PMS2 sont
beaucoup plus rares. Les mutations les plus fréquentes
correspondent aux mutations ponctuelles (faux sens ou
non-sens) et aux délétions ou insertions d’un petit nombre
de nucléotides responsables, lorsqu’il ne s’agit pas d’un
multiple de 3, d’un décalage du cadre de lecture et de la
genèse d’un codon-stop prématuré. Ces mutations sont
identifiées par les techniques d’analyse « conventionnel-
les » (généralement pre-screening par dHPLC suivi d’un
séquençage des fragments ayant un profil anormal).
Les réarrangements de grande taille correspondent à des
délétions et/ou des duplications d’un ou de plusieurs
exons résultant d’événements de recombinaison homolo-
gue non allélique. Leur identification échappe à l’analyse
par séquençage, l’allèle « réarrangé » étant masqué par la
persistance de l’allèle normal, ce qui justifie la mise en
œuvre d’une technique d’analyse particulière : PCR quanti-
tative ; multiplex ligation probe assay (MLPA) ou quantita-
tive multiplex PCR of short fluorescent fragments (QMPSF).
Ces réarrangements sont relativement fréquents, en parti-
culier au niveau du gène MSH2, puisqu’ils rendraient
compte d’environ 15 % des cas. Leur recherche doit donc
être systématique [11]. L’utilisation de la MLPA a récem-
ment permis d’identifier de façon fortuite un nouveau
type d’altérations génétiques responsables du syndrome
de Lynch. Il s’agit de délétions de grande taille intéressant
la partie 3’du gène TACSTD1 ou EPCAM, qui est localisé en
amont du gène MSH2. Ces délétions sont responsables de
la synthèse d’un transcrit de fusion TACSTD1-MSH2 par
perte du signal de polyadénylation (normalement respon-
sable de la fin de la transcription) et de l’inactivation de
MSH2 par hyperméthylation de son promoteur [12, 13].
Une hyperméthylation « constitutionnelle » du promoteur
du gène MLH1 a également été rapportée dans des familles
fortement suspectes de syndrome de Lynch. Elle pourrait
être la conséquence d’une altération génétique en cis,
non encore identifiée, selon un mécanisme proche de
celui décrit précédemment à propos de MSH2 [14].
D’autres altérations génétiques peuvent être rarement
en cause, qui doivent être recherchées en cas de forte sus-
picion de syndrome de Lynch, alors que la recherche de
mutation ponctuelle sur la séquence codante et les régions
introniques flanquantes et de réarrangements de grande
taille est négative. Il peut s’agir :
–de mutations introniques profondes responsables d’une
anomalie d’épissage qui peuvent être mises en évidence
indirectement par une étude des transcrits ;
–de remaniements des promoteurs ou de mutations
dans des régions non codantes responsables d’un défaut
d’expression de l’allèle concerné par altération d’un site
consensus de liaison d’un facteur de transcription ou
altération de structure, pour les premières ; altération de
séquences régulatrices, enhancers ou silencers, de la tran-
scription, parfois situées à plusieurs centaines ou plusieurs
milliers de paires de bases en 5’ou 3’du gène, pour les
secondes.
L’évaluation quantitative et « séparée » de l’expression de
chacun des deux allèles est une méthode indirecte de
recherche de ces mutations dont la mise en évidence est
complexe.
Corrélations phénotype-génotype
L’hétérogénéité dans l’expression clinique du syndrome de
Lynch est une observation ancienne. Différentes études ont
permis d’établir une relation entre le gène en cause dans
une famille donnée et le phénotype clinique. Ainsi, il est
désormais établi que les mutations constitutionnelles du
gène MSH6 sont associées à un moindre risque de cancers
colorectaux, à un risque majoré de cancer de l’endomètre
et à une fréquence accrue des présentations cliniques
« atypiques ». Il est également probable que le risque de
cancers « extracolorectaux », et notamment de cancers
des voies excrétrices urinaires, soit plus élevé en cas
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de mutation constitutionnelle du gène MSH2 qu’en cas de
mutation du gène MLH1. Les données relatives aux risques
tumoraux associés aux mutations du gène PMS2 étaient
quasiment inexistantes compte tenu de leur rareté. C’est
l’intérêt de la publication récente de Senter et al. qui a
porté sur 39 familles avec syndrome de Lynch en rapport
avec une mutation germinale de ce gène [15]. Dans ce tra-
vail, le risque relatif de cancer colorectal par rapport à la
population générale était évalué à 5,2, soit un risque
cumulé à 70 ans évalué à 20 % (IC 95 % : 11-34 %) chez
les hommes et à 15 % (IC 95 % : 08-26 %) chez les fem-
mes. L’augmentation du risque de cancer de l’endomètre
était évaluée à 7,5, soit un risque cumulé à 70 ans évalué à
15 % (IC 95 % : 06-35 %). Ces données suggèrent donc
que la prévalence des cancers colorectaux et des cancers de
l’endomètre serait plus faible en cas d’implication du gène
PMS2 et que les modalités de la surveillance pourraient être
« allégées » dans ce contexte.
“
Une relation existe entre le gène
en cause dans une famille donnée
et le phénotype clinique
”
Facteurs génétiques modificateurs
L’existence de facteurs génétiques modificateurs (polymor-
phismes fonctionnels ou combinatoires de polymorphismes
de différents gènes) pourrait également rendre compte en
partie de l’hétérogénéité phénotypique inter- et intrafami-
liale. Leur caractérisation a pour objectif de permettre une
meilleure évaluation individuelle des risques tumoraux qui
pourrait conduire, à l’avenir, à une modulation des recom-
mandations de dépistage et de prise en charge. Différentes
approches méthodologiques sont possibles visant à évaluer
l’impact d’altérations de gènes « candidats », impliqués
dans la carcinogenèse colorectale et partenaires éventuels
des gènes du système MMR, ou d’altérations génétiques
identifiées comme facteurs génétiques mineurs de suscep-
tibilité au moyen d’approches pangénomiques. À titre
d’exemple, Reeves et al. ont observé une relation entre
l’âge au diagnostic des cancers colorectaux et le nombre
de répétitions du motif dinucléotidique cytosine/adénine
(CA) localisées en amont du promoteur du gène de
l’insulin-like growth factor-1 (IGF1) dans le contexte des
mutations des gènes MLH1 et MSH2 [16]. Ainsi, l’âge
médian pour le diagnostic des cancers colorectaux était
inférieur de 12 ans chez les individus avec un nombre de
répétitions CA inférieur ou égal à 17 par rapport aux indi-
vidus avec un nombre de répétitions supérieur ou égal à 18,
et le risque relatif de cancer colorectal diagnostiqué à un
âge inférieur à 60 ans était de 1,70 (IC 95 % : 1,25-2,31)
dans le premier groupe. Le travail de Wijnen et al. a consisté
à réaliser un génotypage de six variants de type single
nucleotide polymorphism (SNP) préalablement incriminés
dans la genèse des cancers colorectaux sporadiques dans
des études pangénomiques chez 675 patients atteints du
syndrome de Lynch, issus de 127 familles hollandaises [17].
Il a conclu à une association significative entre le risque de
cancer colorectal et les variants rs16892766 et rs3802842,
localisés au niveau des loci 8q23.3 et 11q23.1 respective-
ment. Les facteurs génétiques récemment associés aux
cancers colorectaux sporadiques (tels que l’expression
du gène du récepteur de type I du TGFβ) ou impliqués
dans des agrégations familiales non syndromiques (tels
que le variant 1100delC du gène CHEK2) correspondent
à des candidats potentiels. Les données récemment
publiées relatives à l’impact des mutations du gène MYH
sur l’expression phénotypique du syndrome de Lynch
associé à une mutation germinale du gène MSH6 sont
discordantes [18].
Diagnostic différentiel
Cancers « sporadiques »
avec instabilité des microsatellites
L’instabilité des microsatellites n’est pas spécifique des
cancers survenant au cours du syndrome de Lynch. Elle est,
en effet, observée dans environ 20 % des cancers coliques
sporadiques et résulte dans ces cas d’une hyperméthylation
du promoteur du gène MLH1 (à l’exclusion des autres
gènes du système MMR), liée à la sénescence et respon-
sable d’un défaut d’expression du gène dont la séquence
codante est intacte (mécanisme épigénétique). Les tumeurs
répondant à ce mécanisme de carcinogenèse sont toujours
localisées en amont de l’angle colique gauche. En pratique,
alors que les tumeurs présentant une instabilité des micro-
satellites, localisées au niveau du côlon distal ou du rectum
et/ou associées à un défaut d’expression des protéines
MSH2 et/ou MSH6 s’intègrent très certainement dans un
syndrome de Lynch, le diagnostic différentiel avec une
tumeur sporadique se pose pour les tumeurs du côlon
proximal associées à un défaut d’expression de la protéine
MLH1, en particulier en cas de diagnostic à un âge supé-
rieur à 50 ans et/ou en l’absence d’agrégation familiale de
cancer colorectal ou du spectre du syndrome de Lynch.
La recherche de la mutation somatique V500E du gène
B-Raf peut être utile dans une telle situation, puisqu’elle
est observée dans environ 30 % des cancers coliques
sporadiques avec instabilité des microsatellites, alors qu’elle
n’est classiquement pas observée au cours du syndrome
de Lynch. La recherche d’une hyperméthylation du
promoteur du gène MLH1 peut également être utile dans
ce contexte.
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