Optimiser l`initiation du traitement ARV, pour mieux contrôler

Optimiser l’initiation du traitement ARV,
pour mieux contrôler l’épidémie ?
Symposium GILEAD
Congrès SFLS
Lille, le 24 octobre 2008
Dr Karine Lacombe
Agenda
• Quel est le bon moment pour initier un
traitement antirétroviral ?
• Quel(s) INTI(s) pour l’initiation ?
• Comment accompagner le patient dans
l’initiation du traitement ?
Agenda
• Quel est le bon moment pour initier un
traitement antirétroviral ?
• Quel(s) INTI(s) pour l’initiation ?
• Comment accompagner le patient dans
l’initiation du traitement ?
1/5
Traiter plus tôt :
impact sur la morbi-mortalité liée au SIDA
Probabilité de SIDA ou décès
0.40
- Collaboration inter-cohorte
- 16 167 patients (61 798
pts-années)
- analyse de survie jusqu’au
décès ou l’évènement sida
par strate de CD4 à
l’instauration des ARVs
0-24
25-49
50-99
100-199
200-349
≥350
5 ans
The Antiretroviral Therapy (ART) Cohort Collaboration. AIDS 2007, 21:1185–1197
2/5
Traiter plus tôt :
impact sur la morbi-mortalité non SIDA (1)
ƒ Essai SMART: 5472 patients randomisés soit en poursuite de traitement, soit en interruption
programmée de traitement selon le taux de CD4
ƒ Sous-analyse des patients jamais traités (n=249) ou traités moins de 6 mois (228)
ƒ Critère de jugement : délai jusqu’au décès ou 1er évènement clinique grave non classant
SIDA.
Epargne des ARVs
Poursuite des ARVs
SMART Study Group. J Infect Dis 2008,197:1133-44
3/5
Traiter plus tôt : impact sur la
morbi-mortalité non sida (2)
Î Cohorte Aquitaine: Impact +++ sur la mortalité par cancer non lié au sida
Cancers Non-SIDA
CD4 cells count
200 cells/mm 3
1,5
Variables
1
RR
95% CI
500 cells/mm 3
p
RR
95% CI
p
No cART use
1.66 [1.29-2.13 ] <0.0001
1.23 [106-1.43]
0.0057
2 years of cART use
1.43 [1.21-1.69 ] <0.0001
1.18 [1.06-1.32]
0.0028
4 years of cART use
1.24 [1.10-1.39 ]
0.0005
1.13 [1.03-1.24]
0.0077
HIV RNA < 500 cop
1.06 [0.97-1.16 ]
0.2311
1.03 [0.93-1.13]
0.5664
Sex (women vs men)
0.58 [0.37-0.90 ]
0.0165
0.57 [0.36-0.90]
0.0148
ajusté
0,5
ec
v
a
e 00
é
n 5
an 4 <
1 D
C
1
HI ann
V é
R ea
NA v
> ec
50
0
Non ajusté
M Bruyand, CROI 2008, Boston USA.
4/5
Traiter plus tôt : impact immuno-virologique
ƒ Cohorte J. Hopkins, 655 patients
Mois jusqu'à l'échec virologique
ƒ Instauration ARV et suivi annuel / 6 ans
800
700
600
500
400
300
Taux de CD4 à initiation
200
> 350
201 - 350
100
< 200
0
0
An 1 An2 An3 An4 An5 An6
Moore RD, Keruly JC. Clin Infect Dis. 2007 Feb 1;44(3):441-6.
50
20,8
p = 0,026*
40
30
20
7,7
10,5
10
0
0-199/mm3
200-349/mm3
> 350/mm3
ƒ Risque de mutations de résistance selon le niveau
de CD4 à l’instauration des ARV
Patients (%)
900
CD4 cell/mm³
ƒ Cohorte HOPS
ƒ Nb médian de mois jusqu’à l’échec virologique
par niveaux de CD4 à l’instauration des ARV
60
50
40
30
20
10
0
p=0.076
toute
mutation
p=0.007
Mut INTI
chez INTI -exp
p=0.051
p=0.103
Mut INNTI
Mut IP
chez INNTI -exp chez IP-exp
Uy JP, IAS 2007, Abs. WEPEB017
5/5
Traiter plus tôt : impact sur la dynamique épidémique
Modélisation mathématique de l’évolution de l’épidémie au Canada selon différents
scenarii dépendant du niveau d’observance, de la couverture ARV, la résistance aux
ARV, les recommandations de traitement.
Lima V et al. J Infect Dis 2008; 198:59–67
Agenda
• Quel est le bon moment pour initier un
traitement antirétroviral ?
• Quel(s) INTI(s) pour l’initiation ?
• Comment accompagner le patient dans
l’initiation du traitement ?
1/9
3 INTIs versus 2 INTIs + 3ème agent
ACTG 5095 : AZT/3TC/ABC vs AZT/3TC + EFV
Délai de survenue d’un échec virologique (ITT)
Gulick RM, et al. N Engl J Med. 2004 Apr 29;350(18):1850-61.
2 INTIs + 3ème agent
Etude GS934: TDF/FTC vs AZT/3TC (+EFV)
517 patients inclus, analyses à 48 semaines - Extension à 144 semaines.
Résultats à 48 semaines
ITT - TLOVR
Résultats à 144 semaines
ITT - TLOVR
TDF/FTC
100
80
Patients (%)
2/9
60
P = .004
71
58
AZT/3TC
P = .08
64
56
40
20
0
< 400 copies/mL
< 50 copies/mL
1- Gallant JE, al. NEJM. 2006 Jan 19;354(3):251-60.
2- Arribas JR, et al. JAIDS. 2008 Jan 1;47(1):74-8.
3/9
2 INTIs + 3ème agent
Etude HEAT: ABC/3TC vs TDF/FTC (+LPV/r)
Efficacité 48 semaines
N=688
ABC/3TC + LPV/r
N=343
TDF/FTC + LPV/r
N=345
ITT-E, M = F (switch
inclus)
68
67
TLOVR
63
61
Données Observées
84
87
ITT-E, MD = F (switch non
inclus)
64
62
< 100,000 copies/mL
71
69
≥ 100,000 copies/mL
63
65
% CV ARN VIH-1 < 50 copies/mL, %
% CV ARN VIH-1 < 50 copies/mL, par
CV à l’inclusion (ITT-E, M = F), %
Smith K, et al. CROI 2008. Abstract 774.
4/9
2 INTIs + 3ème agent
Etude ACTG 5202: TDF/FTC vs ABC/3TC (+EFV / ATZ/r)
• CV ≥1000 c/mL
• Quel que soit le taux de CD4+
• ≥ 16 ans
Bras
TDF/FTC QD
A
ABC/3TC Placebo QD
ABC/3TC QD
ART-naïve
1858 Patients naïfs
N=1858
B
Randomized
Randomisés 1:1:1:1
Stratification selon la CV
(< ou ≥ 100 000 copies/mL)
TDF/FTC Placebo
PlaceboQD
QD
TDF/FTC
TDF/FTC QD
C
ABC/3TC Placebo QD
ABC/3TC QD
D
TDF/FTC Placebo QD
EFV
QD
EFV
QD
ATV/r
QD
ATV/r
QD
Sax PE, et al., 17th International AIDS Conference, 2008; Oral #THAB0303.
5/9
2 INTIs + 3ème agent
Etude ACTG 5202: TDF/FTC vs ABC/3TC (+EFV / ATZ/r)
•
Critère principal de jugement :
– Echec virologique précoce (≥ 1000 copies/mL) entre S16 et S24
– Echec virologique tardif (≥ 1000 copies/mL) après S24
•
2ème réunion annuelle du Comité indépendant le 29/01/2008
– Echecs virologiques significativement plus nombreux dans 2 des bras
– Recommandation de combinaison des données des 4 bras en 2 bras
(ABC/3TC vs TDF/FTC) pour une analyse groupée des échecs
– Analyses additionnelles prévues dans le protocole par niveau de charge
virale à l’inclusion
•
Levée d’aveugle recommandée sur les INTIs : échecs plus
nombreux dans les bras avec ABC/3TC, en particulier dans la strate
>100 000 copies/mL
Sax PE, et al., 17th International AIDS Conference, 2008; Oral #THAB0303.
6/9
ACTG 5202 : Analyse d’efficacité à la levée d’aveugle
Efficacité dans la strate ≥ 100 000 copies/mL (797 patients)
Probabilité d’absence d’échec virologique
Délai de survenue d’un échec virologique (ITT)
1.0
0.8
p = 0,0003
0.6
ABC/3TC (57 évènements, 14%)
0.4
TDF/FTC (26 évènements, 7%)
HR (95% CI) 2.33 (1.46,3.72)
0.2
0.0
0 4
16
24
36
48
60
72
84
96
108 120
Semaines
Sax PE, et al., 17th International AIDS Conference, 2008; Oral #THAB0303.
7/9
ACTG 5202: Proportion de patients avec CV < 50 cp/ml
Critère secondaire, ITT: changements de traitement et échecs virologiques antérieurs
inclus dans l’analyse et considérés comme des succès si CV < 50cp/ml
Proportion <50 copies/mL
1.0
Semaine 48: ABC/3TC: 0.75 (0.69,0.80) TDF/FTC: 0.80 (0.74, 0.85); p= 0,20
0.8
0.6
modifications des INTIs : ABC/3TC 95; TDF/FTC 52
0.4
0.2
Semaines
0.0
4
16
24
36
48
60
72
84
96
Sax PE, et al., 17th International AIDS Conference, 2008; Oral #THAB0303.
8/9
ACTG 5202 : Description des échecs virologiques
ABC/3TC
(n=398)
TDF/FTC
(n=399)
57 (14%)
26 (7%)
CV ≥1000 c/mL avant S24, jamais <200 c/mL
19
9
CV ≥200 c/mL après S24, jamais <200 c/mL
9
2
CV ≥200 c/mL après S24, après avoir atteint
<200 c/mL
29
15
Nombre total d’échecs virologiques
Sax PE, et al., 17th International AIDS Conference, 2008; Oral #THAB0303.
9/9
ACTG 5202 : effets indésirables
Délai de survenue du 1er effet indésirable de Grade 3 ou 4
Analyse sous traitement par le traitement d’INTI initial
Probabilité d’absence de toxicité
1.0
0.8
0.6
0.4
ABC/3TC (130 events)
TDF/FTC (78 events)
log rank test p-value: <0.0001
HR (95% CI) 1.89 (1.43,2.50)
0.2
0.0
Number at Risk
397 311 258
397 333 299
219
272
177
233
148
188
118
156
82
112
49
71
27
35
0 4 8
24
36
48
60
72
84
96
16
5 ABC/3TC
12 TDF/FTC
108
120
Semaines
Sax PE, et al., 17th International AIDS Conference, 2008; Oral #THAB0303.
Agenda
• Quel est le bon moment pour initier un
traitement antirétroviral ?
• Quel(s) INTI(s) pour l’initiation ?
• Comment accompagner le patient dans
l’initiation du traitement ?
1/3
Accompagner : avant l’initiation du traitement
•
Données de l’interrogatoire….
– Préciser le contexte de vie
– Rechercher l’existence de facteurs de risque cardiovasculaires personnels et
familiaux
– Evaluer la consommation d’alcool, de substances illicites, de traitements
réguliers prescrits ou non (traitement de substitution, psychotropes…) ;
– Rechercher les antécédents médicaux (événements potentiellement liés au VIH,
IST ou hépatite virale, vaccinations réalisées (VHB)
– Recueillir des symptômes
•
….et de l’examen clinique :
– Enregistrement du poids, des tours de taille et de hanche, des valeurs de tension
artérielle
– Recherche d’adénopathies, hépatomégalie, splénomégalie
– Examen de peau et de la cavité buccale (Lésions de maladie de Kaposi,
candidose buccale, leucoplasie chevelue de la langue
– Examen des organes génitaux et de l’anus (condylomes, ulcérations…).
Yéni P et al. Recommandations du groupe d’experts. Rapport 2008. Flammarion Médecine-Sciences.
2/3
Accompagner : en cours de traitement
•
Objectifs : prévenir les échecs de traitement et les complications à court,
moyen et long terme, pour améliorer la qualité de vie globale
– Soutien à l’observance thérapeutique
– Prévention de la transmission du virus
– Prévention de complications (néoplasiques, métaboliques et
cardiovasculaires)
ª Mesures hygiéno-diététiques
ª Soutien contre les conduites addictives (tabac, alcool, drogues…)
ª Activité physique à encourager
ª En cas d’obésité ou d’anomalies lipidiques ou glucidiques :
proposer un régime adapté / consultation diététique
Yéni P et al. Recommandations du groupe d’experts. Rapport 2008. Flammarion Médecine-Sciences.
3/3
Accompagner : sur le long terme…
• Niveau d’observance requis très élevé
– Observance < 95% => Ê élevée du risque d’échappement
virologique
– Traitement en BID : observance de 95% = < 1 erreur par
semaine (oubli de prise, non-respect des contraintes
alimentaires, décalage de plusieurs heures)
– Intervention possible des professionnels de soins formés
au soutien à l’observance
Yéni P et al. Recommandations du groupe d’experts. Rapport 2008. Flammarion Médecine-Sciences.
Conclusion
À la lumière de ces dernières données et des
données sur les IPs et les nouvelles molécules,
actualisation des recommandations
internationales et nationales :
– EACS
– IAS
– Rapport Yéni
Actualisation des Recommandations de traitement
en Europe
EACS Guidelines
Version 3 June 2008
EFV
NVP
or
FPV/r
LPV/r
ATV/r
SQV/r
+
TDF/FTC
ABC/3TC1-2 (*) (**)
Contre-indiqué si HLA B*5701 positif.
Même si HLA B*5701 négatif, vigilance sur HSR toujours obligatoire
2 ABC+NVP contre-indiqué à moins que HLA B*5701 négatif
1
* Les données récentes suggèrent qu’ABC devrait être utilisé avec prudence chez les
patients avec un risque cardiovasculaire élevé
**Ne devrait pas être initié chez les patients avec une CV >100 000 copies/mL
IAS - USA
Recommandations chez le patient naïf
JAMA. 2008;300(5):555-570.
EFV
NVP
ou
ATV/r
FPV/r
LPV/r
SQV/r
Considérations pour le choix
• Bien toléré
• Efficacité supérieure à AZT/3TC,
comparable à d4T/3TC
• Disponible en fixe dose QD
• Non-inferieur à TDF/FTC dans un
essai
• Pourrait être moins efficace chez les
patients avec CV >100K
• Disponible en fixe dose QD
+
TDF/FTC
ABC/3TC
Effets indésirables principaux et mises en garde
• Evaluation de la fonction rénale avant
l’initiation de TDF
• Diminuer la dose ou éviter chez les patients
ayant une anomalie de la fonction rénale
• Syndrome d’hypersensibilité chez 5-8% des
patients (risque associé avec un génotype
HLA B*5701)
• Risque réduit avec un screening HLA
B*5701
• Pourrait être associé à une augmentation du
risque d’infarctus du myocarde
Actualisation des recommandations de traitement
en France
Yéni P et al. Recommandations du groupe d’experts. Rapport 2008. Flammarion Médecine-Sciences.
Traiter + Tôt
2006
Patients
Recos
Commentaires
Patients
symptomatiques
Débuter le
Ttt ARV
Ttt IO et
interactions
éventuelles
Patients
asymptomatiques
< 200 CD4/mm3
Débuter le
Traitement
ARV sans
délai
+ prophylaxie
aux IO
Différer si
arguments
individuels
Patients
asymptomatiques
200 < CD4 < 350
/mm3
Débuter un
Ttt ARV dès
que CD4 <
350/mm3
Différer si
arguments
individuels
Ttt à envisager
dans certaines
circonstances
(si CV>100 000
cp/ml ou CD4<
15%)
Patients
asymptomatiques
350 < CD4 < 500
/mm3
Considérer
l’initiation
d’un TTt ARV
CV > 100 000 cp/ml
Ì CD4 rapide
%CD4<15%
VIH/VHB ou VIH/VHC
Néphropathies à VIH
âge >50ans
facteurs de risque CV
Ne pas
débuter de
traitement
ARV
Sauf cas particulier,
en l’absence de
données suffisantes
Recos
Commentaires
Patients
symptomatiques
Débuter le
Ttt ARV
Ttt IO et
interactions
éventuelles
Patients
asymptomatiques
< 200 CD4/mm3
Débuter le
Traitement
ARV sans
délai
Patients
asymptomatiques
200 < CD4 < 350
/mm3
Débuter le
traitement
ARV
Ne pas
débuter de
traitement
ARV
Patients
asymptomatiques
> 350 CD4/mm3
2008
Patients
Patients
asymptomatiques
CD4 > 500 /mm3
Recommandations internationales
CD4
200
France Initiation sans délai
350
Initiation
recommandée
sauf si arguments
individuels pour différer
500
Initiation si:
CV > 100 000 cp/ml
Ì CD4 rapide
%CD4<15%
VIH/VHB ou VIH/VHC
Néphropathies à VIH
âge >50ans
facteurs de risque CV
Initiation non
recommandée
Initiation si :
EU
Initiation sans délai Initiation sans délai
CV > 100.000 cp/ml
Chute CD4 > 50-100/an
Age > 55 ans
Co-infection VHB/VHC
Initiation non
recommandée
Initiation si :
USA
Initiation sans délai
Initiation sans délai
Présence de co-morbidités
Facteurs de risque de dvpt
d’évènements SIDA ou non
SIDA
Patient prêt pour le TTt
Initiation non
recommandée
Back up
A5202: Suspected Drug Hypersensitivity Reactions
and Virologic Failure
ABC/3TC
TDF/FTC
(n=398)
(n=399)
27 (7%)
27 (7%)
Suspected drug hypersensitivity,
no virologic failure
23
24
Suspected drug hypersensitivity and
virologic failure
4
3
Suspected drug hypersensitivity
Sax PE, et al., 17th International AIDS Conference, México City, México, 2008; Oral #???.
A5202: Grade 3 or 4 Safety Events
Selected Events Among Those Reported in ≥ 5%
Safety Events
ABC/3TC
TDF/FTC
Total (all events)
130 (33)
n(%)
78 (19)
n (%)
Metabolic (fasting)
Triglycerides
Total Cholesterol
LDL (calculated)
Fasting blood sugar
41 (10)
15
20
13
4
11 (3)
3
2
4
3
Gastrointestinal
ALT
AST
Diarrhea/loose stool
Nausea/vomiting
26 (7)
7
12
7
3
17 (5)
5
4
7
3
General body
Aches/pains
Itchy/pruritis
Asthenia
Headache
58 (14)
24
9
6
8
38 (10)
14
2
10
6
Sax PE, et al., 17th International AIDS Conference, México City, México, 2008; Oral #???.