METABOLISME du CHOLESTEROL

METABOLISME
DU CHOLESTEROL
.
A.
GENERALITES
C’est un composé
 polycyclique à 27 C
 avec une fonction alcool  « ol »
 chole : par rapport au système biliaire
 stérol : référence au noyau stérane
= perhydrocyclopentanophénentrène
Le phénentrène est composé de 3 noyaux
benzèniques accolés. Il s’y associe un cyclopentane, une chaîne latérale et des radicaux méthyles. La fonction alcool lui confère une discrète hydrophilie, compensée par
les 27 C.
 c’est un lipide, c'est à dire insoluble dans
l’eau
soluble dans les solvants organiques.
22
21
24
25
20
12
11
19
1
23
17
13
26
27
16
C
D
9
15
10
14
8
A
B
3
7
5
HO
6
En représentation spatiale : importance pour les interactions métaboliques du cholestérol et de ses
dérivés de la position de l’hydroxyle et de la configuration des cycles A et B. La forme chaisedes
cycles A et B est la plus stable

 A et B sont coplanaires.
H3C
CH3
H3C
C
HO
A
B
D
Les produits dérivés du cholestérol (stéroïdes) seront à considérer du point de vue de leur encombrement.
B.
ROLE DU CHOLESTEROL
1.
Membranes cellulaires
a)
constituant membranaire.
Le cholestérol est spécifique du monde animal. Il existe des stérols de structure voisine chez les
végétaux : phytostérols.
Le cholestérol est un constituant essentiel des membranes : jusqu’à 30 % des lipides membranaires
(érythroyctes notamment).
 Il participe à l’isolement physique et électrique du compartiment intracellulaire.
 Il module la fluidité des membranes et est donc essentiel dans tous les transports membranaires.
La membrane cellulaire est une bicouche de phospholipides, de composition variable.
 zone riche en AG saturés : risque de cristallisation, empêchée par le cholestérol (il fluidifie).
 zone riche en AG insaturés : tendance à l’excès de fluidité. A ce niveau, le cholestérol rigidifie.
b)
transport plasmatique des lipides
Le cholestérol est un constituant essentiel du système de transport des lipides dans le plasma. Il
constitue en association avec des apoprotéines spécifiques des édifices macromoléculaires, les lipopréteines essentielles dans le transport des lipides dans le milieu aqueux que constitue le plasma.
 permet le transport de quantités importantes de triglycérides (substances énegétiques pour les
organes).
2.
Le cholestérol, précurseur de composés importants
a)
acides biliaires
sécrétés en quantités importantes
 émulsification des AG : agents tensioactifs permettant la digestion de graisses. la transformation
du cholestérol permet son élimination par les sels biliaires (1 g / jour environ).
b)
vitamine D
La vit D (dihydrocholecaciférol) intervient dans le métabolisme phospho-calcique en régulant la
fixation du calcium sur la matrice osseuse. Elle est synthétisée à partir du cholestérol grâce aux UV.
(carence  rachitisme).
c)
hormones stéroïdes
Elles ont les cycles A B C D. La chaîne latérale est en général raccourcie (moins de 27 C).
Leur synthése se fait dans les gonades (hormones sexuelles) et les surrénales (cortisol...)
3.
Les besoins en cholestérol
sont de environ 1 g par jour. Il viennent en partie de la synthèse endogène de novo et en partie de
l’alimentation (50 %, surtout dans les pays développés).
4.
Cholestérol et pathologie
Il existe des relations entre nutrition, cholestérlémie et survenue de maladies cardio-vasculaires par
athérosclérose : dépots de composés lipidiques au niveau de l’intima des vaisseaux, ce qui diminue
leur calibre et rend insuffisante la quantité d’oxygène délivrée aux tissus (coeur...)
13 prix Nobel sont concernés par cette molécule.
C.
BIOSYNTHESE
Sans membrane, pas de cellule ; sans cellule, pas de vie.
La synthèse est ubiquitaire, ce qui n’est pas surprenant quand on considère le caractère essentiel du
cholestérol.
Elle se produit majoritairement an niveau
du foie et de l’intestin
des organes ayant des fonctions spécifiques comme les gonades, les surrénales qui ont des fonctions
très actives par rapport à leur masse.
Elle se fait surtout à partir d’acétate activé : l’acétyl-CoA (2 C).
L’utilisation de précurseurs radioacifs marqués sur le méthyl :
O
*
H3C
C
O-
ont produit le produit suivant :
*
*
*
*
* *
*
*
*
*
*
*
*
*
Si c’est l’autre carbone (carbonyle) qui est marqué, on obtient la radioactivité complémentaire.
Actuellement, on dispose de produits pouvant réguler la biosynthèse du cholestérol.
K Bloch (1947) a montré la filiation entre acétate et cholestérol :
CO2
condensation
C2
acétate
décarboxylation
C6
mévalonate
C5
condensation
C5
C10
géranyl PP
condensation
C5
isopentényl PP
C15
farnésyl PP
condensation
C15
C30
C27
squalène
L’étape clef d’engagement dans la biosynthèse du cholestérol est la formation du composé en C6.
 on agit sur cette étape pour réguler la biosynthèse du cholestérol.
C5 est l’élément monomèrique essentiel pour la biosynthèse ultérieure. Il est très voisin de
l’isoprène.
1.
Formation du mévalonate
C’est l’étape d’engagement.
Condensation d’acétoacétyl-CoA avec de l’acétyl-Coa : sous l’action d’une enzyme très spécifique :
hydroxyméthylglutaryl synthétase (HMG synthase)
NB : le produit à l’origine du mévalonate (HMG-CoA) peut avoir 2 destinées différentes :
 dans le cytosol ou le reticulum endoplasmique : voie biosynthétique  cholestérol.
 dans les mitochondries : on a une HMG lyase qui donne de l’acétyl-CoA et de l’acétoacétate qui
est le chef de file des corps cétoniques.
 suivant le compartiment cellulaire on suit soit une voie anabolique soit une voie catabolique.
O
HS-CoA
C ~S-CoA
H3C
O
O
acétyl CoA
CH3
O
C
C ~S-CoA
CH2
thiolase
acétoacétyl CoA
C ~S-CoA
H3C
acétyl CoA
HMG-CoA synthase
HS-CoA
O
C ~S-CoA
CH2OH
HS-CoA
CH2
OH
C
CH2
CH3
OH
CH2
2 NADP+
COO-
2 NADPH + 2 H+
C
CH3
CH2
COO-
HMG-CoA réductase
réaction clef
mévalonate
3-hydroxy-3-méthylglutaryl CoA
Dans la voie biosynthétique intervient secondairement une réductase qui en présence du cofacteur
NADPH + H+, va conduire au mévalonate.
Cette réductase est la cible de la régulation physiologique et pharmacologique (si maladie génétique
fréquente).
2.
Transformation du mévalonate C6  C5
Elle nécessite une activation du mévalonate par 3 phosphorylations successives qui vont agir sur les
2 hydroxyles  formation d’un groupement P-P et d’un groupement P sur le C3. Ce composé triphosphorylé est quasiment virtuel et se décarboxyle facilement avec perte du CO2 en 1 pour former
l’isopentenyl-pyrophosphate.
CH2O- P ~ P
CH2OH
CH2O- P ~ P
ATP nº 2
3 ATP
CH2
OH
C
3 ADP
CH2
P -O C
CH3
kinases
CH2
ATP nº3
ATP nº 1
CH3
pyrophosphomévalonate
décarb oxylase
COO
mévalonate
C
CH3
CH2
CO2 + Pi
-
CH2
CH2
COOis openténylpyrophosphate
H3C
CH2O- P ~ P
C
H2C
CH2
isopenténylpyrophosphate
L’isopentényl pyrophosphate est très proche de l’isoprène : 2-méthyl-1,3-butadiène. Très répandu
dans le monde animal et végétal. Il donne par polymérisation un dérivé synthétique proche du
H3C
C
caoutchouc
CH2
H2C
CH
L’isopentényl-PP peut s’isomériser aisément, en présence d’une isomérase spécifique, en diméthylallyl-PP :
H3C
CH2O- P ~ P
C
H3C
CH
diméthylallylpyrophosphate
3.
Condensations
 La condensation d’un diméthylallyl PP avec un isopentényl PP conduit, en présence d’une prényl
transférase, au géranyl PP :
H3C
CH2O- P ~ P
C
H2C
CH2
isopenténylpyrophosphate
prényl
transférase
H3C
CH2O- P ~ P
C
H3C
P~ P
CH2O- P ~ P
géranyl-pyrophosphate
CH
diméthylallylpyrophosphate
 La prényl transférase permet d’ajouter un nouvel isopentényl PP :  farnésyl
H3C
CH2O- P ~ P
CH2O- P ~ P
C
H2C
CH2
is openténylpyrophosphate
géranyl-pyrophosphate
prényl
transférase
P~ P
CH2O- P ~ P
farnésyl PP
Le farnésyl est à l’origine des ubiquinones, des vitamines A et E, du dolichol (interagit avec
les groupement oligosaccharidiques dans la maturation des protéines).
Les condensations ci-dessus sont des condensations tête - queue. Elles ont lieu dans le cytosol.
 La condensation suivante a lieu dans le RE : condensation tête - tête de 2 molécules en C15.
CH2O- P ~ P
CH2O- P ~ P
NADPH + H+
farnésyl PP
squalène
synthase
farnésyl PP
NADP+
P~ P
squalène
4.
Cyclisation du squalène
Le squalène possède un axe de symétrie.
En fait, la représentation linéaire du squalène ne correspond pas à sa configuration réelle : il a tendance à se configurer en une structure cyclique :
squalène
Cette conformation cyclique permet, sous l’action d’une époxydase, d’intégrer l’atome d’oxygène
constitutif du cholestérol.
Il y a simultanéité dans l’évolution des espèces entre la fixation d’un O pour faire le cholestérol et le
passage du mode anaérobie au mode aérobie.
La squalène époxydase permet l’intégration directe de l’O1 en présence du coenzyme NADPH, H+.
L’O vient de l’oxygène moléculaire.
H2O
O2
squalène
époxydase
squalène
NADPH + H+
époxysqualène
(instable)
O
NADP+
La formation de l’époxysqualène est contemporaine d’un mouvement de H+ et de déplacement de
CH3 du cycle C.
H+
CH3
époxys qualène
cyclase
CH3
CH3
HO
H3C
lanostérol
CH3
Obtention d’un composé en C30 cyclisé, comportant en 3 un hydorxyle : proche du cholestérol.
lanostérol
3 CH3
zymostérol
C27
22
21
25
20
glissement de la
double liaison
12
19
desmostérol
1
C
26
23
17
13
11
24
27
16
D
9
15
10
14
8
réduction de la
double liaison
en 24
A
B
3
HO
7
5
6
cholestérol
Le lanostérol est présent en quantité importante au niveau cellulaire. C’et le premier véritable composé cyclique à 30 C, avec 2 doubles liaisons.
1
ce type de réaction est rare
3 déméthylations  zymostérol
Desmostérol : la double liaison migre entre C5 et C6.
Saturation de la double liaison de la chaîne latérale  cholestérol.
L’oxygène permet la fermeture des cycles et la bascule des CH3.
5.
Importance des intermédiaires isoprényles
a)
Dolichols
Ils jouent un rôle dans la modification post traductionnelle des protéines.
Pour qu’une protéine devienne une glycoprotéine, il faut l’addition d’unités polysaccharidiques qui
doivent être activées par attachement sur les dolichols sous forme oligosaccharide-PP-dolichol.
Les dolichols sont d’abord activés en dolichols phosphates par ATP  ADP.
Les dolichols sont des polymères d’unités isoprènes, jusqu’à 21 : C105 : très hydrophobes.
 permet les réactions de transfert des glucides : le dolichol PP fixe l’oligosaccharide destiné à être
transféré sur un résidu asparagine  N-glycosylation.
(Il existe un 2e type de glycosylation : O-glycosylation - sur des résidus sérine et thréonine-).
Cette modification est essentielle dans la maturation et la signalisation des protéines.
PP
CH3
OH
CH2
CH2
CH
CH3
CH3
CH2
(CH2 CH
C
CH2) n CH2
CH
C
CH3
b)
Prénylation
i Définition
On appelle prénylation l’association d’un groupement farnésyl C15 l ou géranyl C20.
 interactions hydrophobes fortes avec les lipides de la membrane
 ancrage de la protéine au niveau de la membrane.
Les protéines cibles ont une séquence C terminale comprenant un résidu cystéine localisé à 4 résidus de l’extrémité C terminale.
Ex : Ras : protéine de 21 kDa codée par le gène ras (oncogène cellulaire).
 située à la face interne de la membrane plasmique
 fixant le GTP, elle intervient dans la multiplication cellulaire : elle possède une activité GTPasique.
La synthèse d’une protéine par une version mutante du gène entraîne une prolifération continue
incontrôlable  cellule cancéreuse par perte de l’activité GTPasique qui provoquait l’inhibition des
signaux de prolifération.
La prénylation permet la fixation de la protéine Ras à la membrane.
L’inhibition de la prénylation dans les cellules ayant un Ras muté bloque l’activité cancérigène de
Ras.
 développement de la recherche d’inhibiteurs de cette prénylation pour éviter les effets de la mutation.
ii Mécanisme
Les protéines ciblées pour une prénylation ont une séquence C terminale avec un résidu de cystéine
à 4 a.a. de la fonction terminale.
X, Y : a.a. aliphatiques
Z:
 leucine  C20 : géranyl
 sérine, méthionine, glutamine :  C15 : farnésyl. Le donneur de prényl est le farnésylPP  formation d’une liaison covalente thioéther avec le SH de la protéine grâce à la prényltransférase.
Le clivage par une peptidase des 3 résidus C-terminaux provoque l’élimination de l’encombrement
stérique qui est une gène à l’association de la protéine à la membrane cellulaire par interaction hydrophobe.
la greffe de la fonction méthoxy facilite l’interaction avec la membrane : neutralisation de la charge
qui aurait entraîné une répulsion avec les têtes hydrophiles de la membrane, chargée négativement.
SH
Cys
X
Y
Z
COO-
Farnésyl PP
Prényl
transférase
Farnésyl
liaison S
thio-éther
Cys
X
Y
Z
COO-
clivage
peptidase
X
S
Farnésyl
Cys
COO-
Y
Z
COO-
SAM
S-adénos ine méthionine
Méthyl
transférase
S
Farnésyl
O
Cys
C
O
CH3
 association de la protéine à la membrane  une fonction bien déterminée (pour Ras : gestion des
signaux de multiplication cellulaire).
D.
METABOLISME DU CHOLESTEROL
Les besoins en cholestérol sont de environ 1 g / jour. La moitié est apportée par l’alimentation.
Deux organes sont essentiels dans le métabolisme : intestin et foie (organe principal de la biosynthèse).
1.
Intestin
de protéines et de lipides : les chylomicrons (chylo = lymphe). Ils circulent dans les vaisseaux lymphatiques qui drainent l’intestin.
 2 % protides : apolipoprotéines (stabilisent les graisses)
 98 % lipides
 80 % triglycérides
 10 % phospholipides
 10 % cholestérol
Leur densité est très inférieures à celle du plasma ; quand ils sont présents, on les détecte par crémage spontané.
Destinée du cholestérol des chylomicrons
Les chylomicrons parviennent à la circulation générale par le canal thoracique.
Il existe des lipoprotéines lipases réparties de façon ubiquitaire sur l’endothèlium. Elles permettent
l’hydrolyse des constituants lipidiques des chylomicrons, pour libérer à partir des triglycérides du
glycérol et des AGL, essentiel de l’énergie apportée aux organes. L’action des LPL conduit à une
particule résiduelle : chylomicron remnant (chylomicrons qui ont distribué l’essentiel de leurs triglycérides et un peu de cholestérol).
2.
Foie
a)
Les VLDL
Les chylomicrons remnant sont captés par le foie par un système de capture mettant en jeu
l’apoprotéine E (au niveau des capillaires sinusoïdes).
L’apolipoprotéine E a une grande affinité pour les chylomicrons et pour des récepteurs hépatiques à
l’apolipoprotéine E.
 Le foie, à partir de ces éléments, synthétise une particule plus petite, mais de composition similaire : les VLDL (very low density lipoprotéines).
 10 % protéines
 90 % lipides (composition voisine des chylomicrons).
Les VLDL sont soumises à l’action des lipoprotéines lipases  libération des AG et donnent naissance aux LDL (densité un peu supérieure) qui contiennent une proportion supérieure en cholestérol.
Le cholestérol est essentiel pour la synthèse des chylomicrons et des VLDL. A tel point que les statines provoquant la diminution du cholestérol entraînent :
 synthèse des VLDL
 du taux de triglycérides circulant
Les LDL sont captés par un système très spécifique de récepteurs pour une apoprotéine des LDL :
ApoProtéine B. La captation sera suivie d’internalisation.
En régulant ce système de récepteur, la cellule sera capable d’ajuster à ses besoins l’apport exogène
par rapport à la synthèse endogène.
b)
Estérification du cholestérol
Le cholestérol se trouve sous 2 formes dans
l’organisme :
 forme libre : hydroxyle libre
 forme estérifiée: 2/3 du cholestérol est
estérifié, essentiellement par le foie au
niveau
cellulaire
:
acylCoAacyltransférase (ACAT).par réaction
entre l’hydroxyle en C3 et un acide saturé
(pamitique ou stéarique) ou insaturé
(oléique ou linoléique)
O
R
C
O
L’estérification du cholestérol transforme sa polarité (caractère hydrophile / hydrophobe). Le cholestérol estérifié est plus hydrophobe que le cholestérol libre.
 sa localisation au sein des lipoprotéines et des cellules dépendra de son caractère estérifié ou non.
Il existe aussi une enzyme sécrétée par le foie et portée par les LDL : la lécithine-cholestérolacyltransférase (LCAT). Cette enzyme est importante pour la destinée métabolique du cholestérol
dans sa circulation plasmatique.
En cas de dysrégulation entre les besoins membranaires et les apports, il survient une athérosclérose. Des particules permettent de récupérer le cholestérol en excès au niveau des membranes grâce
à LCAT  retour vers le foie et transformation du cholestérol en acides biliaires.
c)
Formation d’acides biliaires
C’est un des rôles du foie.
 Les sels biliaires sont essentiels pour l’émulsification et donc l’absorption des graisses.
Ce sont en effet des détergents :
 une partie polaire : fonction carboxylique COOH, et fonction alcool OH.
 une partie apolaire : noyau stérane.
 Les acides biliaires sont la seule voie quantitative d’évacuation du cholestérol : le noyau est très
solide, il n’est pas dégradé de façon séquentielle.
Par ailleurs, comme la biosynthèse des précurseurs du cholestérol est coûteuse en énergie,
l’organisme a évolué vers un système de recirculation , de réabsorption. Il siège au niveau de l’ileon
: 80 % des acides biliaires sécrétés par le foie sont réabsorbés, constituant le cycle entéro-hépatique.
La transformation du cholestérol en acide biliaire fait appel à une série d’hydroxylations ( le caractère polaire) réalisées dans le microsome grâce au cytochrome P450 ..
Plusieurs étapes d’hydroxylation ont lieu sur des sites privilégiés du cholestérol  OH en 3, 7 et 12.
Les OH sont tous auC’est la 7-hydroxylation qui est l’étape limitante.
 précurseur essentiel : trihydroxycoprostanoate.
C ~ SCoA
OH
OH
12
ATP
3
HO
O
COOH
ADP + Pi
7
OH
CoASH
3CH3
HO
OH
CholylCoA
Trihydroxycoprostanoate
La transformation de ce composé avec CoASH, ATP  cholyl-CoA (avec perte de 3 C).
Le pK de ce composé est le même que le pH intestinal : la molécule est peu ionisée. La conjugaison
avec la glycine et la taurine vont donner des composés de pK très bas  ionisation très importante.
glycocholate : pK = 4
taurocholate : pK = 2
La conjugaison  le pouvoir tensio-actif et  solubilité.
O
C
OH
HO
OH
O
NH CH2
COOH
C
OH
HO
glcycocholate
NH CH2
CH2
SO3H
OH
taurocholate
Sels biliaires
Ces sels biliaires sont plus solubles que les dérivés non conjugués. Ils rprésentent l’essentiel des
acides biliaries sur le plan massique.
On distingue différents types d’acides biliaires en fonction de l’abondance des fonctions hydroxyles
 acide biliaires primaires :
 cholique : hydroxyle en 3, 7, 12. (glycocolique et taurocholique)
 chénodésoxycholique : hydroxyle en 3, 7 (glycodésoxycolique et taurodésoxycholique
 acides biliaires secondaires :
 désoxycholique : hydroxyle en 3, 12
 acide lithocholique : hydroxyle en 3.
Les acides biliaires sans fonction OH en 7 sont considérés comme des acides biliaires secondaires;
la déshydroxylation étant réalisée dans l’intestin par des bactéries.
3.
Régulation de l’entrée du cholestérol dans la cellule
Le cholestérol est indispensable à la formation des membranes, donc à la cellule, donc à la vie. Ce
caractère d’essentialité peut devenir léthal en cas de surcharge et de disrégulation du métaolisme
avec des dépôts conduisant à l’athéromatose, aux maladies cardiaques ischémiques.
Cette régulation est d’autant plus importante à connaître qu’il existe des agents thérapeutiques qui
agissent sur l’HMG CoA réductase, tape clef dans la régulation globale du métabolisme du cholestérol.
Un autre moyen qu’a l’organisme de réguler le taux de cholestérol au niveau cellulaire et plasmatique est la capacité de jouer sur l’entrée du cholestérol dans les cellules.
a)
La voie des récepteurs aux LDL/apoB
Elle conditionne l’entrée du cholestérol dans la cellule en dehors de la voie endogène.
i Reconnaissance par le récepteur du LDL
Les récepteurs sont situés dans des régions riches en clathrine (structure en cage par pseudopolymérisation). Quand le nombre de récepteurs est suffisant, la membrane plasmique s’invagine,
permettant la reconnaissance par le récepteur de l’ apoB du LDL.
Les LDL contiennent
 du cholestérol (estérifié pour les 2/3)
 une couche protidique contenant l’apoprotéine B
ii Internalisation
Par formation d’une vésicule d’endocytose
puis migration et fusion des vésicules pour former des endosomes.
La baisse du pH permet la dissociation des récepteurs et de la particule lipoprotéique. Ce système
permet le recyclage des récepteurs qui pourront retouner au niveau de la membrane plasmique et
ainsi économiser les protéines spécifiques qui forment les puits rcouverts riches en clathrine.
C’est important car permet une économie : un récepteur fait environ 140 cycles de 10 min (durée de
vie : 1 jour)
iii fusion avec le lysosome
L’endosome va évoluer pour aller vers le lysosome avec lequel il fusionne. Les enzymes lysosomiales vont pouvoir hydrolyser le cholestérol estérifié porduisant du cholestérol libre et des acides
gras. L’apoB sera coupée en acides aminés.
memb rane
plasmique
appareil
de Golgi
réticulum
endoplasmique
LDL
lipoprotéine
ester de
synthèse des R
au LDL
cholestérol
gouttelettes
d'ester de
cholestérol
ACAT
puits
recouvert
acides
aminés
Vésicule
d'endocytose
HM GCoA red
synth Récept
cholestérol
lib re
A gras
endosome
vésicule de
recyclage
lysosome
iv Rôle du cholestérol libre dans la régulation :
le cholestérol libre est plus ou moins toxique.
 La forme estérifiée (sous l’action de l’acyl-CoA acyl transférase ACAT) est suivie de formation
de gouttelettes d’acyl de cholestérol (non toxique - forme de stockage dans la cellule).
 La concentration du cholestérol libre joue un rôle essentiel :
 agit sur l’HMGCoA réductase, enzyme clef de la synthèse, à 2 niveaux
  transcription de l’ARNm de l’enzyme
 dégradation de l’enzyme
  HMGCoA en réduisant la synthèse de novo.
  synthèse des récepteurs en agissant sur la transcription des messagers.
Une partie du cholestérol libre se retrouve au niveau membranaire. Le cholestérol participe à la
constitution et au maintien de la membrane plasmatique.
v Pathologie
Les différentes anomalies ont permis de découvrir les différentes étapes de la voie des LDL
 Il existe des mutations où le récepteur est bien synthétisé au niveau du reticulum endoplasmique
mais ne subit pas sa maturation au niveau de l’appareil de Golgi.
 Les récepteurs sont dans la membrane plasmique mais ils sont incapables de se regrouper avec la
clathrine pour former une vésicule  il peuvent être incapables de reconnaître le complexe lipoprotéique.
 hypercholestérolémie familiale
homozygote : infarctus du myocarde à 30 ou 40 ans (rare)
hétérozygote : très fréquente  hypercholestérolémie sévère.
b)
Régulation de HMGCoA réductase
Le foie synthétise 1 g de cholestérol par jour.
Le taux plasmatique de cholestérol est de 2 g/l.
Il existe deux types d’action pour réguler une protéine
 régulation à long terme, au niveau de la synthèse
 régulation à court terme, au niveau de l’activité.
i Régulation par les produits de la voie métabolique
 Le cholestérol intracellulaire agit
 à court terme :
 inhibiteur allostérique de HMGCoA réductase
 inhibe par compétition (cf régimes pauvres ou riches en cholestérol).
 à long terme
 transcription du gène
 dégradation de l’enzyme
 Les statines sont inhibiteurs compétitifs capables de modifier la balance apport / biosynthèse, de
réguler les taux plasmatiques et donc de prévenir les accidents cardiovasculaires. Les moyens
thérapeutiques sont très puissants, à utiliser avec discernement.
 le mévalonate est inhibiteur allostérique
 certains oxystérols (dérivés oxydés) ont des actions sensibles par inihibition allostérique : le cholestérol peut être oxydé à petite dose (rôle délétère de ces oxystérols sur les plaques d’athérome).
ii Régulation par les kinases
La régulation la plus fine se fait sur des kinases hormonosensibles par des systèmes
d’interconversion de phosphorylation et déphosphorylation.2
2
(Ce système se retrouve dans la régulation du glycogène : glycogène synthétase et phosphorylase, et la pyruvate désydrogénase)
Certaines enzymes, en fonction de leur état phosphorylé ou non sont actives ou inactives : ce sont
des kinases. Elles sont hormonosensibles, essentiellement AMPc dépendantes.
 l’insuline  AMPc et active la biosynthèse
 le glucagon  AMPc et l’inhibe
Il existe une phosphoprotéine phosphatase et un inhibiteur qui dépend de l’AMPc.
La kinase n’est active que phosphorylée.
 oscillation entre un état phosphorylé et déphosphorylé de l’HMGCoA réductase qui n’est
active que déphosphorylée.
ATP
HMGCoA
HMGCoA
réductase
kinase
inactive
AMPc dép réductase
AMPc indép
kinase
P
Pi
Phosphoprotéine
phosphatase 2
kinases
ADP
ATP
HMGCoA
réductase
kinase
active
HMGCoA
réductase
active
H2O
Glucagon
Pi
HMGCoA
réductase
inactive
Phosphoprotéine
phosphatase
inhibiteur
AMPc
P
Insuline
Pi
HMGCoA
Phosphoprotéine
phosphatase 1
Mévalonate
H2O
Cholestérol
inhibe la synthèse de cholestérol
favorise la synthèse de cholestérol
Régulation de l’HMGCoA réductase par interphosphorylation réversible dépendant de AMPc