Les thérapeutiques ciblées du cancer de vessie localement avancé

Progrès en urologie (2008) 18, 407—417
Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
ARTICLE DE REVUE
Les thérapeutiques ciblées du cancer de vessie
localement avancé et/ou métastatique
Targeted therapy for locally advanced and/or metastatic bladder cancer
H. Walleranda,∗, G. Roberta, J.-C. Bernharda,
A. Ravaudb, J.-M. Ferrièrea
aService d’urologie, CHU Pellegrin — la Tripode, université Bordeaux-II Victor-Segalen,
place Amélie-Raba-Léon, 33000 Bordeaux, France
bService d’oncologie médicale, CHU Saint-André, université Bordeaux-II Victor-Segalen,
33000 Bordeaux, France
Rec¸u le 17 janvier 2008 ; accepté le 23 avril 2008
Disponible sur Internet le 26 juin 2008
MOTS CLÉS
Tumeur de vessie ;
Anticorps
monoclonal ;
Inhibiteur de
protéine kinase ;
Traitement du
cancer ;
Biologie moléculaire ;
Voie de signalisation
Résumé Le cancer est une pathologie complexe, caractérisée par une multitude d’anomalies
moléculaires et génétiques, affectant la prolifération et la différentiation cellulaire,
l’apoptose, ainsi que la mobilité (invasion). Toutes ces altérations représentent autant de
cibles potentielles pour le développement de la thérapie ciblée. Ces nouvelles thérapeutiques
inhibent la croissance cellulaire et sont qualifiées des cytostatiques en opposition aux chi-
miothérapies conventionnelles, dites cytotoxiques. L’amélioration de la compréhension de la
biologie moléculaire des tumeurs de la vessie a permis de définir les différentes voies de signa-
lisation, impliquées à la fois dans la cancérogenèse, mais aussi dans la progression tumorale et
d’isoler, dans ces voies, certaines molécules-clés servant à la fois de marqueurs pronostiques
mais aussi de cibles thérapeutiques potentielles. Le cancer de la vessie localement avancé et/ou
métastatiques est caractérisé par les altérations des gènes p53 et rétinoblastome (Rb), régula-
teurs du cycle cellulaire, qui interagissent avec la voie de transduction Ras-mitogen activated
protein kinase (MPAK). La surexpression des récepteurs à tyrosine kinase, dont EGFR, VEFGR
et HER2/neu, est corrélée à la progression tumorale et l’activation de la voie phosphatidyl-
inositol-3 kinase (PI-3K) est impliquée dans l’invasion tumorale et l’inhibition de l’apoptose.
L’hétérogénéité moléculaire des tumeurs de la vessie nécessitera l’association de plusieurs
molécules permettant un traitement à la carte optimum. De plus, la modulation des voies
de signalisation par ces nouvelles molécules permet de restaurer une chimiosensibilté aux
médicaments cytotoxiques qui peuvent alors être associées aux traitements ciblés.
© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
∗Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (H. Wallerand).
1166-7087/$ — see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.purol.2008.04.020

408 H. Wallerand et al.
KEYWORDS
Urinary bladder
neoplasms;
Monoclonal antiboby;
Proteine kinase
inhibitor;
Treatment associated
cancer;
Molecular biology;
Signal pathways
Summary Cancer is a complex disease characterized by a multitude of molecular and genetic
abnormalities affecting cell proliferation and differentiation, apoptosis, and mobility (invasion).
Each of these alterations represents a potential target for the development of targeted the-
rapy. These new therapies inhibit cell growth and are said to be ‘‘cytostatic’’ in contrast with
conventional ‘‘cytotoxic’’ chemotherapy. As a result of a better understanding of the mole-
cular biology of bladder cancers, various signalling pathways involved in both carcinogenesis
and tumour progression have been defined, and some of the key molecules in these pathways
have been isolated and can be used as prognostic markers and as potential therapeutic tar-
gets. Locally advanced, and/or metastatic bladder cancer, is characterized by mutations of
the p53 and retinoblastoma (Rb) genes, regulators of the cell cycle, which interact with the
Ras-mitogen activated protein kinase (MPAK) transduction pathway. Overexpression of tyrosine
kinase receptors, including EGFR, VEFGR and HER2/neu, is correlated with tumour progression
and activation of the phosphatidyl-inositol-3 kinase (PI-3K) pathway is involved in tumour inva-
sion and inhibition of apoptosis. Due to their molecular heterogeneity, optimal targeted therapy
of bladder cancers will require the combined use of several molecules. Modulation of signalling
pathways by these new molecules can restore chemosensitivity to cytotoxic drugs, which can
then be associated with targeted therapy.
© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Introduction
Avec plus de 300 000 nouveaux cas par an dans le monde,
le cancer de la vessie est le deuxième cancer urologique.
Deux groupes histologiques ont été définis, d’un côté les
tumeurs superficielles (70—80 % des tumeurs primitives ;
seules 10—20 % de progression) et de l’autre des tumeurs
d’emblée infiltrantes (20—30 %) avec moins de 50 % de sur-
vie à cinq ans. Les progrès réalisés dans la compréhension
des mécanismes moléculaires, impliqués dans la tumori-
genèse et la progression tumorale, ont permis d’attribuer
à cette dichotomie histologique, deux profils moléculaires
distincts reflétant un pronostic opposé pour ces tumeurs.
Ce phénotype moléculaire permet non seulement de défi-
nir le pronostic, la sensibilité aux traitements chimio- et/ou
radiothérapie mais aussi d’isoler de potentielles cibles molé-
culaires pour un traitement (Tableau 1). Alors que les agents
cytotoxiques ciblent l’ADN, les nouveaux agents cytosta-
tiques se focalisent sur des cibles spécifiques bloquant une
ou plusieurs fonctions indispensables au développement et
à la progression tumorale. Cette stratégie thérapeutique
oblige à cibler les tumeurs «candidates »pour un type
d’agent sur la base des anomalies moléculaires qu’elles
arborent. Le but de cet article est de présenter les avan-
cées thérapeutiques des traitements ciblés des tumeurs
infiltrantes de vessie.
Transduction du signal
Récepteurs à epithelial growth factor (EGF)
Epidermal growth fibroblast receptor (EGFR) (HER-1) et
HER-2/neu sont les récepteurs aux facteurs de croissance les
plus étudiés dans les tumeurs de vessie (TV) [1]. Ils font par-
tie d’une famille des protéines transmembranaires à activité
tyrosine kinase comprenant quatre membres : ErbB1/HER-
1/EGFR, ErbB2/HER-2/neu, ErbB3/HER-3 et ErbB4/HER-4.
L’activation des récepteurs à EGF se fait par homo- ou
hétérodimérisation, après fixation du ligand conduisant
à une autophosphorylation des résidus tyrosine kinase
intracellulaires. La cascade d’évènements cellulaires qui
suit implique plusieurs voies moléculaires dont les voies
PI3K/Akt et Ras/Raf/MAPK. L’activation de ces voies de
signalisation conduit à une activation de la prolifération
et de la survie cellulaire, de l’angiogenèse, de la pro-
gression tumorale, du développement de métastases et
à une résistance des cellules tumorales aux traitements
(Fig. 1).
EGFR
La surexpression EGFR, évaluée en immunohistochimie,
intéresse 31 à 48 % des TV [2]. Toutes les couches cellulaires
sont concernées par cette surexpression, ce qui augmente
le contact entre les cellules tumorales et EGF. Cette sur-
expression, corrélée au stade et au grade tumoral, est un
puissant facteur pronostique des TV avec une baisse de la
survie sans récidive dans cinq sur sept études et une baisse
de survie spécifique dans sept sur 11 études. Il a également
été démontré que la surexpression d’EGFR et de ses ligands
(EGF, TGF␣principalement) était un facteur pronostique
plus significatif que la surexpression d’EGFR seul.
Cela pourrait expliquer que la forte concentration d’EGF
activé, retrouvé dans les urines de rats porteurs de TV,
puisse expliquer la croissance tumorale et l’angiogenèse par
augmentation d’expression des facteurs pro-angiogéniques
vascular endothelial growth factor (VEGF), interleukine-8
(IL-8) et metalloprotéinases matricielles (MMP-2 ET-9) [3].
Les métastases de TV/EGFR+ surexpriment également le
récepteur, faisant d’EGFR une cible privilégiée des TV méta-
statiques. L’inhibition de la voie EGFR permet d’avoir en aval
un effet cytotoxique sur le cycle cellulaire en phase G1/S
en inhibant le couple cyclineE/cycline kinase dépendante 2,
une augmentation de l’expression de l’inhibiteur p27 mais
aussi une diminution des facteurs pro-angiogéniques VEGF,
IL-8 et ßFGF [4].
Deux stratégies se dégagent : les anticorps monoclo-
naux qui reconnaissent des sites antigéniques sur la partie
extracellulaire du récepteur et entrent en compétition avec
les ligands spécifiques pour la fixation sur le récepteur et
les inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) qui sont de petites

Les thérapeutiques ciblées du cancer de vessie localement avancé et/ou métastatique 409
Tableau 1 Tableau récapitulatif des thérapeutiques ciblées dans le cancer de vessie avancé et/ou métastatique selon la voie de signalisation impliquée.
Molécule Nom commercial Posologie/prix Cible Organes concernés
(phase)
Essais en cours dans le cancer de la
vessie avancé et/ou métastatique
(phase)
Transduction du signal
Récepteur aux facteurs de croissance HER
Anticorps monoclonaux
Panitumumab IgG2 (Ac humain) Vectibix®
Amgen
i.v. (homologué)
1800 D/semaine EGFR Colon (II) Essai panitumumab +
gemcitabine/cisplatine (I)
Trastuzumab IgG1 (Ac humanisé) Herceptin®
Roche
i.v. (homologué)
4 mg/kg puis
2 mg/kg/semaine
2600 D/mois
26 000 D/an
HER-2 Sein Essai trastuzumab + paclitaxel
contre paclitaxel (I/II)
Essai trastuzumab + paclitaxel +
carboplatine + gemcitabine (II)
Essai trastuzumab après échec 1re
chimiothérapie (II)
Inhibiteurs de tyrosine kinase
Gefitinib (ZD1839) Iressa®
Pfizer
p.o. (homologué)
250 mg/j
70 D/j
EGFR Poumon Essai
gemcitabine/cisplatine ±gefitinib
(II)
Réversible sélectif Essai docétaxel contre docétaxel +
gefitinib (II)
Essai gefitinib + BCG contre BCG
(III) (TVS à haut risque)
Erlotinib (OSI-774) Tarceva®
Roche
p.o. (homologué)
150 mg/j
72 D/j
EGFR Poumon Essai erlotinib + polyphenon E
contre récidive et progression de
TVS d’origine tabagique (II)
Réversible sélectif Essai erlotinib en néoadjuvant (II)
Ras/Raf/MAPK
Inhibiteurs de la farnésyltransférase (FTI)
Lonafarnib (SCH66336) Sarasar®
Schering-Plough
p.o. (en dévelop.)
150 mg/m2/j (20/28j) Ras Poumon,
leucémie, ovaire
Essai lonafarnib + gemcitabine en
2eligne (II) : EORTC 16997
Tipifarnib (R115777) Zarnestra®
Johnson
p.o. (en dévelop.)
200—400 mg/j (21/28j) Ras Myélome,
glioblastome
Essai tipifarnib en 2eligne
PI3/AKT
Sirolimus (rapamicine) Rapamune®
Wyeth Ayerst
p.o. (en dévelop.)
25 mg : 49 DmTOR (—–—–) Essai sirolimus + pamplemousse (I)

410 H. Wallerand et al.
Tableau 1 (Suite)
Molécule Nom commercial Posologie/prix Cible Organes concernés
(phase)
Essais en cours dans le cancer de la vessie
avancé et/ou métastatique (phase)
Cycle cellulaire
Thérapie génique de p53
AdCMV-TP53 (—–—–)
en dévelop.
(—–—–) Délivrer TP53 fonctionnel
dans les cellules tumorales
(—–—–) Essai d’instillation intravésicale
d’AdCMV-TP53 (I)
Apoptose
Oligonucléotide antisens
Oblimersen (G3139) Genasense®
Genta
i.v. (en dévelop.)
5—7 mg/kg/j Bcl-2 Leucémie lymphoïde
chronique
Essai antisens Bcl-2 (I/IIa)
Angiogenèse
Petites molécules
VEGF-Trap (aflibercept) (—–—–)
Sanofi
Aventis
i.v. (en dévelop.)
6 mg/kg/semaine VEGF Rein, sein, ovaire,
poumon
Essai d’évaluation des effets
secondaires et du mécanisme d’action
du VEGF-Trap
TNP-470 (AGM-1470) (—–—–) (—–—–) VEGF Pancréas (II), sarcome
de Kaposi (I)
(Action synergique avec gemcitabine
et paclitaxel)
Anticorps monoclonaux
Bevacizumab (Ac humanisé) Avastin®
Roche
i.v. (homologué)
5 mg/kg/14j
100 mg : 408 D
400 mg : 1396 D
VEGF Colorectal, rein, sein,
poumon, pancréas,
sarcomes
Essai en néoadjuvant de bevacizumab
+ cisplatine + gemcitabine puis
cystectomie (II)
Essai bevacizumab + cisplatine +
gemcitabine (II)
Panitumumab Vectibix®
Amgen
i.v. (en dévelop.)
(—–—–) VEGF (—–—–) Essai ouvert d’évaluation
panitumumab + cisplatine +
gemcitabine
Inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI)
Sorafénib (BAY-439006) Nexavar®
Bayer
p.o. (homologué)
400 mg/j
3962 D/mois
VEGFR-1,2,3
Raf, PDGFRb, FLT3,
c-kit, RET
Rein Essai sur mécanisme d’action du
sorafénib (II)
Essai sorafénib + radiothérapie (I)
Essai multicentrique sorafénib +
carboplatine + gemcitabine (II)
Sunitinib (SU11248) Sutent®
Pfizer
p.o. (homologué)
50 mg/j
(4/6 semaines)
3900 D/mois
VEGFR-1
PDGFR
RET
Rein Essai randomisé en double insu
sunitinib contre placébo en traitement
de maintenance
Essai sunitinib en 1re ligne (II)
Vandetanib (ZD6474) Zactima®
Astra Zaneca
p.o. (homologué)
300 mg/j VEGFR
EGFR
RET
(—–—–) Essai ZD6474 ±docétaxel (II)

Les thérapeutiques ciblées du cancer de vessie localement avancé et/ou métastatique 411
Tableau 1 (Suite)
Molécule Nom commercial Posologie/prix Cible Organes
concernés (phase)
Essais en cours dans le cancer de la vessie avancé et/ou métastatique (phase)
Protéasome
Bortézomib (PS-341) Velcade®
Janssen Cilag i.v. (homolo- gué)
1,3 mg/m2
deux fois/semaine (j1,4,8,11) 28 000—37 000 D
Protéasome 26S
Myélome, tumeurs neuroendocrines, rein, poumon, foie, colon
Essai d’ajustement de dose de bortézomib + gemcitabine/doxorubicine pour tumeur inextirpable (I) Essai bortézomib en 2eligne (II)
Essai bortézomib en 1re ligne (II)
Heat shock protein 90
Geldamicine (GA) (—–—–) (—–—–) HSP 90 (—–—–) Essai des effets secondaires et de
la meilleure dose de GA (I)
EGFR : epithelial growth fibroblast receptor ; Ig : immunoglobuline ; MAPK : mitogen activated protein kinase ; VEGFR : vascular endothelial growth factor receptor ; RET : rearranged during transfection ; PDGFR : plateled derived growth factor receptor ; PI3K : phosphoinositide-3 kinase ;mTOR:mammalian target of rapamicin ;FLT3:FMS-like tyrosine kinase 3.
molécules bloquant l’activité tyrosine kinase intracellulaire
au niveau du domaine de liaison de l’ATP.
Anticorps monoclonaux (suffixe -ab)
Le traitement par cétuximab de la lignée humaine infil-
trante de TV 253JB-V, in vivo, à des posologies allant de
200 à 400 mg/m2par semaine, a un effet cytostatique dose-
dépendant ne dépassant pas 55 % d’inhibition, suggérant que
ce traitement administré seul est partiellement efficace
et justifie l’administration conjointe d’agent cytotoxique.
L’association cétuximab et paclitaxel a montré une syner-
gie d’action dans un modèle murin de TV [5]. De plus, une
augmentation du facteur proapoptotique Bax et une dimi-
nution du facteur anti-apoptotique Bcl-2 ont été retrouvées
dans deux lignées tumorales du colon (DiFi) et du sein (ZR75)
traitées par cétuximab.
Enfin, le cétuximab a montré un effet inhibiteur de
la progression tumorale et de l’apparition de métastases
en diminuant l’expression de certaines métalloprotéinases
matricielles.
Les autres anticorps monoclonaux évalué seul et/ou
en association avec une chimiothérapie gemcitabine—
cisplatine sont le matuzumab (EMD-72000), le panitumumab
(ABX-EGF, Vectibix®), le pertuzumab (2C4, Omnitarg®)etle
MDX-447.
Inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) (suffixe -ib)
Le gefitinib (ZD1839 ; Iressa®), TKI à action réversible, anti-
EGFR sélectif, inhibe complètement l’autophosphorylation
des cellulaires tumorales humaines traitées. En essai de
phase I, le gefitinib a montré une faible toxicité (rash cutané
et diarrhée de type 1) réversible à l’arrêt du traitement [6].
Combiné à une chimiothérapie cytotoxique, le gefitinib
réduit significativement la prolifération tumorale de xéno-
greffe de TV humaine et améliore la survie, quelque soit
le niveau d’expression d’EGFR [7]. Sur la plan molécu-
laire, il a été montré que le gefitinib inhibait l’activation
de la voie MAPK et réduisait la prolifération cellulaire
tumorale, augmentait l’expression de p27Kip1 (inhibiteur
de kinase cycline-dépendante : cdk2-cycline E) et stimulait
l’apoptose.
C’est dans le cancer du poumon que ce traitement
semblait le plus prometteur avec des associations gefitinib—
caboplatine—docétaxel ou gefitinib—cisplatine—gemcitabine
en essais de phase II et III mais avec des résultats très miti-
gés [8]. Cependant, les associations de gefitinib avec des
sels de platine (cisplatine, carboplatine et oxaliplatine) ou
avec des taxanes (paclitaxel, docétaxel), ou encore avec
des inhibiteurs de topo-isomérase ont montré des résultats
très encourageants dans des modèles de TV humaine mais
n’ont pas encore été évaluées en essais cliniques.
L’autre TKI en évaluation est l’erlotinib (OSI-774 ;
Tarceva®) dont l’action est réversible et qui a montré une
efficacité en essai de phase II dans le cancer non à petites
cellules du poumon.
HER-2/neu
L’oncoprotéine HER-2 joue un rôle dans la différentia-
tion cellulaire, la mobilité et l’adhérence cellulaire. Ce
récepteur est dit orphelin, car contrairement à EGFR, il
n’a aucun ligand spécifique identifié. Cependant, il a été
retrouvé surexprimé dans 30 % des cancers du sein et cette