1er cas clinique - Service Central d`Authentification Université de

UNIVERSITE DE NANTES
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FACULTE DE MEDECINE
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Année 2004 N°117
THESE
pour le
DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE
Qualification en PSYCHIATRIE
par
David ALLENDER
né le 28 octobre 1976 à Sainte Catherine les Arras
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Présentée et soutenue publiquement le 21 septembre 2004
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ACTUALITE DE LA CLOZAPINE DANS LA PRISE EN CHARGE DU
PATIENT SCHIZOPHRENE
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Président : Monsieur le Professeur J.-M. VANELLE
Directeur de thèse : Monsieur le Professeur J.-M. VANELLE
1

INTRODUCTION – CAS CLINIQUES ...........................................................6
1ER CAS CLINIQUE : MME A..................................................................................9
2EME CAS CLINIQUE : MME B............................................................................17
INDICATIONS, CONCEPT DE SCHIZOPHRENIE RESISTANTE........33
I. INTOLERANCE AUX NEUROLEPTIQUES.............................................................34
II. SYMPTOMES PSYCHOTIQUES ET PARKINSON..................................................35
III. SCHIZOPHRENIES RESISTANTES....................................................................37
1) Evolution du concept.................................................................................37
a) Critères de Kane................................................................................39
b) Critères initiaux du dictionnaire Vidal. ............................................40
c) Les 6 niveaux de réponse de May et Dencker..................................41
d) Les 7 niveaux de réponse de Brenner et Dencker. ...........................43
e) Continuum de réponse thérapeutique et approche
multidimensionnelle de Meltzer.................................................................45
2) Difficultés d’élaboration et limites d’utilisation d’une définition objective
applicable en pratique clinique.....................................................................46
3) Nouvelle formulation de l’indication de la clozapine par le dictionnaire
Vidal...............................................................................................................48
4) Données de la littérature concernant la schizophrénie résistante. ..........51
GENERALITES................................................................................................53
I. ASPECTS HISTORIQUES...................................................................................54
1) L’avènement des neuroleptiques...............................................................54
2) Histoire de la clozapine. ...........................................................................59
a) La découverte du produit : de la synthèse chimique (1959) à 1988. 59
b) De 1988 à nos jours : la redécouverte de la clozapine. ....................60
II. NEUROLEPTIQUES, ANTIPSYCHOTIQUES ET ATYPICITE...................................62
2

III. PHARMACOLOGIE.........................................................................................66
1) Structure chimique. ...................................................................................66
a) Famille des dibenzo-azépines...........................................................66
b) La clozapine......................................................................................67
2) Pharmacocinétique....................................................................................68
a) Résorption.........................................................................................68
b) Distribution.......................................................................................69
c) Métabolisme et élimination...............................................................69
d) Facteurs influençant la concentration plasmatique...........................70
3) Eléments de psychopharmacologie...........................................................71
a) La voie mésolimbique et l’hypothèse dopaminergique des signes
positifs.........................................................................................................71
b) La voie mésocorticale.......................................................................72
c) La voie nigro-striée...........................................................................72
d) La voie tubero-infundibulaire...........................................................73
e) Impact des neuroleptiques.................................................................74
4) Psychopharmacologie de la clozapine......................................................75
a) Impact de la clozapine sur le système dopaminergique....................75
b) Impact de la clozapine sur le système sérotoninergique. .................78
c) Clozapine et système noradrénergique. ...........................................80
d) Clozapine et système cholinergique muscarinique...........................82
e) Clozapine et système glutamatergique. ............................................82
f) Clozapine et système GABAergique.................................................83
EFFETS CLINIQUES DE LA CLOZAPINE................................................85
I. EFFETS DE LA CLOZAPINE SUR LES SYMPTOMES PSYCHOTIQUES.....................86
1) Efficacité de la clozapine chez les patients résistants aux traitements.....87
2) Durée adéquate d’une séquence d’essai par clozapine............................93
3) Posologies adéquates d’une séquence d’essai par clozapine...................95
3

4) Profil d’action de la clozapine..................................................................97
5) Conséquences de l’arrêt brutal du traitement. .........................................99
6) Effets à long terme...................................................................................101
7) Facteurs prédictifs de réponse au traitement. ........................................103
8) Effets de la clozapine sur les symptômes négatifs...................................104
a) Aspects historiques. ........................................................................104
b) Aspects actuels................................................................................106
c) Effets de la clozapine sur les symptômes négatifs..........................107
9) Clozapine et troubles cognitifs de la schizophrénie. ..............................112
a) Anomalies cognitives dans la schizophrénie..................................113
b) Effets de la clozapine sur les troubles cognitifs de la schizophrénie.
...................................................................................................................116
II. AUTRES PERSPECTIVES CLINIQUES..............................................................117
1) Schizophrénie et suicidalité.....................................................................118
a) Introduction.....................................................................................118
b) Données épidémiologiques.............................................................120
c) Effets de clozapine..........................................................................122
2) Schizophrénie et troubles thymiques.......................................................129
a) Introduction.....................................................................................129
b) Aspects nosgraphiques....................................................................131
c) Intérêts de la clozapine dans les troubles schizoaffectifs. ..............135
3) Conduites agressives...............................................................................144
a) Introduction.....................................................................................144
b) Conduites agressives et pathologie mentale...................................147
c) Intérêt de la clozapine dans les conduites agressives du patient
schizophrène. ............................................................................................150
4) Clozapine et dyskinésies tardives............................................................157
a) Généralités. .....................................................................................157
b) Effets de la clozapine sur les dyskinésies tardives.........................161
4

EFFETS SECONDAIRES MAJEURS DE LA CLOZAPINE ...................165
I. AGRANULOCYTOSE ET CLOZAPINE..........................................................167
II. ARRETS CARDIORESPIRATOIRES..............................................................169
III. CONVULSIONS ET CLOZAPINE..................................................................169
IV. MYOCARDIOPATHIE SOUS CLOZAPINE.....................................................171
V. SYNDROME MALIN DES NEUROLEPTIQUES...............................................171
CONCLUSION................................................................................................172
BIBLIOGRAPHIE..........................................................................................177
5