Métabolisme du glucose 3. Cancer et hypoxie
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Métabolisme du glucose 3. Cancer et hypoxie BCM 2504 Enzymologie Cancer et hypoxie Page 1 de 16 Biologie du cancer - Les études saillantes démontrant le rôle crucial de l'angiogenèse (induction des vaisseaux sanguins naissants) ont représenté une progression importante dans la biologie du cancer o la physiologie de la tumeur et la force sélective puissante exercée par le microenvironnement de tumeur étaient des points saillants - Paradoxalement, la progression de la tumeur est associée à la densité microvasculaire accrue et à l'hypoxie intratumorale. Vaisseau sanguin Tissu cancéreux Foyer d’hypoxie - Ce paradoxe surgit parce que la vascularisation de la tumeur est structurellement et fonctionnellement anormale, ayant pour résultat la perfusion qui est caractérisée par une hétérogénéité spatiale et temporelle marquée. - La progression de la tumeur est associée aux réponses physiologiques et aux changements génétiques qui ont trois conséquences importantes. 1. Afin que la croissance macroscopique de tumeur puisse se produire, la livraison adéquate de l'oxygène doit être effectuée par l'intermédiaire de la vascularisation de tumeur o ceci nécessite la synthèse accrue des facteurs angiogéniques et une diminution de la synthèse des facteurs anti-angiogéniques. 2. Les cellules de la tumeur adaptent leur métabolisme à la disponibilité réduite de l'oxygène en augmentant le transport de glucose et la glycolyse o afin de maintenir la production d’ATP en dépit de l'efficacité réduite du métabolisme anaérobie comparée au métabolisme oxydant. 3. Finalement, les cellules de la tumeur déplacent l'équilibre entre des facteurs pro et anti-apoptotique pour favoriser leurs survies dans des conditions environnementales défavorables et en réponse aux radiations ou à la chimiothérapie. BCM 2504 Enzymologie Cancer et hypoxie Page 2 de 16 Métabolisme du glucose et adaptation hypoxique chez le cancer - Le métabolisme glucidique est profondément perturbé dans les cellules tumorales, siège d'une augmentation de captation et d'une hyperconsommation de glucose. - Que l’hyperconsommation de glucose et l'adaptation cellulaire à l'hypoxie sont fondamentales à la transformation maligne est basée sur quatre lignes d'évidence : (a) l'expansion clonale des cellules du cancer dépend du transport de glucose et de la glycolyse augmentée (l'effet de Warburg) ; (b) les tumeurs ne peuvent pas se développer au delà de plusieurs mm3 sans angiogenèse en raison de la diffusion limitée de l'O2, du glucose, et d'autres nutriments. - Dans beaucoup de cancers, le degré de vascularisation est inversement corrélé avec la survie du patient (c) la probabilité de l'invasion par la tumeur, de sa métastase, et de la mort sont fortement corrélés avec le degré d'hypoxie intratumorale - Ceci est dû à une microcirculation structuralement défectueuse telle que même les cellules voisines des vaisseaux sanguins naissants peuvent être hypoxiques. - La prolifération de cellules cancéreuses peut également dépasser le taux d'angiogenèse (d) l'hypoxie tumorale est associée à la résistance à la chimiothérapie, à l'immunothérapie, et à la radiothérapie. - Les facteurs de transcription qui contrôlent l'expression des facteurs angiogéniques de croissance (tel que VEGF3) ou des enzymes glycolytiques impliquées dans l’effet Warburg représentent donc des cibles clés à la compréhension du cancer. Hypoxie : Oxydation anaérobie du glucose - En présence d’oxygène (conditions aérobies) la plupart des cellules animales sont capables de « respirer », c’est-à-dire de dégrader complètement par des processus oxydatifs divers type d’aliments (lipides, acides aminés et sucres). - Si l’oxygène manque (conditions anaérobies), seul le glucose peut encore servir à la formation d’ATP. BCM 2504 Enzymologie Cancer et hypoxie Page 3 de 16 o Bien que la dégradation du glucose dans ces conditions se termine précocement au niveau du lactate, et ne fournit que de faibles quantités d’ATP, elle a une importance considérable pour la survie des cellules en l’absence d’oxygène - Dans des conditions aérobies, l’ATP est obtenu presque exclusivement par phosphorylations oxydatifs - En l’absence d’oxygène, c’est-à-dire dans des conditions anaérobies, l’accepteur d’électrons de la chaîne respiratoire manque o O2 est un substrat de la cytochrome c oxydase dans la chaîne respiratoire dans la mitochondrie et dans son absence bloque le transfère des électrons o Dans ces conditions, NADH+H+ et QH2 ne peuvent plus être réoxydés - Ce n’est pas seulement la synthèse mitochondriale d’ATP qui se bloque mais presque tout le métabolisme de la matrice mitochondriale - Une des causes majeures de ce phénomène est l’élévation de la concentration de NADH, qui inhibe entre autres le cycle de l’acide citrique et la pyruvate-déshydrogénase o La β-oxydation et la navette du malate, qui ont besoin de NAD+, sont également arrêtées - Comme la dégradation des acides aminés ne peut plus conduire à la formation d’énergie, la cellule est complètement dépendante de la formation d’ATP via la dégradation du glucose par la glycolyse - Si ce processus doit se poursuivre continuellement, le NADH+H+ formé doit être néanmoins réoxydé en permanence o Comme ceci ne peut plus s’effecteur dans les mitochondries, les cellules animales réduisent le pyruvate en lactate dans des conditions anaérobies et libèrent ce lactate dans le sang - Ce type de processus est appelé fermentations et leur rendement en ATP est faible o C’est ainsi que lors de la formation du lactate on n’obtient que 2 ATP par glucose o Par comparaison, la glycolyse aérobie fournit 32 ATP par glucose BCM 2504 Enzymologie Cancer et hypoxie Page 4 de 16 L’hyperconsommation de glucose par les cellules tumorales - Les mécanismes responsables de l’hyperconsommation du glucose impliquent de modifications quantitatives et qualitatives des enzymes de la glycolyse, et d'une synthèse accrue, par activation de la transcription, de transporteurs membranaires de glucose, GLUT1. - La signification biologique de cette activation du métabolisme du glucose est complexe. Il ne s'agit pas d'une propriété propre aux cellules tumorales, mais plutôt d'un mécanisme physiologique lié à la multiplication cellulaire. - Dont l’objectif dans les cellules proliférantes normales est de permettre la synthèse de précurseurs phosphorylés des acides nucléiques par la voie des pentoses. - La transformation maligne, qui conduit à un état permanent et dérégulé de prolifération, réalise l'exagération de ce phénomène, qui reflète alors une situation complexe associant des besoins élevés en précurseurs phosphorylés, un état d'hypoxie possible mais inconstant, et des besoins énergétiques élevés. - Les modifications enzymatiques concernent avant tout l'hexokinase (HK), la phosphofructokinase (PFK), et la pyruvate-kinase (PK). - L'HK est exprimée sous une forme liée aux mitochondries, insensible au rétrocontrôle négatif par le glucose-6-phosphate, et voit son activité fortement augmentée. - La PFK, en raison principalement du rétrocontrôle positif exercé par le fructose 1,6-diphosphate, et qui l'emporte sur l'inhibition par l'ATP (d'où la perte de l'effet Pasteur, c'est-à-dire de l'inhibition de la glycolyse en présence d'oxygène), présente également une activité considérablement accrue. - Ces deux enzymes sont donc responsables d’une activation de la glycolyse, face à laquelle la moindre augmentation de l'activité PK réalise un frein relatif ; - ce frein est responsable de l'accumulation de fructose 1,6-diphosphate, et des précurseurs de la synthèse des acides nucléiques (ribose-phosphate). - Cette augmentation de la glycolyse, observée même en aérobiose, peut dépasser les besoins de la cellule en pyruvate destiné aux mitochondries, entraînant une production anormale de lactates, phénomène initialement constaté par Warburg au début du 20ieme siècle. - Ces modifications enzymatiques dépendent de nombreux facteurs relies : besoins en acides nucléiques, degré d'hypoxie, besoins énergétiques. BCM 2504 Enzymologie Cancer et hypoxie Page 5 de 16 Hypoxie : réponse moléculaire - Les cellules mammifères peuvent répondre aux diminutions prolongées de la concentration en oxygène (hypoxie) par une voie de réponse hypoxique conservée. - Cette voie permet l'adaptation à l'effort physiologique induit par hypoxie en réglant des changements d'expression de gènes, et est également critique pour le déclenchement de beaucoup d'événements physiologiques o y compris la formation des vaisseaux sanguins pendant l'embryogenèse, et des processus pathophysiologiques tels que la oncogenèse. - La famille des facteurs de transcription hypoxie-inductibles (HIFs) se trouve au centre de cette voie adaptative. - Les protéines HIF sont activées par une diminution de la concentration de l'oxygène moléculaire (O2), qui a comme conséquence l'expression induite des gènes cible en aval et qui permet l'adaptation et la survie des cellules et de l'organisation entière. - Le facteur qui déclenche tous les deux fonctions qui contrôlent l'expression des facteurs angiogéniques de croissance (tels que VEGF3) et des enzymes glycolytiques impliquées dans l’effet Warburg s’appelle HIF-1. - HIF-1 est un facteur de transcription de type bHLH-PAS qui joue un rôle essentiel dans l'homéostasie O2. o HIF-1 est un hétérodimère constitué des sous-unités, HIF-1α et ARNT1/HIF-1ß (voir Figure 1). o HIF-1α et ARNT1 humains possèdent respectivement 826 et 789 acides aminés. o Ils contiennent des domaines bHLH (basic-helix loop helix) et PAS (PER-ARNT-SIM) à leur extrémité amino-terminale et font donc partie d'une superfamille de protéines contenant ces domaines (AHR, aryl hydrocarbon receptor, SIM, single-minded, PER, period, CYC, cycle...). Le motif HLH intervient dans la dimérisation des protéines tandis que la région basique qui le précède intervient dans la fixation et la spécificité de la liaison de la protéine à l’ADN. PAS est le sigle provenant des noms des protéines dans lesquelles des séquences répétées imparfaites ont été BCM 2504 Enzymologie Cancer et hypoxie Page 6 de 16 découvertes initialement (protéines de drosophile, PER et SIM, et la protéine des vertèbres ARNT). o HIF-1α contient d’autres domaines fonctionnels importants pour sa fonction de régulateur de la transcription de gènes cibles par l’hypoxie. Il s’agit de ses deux domaines de transactivation (activation d’autres gènes) situés dans la partie carboxy-terminale (CTAD). Un domaine responsable de la dégradation (oxygen-dependent degradation domain ou ODD) de HIF-1α en normoxie par le protéasome est situé entre les acides aminés 401-603. • une séquence de 15 acides aminés (557-571) à l’intérieur d’ODD est responsable de la stabilisation par l’hypoxie des protéines HIF-1α - La fonction des protéines transcrites à partir des gènes transactivés par HIF-1 est d’augmenter la disponibilité O2 ou permettre l'adaptation métabolique à la privation d’O2. BCM 2504 Enzymologie Cancer et hypoxie Page 7 de 16 Régulation de la transcription du facteur HIF-1. - Dans des conditions « normoxiques », le domaine ODD de HIF-1α est modifié par une HIF-prolyl hydroxylase, déclenchant ainsi la reconnaissance d’HIF-1α par le facteur pVHL et menant à la dégradation subséquente par le protéasome. - De même, une asparagine hydroxylase modifie le C-TAD de HIF-1α, bloquant son interaction avec le coactivator de transcription, p300. - L'hypoxie bloque l'hydroxylation de prolyl et l'hydroxylation d'asparaginyle, permettant à HIF-1α de s'accumuler et de se lier à p300, favorisant de ce fait la transcription des gènes cibles en aval d’HIF-1, et de ce fait permettant aux cellules et à l'organisation entière de s'adapter à l'hypoxie – voir figure ci-bas - La modification post-traductionelle de HIF-1 par des hydroxylases de prolyl et d'asparagine exige le Fe2+ et/ou Co2+ et consomme l'oxygène moléculaire et 2oxoglutarate, une intermédiaire du cycle d'acide citrique (Krebs). - La découverte de plusieurs HIFhydroxylases est une avancée majeure dans les mécanismes « senseurs » d’oxygène de la signalisation hypoxique - Les conditions hypoxiques en réduisant la quantité disponible d'oxygène moléculaire empêchent la respiration mitochondriale, ce qui augmente le rapport d’NADH/NAD+ et qui réduit alternativement également la concentration de 2-oxoglutarate. - La diminution de l'activité hydroxylase mène ainsi à l’accumulation HIF-1α et la promotion de transcription des gènes cibles en aval. - Biochimiquement, il est bien connu que les cellules n'emploient pas le NADH en l'absence de l'oxygène, ce qui favorise la production de lactate à partir du pyruvate et fait court circuit au cycle de Krebs. - Le lactate est réutilisé par le foie pour la production de glucose. BCM 2504 Enzymologie Cancer et hypoxie Page 8 de 16 HIF-1, régulateur central de l'expression de gènes en hypoxie - Décrit au départ comme le régulateur de l'expression du gène érythropoïétine (EPO) en hypoxie, HIF-1 s'est révélé être en réalité le régulateur central de l'expression de nombreux gènes sous hypoxie. - HIF-1 est exprimé dans tous les types cellulaires examinés. o Cela a été confirmé par l'analyse de promoteurs de gènes connus pour être sensibles à l'hypoxie, notamment les enzymes de la voie glycolytique qui, pour la plupart, présentent des HRE (séquence ADN « hypoxie response element ») dont l'activité ont pu être vérifiée. o Ces enzymes permettent un basculement sur le métabolisme anaérobie et la production d'énergie (via la voie glycolytique) nécessaire aux cellules lorsque les apports en oxygène sont réduits. - Des sites fonctionnels HRE ont aussi été trouvés dans de nombreux autres gènes parmi lesquels : 1. le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF pour vascular endothelial growth factor), qui entraîne une augmentation de l'angiogenèse rencontrée au cours du développement, de processus physiologiques ou physiopathologiques 2. la NO synthase inductible (i-NOS) et l'hème oxygenase-1 (HO-1) qui donnent lieu a la synthèse des vasodilatateurs monoxyde d'azote (NO) et monoxyde de carbone (CO) respectivement, 3. la tyrosine hydroxylase (TH) qui est une enzyme clé dans la régulation de la respiration, 4. et la transferrine qui comme l'érythropoïétine (EPO) intervient dans l'érythropoïèse 5. transporteurs différents de glucose 6. facteurs de prolifération et viabilité 7. contrôle de pH dans le microenvironnement extracellulaire BCM 2504 Enzymologie Cancer et hypoxie Page 9 de 16 - L'ensemble de ces gènes permet au niveau cellulaire, mais aussi à l'échelle de l'organisme, une réponse adaptative à l'hypoxie et HIF-1 est la clé de voûte de l'ensemble de ces réponses physiologiques. - Le tableau 1 présente l’intégralité des gènes actuellement connus régulés par le facteur HIF-1 - HIF-1 active la transcription de plus de 40 gènes cible qui incluent des transporteurs de glucose, enzymes glycolytiques, activateurs glycolytiques (6phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase = i(induced) PFK-2), facteurs angiogéniques (VEGF) entre autres - Remarquablement, la plupart de ces protéines sont impliquées dans la progression tumorale. - L'analyse des cellules tumorales injectées dans les souris nues a indiqué une corrélation dramatique des niveaux de l'expression HIF-1 avec la croissance de la tumeur et l'angiogenèse - Les futures investigations devront révéler les étapes qui contrôlent l’activité de ces enzymes, leur inductibilité, notamment par l’hypoxie, leur distribution et localisation subcellulaire. BCM 2504 Enzymologie Cancer et hypoxie Page 10 de 16 - Par ailleurs, les phénomènes de phosphorylation sont essentiels dans la signalisation du HIF-1 : à quels niveaux interviennent-ils et quelles sont les kinases/phosphatases responsables de la régulation de l’activité de HIF-1 reste encore une question ouverte ? - Existe-t-il aussi d’autres facteurs ? Voie d’induction HIF normoxique - Bien que l'hypoxie soit le facteur majoritaire d'induction de HIF-1α au niveau des cellules, d’autres stimulis, tels que l'insuline, l'IGF-1 et 2 (insulin-like growth factor), l'EGF (epidermal growth factor) ou le FGF (fibroblast growth factor), sont capables d'augmenter le niveau de ce facteur de transcription dans certains types cellulaires. o Voir le schéma montrant les voies de transduction de signal menant à l'expression de HIF-1 et à la transactivation de gènes cibles en aval. Effet Warburg : Rôle de Pyruvate - Paradoxalement, 3a croissance des cellules tumorales dans des conditions de tension normale d’oxygène montre également des taux élevés glycolytiques qui corrèlent avec l'expression accrue des enzymes glycolytiques et des transporteurs de glucose; le phénomène connu historiquement comme effet de Warburg. - Dans cet état oncogéniquete et le pyruvate, les produits finauxe la glycolyse, sont fortement produits par des cellules de cancer même en présence d’xygène. - L'évidence a démontré que le lactate et le pyruvate règlent l'expression génique inductible, en stimulant l'accumulation de HIF-1α, soit dans les cellules normales ou transformée – voir figure (symboles : CT - milieu de culture contrôle sans glucose (Glc), sans lactate (Lac), sans pyruvate (Pyr); N – normoxique, H-hypoxique) - Cette activation est indépendante de l'hypoxie - L'activation de l'expression génique de HIF-1α semble ainsi être une fonction primaire de la glycolyse aérobie. BCM 2504 Enzymologie Cancer et hypoxie Page 11 de 16 - Dans les gliomes humains et d'autres lignes de cellules cancéreuses, l'accumulation de la protéine HIF-1α dans des conditions aérobies exige le métabolisme de transformation du glucose en pyruvate qui o empêche la dégradation aérobie de la protéine HIF-1α, o active l'activité obligatoire de liaison de l’ADN par HIF-1α, o augmente l'expression de plusieurs gènes activés par HIF-1α comprenant l'érythropoïétine, le facteur endothélial vasculaire de croissance, le transporteur 3 de glucose, et l'aldolase A. - Ces résultats soutiennent un rôle pour le pyruvate dans la signalisation métabolique et suggèrent un mécanisme par lequel les taux élevés de glycolyse aérobie peuvent favoriser la transformation et la survie maligne des cellules cancéreuses. o Une hypothèse intéressante est que le dysfonctionnement mitochondrial peut être la cause de base par laquelle les cellules cancéreuses produisent l'acide lactique excessif. - La notion que le pyruvate peut augmenter l'expression hypoxique de gènes est conforme aux actions angiogéniques fortes récemment découvertes du pyruvate in vitro et in vivo. Intermédiaires glycolytiques et voie de pentoses - Glucose fournit le substrat non seulement pour la production énergétique mais également pour les précurseurs de pentoses requis pour la synthèse d'acide nucléique dans la prolifération des cellules tumorales. - Les niveaux intracellulaires élevés des métabolites de voie de phosphate de pentose, y compris le pyrophosphate de 5-phospho-ribosyl -1- (PRPP), un précurseur pour des pyrimidines et purines, sont une caractéristique principale des cellules en prolifération rapide. - Le voie nonoxidative de phosphate de pentoses implique les enzymes transketolase - transaldolase qui catalysent la transformation de 2 moles de F6P et de 1 mole de glycéraldéhyde 3-P en 3 moles du ribose 5-phosphate, qui est alors transformé en PRPP. - Le fructose 6-P (F6P) et le glycéraldéhyde 3-P sont des intermédiaires communs à la glycolyse et le ribose 5-phosphate peut être synthétisé à partir de ces intermédiaires glycolytiques. BCM 2504 Enzymologie Cancer et hypoxie Page 12 de 16 F26P et la prolifération - La glycolyse est fortement stimulée par Fru-2,6-P2 (F26P), considéré comme le stimulateur le plus efficace de la glycolyse, et agit par activation allostérique de la phosphofructokinase (PFK-1). - PFK-1 phosphoryle F6P pour produire Fru-1,6-P2 (F16P). F16P est le substrat pour l'aldolase et est dégradé par lui pour fournir la glycéraldéhyde 3-P (voir figure ci-dessous). - Même si le flux glycolytique est fortement régulé par l’effet inhibiteur allostérique du triphosphate d’adénosine sur PFK - 1, l'étape limitante de la glycolyse, le F26P peut outrepasser les effets inhibiteurs du triphosphate d'adénosine sur PFK-1. - La production de F26P est augmentée dans des lignes transformées de cellules et est induite lors de la transformation oncogénique, présageant à la glycolyse accrue et créant les niveaux significatifs de F6P et de glycéraldéhyde 3-P. - Les niveaux de F26P même dépendent de l'activité de l'enzyme bifonctionnelle, PFK-2 - Un isozyme de PFK-2 particulière usurpée par des cellules lors de la transformation tumorale a été seulement récemment déterminé. - un PFK-2 inductible (iPFK-2) a été cloné qui est codé par un simple gène nommé PFKFB3 o Il existe trois autres isozymes de PFK-2 (PFKFB1, PFKFB2, et PFKFB4) qui possédant des activités et des profils distincts d'expression tissulaire. - Des quatre isozymes PFK-2, PFKFB3 manque un résidu sérine qui est essentiel pour sa phosphorylation et pour le contrôle de son activité kinase. o phosphorylation provoque une réduction de l’activité kinase - L'expression du mRNA iPFK-2 et de la protéine ont été induites par l'hypoxie en cellules humaines transformées o iPFK-2 possède l’activité kinase la plus élevée de tous les isoformes PFK-2 découverts jusqu'ici o iPFK-2 par sa haute capacité de synthèse de F26P est conforme à son rôle comme activateur puissant de la glycolyse BCM 2504 Enzymologie Cancer et hypoxie Page 13 de 16 Induction d’iPFK-2 : Glycolyse et précurseurs nucléotidiques - Les cellules tumorales maintiennent un taux glycolytique particulièrement élevé afin de fournir les précurseurs anaboliques essentiels pour la synthèse de nucléotides de novo. - Les cellules cancéreuses en prolifération rapide expriment constitutivement iPFK-2 in vitro, et l'inhibition de l'expression iPFK-2 diminue la croissance tumorales chez des modèles animaux. - L'expression d’iPFK-2 s'est avérée aussi nettement élevée dans des multiples néoplasmes primaires agressifs, y compris des carcinomes de colon, de sein, d’ovaire, et de thyroïde. o - une étude des fibroblastes normaux de poumons a démontré que les niveaux d'iPFK-2 et F26P ont augmenté spécifiquement pendant la phase S du cycle cellulaire. Les données indiquent qu'iPFK-2 est abondamment exprimé dans les tumeurs humaines in situ et peut servir de régulateur essentiel de la glycolyse pendant la progression du cycle cellulaire et de la croissance dans un microenvironnement hypoxique. - L’expression du mRNA d’iPFK-2 (PFKFB3) et de la protéine ainsi que les niveaux intracellulaires de F26P sont indétectables dans les lignes cellulaires au repos. - En revanche, l'expression du mRNA iPFK-2 et de la protéine sont constitutivement exprimées en plusieurs lignes transformées de cellules en comparaison avec les cellules nontransformées. - D'ailleurs, la transfection des cellules leucémiques K562 par l'antisense ciblant iPFK-2 cause une inhibition marquée de la prolifération de cellules et d'une diminution des niveaux de 5-phosphoribosyl-1-PP o L’observation que l'inhibition de l'expression iPFK-2 diminue les niveaux PRPP indique une voie par laquelle l'activateur glycolytique F26P augmente le flux par PFK-1 (par l'intermédiaire de l'aldolase) afin de fournir un substrat accru pour injecter dans la voie nonoxidative de phosphate de pentoses. - voir schéma BCM 2504 Enzymologie Cancer et hypoxie Page 14 de 16 Le PRPP est un précurseur provenant du glucose et qui est exigé pour la première étape de la synthèse de novo de purines et de pyrimidines - La surexpression du domaine de bisphosphatase d'iPFK-2 a augmenté l'activité de bisphosphatase, produisant une diminution significative de concentration intracellulaire de F26P o La chute en F26P a corrélé avec une diminution de production de lactate et de concentration en triphosphate d'adénosine, ainsi qu’un retard dans la progression du cycle cellulaire (prolifération diminuée). - Le traitement par l'antisense iPFK-2 supprime aussi in vivo de manière significative la croissance des tumeurs K562 humaines implantées chez les souris nues o soutenant de ce fait le rôle critique de cette enzyme régulatrice dans le métabolisme de cellules de tumeur in vivo Pronostication : Cancer et HIF-1 - Des gènes hypoxie-induits chez les cellules cancéreuses sont liés à la transformation maligne. - Les données cliniques indiquent que la surexpression de HIF-1α corrèle avec la progression du cancer et en fait est un fort indicateur du cancer du colon et du sein en stade avancé – voir tableau 2. BCM 2504 Enzymologie Cancer et hypoxie Page 15 de 16 - L’induction d’HIF-1 est une variable pronostique pour des résultats défavorables, puisqu'elle fournit les mécanismes par lesquels les tumeurs peuvent sélectivement favoriser un phénotype plus agressif, recruter un approvisionnement nutritif, et fournir des adaptations métaboliques essentielles pour assurer la survie o Le flux glycolytique élevé, essentiel pour la croissance de la tumeur, et ensemble avec de l’incorporation in situ de glucose, et des niveaux élevés d'acide lactique reflètent la progression tumorale, son degré d’envahissement, sa tendance métastatique, et sa mortalité et sa morbidité en patients globaux. - L'évidence pour un environnement hypoxique chez les cellules cancéreuses a été confirmée par la mesure directe des concentrations en oxygène moléculaire. - Les électrodes polarographiques de type aiguille sont capables de mesurer la tension d'oxygène directement dans le cancer chez le patient o Les valeurs obtenues montrent une pression partielle de l'oxygène chez la tumeur de 10-30 millimètres Hg, avec une proportion élevée montrant des lectures en dessous de 2.5 millimètres Hg et comparé à la gamme normale de tissu de 24-66 millimètres Hg. o En effet, 40% de carcinomes du sein contiennent des secteurs de tension d'oxygène dans la gamme 0-2.5 millimètres Hg tout en soutenant toujours les cellules viables du carcinome. Ceci coïncide avec la mis en évidence par analyse immunohistochimique de la présence d’HIF-1α dans les cellules carcinomes – voir tableau 3 BCM 2504 Enzymologie Cancer et hypoxie Page 16 de 16
