Métabolisme du glucose 3. Cancer et hypoxie

Métabolisme du glucose
3. Cancer et hypoxie
BCM 2504 Enzymologie Cancer et hypoxie Page 1 de 16

B
Bi io ol lo og gi ie e d du u c ca an nc ce er r
- Les études saillantes démontrant le rôle crucial de l'angiogenèse (induction des
vaisseaux sanguins naissants) ont représenté une progression importante dans la
biologie du cancer
o la physiologie de la tumeur et la force sélective puissante exercée par
le microenvironnement de tumeur étaient des points saillants
- Paradoxalement, la progression de la tumeur est associée à la densité
microvasculaire accrue et à l'hypoxie intratumorale.
Vaisseau
sanguin
Tissu
cancéreux
Foyer
d’hypoxie
- Ce paradoxe surgit parce que la vascularisation de la tumeur est
structurellement et fonctionnellement anormale, ayant pour résultat la perfusion
qui est caractérisée par une hétérogénéité spatiale et temporelle marquée.
- La progression de la tumeur est associée aux réponses physiologiques et aux
changements génétiques qui ont trois conséquences importantes.
1. Afin que la croissance macroscopique de tumeur puisse se produire, la
livraison adéquate de l'oxygène doit être effectuée par l'intermédiaire de la
vascularisation de tumeur
o ceci nécessite la synthèse accrue des facteurs angiogéniques et une
diminution de la synthèse des facteurs anti-angiogéniques.
2. Les cellules de la tumeur adaptent leur métabolisme à la disponibilité réduite
de l'oxygène en augmentant le transport de glucose et la glycolyse
o afin de maintenir la production d’ATP en dépit de l'efficacité réduite
du métabolisme anaérobie comparée au métabolisme oxydant.
3. Finalement, les cellules de la tumeur déplacent l'équilibre entre des facteurs
pro et anti-apoptotique pour favoriser leurs survies dans des conditions
environnementales défavorables et en réponse aux radiations ou à la
chimiothérapie.
BCM 2504 Enzymologie Cancer et hypoxie Page 2 de 16

M
Mé ét ta ab bo ol li is sm me e d du u g gl lu uc co os se e e et t a ad da ap pt ta at ti io on n h hy yp po ox xi iq qu ue e c ch he ez z l le e c ca an nc ce er r
- Le métabolisme glucidique est profondément perturbé dans les cellules tumorales,
siège d'une augmentation de captation et d'une hyperconsommation de glucose.
- Que l’hyperconsommation de glucose et l'adaptation cellulaire à l'hypoxie sont
fondamentales à la transformation maligne est basée sur quatre lignes d'évidence :
(a) l'expansion clonale des cellules du cancer dépend du transport de glucose et
de la glycolyse augmentée (l'effet de Warburg) ;
(b) les tumeurs ne peuvent pas se développer au delà de plusieurs mm3 sans
angiogenèse en raison de la diffusion limitée de l'O2, du glucose, et d'autres
nutriments.
- Dans beaucoup de cancers, le degré de vascularisation est inversement
corrélé avec la survie du patient
(c) la probabilité de l'invasion par la tumeur, de sa métastase, et de la mort sont
fortement corrélés avec le degré d'hypoxie intratumorale
- Ceci est dû à une microcirculation structuralement défectueuse telle que
même les cellules voisines des vaisseaux sanguins naissants peuvent être
hypoxiques.
- La prolifération de cellules cancéreuses peut également dépasser le taux
d'angiogenèse
(d) l'hypoxie tumorale est associée à la résistance à la chimiothérapie, à
l'immunothérapie, et à la radiothérapie.
- Les facteurs de transcription qui contrôlent l'expression des facteurs
angiogéniques de croissance (tel que VEGF3) ou des enzymes glycolytiques
impliquées dans l’effet Warburg représentent donc des cibles clés à la
compréhension du cancer.
H
Hy yp po ox xi ie e : : O Ox xy yd da at ti io on n a an na aé ér ro ob bi ie e d du u g gl lu uc co os se e
- En présence d’oxygène (conditions aérobies) la plupart des cellules animales
sont capables de « respirer », c’est-à-dire de dégrader complètement par des
processus oxydatifs divers type d’aliments (lipides, acides aminés et sucres).
- Si l’oxygène manque (conditions anaérobies), seul le glucose peut encore
servir à la formation d’ATP.
BCM 2504 Enzymologie Cancer et hypoxie Page 3 de 16

o Bien que la dégradation du glucose dans ces conditions se termine
précocement au niveau du lactate, et ne fournit que de faibles
quantités d’ATP, elle a une importance considérable pour la survie
des cellules en l’absence d’oxygène
- Dans des conditions aérobies, l’ATP est obtenu presque exclusivement par
phosphorylations oxydatifs
- En l’absence d’oxygène, c’est-à-dire dans des conditions anaérobies,
l’accepteur d’électrons de la chaîne respiratoire manque
o O2 est un substrat de la cytochrome c oxydase dans la chaîne
respiratoire dans la mitochondrie et dans son absence bloque le
transfère des électrons
o Dans ces conditions, NADH+H+ et QH2 ne peuvent plus être réoxydés
- Ce n’est pas seulement la synthèse mitochondriale d’ATP qui se bloque
mais presque tout le métabolisme de la matrice mitochondriale
- Une des causes majeures de ce phénomène est l’élévation de la
concentration de NADH, qui inhibe entre autres le cycle de l’acide citrique
et la pyruvate-déshydrogénase
o La β-oxydation et la navette du malate, qui ont besoin de NAD+, sont
également arrêtées
- Comme la dégradation des acides aminés ne peut plus conduire à la
formation d’énergie, la cellule est complètement dépendante de la formation
d’ATP via la dégradation du glucose par la glycolyse
- Si ce processus doit se poursuivre continuellement, le NADH+H+ formé doit
être néanmoins réoxydé en permanence
o Comme ceci ne peut plus s’effecteur dans les mitochondries, les
cellules animales réduisent le pyruvate en lactate dans des conditions
anaérobies et libèrent ce lactate dans le sang
- Ce type de processus est appelé fermentations et leur rendement en ATP est
faible
o C’est ainsi que lors de la formation du lactate on n’obtient que 2 ATP
par glucose
o Par comparaison, la glycolyse aérobie fournit 32 ATP par glucose
BCM 2504 Enzymologie Cancer et hypoxie Page 4 de 16

L
L’ ’h hy yp pe er rc co on ns so om mm ma at ti io on n d de e g gl lu uc co os se e p pa ar r l le es s c ce el ll lu ul le es s t tu um mo or ra al le es s
- Les mécanismes responsables de l’hyperconsommation du glucose impliquent de
modifications quantitatives et qualitatives des enzymes de la glycolyse, et d'une
synthèse accrue, par activation de la transcription, de transporteurs membranaires
de glucose, GLUT1.
- La signification biologique de cette activation du métabolisme du glucose est
complexe. Il ne s'agit pas d'une propriété propre aux cellules tumorales, mais plutôt
d'un mécanisme physiologique lié à la multiplication cellulaire.
- Dont l’objectif dans les cellules proliférantes normales est de permettre la
synthèse de précurseurs phosphorylés des acides nucléiques par la voie des
pentoses.
- La transformation maligne, qui conduit à un état permanent et dérégulé de
prolifération, réalise l'exagération de ce phénomène, qui reflète alors une situation
complexe associant des besoins élevés en précurseurs phosphorylés, un état
d'hypoxie possible mais inconstant, et des besoins énergétiques élevés.
- Les modifications enzymatiques concernent avant tout l'hexokinase (HK), la
phosphofructokinase (PFK), et la pyruvate-kinase (PK).
- L'HK est exprimée sous une forme liée aux mitochondries, insensible au
rétrocontrôle négatif par le glucose-6-phosphate, et voit son activité
fortement augmentée.
- La PFK, en raison principalement du rétrocontrôle positif exercé par le
fructose 1,6-diphosphate, et qui l'emporte sur l'inhibition par l'ATP (d'où la
perte de l'effet Pasteur, c'est-à-dire de l'inhibition de la glycolyse en présence
d'oxygène), présente également une activité considérablement accrue.
- Ces deux enzymes sont donc responsables d’une activation de la glycolyse, face à
laquelle la moindre augmentation de l'activité PK réalise un frein relatif ;
- ce frein est responsable de l'accumulation de fructose 1,6-diphosphate, et
des précurseurs de la synthèse des acides nucléiques (ribose-phosphate).
- Cette augmentation de la glycolyse, observée même en aérobiose, peut
dépasser les besoins de la cellule en pyruvate destiné aux mitochondries,
entraînant une production anormale de lactates, phénomène initialement
constaté par Warburg au début du 20ieme siècle.
- Ces modifications enzymatiques dépendent de nombreux facteurs relies : besoins
en acides nucléiques, degré d'hypoxie, besoins énergétiques.
BCM 2504 Enzymologie Cancer et hypoxie Page 5 de 16