prise en charge therapeutique du patient hiv+

UNIVERSITE DE NANTES
UNITE DE FORMATION ET DE RECHERCHE D’ODONTOLOGIE
------------------------Année : 2006
Thèse N°: 12
PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE DU
PATIENT HIV+
-------------------------
THESE POUR LE DIPLOME D’ETAT DE
DOCTEUR EN CHIRURGIE DENTAIRE
Présentée et soutenue publiquement par
BOUVIER Adeline
Née le 10 juin 1980
Le 17 mai 2006 devant le jury ci-dessous :
Président : Monsieur Le Professeur Olivier LABOUX
Assesseur : Monsieur le Professeur Alain JEAN
Asseseur : Mademoiselle le Docteur Valérie ARMENGOL
Directeur de thèse : Monsieur le Docteur Gilles AMADOR DEL VALLE
Directeur de thèse : Monsieur le Docteur Eric BILLAUD
1
TABLE DES MATIERES
INTRODUCTION
5
1
DESCRIPTION DE LA MALADIE
6
1.1
Définition
1.1.1
La définition de l’OMS
1.1.2
Quelques définitions pour les linguistes
6
6
6
1.2
6
L’historique de la problématique du SIDA
1.3
Les modes de transmissions
1.3.1
La transmission par voie sexuelle
1.3.2
La transmission par voie sanguine
1.3.3
La transmission mère-enfant
1.3.4
Les autres voies de transmission mises en doute : le rôle de la salive
1.3.5
Les risques de la vie courante
7
7
8
8
8
10
1.4
Les classifications
1.4.1
La classification de 1986
1.4.2
La classification de 1993
1.4.3
Tableau de la classification de 1993
10
11
11
13
1.5
Histoire naturelle du SIDA
1.5.1
La phase aiguë de primo-infection
1.5.2
Progression : la phase d’infection chronique
1.5.3
ARC (AIDS-related complex)
1.5.4
SIDA
1.5.5
Schéma de l’évolution de l’infection par le VIH
1.5.6
Les non-progresseurs à long terme
1.5.7
Les résistants à l’infection
14
14
15
16
16
17
17
18
2
PHYSIOPATHOLOGIE
20
2.1
Caractéristiques générales et classification des rétrovirus.
2.1.1
Définitions
2.1.2
Organisation du génome
2.1.3
Classification des rétrovirus
20
20
20
21
2.2
Biologie moléculaire.
2.2.1
La morphologie du VIH
2.2.2
Le modèle VIH-2
21
22
25
2.3
Le cycle de réplication.
2.3.1
L’attachement du virus dans la cellule (schéma 5)
2.3.2
L’internalisation du virion
2.3.3
La rétro transcription et intégration
2.3.4
Transcription et synthèse des protéines virales
2.3.5
Le bourgeonnement
2.3.6
Conclusion sur le cycle de réplication
2.3.7
Tropisme
25
26
27
28
29
29
30
30
2
2.3.8
2.3.9
2.4
La dynamique de l’infection
Le réservoir viral
31
32
Variabilité génétique et ses conséquences
34
2.5
La réponse immunitaire
2.5.1
L’immunité innée
2.5.2
L’immunité acquise
35
35
36
2.6
Les conséquences biologiques
2.6.1
Troubles hématologiques
2.6.2
Troubles Immunitaires
43
43
50
3
LE DIAGNOSTIC
54
3.1
Chez l’adulte
3.1.1
Le test de dépistage
3.1.2
Le diagnostic précoce
3.1.2.2
Le moyen de dépistage précoce : l’antigénémie p24
54
54
58
58
3.2
Chez l’enfant.
3.2.1
Rappels
3.2.2
Les techniques utilisées
3.2.3
Les prélèvements
59
59
59
60
4
LE TRAITEMENT DE L’INFECTION VIH
62
4.1
Rappels
4.1.1
Inventaire des possibilités thérapeutiques
4.1.2
Les molécules médicamenteuses
4.1.3
Les résultats sur l’efficacité des antirétroviraux
4.1.4
Les perspectives thérapeutiques
62
62
64
66
67
4.2
Protocole thérapeutique : d’après le rapport Delfraissy 2004
4.2.1
Quand débuter un traitement ?
4.2.2
Quel traitement ?
4.2.3
L’observance des patients
4.2.4
Le traitement pendant et après la grossesse.
4.2.5
Les modifications thérapeutiques
4.2.6
Les pauses thérapeutiques
4.2.7
Les effets secondaires du traitement
4.2.8
Les vaccinations
68
68
69
70
70
70
73
73
74
4.3
Les co-infections VIH : Hépatite A, B, C
4.3.1
La co-infection avec l’hépatite B
4.3.2
La co-infection avec l’hépatite C
4.3.3
La co-infection avec l’hépatite A
75
75
78
80
4.4
Le traitement des infections opportunistes (IO) :
4.4.1
Les parasitoses
4.4.2
Les mycoses
4.4.3
Les viroses
4.4.4
Les infections bactériennes
80
81
82
83
86
4.5
Le vaccin
4.5.1
Rappels sur les vaccins et spécificité pour de du VIH
4.5.2
Les obstacles au développement d’un vaccin anti-VIH
4.5.3
Des essais en trois phases
90
90
91
92
3
4.5.4
4.5.5
5
Les approches scientifiques pour un vaccin
Conclusion
92
97
LE SUIVI MEDICAL
98
5.1
Le taux de lymphocytes T CD4+ circulants est supérieur à 200/mm³ (ou supérieur à 15% des
98
lymphocytes totaux).
5.1.1
Le suivi clinique
98
5.1.2
Le suivi biologique
100
5.2
6
Le taux de lymphocytes T CD4+ circulants est inférieur à 200/mm³
CONDUITE A TENIR EN ODONTOLOGIE
110
113
6.1
Le patient se dit séronégatif
6.1.1
Les précautions universelles de sécurité
6.1.2
Application des règles universelles ou « standards » (23) (100)
6.1.3
L’élimination des déchets de soins
6.1.4
La désinfection et la stérilisation (CSH Hygiène en pratique dentaire : mars 1997)
113
113
113
114
114
6.2
Le patient dit qu’il est séropositif
6.2.1
Introduction
6.2.2
Les règles universelles : Cf 6.1.2
6.2.3
L’interrogatoire
6.2.4
Ce qu’il faut savoir
6.2.5
L’examen bucco-dentaire
6.2.6
Les soins dentaires et conduite à tenir
116
116
116
117
118
121
132
6.3
145
Le patient n’a pas avoué initialement sa séropositivité mais le dit a posteriori.
6.4
Conduite à tenir chez un soignant en cas d’accident avec exposition au sang
6.4.1
Rappels
6.4.2
Transmission patient – chirurgien-dentiste (94)
6.4.3
Conduite à tenir en urgence : fiche technique de la médecine du travail (tableau 9 p : 143)
146
146
147
147
7
ETUDE DE LA FREQUENCE DES ANOMALIES BIOLOGIQUES DANS LA
158
POPULATION VIH DU CISIH DE NANTES
7.1
Les conditions de l’étude
158
7.2
Les objectifs
158
7.3
Les résultats
158
7.4
Conclusion de cette étude
159
8
CONCLUSION
160
9
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
161
10
TABLE DES ILLUSTRATIONS
180
11
DROITS DE DIFFUSION D’IMAGE :
182
4
INTRODUCTION
Identifié en 1981, le Syndrome d’Immunodéficience Acquise (SIDA) est une maladie
létale caractérisée par une déficience immune progressive et sévère causée par un rétrovirus :
le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH).
En octobre 2005, on compte 40 millions de séropositifs, soit 1,2% de la population
mondiale parmi lesquels 37,2 millions d’adultes dont 17,6 millions de femmes. En France, le
ministère en charge de la santé dénombre 150 000 séropositifs répertoriés, sans compter les
cas d’infection, non diagnostiqués à ce jour.
Aujourd’hui, les médecins-spécialistes du sida parlent d’une maladie chronique, avec
une espérance de vie qui ne cesse de s’accroitre par l’intermédiaire des thérapeutiques
antivirales actuelles.
Par conséquent, tout chirurgien-dentiste peut s’attendre à soigner des séropositifs à son
cabinet, aussi peut-on s’interroger sur l’existence ou non de différences thérapeutiques dans
la prise en charge dentaire de ces patients.
Afin de mieux comprendre cette infection virale si particulière, nous étudierons, dans
un premier temps, son histoire naturelle puis, sa physiopathologie. Une troisième partie sera
consacrée aux méthodes de diagnostic. Ensuite, nous visiterons l’éventail des traitements
antiviraux actuels ainsi que la rigueur du suivi médical qui en dépend. Une approche De la
conduite à tenir en odontologie sera établie, illustrée par une étude menée auprès des patients
séropositifs du CISIH de Nantes, sur les différentes anomalies biologiques rencontrées chez
ces patients.
5
1
DESCRIPTION DE LA MALADIE
1.1 Définition
1.1.1
La définition de l’OMS
D’après la définition de l’OMS, le SIDA se définit comme une Déficience Acquise de
l’Immunité cellulaire résultant de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine
(VIH) et caractérisée par une numération des lymphocytes T CD4+ inférieure à 200/ml ou à
15% des lymphocytes totaux, une sensibilité accrue aux infections opportunistes et aux
néoplasmes malins. Ces éléments reprennent les critères de définition du SIDA établis par les
Center for Disease Control (CDC) en 1993.
1.1.2
Quelques définitions pour les linguistes
D’après le dictionnaire historique de la langue française (2000), Séropositif,
séropositive provient de positif, qui signifie « qui représente une réaction positive lors d’un
diagnostic ». Le substantif à propos du diagnostic du SIDA s’est largement répandu, comme
l’adjectif, avec l’extension de cette maladie.
Sida s’est d’abord écrit S.I.D.A, puis SIDA, Sida et enfin sida. Plusieurs dérivés sont
attestés depuis 1985, sidatique très critiqué, en général remplacé par sidéen sidéenne (1988)
et sidologue, spécialiste du sida (1985).
1.2 L’historique de la problématique du SIDA
Le VIH est étroitement lié aux virus entraînant des maladies semblables au SIDA,
chez les primates, et il est possible que le virus du SIDA ait été transféré de l’animal à
l’homme au début du 20e siècle, bien que certains indices montrent que dans certains cas
6
isolés, ce transfert se serait produit plus tôt. La source animale ainsi que l’époque du premier
transfert ne sont pas connues. Un virus presque identique au VIH a été identifié chez les
chimpanzés. Toutefois rien ne permet d’affirmer que le transfert se soit fait des chimpanzés
vers les humains, ni que les humains et les chimpanzés aient été infectés par une troisième
source.
Les études scientifiques ont suggéré que le virus serait apparu initialement en Afrique
de l’Ouest, mais il est possible qu’il y ait eu plusieurs sources distinctes. Le premier
exemplaire de virus fut découvert en 1959 dans l’actuelle République Démocratique du
Congo. On a recueilli également d’autres cas auprès d’un américain homosexuel en 1969 et
un marin hétérosexuel norvégien en 1976.
1.3 Les modes de transmissions
Depuis le début de l’épidémie, trois modes de transmissions ont été observés :
-
la transmission par voie sexuelle
-
la transmission par voie sanguine
-
la transmission de la mère à l’enfant.
Le virus a été également retrouvé dans la salive, les larmes et les urines mais en raison
de la faible concentration virale de ces liquides biologiques, le risque de transmissibilité est
considéré comme nul.
1.3.1
La transmission par voie sexuelle
La plupart des infections par le VIH ont été ou sont encore contractées à l’occasion de
rapports sexuels non protégés. La transmission sexuelle se fait par contact entre les sécrétions
sexuelles (ou sang contaminé par le virus) et les muqueuses rectale, génitale ou buccale.
7
1.3.2
La transmission par voie sanguine
Ce mode de contamination concerne tous les usagers de drogues injectables, les
hémophiles et les transfusées. Les professionnels de santé (soins infirmiers, laboratoires) sont
aussi concernés, bien que plus rarement. Il ne faut pas négliger les risques de contamination
par aiguilles souillées et non ou mal désinfectées (tatouages).
1.3.3
La transmission mère-enfant
La transmission du virus mère-enfant peut survenir in utero dans les dernières
semaines de la grossesse et au moment de l’accouchement. L’allaitement présente aussi un
risque de contamination du bébé de l’ordre de 5%, ce qui explique qu’il soit déconseillé en
cas d’infection de la mère. En l’absence de traitement, le taux de transmission de la mère au
fœtus est de l’ordre de 20%. Actuellement, les traitements disponibles alliés éventuellement à
une césarienne programmée ont réduit le taux à 1%. (6)
1.3.4
Les autres voies de transmission mises en doute : le rôle de la salive
Très tôt dans l’épidémie du sida, la salive a été mise en cause dans les cas de
transmission non sexuelle. On suspectait dans ces cas de transmission, un rôle non négligeable
de la salive (partageant un couvert de table ou une brosse à dent). Plusieurs études
épidémiologiques ont démontré que la transmission du virus dépendait d’un contact avec des
fluides biologiques du corps, principalement du sang et des sécrétions sexuelles. C’est par ces
intermédiaires que l’on définit la transmission orale. (101)
Le virus dans la salive :
Dans une étude américaine (BARR CE et coll. 1992), le premier rapport ayant détecté
le virus dans la salive a été rapidement suivi d’une évaluation sur la concentration du virus
dans ce fluide en comparaison avec celle du sang. D’après une autre étude, la proportion de
détection du virus dans la salive restait insignifiante (1%) par rapport au taux viral retrouvé
dans le sang de ces mêmes patients (38%).
8
Un protocole d’étude sur les mécanismes d’infectiosité des sécrétions salivaires, mené
par SHINE et coll (2001) concluait qu’il restait à élucider avec précision la balance entre la
quantité de sécrétions infectieuses de la salive et les effets inhibiteurs reconnus pour celle-ci.
L’inhibition par la salive
Parallèlement au rapport suggérant le faible taux viral dans la salive, des études ont
très vite mis en évidence certains composants salivaires inactivant le HIV. Beaucoup de
mécanismes inhibiteurs ont été suspectés et testés comme la rupture cellulaire, les anticorps
solubles et les composants anti-VIH. (101) Shine et coll se sont intéressés aux secrétions
sous-maxillaires, submandibulaires et parotidiennes, pour discuter des différents modes
d’inhibition virale de la salive. Bien que la plupart des protéines solubles aient été identifiées,
plusieurs (cystatine, lysozyme et lactoferrine) démontrent une activité inhibitrice à des
concentrations beaucoup plus importantes que trouvées physiologiquement. L’intérêt porte
sur les leucocytes inhibiteurs de protéase (SLPI). Ils ont montré que le SLPI présentait des
propriétés inhibitrices sur l’infection des macrophages à des concentrations physiologiques et
que l’activité anti-VIH-1 était dose-dépendante. Cependant, le manque de colonisation dans
l’épithélium ou les acini salivaires après une infection, suggèrerait que le rôle du SLPI est de
prévenir la transmission plutôt que de lutter contre l’établissement de l’infection. Son activité
inhibitrice serait due à son interaction avec les molécules de surface cellulaire autres que le
récepteur au HIV, et peut provoquer l’inhibition de la protéase sur la membrane cellulaire
et/ou l’interaction avec d’autres co-facteurs essentiels à l’internalisation du virus.
Les anticorps dans la salive
La présence d’anticorps dans la salive est reconnue depuis maintenant 10 ans.
MALAMUD et FRIEDMAN (1993), par 15 études, ont démontré une concordance à 97% des
dosages d’anticorps anti-VIH dans chaque paire de salive et de sérum. Cependant, ces
immunoglobulines anti-HIV ne sont pas valables pour le diagnostic de la maladie.
Aujourd’hui, leur rôle contre la transmission orale reste à être clarifié. (110)
9
La transmission mère-enfant:
La transmission par l’allaitement a été établie, mais les mécanismes en jeu ne sont pas
encore élucidés. Contrairement à la salive, la charge virale est plus élevée dans le lait. Bien
que le taux de SLPI augmente à la fois dans le colostrum et le lait maternel, aussi bien que la
salive chez le nouveau-né, seul le lait montre une diminution significative de SLPI dans les
premières semaines post-partum. On s’intéresse aujourd’hui aux risques potentiels de
transmission virale par des petites ulcérations du mamelon, des abcès du sein ou des lésions
de la muqueuse orale du bébé. (101)
1.3.5
Les risques de la vie courante
Un virus très fragile :
Le VIH est un virus fragile. Il est inactivé par la chaleur dès 56° C et par la plupart des
désinfectants courants : eau de javel, alcool à 70°, détergents liquides, etc. En revanche, il
résiste bien au froid, aux rayons ultraviolets et aux rayons X.
Contact avec des objets ayant pu être contaminés :
Bien que minime, le risque d’une contamination avec des objets piquants ou
tranchants, ayant été en contact avec des liquides biologiques ou les muqueuses d’une
personne contaminée, existe. De même, le partage d’ustensiles d’hygiène personnelle pouvant
être contaminés par du sang (rasoir, brosse à dent, thermomètre, etc.) constitue un risque.
1.4 Les classifications
Il existe deux classifications pour décrire la progression de l’infection VIH, basées sur
les manifestations cliniques et les anomalies biologiques.
10
1.4.1
La classification de 1986
En mai 1986, le CDC (Center for Diseases Control) propose la classification suivante
pour les manifestations cliniques provoquées par le VIH :
-
Stade I : après une période d’incubation variable (de 2 à 56 jours en moyenne), la
primo-infection à VIH, suivie de la séroconversion, peut se traduire par un syndrome
mononucléosique ou un syndrome pseudogrippal associé ou non à une méningite
aseptique.
-
Stade II : Phase asymptomatique : absence de manifestations cliniques importantes
mais présence de lésions mineures. Le bilan biologique est normal ou non
(lymphopénie global ou concernant surtout les T4, thrombopénie).
-
Stade III : Syndrome lymphadénopathique
-
Stade IV : Phase symptomatique caractérisée par l’apparition de manifestations avec
persistance ou non d’adénopathies. Ce stade se divise en 5 groupes sans tenir compte
de leur gravité :
IVA Signes généraux : (correspond au stade ARC)
ƒ
fièvres prolongées
ƒ
et/ou diarrhée persistante
ƒ
et/ou perte de poids supérieure à 10%
IVB Lésions neurologiques (démence, myélopathie, neuropathie périphérique)
IVC Infections opportunistes, majeure (IVC 1) et mineure (IVC 2)
Limites de cette classification :
Cette classification n’offrait aucune possibilité pour un même patient d’appartenir
simultanément à 2 groupes ni de revenir, au cours de son évolution, à un stade classant
antérieur.
1.4.2
La classification de 1993
Depuis le 1er janvier 1993, une nouvelle définition du SIDA est appliquée aux Etats-Unis. Par
rapport à la précédente, trois critères cliniques et un critère biologique ont été ajoutés aux
11
autres symptômes. Il s ‘agit de la tuberculose pulmonaire, des pneumopathies bactériennes
récurrentes, du cancer invasif du col et du nombre de lymphocytes CD4 inférieur à 200/mm³.
En France, seuls les critères cliniques ont été retenus. (102)
Cette nouvelle définition s’est accompagnée d’une révision du système de classification de
l’infection à VIH, classée en trois catégories (A, B, C) subdivisée en trois sous catégories en
fonction du taux de CD4.
-
Catégorie A :
Un ou plusieurs critères cités ci-dessus chez un adulte infecté par le VIH, s’il n’existe
aucun critère des catégories B et C.
-
Catégorie B :
Manifestations cliniques chez un adulte ou un adolescent infecté par le VIH, ne faisant
pas partie de la catégorie C et qui correspond au moins à l’une des conditions suivantes :
- Elles sont liées au VIH ou indicatives d’un déficit immunitaire.
- Elles sont une évolution clinique ou une prise en charge thérapeutique
compliquées par l’infection VIH.
-
Catégorie C :
Elle correspond à la définition du SIDA chez l’adulte. Lorsque le patient présente une des
pathologies suivantes, il est définitivement classé dans la catégorie C.
12
1.4.3
Tableau de la classification de 1993
Catégories cliniques
Nombres de
(A)
(B)
(C)
lymphocytes CD4+
Asymptomatique,
Symptomatique,
SIDA
primo-infection
sans critères (A) ou (C)
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A3
B3
C3
≥ 500/mm³
Ou >29%
200-499/mm³
Ou 14-28%
<200/mm³
Ou <14%
Catégorie A : un ou plusieurs des critères ci-dessous.
S’il n’existe aucun des critères des catégories B ou C, on parle d’infection VIH asymptomatique.
S’il y a une lymphadénopathie persistante généralisée : stade de la primo-infection symptomatique.
Catégorie B : Manifestations cliniques ne faisant pas partie de la catégorie C :
ƒ
angiomatose bacillaire
ƒ
candidose oropharyngée, vaginales persistante, ou répondant mal aux traitements
ƒ
dysplasie du col
ƒ
fièvre>38.5° C ou diarrhée >1 mois
ƒ
leucoplasie chevelue de la langue
ƒ
zona récurrent ou envahissant
ƒ
purpura thrombocytopénique idiopathique
ƒ
neuropathie périphérique
Catégorie C : c’est la définition du SIDA
-
candidose bronchique, trachéale ou pulmonaire et de l’œsophage, cancer invasif du col, cryptococcose extra
pulmonaire ou intestinale, infection au CMV (autre que foie, rate ou ganglions) : rétinite, encéphalopathie au VIH,
infection herpétique cutanée (avec ulcères chronique>1 mois), bronchique, pulmonaire ou œsophagienne,
histoplasmose, maladie de Kaposi, lymphome de Burkitt ou immunoblastique, lymphome cérébral primitif,
infection à Mycobactérium avium, ou mycobactérium tuberculosis, pneumonie à pneumocystis carinii,
(récurrente), leuco-encephalopathie multifocale progressive, septicémie à salmonelle récurrente, toxoplasmose
cérébrale, syndrome cachectique dû au VIH.
Tableau 1 : classification des stades cliniques de l’infection VIH de 1993
D’après un tableau Site éditeur Université Joseph Fourier, Faculté de médecine de Grenoble
13
1.5 Histoire naturelle du SIDA
1.5.1
La phase aiguë de primo-infection
Elle peut survenir dans les 15 jours à 3 mois qui suivent la contamination, quel que
soit le mode de contamination, sexuel ou sanguin. 50 à 70% des personnes contaminées vont
avoir des manifestations cliniques pendant cette phase.
1.5.1.1
L’aspect clinique
Elle est asymptomatique (silencieuse) ou symptomatique.
L’aspect le plus fréquent de cette phase de primo-infection est un syndrome
mononucléosique. Il se présente sous forme d’adénopathies disséminées cervicales et
axillaires, associées à une fièvre pouvant durer jusqu’à 1 mois, des courbatures et des
douleurs musculaires, une éruption cutanée à type de rash ou plutôt d’urticaire, une dysphagie
douloureuse et une arthralgie.
L’évolution vers le SIDA est plus rapide après une primo-infection
symptomatique (on constate en effet une charge virale très élevée).
1.5.1.2
La Biologie
Généralement, on observe une inversion de formule leucocytaire avec parfois la
présence de mononucléaires bleutés avec parfois une augmentation des transaminases.
L’augmentation des lymphocytes porte alors sur les CD8 et il existe une déplétion en
lymphocytes CD4.
L’apparition d’anticorps est concomitante de cette phase de primo-infection : c’est la
séroconversion. Le sujet devient alors séropositif. Elle se fait dans les 6 à 12 semaines après
l’exposition au virus. L’antigène P24, qui est habituellement présent à ce stade, est utile au
diagnostic. La virémie plasmatique est rapidement élevée et décroit progressivement pour
atteindre un plateau d’équilibre 4 à 6 mois après la contamination.
14
1.5.1.3
L’importance du dépistage de la primo-infection
La primo-infection fait l’objet d’un grand intérêt depuis qu’il a été démontré que la
mise en route d’un traitement anti-rétroviral dès ce stade pouvait modifier l’évolution de la
maladie. En effet, lors de cette première étape, il existe une réplication virale précoce et
massive entraînant une dissémination très large du virus dans les organes lymphoïdes et le
tissu nerveux central. La mise ne route d’un traitement le plus précocement aura pour objectif
de diminuer ou de bloquer la réplication virale et limiter la diffusion de la maladie. Le
pronostic sera alors modifié. (62)
1.5.2
Progression : la phase d’infection chronique
Elle fait suite à la primo-infection et s’étend sur une période de 7 à 10 ans. L’infection
chronique par le VIH se traduit par une manifestation clinique ou tout au plus par une
polyadénopathie fluctuante. C’est la phase la plus longue pour les patients. Ils vivent
totalement normalement durant cette période.
1.5.2.1
Lymphadénopathie généralisée persistante
1.5.2.2
La biologie
Les anticorps anti-VIH continue a être détectable dans le sang. Le taux de virus dans le
sang et dans les organes lymphoïdes chute jusqu’à un niveau très bas et le taux de réplication
viral est minime mais persistant.
Le nombre de lymphocytes CD4 reste normal et généralement supérieur à 350
cellules/mm³.
1.5.2.3
La thérapie anti-rétrovirale
Le rôle des antirétroviraux durant cette phase asymptomatique est discuté. La décision
d’indication des médicaments se base sur le taux de CD4 et sur la virémie. L’objectif du
traitement est de maintenir la réponse immunitaire en supprimant la réplication virale. (74)
15
1.5.3
ARC (AIDS-related complex)
Il s’agit d’une entité mal définie s’adressant au patient manifestant des symptômes de
l’infection VIH mais ne présentant pas pour autant de véritables critères du SIDA.
1.5.4
SIDA
Les critères du SIDA varient selon les régions du monde y compris dans les pays où
les niveaux sanitaires sont comparables. Ainsi les Etats-Unis ont étendu en 1993 leur
définition du SIDA à tous les patients dont le taux de lymphocytes CD4 était inférieur à
200/mm³ alors que l’Europe a maintenu la nécessité d’une manifestation clinique appartenant
à la liste indiquée dans le tableau n°1 (cf 1.4.2).
En plus des signes et des symptômes présentés ci dessus, des infections opportunistes
infectieuses, néoplasiques et neurologiques sont observées au stade SIDA. Ces manifestations
correspondent à une immunodépression avancée.
Le délai moyen de survie après le diagnostic de SIDA sans traitement est de l’ordre
de 18 mois à 2 ans.
16
1.5.5
Schéma de l’évolution de l’infection par le VIH
Tableau 2 : schéma de l’évolution des paramètres biologiques face au virus VIH-1 d’après
Gilles
Furelaud
et
Benjamin
Pavie
sur
le
site
http://www.snv.jussieu.fr/vie/dossiers/SIDA/3cycle.htm
1.5.6
Les non-progresseurs à long terme
Dans la majorité des cas, les signes cliniques de déficit immunitaire apparaissent
pendant les dix années suivant la séroconversion. Néanmoins, un nombre de sujets (5 à 10%)
demeurent cliniquement sains et immunologiquement normaux au-delà d’une décennie
(jusqu’à 18 ans, à ce jour). « Ce sont les non-progresseurs à long terme ».
Les critères retenus pour les non-progresseurs à long-terme sont :
ƒ
une séropositivité depuis au moins 8 ans
ƒ
un état clinique asymptomatique
ƒ
un taux de CD4 stable > 500/ml
ƒ
pas de traitement antirétroviral
Chez ces sujets, la charge virale plasmatique est basse voire indétectable, mais
persistante.
17
Ce groupe de patients est hétérogène : certains sont véritablement « non-progresseurs
au long cours » voire à vie tandis que d’autres subissent une détérioration beaucoup plus lente
de leur système immunitaire. Chez les premiers, il existerait une relation hôte-virus
fondamentalement différente de celle de la majorité des sujets infectés. Cependant, il faudrait
savoir si la souche virale est génétiquement différente avec une pathogénicité réduite ou si
leur réponse immunitaire est particulièrement efficace face à ce virus. (73)
1.5.7
Les résistants à l’infection
On a remarqué dans des groupes de sujets à haut risque (homosexuels dont les
partenaires étaient morts du sida, hémophiles ayant reçu du sang contaminé) que quelques
sujets n’étaient pas cliniquement atteints du sida. Ces sujets sont homozygotes pour une
mutation portant sur le gène codant le co-récepteur CCR5 : protéine mutée qui a perdu son
domaine transmembranaire. Elle est absente de la membrane et ne peut donc plus jouer son
rôle de co-facteur pour l’entrée du VIH (cf § 2.3.1 ). Cette anomalie atteindrait environ 1% de
la population blanche.
18
POINTS DE REPERE
Les voies de transmission
Les portes d’entrée: muqueuse, voie sanguine, voie cutanée
Ne sont pas contaminants : la salive, la sueur, les larmes, l’urine…
La transmission: par voie sexuelle, par voie sanguine, par voie materno-fœtale.
L’évolution de l’infection
1. Contamination : de 0 à 48 heures maximum
Exposition au virus par voie sexuelle ou sanguine → entrée du virus dans l’organisme
ƒ
Il existe un traitement préventif d’urgence pour tenter d’éliminer le virus.
ƒ
Pas de dépistage
2. Primo-infection : entre 10 et 40 jours
Multiplication intense du virus qui devient apparent dans le sang. Le virus peut être détecté
dans le sang mais les anticorps peuvent être encore absents.
ƒ
dépistage possible du virus par la technique spécifique de PCR
ƒ
l’antigénémie p24 devient positive à partir du 14 ou 15e jour.
ƒ
Test Elisa à partir du 21e jour.
ƒ
Traitement de la primo-infection afin de diminuer la multiplication du virus.
3. Infection chronique : à partir de 30 jours
Apparition des anticorps anti-VIH détectables dans le sang. L’infection peut rester de longues
années silencieuse.
ƒ
dépistage sérologique
ƒ
traitement par multi thérapie possible après confirmation sérologique du diagnostic.
ƒ
Surveillance de la charge virale et des taux de lymphocytes CD4
4. Stade SIDA : 10 ans et plus
19
2 PHYSIOPATHOLOGIE
2.1
2.1.1
Caractéristiques générales et classification des rétrovirus.
Définitions
Les rétrovirus constituent une grande famille de virus, connus chez les animaux depuis
le début du 20ème siècle. Ils se définissent par leur structure. Ce sont des particules de 100nm
de diamètre, possédant un génome composé d’un ARN bicaténaire. Les particules sont
entourées d’une enveloppe et sortent de la cellule dans lesquelles elles se répliquent par
bourgeonnement. Mais plus que leur structure, c’est le mode de réplication qui les caractérise,
la rétro transcription. C’est donc l’enzyme qu’ils contiennent, appelée reverse transcriptase
(RT), qui les caractérise. (103)
2.1.2
Organisation du génome
La rétro transcription de la molécule d’ARN transforme le matériel génétique du virus
en une molécule d’ADN. La fonction naturelle de la transcriptase inverse est, dans la cellule
infectée par le rétrovirus, de synthétiser un ADN double brin à partir de l’ARN monobrin
contenu dans la particule virale. Cet ADN est susceptible de s’intégrer dans l’ADN
chromosomique de la cellule hôte pour devenir un provirus, qui se comporte ultérieurement
comme un gène de la cellule infectée. Ce provirus peut rester silencieux, en se contentant
d’être transmis aux cellules filles à chaque mitose, ou s’exprimer, c’est-à-dire être transcrit en
différents ARN eux - même traduits en protéines virales. ARN et protéines vont s’associer
pour former de nouvelles particules virales infectieuses qui quittent la cellule infectée par
bourgeonnement au niveau de la membrane.
20
2.1.3
Classification des rétrovirus
La famille des rétrovirus inclut trois groupes qui prennent en compte leur pathogénicité :
ƒ
Le groupe des spumavirus, virus très répandus, mais dont on ne connaît pas le
pouvoir pathogène.
ƒ
Le groupe des oncovirus est le plus anciennement connus. C’est par
l’intermédiaire d’un oncogène qu’ils ont un pouvoir transformant. Ils sont
responsables des leucémies, lymphomes, sarcomes ou tumeurs.
ƒ
Le groupe des lentivirus est connu pour causer des maladies d’évolution très
lente avec atteinte du système nerveux central, des poumons ou des
articulations. Ils sont connus pour leur variabilité au sein de l’hôte durant
l’évolution de l’infection et par la virémie pérenne. Le virus du VIH est l’un
des premiers lentivirus humains identifiés.
Deux types de VIH peuvent être distingués par des moyens sérologiques. Le VIH-1 de
loin le plus fréquent et le plus étudié, le VIH-2 qui a relativement peu diffusé en dehors de
l’Afrique de l’Ouest.
2.2
Biologie moléculaire.
En microscopie électronique, les particules virales présentent une partie dense centrale
(nucléotide ou « core ») relativement petite. Elles contiennent essentiellement deux ARN
viraux associés à des protéines, codées par cet ARN viral, et des constituants cellulaires, dont
la liste n’est pas encore exhaustive : il y a notamment les ARN de transfert, les lipides et
glucides, notamment membranaires et plusieurs protéines comme celle du complexe majeur
d’histocompatibilité (CMH).
21
2.2.1
La morphologie du VIH
Les particules virales possèdent un diamètre de 100nm. Chaque virus enveloppé par
la nucléocapside est entouré par une bicouche lipidique membranaire, portant des protéines
virales et cellulaires. Chaque particule contient 72 complexes de glycoprotéines qui sont
intégrés dans la membrane lipidique. Ils sont organisés en trimères avec une glycoprotéine
externe gp120 ou transmembranaire comme pour la protéine gp41. La gp 120 peut être
détectée dans le sérum aussi bien que dans les tissus lymphoïdes des patients infectés. Entre
cette membrane et la nucléocapside se situe une matrice de protéines P17.
Figure 1 : le virus HIV-1 d’après Gilles Furelaud et Benjamin Pavie sur le site
http://www.snv.jussieu.fr/vie/dossiers/SIDA/3cycle.htm
2.2.1.1
Les Protéines de l’enveloppe
Les VIH ont deux glycoprotéines caractérisées par leurs poids moléculaire, produites
par un clivage d’un précurseur gp 160. Au cours de leur transport vers la membrane cellulaire
les trimères de la gp 160 s’assemblent et une protéase cellulaire les clive en deux sous unités
gp 120 et gp41 qui restent associées de manière non covalente. Bien que certains domaines de
22
sa partie externe soient accessibles aux anticorps, on peut considérer que la gp41 reste
masquée par la gp120. Celle-ci est responsable des contacts avec la surface cellulaire,
notamment par le biais des récepteurs, les CD4.
2.2.1.1.1 La sous-unité gp120
Le gène env qui code pour les protéines d’enveloppe est très variable d’une souche à
l’autre, notamment une partie qui correspond au gp 120. Il existe néanmoins des domaines
conservés mais qui semblent peu accessibles aux anticorps. Les parties variables (V1àV5) de
la protéine forment des boucles exposées à la surface. Aujourd’hui, les travaux se penchent
sur la région V3 qui influencerait le tropisme cellulaire du VIH pour les molécules portant un
récepteur CD4 en surface.
2.2.1.1.2 La sous-unité gp 41
Seules les parties transmembranaires et extracellulaires de la protéine gp41 semblent
intervenir dans le processus d’entrée du virus dans la cellule hôte. Le rôle de la partie
intracellulaire reste encore méconnu. Le domaine externe est composé de deux hélices α
capables de se lier par des liaisons hydrophobes. Ces interactions sont nécessaires pour un
changement dans la structure spatiale du complexe gp120/gp41 permettant à la gp41
d’adopter sa conformation active dite « fusiogène ».
2.2.1.2
L’organisation du génome
2.2.1.2.1 Les gènes classiques
-
Gag : c’est l ‘ensemble des protéines du nucléotide. Il s’agit des protéines de la
capside et de la matrice.
-
Pol est un gène qui code pour les protéines de réplication : la reverse transcriptase
(RT) et intégrase (IN) et pour une protéase (PR) nécessaire à la maturation des
protéines de gag.
-
Env correspond aux glycoprotéines de l’enveloppe : Enveloppe externe de surface et
enveloppe transmembranaire (TM). Les protéines d’enveloppe interagissent avec les
23
molécules de surface qui constituent le récepteur viral et catalysent l ‘entrée du virus
dans la cellule.
-
LTR : long terminal repeat sont les deux régions extrêmes du monobrin qui jouent un
rôle essentiel dans l’intégration du virus et de sa transcription.
2.2.1.2.2 Les autres gènes
Ce qui caractérise le génome du VIH, c’est le grand nombre de gènes régulateurs,
codant pour des protéines qui régulent la réplication virale dans les cellules infectées. Ils sont
responsables de la complexité de l’organisation génétique des VIH. Ce sont les tat, rev, vif,
nef, vpr et vpx. Ils sont classés comme gènes accessoires. Ils apparaissent très tôt dans le
cycle viral de réplication.
Tat et rev stimulent la transcription du génome, l’élongation de l’ARN et
l’initiation du transport de l’ARN du noyau vers le cytoplasme pour la synthèse des protéines.
Nef est capable de réguler l’expression des molécules CD4, HLA de classe I et
II à la surface des cellules infectées par le VIH. Ceci représente une échappatoire pour le virus
pour éloigner la réponse cellulaire cytotoxique CD8+ et empêcher la reconnaissance des CD4.
Aussi, nef interviendrait dans l’activation des cellules T en se liant à des protéines régissant le
signal intracellulaire de transduction.
Vpr semble jouer un rôle essentiel dans la réplication virale en inhibant la
division cellulaire comme dans les macrophages.
Vpu intervient dans le processus d’échappatoire du VIH car en mutant il
permet la persistance des particules virales à la surface des cellules.
24
Figure 2 : schéma du génome du virus hiv-1 d’après
ENV
5
LTR
GAG
POL
vif
vp
ne
LTR
3
rev
Polymérase
tat
2.2.2
Le modèle VIH-2
L’histoire naturelle de l’infection par le VIH-2 montre que ce virus a une pathogénicité
moindre que celle du VIH-1. Il a été isolé en 1985 de patients originaires d’Afrique de
l’Ouest. Chez les sujets infectés, le taux de progression vers le sida est plus faible que lors de
l’infection au VIH-1. Il a été montré aussi qu’ils ont une charge virale moindre que lors de
l’infection au VIH-1, à taux CD4 comparable. Mais l’origine de cette moindre pathogénicité
du VIH-2 n’est pas connue. Elle ne semble pas par être expliquée par le tropisme de ce virus,
ni sa moindre variabilité génétique. L’hypothèse la plus plausible est celle d’une régulation
différente de l’expression virale entraînant une efficacité prolongée de la réponse immune
cellulaire. Comme pour les VIH-1, les isolats VIH-2 sont actuellement classés en différents
sous-types (de A à E), selon l’homologie des séquences des gènes gag et env. Les protéines
surtout de l’enveloppe sont antigéniquement distinctes du type VIH-1. En effet, la protéine de
l’enveloppe du VIH-2 n’est pas reconnue par les anticorps anti-enveloppe de VIH-1. (19)
2.3 Le cycle de réplication.
Le cycle de réplication peut être divisé en deux étapes. La première se termine par
l’intégration du virus dans le génome cellulaire, et s’effectue uniquement par des enzymes
25
virales, sans expression des gènes viraux ni intervention des mécanismes cellulaires. La
deuxième est caractérisée par la synthèse des nouveaux virions, régulée à la fois par des
mécanismes cellulaires et viraux. Chaque étape du cycle peut être la cible d’intervention
thérapeutique. (13)
2.3.1
L’attachement du virus dans la cellule (schéma 5)
Le virus s’attache à son récepteur spécifique, la molécule CD4, par l’intermédiaire de
sa glycoprotéine d’enveloppe externe, la gp120. En fait, la protéine de l’enveloppe gp120 se
liant directement au CD4 a une affinité de 4.10¯9 M (LASKY et coll 1987). Pourtant, il
apparaît une très haute spécificité entre les molécules.
L’identification de protéines à sept domaines
transmembranaires virales type
récepteur a confirmé le rôle essentiel de liants intermédiaires, appelés chémokines. Certaines
souches VIH infectent préférentiellement des macrophages alors que d’autres se lient à la
lignée des cellules T CD4. Le tropisme viral différent reflète alors l’entrée en jeu de corécepteurs distinct. En effet, la liaison avec les molécules CD4 de la lignée T utilise
généralement le récepteur à chémokine CXCR4. L’infection de telles cellules par ces virus
peut être bloquée par un ligand naturel sur les récepteurs. Aussi, le VIH se sert du CCR5
récepteur pour amarrer les macrophages. (60)
Les corécepteurs :
Ces corécepteurs des VIH sont des récepteurs des chémokines, substances dont le rôle
est d’attirer les cellules immunes au niveau des foyers inflammatoires. Ces corécepteurs
comportent un domaine extracellulaire (sept domaines transmembranaires qui forment des
boucles) et un domaine intracellulaire. (52)
Bien que plusieurs corécepteurs aient été identifiés, CCR5 and CXCR4 sont les
récepteurs aux chémokines les plus importants : leurs rôles n’ont pas été entièrement clarifiés
mais une étude montrera que les différentes étapes de la différenciation cellulaire et les
cellules de la lignée CD4 peuvent profondément affecter leur susceptibilité à l’infection par le
26
VIH. Pourtant les mécanismes de compétition des corécepteurs pour l’association à la
glycoprotéine du VIH-1 restent à élucider. L’expression du CCR5 ou du CXCR4 sur les
leucocytes humains désigne les cellules potentielles, futures cibles du VIH-1. Aussi,
l’expression dominante d’un ou l’autre corécepteur présent modifie le modèle dynamique et la
réponse immunitaire comme les étapes de différenciation cellulaire. Les résultats de l’étude
menée par JOLY et coll. révèlent que malgré le degré de compétition des corécepteurs, qui a
limité l’influence de l’infectiosité R5, l’infection par la voie du CXCR4 dépend entièrement
de l’expression des CD4, selon le modèle proposé par LEE et coll (2000). Comprenant le rôle
in vivo des densités des CD4, CCR5 et des CXCR4 sur l’entrée du VIH-1, s’ouvrirait alors le
développement de stratégies de contrôle de la maladie.
Figure 3: Adsorption virale auprès d’une cellule cible ; d’après une présentation de
G.Furelaud et B.Favie (http://www.snv.jussieu.fr/vie/dossiers/SIDA/4entree.htm)
2.3.2
L’internalisation du virion
Après l’attache du virion à la cellule hôte, les protéines virales de l’enveloppe
fusionnent avec la membrane de la cellule cible. Les récepteurs liant le VIH sont internalisés
par la fusion médiée par la protéine env de la gp 41. Cette glycoprotéine contient une région
qui ancre les protéines de l’enveloppe (gp 120 et gp41) ensemble de la bicouche lipidique du
27
virion et le domaine fusionnique amino-terminal. La gp120 du VIH se fixe sur le domaine
extracellulaire et la première boucle du récepteur de chémokine CCR5. Le changement
conformationnel induit par l’interaction de la gp120 avec le CD4 et le récepteur chemokine
provoque l’activation du domaine fusionnique de la gp 41 conduisant à la fusion entre la
particule virale et la membrane de la cellule cible, exposant ainsi l’ensemble des composants
viraux à l’intérieur de la cellule. (52)
2.3.3
La rétro transcription et intégration
Une fois entrée dans la cellule, l’ARN viral encore associé à des protéines de capside
est rétrotranscrit dans le cytoplasme en ADN complémentaire par la reverse transcriptase.
Celle-ci est également responsable de la destruction du modèle ARN par sa fonction RNase
H. Aussi, elle copie l’ADN viral monocaténaire en ADN double brin qui passe dans le noyau
de la cellule. Il s’intègre dans l’ADN chromosomique grâce à l’intégrase virale, produit
enzymatique issu du gène pol. Le transfert de cet ADN viral se fait sous forme d’un complexe
contenant la protéine de la matrice, la protéine vpr et la protéine de nucléocapside p7.
Figure
4:
Rétrotranscription
et
translation
virale
d’après
G.Furelaud
B.Favie (http://www.snv.jussieu.fr/vie/dossiers/SIDA/4entree.htm
28
et
2.3.4
Transcription et synthèse des protéines virales
Le signal de transcription est lié à l’activation cellulaire. Le promoteur du VIH est
soumis à une régulation complexe dans laquelle interviennent à la fois des protéines du VIH,
des protéines cellulaires et le cas échéant, des molécules transactivatrices induites par d’autres
virus (CMV, HBV…). Des cytokines telles que interféron α, l’Il6, et le GM-CSF peuvent
contrôler la réplication virale en particulier dans le cas des cellules de la lignée monocytaire.
La transcription du génome viral en ARN messager s’effectue par l’ARN polymérase
cellulaire à partir de la zone de promoteur situé dans le LTR5’. Après maturation, les ARN
messagers viraux sont synthétisés et forment différents molécules résultant d’un épissage
multiple : de petits ARNm codant pour les protéines de régulation (tat, rev, nef) sont les
premiers à être transcrits. Ils codent pour des protéines régulatrices. La protéine tat active la
réplication virale. Les gènes nef régulent négativement la réplication en interagissant avec les
séquences régulatrices (NRE) situées dans le LTR5’. La protéine rev favorise le transport du
noyau vers le cytoplasme des ARNm où ils seront codés en protéines de structure. (109)
Les ARNm correspondant aux gènes gag-pol, sont traduits en une polyprotéine qui
sera clivée en protéines internes et enzymes par la protéase virale au moment du
bourgeonnement du virus hors de la cellule hôte. Secondairement, les gène rev sont traduits
par les ribosomes de la cellule hôte en protéines qui seront glycolysés et clivées en gp120 et
gp41. Elles seront ensuite acheminées vers la membrane cytoplasmique. L’encapsidation et la
dimérisation de l’ARN viral font intervenir des protéines de la nucléocapside. (64)
2.3.5
Le bourgeonnement
En bourgeonnant, la particule virale s’entoure au passage d’une membrane, héritée de
la cellule infectée. La sortie du virus se fait sous forme immature. La maturation
extracellulaire est liée à l’action de la protéase virale. (cf figure 5)
29
Figure 5: transcription, assemblage et bourgeonnement viral d’après G.Furelaud et
B.Favie (http://www.snv.jussieu.fr/vie/dossiers/SIDA/4entree.htm
Transcription cellulaire
Bourgeonnement
Protéines virales
ADN proviral intégré
ARN
assemblage
Protéines
d’enveloppe
Membrane cellulaire
2.3.6
Conclusion sur le cycle de réplication
Selon le type de cellules infectées, on distingue :
-
un cycle de réplication rapide où de nouveaux lymphocytes CD4+ naïfs sont infectés
en permanence. Leur demi-vie est appréciée à un jour.
-
un cycle de réplication lente, dans les cellules présentatrices d’antigènes, où le virus
infecte des cellules à demi-vie plus longue (de 6 à 25 jours pour les macrophages).
2.3.7
Tropisme
Le VIH parasite le système immunitaire en utilisant à son propre compte diverses
molécules de ce système. La sélectivité du tropisme du VIH et la sévérité du déficit
30
immunitaire induit sont en grande partie liées à l’interaction spécifique entre la glycoprotéine
d’enveloppe du VIH, la gp 120 et la molécule CD4.
Schématiquement, deux catégories de cellules exprimant la molécule CD4 sont infectées par
le VIH :
-
Le virus se réplique donc dans les lymphocytes CD4+, dits T helpers, ayant pour
fonction de coordonner l’ensemble des réactions immunes humorales et cellulaires. Ils
sont impliqués dans un cycle hautement réplicatif du virus.
-
Les cellules présentatrices d’antigènes : les macrophages et les monocytes, dans la
microglie du système nerveux central, les cellules folliculaires dendritiques des
ganglions, dans les cellules dendritiques du sang, les cellules de Langherans. Elles
sont impliquées dans un cycle peu réplicatifs et participent à la diffusion et la
dissémination du virus, elles constituent, entre autres, un pole réservoir du VIH.
Cependant, ces cellules qui fixent le VIH à leur surface mais ne sont pas détectables.
Les diverses cellules sont présentes au sein de tout le système lymphoïde (ganglions,
thymus, intestin…) au niveau de la peau, des muqueuses génitales, du placenta, du cerveau…
leur circulation est assurée par les voies lymphatiques et sanguines.
2.3.8
La dynamique de l’infection
La primo-infection est caractérisée par une réplication virale massive. Le principal site
de réplication est constitué par les ganglions. Toutefois, la charge virale sanguine, en
particulier plasmatique, dépend du niveau de réplication ganglionnaire.
Les organes lymphoïdes constituent le site à l’origine de la dissémination du virus
dans l’organisme. Au cours de la primo-infection, la charge virale a une cinétique parallèle
dans le plasma et dans le ganglion, mais dix fois plus élevé dans ce dernier. Ensuite on
observe une diminution variable du titre viral ganglionnaire et du nombre de cellules
infectées. Dans tous les cas la production virale persiste. L’ARN viral est détecté dans un
délai moyen de 20 jours après la contamination. Puis un pic survient pour atteindre une valeur
31
maximale dans les jours suivants l’apparition des symptômes (7 jours). Ensuite la charge
virale diminue rapidement jusqu’à un plateau 70 à 200 jours après le début des symptômes.
Le taux viral plasmatique provient essentiellement des lymphocytes CD4 infectés
produisant les virus et situés dans les tissus lymphoïdes, la demi-vie de ces cellules étant de 1
jour. Les monocytes–macrophages et cellules folliculaires dendritiques infectés produisent
moins de virus et leur demi-vie serait de 14 jours. (90)
2.3.9
Le réservoir viral
Qu’est-ce que l’infection latente ?
Il s’agit de la persistance du virus dans certaines cellules quiescentes, « au repos »,
non activées, sans qu’il ne se produise de multiplication virale active. Dans le cas du VIH, les
réservoirs de virus sont essentiellement constitués par des cellules CD4 (T4) sans
correspondre à un compartiment anatomique particulier : on les retrouve dans les ganglions,
l’appareil génital, le cerveau. (91)
Les cellules réservoirs :
Tandis que la majeure partie de la réplication du VIH se passe dans les cellules CD4
activées dans les organes lymphoïdes, les autres populations cellulaires peuvent être infectées
et jouent ainsi un rôle important dans la persistance du virus. Les cellules T restantes
constituent un réservoir du VIH latent pouvant être activées en terminant leur cycle de
réplication. Le virus est intégré sous forme d’ADN dans le patrimoine génétique des cellules
hôtes. Le VIH se met ainsi à l’abri en exploitant l’une des caractéristiques fondamentales du
système immunitaire, celle de stocker de façon durable la mémoire des infections que nous
avons rencontrées au cours de notre vie, afin d’être capable de répondre rapidement à une
nouvelle agression du même envahisseur facilement reconnu par les cellules en questions.
Elles sont d’ailleurs appelées les CD4 mémoire. Leur particularité est de pouvoir survivrent
pendant plusieurs années, à la différence des cellules CD4 activées, qui elles, sont entrées en
action contre le virus. De plus, il a été montré in vivo que le virus peut infecter des cellules
32
encore incomplètement activées. Ce réservoir de virus est stable chez un individu et ne semble
pas bouger quantitativement au fil du temps même sous traitement actif.
En effet, les cellules en phase G0 du cycle cellulaire sont incapables de soutenir la
réplication HIV car bloquées au niveau de la transcription inverse ou même l’entrée du virus
dans le noyau. De multiples facteurs cellulaires et la protéine Tat réguleraient la transcription.
Les cellules ont un niveau d’activation qui peut changer sous l’influence de différentes
stimulations. Si elles sont activées, (lors de l’arrêt du traitement par exemple), elles
recommencent à produire du virus en grande quantité dans le sang et le tissu lymphatique.
(91)
Une réplication persistante :
Le stockage dans ces cellules permet l’archivage du virus de type « sauvage », c’est à
dire qui a infecté le sujet initialement. Sont aussi stockés des variants résistants à l’un ou
l’autre des traitements mis en place. Ceci rentre en considération pour les stratégies
thérapeutiques. Quand le traitement actuel est parfaitement efficace, sur les critères de
suppression de la charge virale, il persiste tout de même une minime réplication virale
indétectable avec les techniques usuelles. Elle apparaît sans conséquence sur l’évolution des
résistances et les réservoirs de virus. On continue alors avec le traitement efficace et bien
suivi. En cas d’échec, le virus porteur de multiples mutations de résistance, dit de type
« sauvage » a la capacité de réplication la plus élevée et présente dès lors une virulence
accrue. Il est alors plus bénéfique de maintenir un traitement incomplètement efficace que de
stopper tout traitement.
33
Figure 6 : La dynamique de l’infection à VIH et les cellules mémoires
CD4+ mémoire infection latente ½ vie : 120 jours
CD4+ infection productive
½ vie : 1 jour
CD4 non infectés
VIH 1
½ vie 6h
virus sur les cellules folliculiculaire
dendritiques ½ vie : 1 à 14 jours
CD4 activés
non infectés
Macrophages tissulaires infectés ½ vie : 6 à 14 jrs
2.4 Variabilité génétique et ses conséquences
Depuis que le VIH1 et le VIH2 ont été reconnus comme des agents du sida, de
multiples isolats ont été clonés et leurs séquences nucléosidiques analysées. Ces variations
virales résultent des erreurs de copies effectuées par les enzymes responsables de la
réplication du génome (la transcriptase inverse, RNAse polymérase). Chaque erreur
correspond à une variation (mutation). Il survient environ une erreur pour 1000 nucléotides
copiés. Le génome compte environ 10 000 nucléotides, il se produit donc un changement par
cycle réplicatif. Il n’existe donc jamais deux génomes viraux identiques. Les enzymes
concernées réalisent parfois des erreurs et ne comportent pas de système de réparation. Donc
la diversité génétique du virus est due seulement à la dynamique de réplication.
34
Chez le sujet récemment infecté, lors de la primo-infection, les virus circulants sont
généralement très homogènes et ceci même s’il a été contaminé par un patient porteur de
plusieurs souches différentes. Cette population virale va évoluer. Progressivement, une
diversité de virions apparaît chez le sujet infecté.
La variabilité dépend essentiellement du gène env, les gènes gag et pol étant les plus
conservés. Au niveau de la gp120, cinq domaines hypervariables (V1 à V5) et six domaines
constant (C1 à C6) ont été identifiés. La boucle V3 intervient dans la pénétration du virus
dans la cellule et dans la neutralisation du VIH1. Elle constitue donc la cible principale des
anticorps capables de neutraliser le virus. La boucle est formée d’un enchainement de 30 à 40
acides aminés qui se détachent à la surface de l’enveloppe. Seuls trois acides aminés sont
constants et tous les autres peuvent varier. L’hyper variabilité pose de gros problèmes dans la
composition d’un vaccin.
La variabilité existe d’un patient à l’autre mais aussi à moindre degré chez un même
individu. On parle alors non pas de virus mais d’une population virale, ensemble polymorphe
dont chaque élément peut présenter des propriétés uniques. Mais il s’est avéré que d’un virus
à l’autre il existe d’importantes différences de propriétés biologiques, notamment en ce qui
concerne le type cellulaire infecté ou de la virulence. La présence au sein d’une population
virale de propriétés bien diversifiées constitue l’une des principales forces du virus : la
capacité adaptative. (120)
2.5 La réponse immunitaire
2.5.1
L’immunité innée
Appelée auparavant non spécifique, l’immunité innée est la première barrière de
défense de l’organisme face à l’introduction du virus. Cela regroupe les actions des
macrophages, des cellules dendritiques, des polynucléaires ou des monocytes qui sont
capables de distinguer un virus, une bactérie, voire une cellule infectée ou abîmée de nos
propres cellules saines. Il existe donc bien une spécificité de reconnaissance. Il existe des
récepteurs responsables de leur activation, appelés Toll Receptor. De même, des récepteurs
35
d’acides nucléiques viraux sont capables de fixer les molécules et signaler cet événement aux
cellules de l’immunité innée, en vue de les activer. Les processus qui en découlent sont de
deux types : la phagocytose et les processus inflammatoires locaux (recrutement de cellules
sur le site de l’infection).
Ces cellules sont aussi impliquées dans l’infection par le VIH. Aujourd’hui, les études
ont mis en évidence la présence essentielle de co-récepteurs assurant la pénétration du virus
dans de nombreuses cellules, notamment via des interactions avec la protéine virale gp120.
Ces récepteurs n’ont pas été fabriqués par le système immunitaire uniquement pour recevoir
le VIH. Ce sont des récepteurs de chémokines. Le CCR5 est présent au niveau de la
membrane cellulaire des monocytes, des cellules dendritiques et des macrophages. Son ligand
principal est une chémokines responsable de l’attraction et de la migration sur le site
infectieux des cellules de défenses (notamment les leucocytes qui sont dotés de récepteurs de
chémokines).
2.5.2
L’immunité acquise
2.5.2.1
Le rôle primordial des cellules présentatrices d’antigènes
2.5.2.1.1 Les cellules dendritiques
Les cellules dendritiques, macrophages et monocytes ainsi que les cellules B sont les
principales Cellules Présentatrices d’Antigène (CPA) du système immunitaire. Les cellules
dendritiques (DC) sont les principaux inducteurs et responsables de la réponse primaire. Les
cellules dendritiques précurseurs migrent depuis la moelle osseuse vers les organes
lymphoïdes primaires (rate) et dans les sous-muqueuses de certains organes (respiratoires,
génitaux). Elles sont capables de capturer des antigènes solubles et migrer vers les organes
lymphoïdes secondaires, les ganglions, d’où elles activeront les cellules T spécifiques de ces
mêmes antigènes. Les cellules dendritiques sont un groupe hétérogène de cellules avec
différentes capacités et expression de marqueurs de phénotypes, dépendant du
microenvironnement local et de leur degré de maturation. Immatures, elles sont capables de
capturer des antigènes du non soi, sans pouvoir activer par la suite les cellules T. Pourtant,
une fois matures, elles acquièrent cette capacité. Les cellules dendritiques de Langerhans
36
situées dans la peau et dans la muqueuse, rentrent en contact avec le virus et deviennent
infectées. Les protéines virales sont alors produites dans leur cytoplasme, puis dégradées et
transloquées vers l’endoplasme où elles sont liées à une molécule du complexe
d’histocompatibilité majeur (CMH) de classe 1. Ce complexe spécifique antigène-CMH1 est
ensuite exprimé à la surface de la cellule. Elles migrent dans les tissus lymphoïdes. Elles y
acquièrent un phénotype dit mature.
2.5.2.1.2 L’interaction des cellules dendritiques et des cellules B/T
Les lymphocytes B et T sont les principaux acteurs de la réponse immunitaire
spécifique. A partir des antigènes présentés en surface de CPA via une molécule du CMH,
l’activation se fait par l’intermédiaire des récepteurs TCR ou BCR. Les cellules B
reconnaissent l’antigène en le liant à son récepteur (RCB). La reconnaissance par les
lymphocytes T demande une présentation de l’antigène via une molécule du CMH par la DC :
une molécule de CMH1 pour activer les cellules CD8+, ou un CMH2 pour activer les CD4+.
La capacité des DC pour cette activation dépend essentiellement de la sécrétion de cytokines
immuno-stimulatrices comme l’Interleukine 12.
En résumé, les cellules dendritiques jouent un rôle indispensable dans la mise en route
de l’activation des cellules immunitaires telles que les lymphocytes T ou B. Souvent les
cellules infectées par le virus n’expriment pas ces molécules de co-stimulation ce qui ne
permet pas l’expansion clonale des cellules T effectrices, ceci démontre l’importance des DC,
système spécialisé de présentation de l’antigène de l’hôte, dans la phase initiale de défense.
Elles sont à l’origine de la prolifération clonale des cellules T.
2.5.2.2
L’immunité cellulaire
2.5.2.2.1 Le système HLA
Les cellules T CD8 reconnaissent leur antigène (peptide) avec une molécule de classe
I sur les CPA tandis que les cellules CD4 nécessitent une molécule de classe II. L’activation
d’une réponse immunitaire spécifique du VIH dépend des gènes HLA.
37
2.5.2.2.2 L’entrée en jeu des cellules CD8
L’infection aigue est souvent accompagnée d’un état fébrile et d’une dissémination du
virus dans le tissu lymphoïde, le système nerveux central ou d’autres sites. Le pic de
réplication virale est représenté principalement dans le plasma et les tissus lymphoïdes. Le
taux de réplication semble diminué avec l’apparition systémique des cellules T spécifiques
CD8+ cytotoxiques (Tc). Ces lymphocytes sont capables de lyser les cellules infectées de
l’hôte et atténuer la réplication virale. Ces lymphocytes apparaissent pendant la primoinfection et persistent pendant la période asymptomatique avec un niveau d’activité très élevé
pour ne disparaître qu’en fin d’évolution. (67)
Les lymphocytes reconnaissent des nonapeptides provenant d’un ensemble de
protéines virales (env, gag, pol, nef et vif). De multiples épitopes T immunodominants ont été
identifiés dans env, p24 et dans les régions centrales de la protéine nef. Ces nombreux
épitopes déterminent la polyclonalité caractéristique de la réponse Tc au VIH. Leur
stimulation et leur formation se font en fonction du mode de présentation de l’antigène - CMH
classe 1 par la CPA. Le récepteur de surface de la cellule T (TCR) rentre alors en contact
reconnaissant la molécule du CMH. Seulement ce dernier peut montrer une faible affinité de
liaison avec le complexe. La forte densité de molécules de co-stimulation de surface des DC
augmente le lien avec le CMH. Il en résulte la destruction de la cellule infectée produisant le
virus. Cette fonction est largement médiée par des perforines libérées qui génèrent des micro
pertuis dans la membrane permettant le passage du granzyme qui détruit la cellule. Cette
réponse Tc spécifique serait un facteur de meilleur pronostic pour l’évolution ultérieure de
l’infection. Cette réponse cellulaire Tc assure le contrôle de la réplication virale au cours de la
phase asymptomatique.
Bien que la majeure partie de l’activité cytolytique se résume par les perforines, les
cellules CD8 T expriment à leur surface un récepteur capable de reconnaître le ligand Fas
(CD95) de la surface des cellules cibles et d’induire le phénomène d’apoptose de ces mêmes
cellules.
Finalement, Les cellules CD8 T peuvent libérer plusieurs facteurs solubles à l’origine
d’une activité antivirale, notamment la libération de l’interféron γ qui permet via une cascade
d’interaction rendre les cellules plus résistantes à produire des particules virales. Aussi, elles
produisent des βchemokines MIP-1a, MIP-1b (protéines inflammatoires des macrophages),
38
RANTES (molécule de régulation de l’activation des cellules T) et CAF qui une fois liées au
CCR5 diminuent la capacité du VIH à entrer dans les cellules concernées. Bien qu’il soit
irréfutable que les cellules CD8 jouent un rôle important dans le contrôle de la réplication
virale, les processus ne sont cependant pas entièrement clairs. La protéine nef peut ralentir les
antigènes HLA Classe I et ainsi diminuer la reconnaissance des cellules infectées par les
cellules cytotoxiques. Malgré l’entrée en action des cellules T CD8 chez l’individu infecté, la
suppression complète de la réplication virale n’est pas atteinte. L’échappée virale par des
mutations rend les cellules infectées par le virus indétectables par les lymphocytes T
cytotoxiques.
De plus, un dysfonctionnement des cellules T CD8 spécifiques du VIH a été mis en
évidence par une étude in vitro avec une nette diminution de l’activité cytolytique, une
prolifération moindre et une baisse d’expression des molécules de signalement. Cependant,
les causes restent à être déterminées mais des travaux évoquent aujourd’hui sur trois
possibilités, ce phénomène serait dû aux conséquences d’une exposition permanente à un
nombre important d’antigène, d’un déficit en cellules CD4 helpers ou de la présence de
produits viraux toxiques et des effets d’une inflammation chronique.
2.5.2.2.3 La réponse immune CD4
Dépendant de la sécrétion des cytokines, les cellules CD4+ peuvent se différencier en
cellules Th1 et Th2. Les CD4 Th1, appelés auxiliaires, produisent de l’interleukine-2 (IL-2) et
de l’interféron γ, responsables des fonctions du système immunitaire (CTL, macrophages,
NK). Les cellules Th2 produisent de l’IL-4, IL-10, IL-5, IL-6, qui permettent le
développement de la réponse humorale.
Le rôle des cellules Th1 apparaît déterminant dans deux situations : chez les sujets
asymptomatiques à long terme (ALT) (la réponse spécifique anti-VIH semble responsable de
la non-progression de l’infection) et chez les primo-infections traitées précocement par
antirétroviraux. Ces lymphocytes amplifient la réponse cytotoxique (CTL). Le taux d’IFNγ
produit par ces cellules est inversement corrélé à la réplication virale et constitue un marqueur
de l’efficacité de la réponse immune.
39
Il existe aussi des cellules T ayant un profil Th0, qui sont des effecteurs partiellement
différenciés produisant à la fois des cytokines Th1 et Th2. L’environnement cytokinique
détermine la différenciation des cellules en Th1 et Th2. La présence précoce de l’interleukine
IL4 stimulera la différenciation de cellules TH2 alors que la présence d’IL 12 et d’interféron γ
favorisera les Th1. Une approche biologique a montré une altération des lymphocytes Th1 en
particulier une diminution importante de cellules T produisant de l’Il2. Cette dernière étant
essentiellement produite par des CD4 naïfs, on en déduit donc que la disparition progressive
des compartiments de génération des lymphocytes incapables de produire des CD4 naïfs tout
au long de l’infection est responsable de la prédominance des cellules Th2.
Aussi, au cours de la maladie, les cellules CD4 disparaissent car non renouvelées et
l’immunité humorale devient plus importante. Cette déplétion est caractéristique dans
l’infection VIH non traitée. Le dénombrement des lymphocytes T CD4 est désormais une
mesure globale de la compétence immune et signe un pronostic sur l’apparition des maladies
opportunistes. Très tôt au décours de la maladie apparaît le syndrome de lymphadénopathie
généralisée caractéristique de l’accumulation des lymphocytes dans les ganglions
lymphatiques inflammatoires.
Des cellules T CD4 mémoires sont aussi détectées mais
disparaissent de la circulation sanguine puis des tissus lymphoïdes au cours de la progression
de la maladie.
2.5.2.2.4 Les Natural Killers (NK)
Les NK sont des lymphocytes avec des capacités cytolytiques. Cette capacité est très
efficace contres les cellules tumorales et les cellules infectées par un virus qui voient leur
marqueur d’histocompatibilité (CMH) classe I diminué à leur surface. Ils sont utilisés en liant
un antigène pour la présentation au récepteur de la cellule T. Les Natural Killer appartiennent
au compartiment du système de défense de l’hôte ayant une activité contre les cellules qui
échappent au système. La lyse des cellules peut aussi être dirigée contre les cellules qui
reconnaissent les anticorps de l’hôte en liant un des fragments de la partie constante de
l’immunoglobuline sur un récepteur membranaire de la NK. Donc, les Natural Killers
contribuent à initier et adapter une défense immunitaire. (2)
40
2.5.2.3
La réponse immunitaire humorale
Le système humoral spécifique du VIH est caractérisé paradoxalement par une hyper
activation et une moindre réponse immunitaire. L’hyper activation reflète une prolifération
polyclonale d’hyperglobulines, mais dont seulement une petite quantité est dirigée contre les
antigènes HIV. La formation des plasmocytes se fait dans la moelle osseuse. Ce plus haut
degré de maturation des lymphocytes B et la présence d’anticorps dans le plasma montrent la
mise en place d’une activité humorale intense. La réponse humorale est composée d’anticorps
dirigés contre les protéines du VIH : protéine d’enveloppe gp120, gp41, protéines de la
capside p24, P18, RT, nef… La séroconversion survient dans les 3 à 12 semaines après la
contamination. Elle est caractérisée par l’apparition des anticorps spécifiques dont la
progression persiste en plateau jusqu’à la phase de progression de la maladie où le taux
d’anticorps anti-p24 diminue régulièrement. Seuls les anticorps neutralisants pourraient avoir
un rôle protecteur mais ils n’apparaissent que tardivement, après le 2ème mois. Ils sont dirigés
contre la gp120, plus particulièrement contre la boucle V3 du virus responsable de la
contamination. Cependant, quelques mois plus tard, bien que les anticorps soient toujours
présents, le virus que l’on peut isoler du patient n’est plus sensible à leur action neutralisante.
L’analyse de la séquence de ce nouveau virus montre que les variations responsables de cette
résistance affectent la boucle V3. Pendant ce temps, un autre type d’anticorps neutralisants
apparaît mais de façon retardée et à des taux plus faibles. Tout se passe comme si le virus
orientait la réponse immunitaire contre une région de son enveloppe qu’il est capable de
muter sans perdre ses propriétés infectieuses.
L’hyperactivité des cellules B peut contribuer à l’apparition de lymphome chez
les personnes infectées, bien que le lien n’ait pas encore été établi. En parallèle, l’efficacité de
la réponse par une stimulation antigénique des plasmocytes a été démontrée in vitro. De plus,
la coopération avec les cellules CD4 helpers est indispensable ; on parle de réponse « cellule
T dépendante ». Bien que les anticorps puissent être induits en l’absence de peptides liant, la
réponse n’est pas optimale. Pourtant les lymphocytes B nécessitent des supports de cellule T
helper. Le déficit en CD4 au cours de la maladie souligne ainsi la réponse atténuée.
41
2.5.2.4
Les résultats de la réponse immunitaire de l’hôte face au virus
2.5.2.4.1 Une destruction cellulaire accélérée : phénomène de l’apoptose
En somme, la dynamique de l’infection est caractérisée par un développement d’une
profonde immunodéficience mais aussi par une réponse permanente immune voire une hyper
activation. En fait, il s’agit d’une dysfonction et d’une déficience immunitaire. La réponse est
visible par des marqueurs du sang (lymphocyte T, lymphocyte B, et des molécules
inflammatoires telles que les cytokines). Les lymphocytes ont été activés pour rentrer dans le
cycle cellulaire. Souvent ce cycle est avorté et les cellules activées tendent à mourir par le
processus de mort cellulaire programmée (apoptose). (5)(93)(105)
2.5.2.4.2 Une production diminuée
En revanche, même si quelques cellules CD8 peuvent mourir après leur activation,
certaines populations court-circuitent leur programme cellulaire et voient leur turn-over
augmenté. En parallèle, il est évident que la production cellulaire auto-immune s’amoindrit en
fonction des stades de l’infection. La maladie avancée, il existe une hypoproductivité
cellulaire de la moelle osseuse. Apparaît alors une pancytopénie mise en évidence par une
biopsie soulignant une hypoplasie médullaire.
Notons que sous traitement antirétroviraux, les cytopénies sont moindres. La
maturation des lymphocytes se fait dans le thymus dans lequel les cellules T reconnaissent
leur récepteur les molécules de HLA. Le rôle du thymus dans l’infection HIV est complexe.
Bien que sa taille soit préservée, une étude a démontré que la fonction thymique augmente
durant la maladie, non traitée. Pourtant les thymocytes (qui présentent une molécule CXCR4)
peuvent être infectés.
2.5.2.4.3 L’échappée virale
Les recherches sur les modes de détournement du virus HIV-1, face aux mécanismes
des lymphocytes T cytotoxiques, sont essentielles pour comprendre la pathogénicité de
l’infection et développer une vaccination efficace.
Une étude menée par YOKOMAKU et coll (2004) suggère que l’échec du système de
présentation antigénique des CPA aux lymphocytes cytotoxiques s’opère assez souvent, il
42
apparait alors comme le principal mode d’échappée du virus VIH-1. Son équipe a reconnu
trois sortes de variant de la protéine Gag, normalement épitopes de reconnaissance des CTL.
Les virus esquivent le processus cytolytique des CTL, donc leur échappée semble liée aux
modifications qui se déroulent durant le processus de présentation des épitopes sur les cellules
infectées. (122)
Les CTL peuvent exercer une sélection qui provoque une habilité virale à se
transformer. Tous les clones de CTL ne sont pas susceptibles d’entrainer des mutations. La
pression immunitaire et l’aptitude des virions à muter peuvent être influencées par les
épitopes cibles, les protéines membranaires et la structures du TCR par la sélection des clones
CTL. (120)
La restriction du système HLA fait que les épitopes CTL varient selon l’haplotype
HLA-57, qui s’accompagne alors d’une inhibition de l’expression du HLA à la surface des
cellules infectées, les rendant ainsi invisibles aux CTL.
2.6 Les conséquences biologiques
2.6.1
Troubles hématologiques
La modification des paramètres biologiques chez un patient séropositif au VIH
est multifactorielle et les différentes perturbations biologiques sont en relation avec l’atteinte
virale sur les cellules de l’organisme et l’effet toxique des chimiothérapies. En général, les
anomalies hématologiques progressent en fréquence et en sévérité avec l’évolution de
l’infection depuis la phase asymptomatique jusqu’aux stades symptomatiques des plus graves
de la maladie.
2.6.1.1
Au stade asymptomatique ou stade d’infection chronique
La thrombopénie est considérée d’origine périphérique avec un myélogramme riche
en mégacaryocytes et fréquemment associée à la présence d’immunoglobulines liées aux
plaquettes. Le nombre de thrombocytes descend sous la valeur de 150 000 éléments/mm³.
Cette thrombopénie n’a pas d’influence sur l’évolution de la pathologie VIH.
43
→ Il faut considérer la thrombopénie modérée (50 000 à 150 000/mm3) et les
thrombopénies sévères survenant chez des patients au stade évolué.
La présence d’Immunoglobulines liées aux plaquettes Ig G-P chez des patients
séropositifs non thrombopéniques n’argumente pas une réelle cause à effet immédiate et
infirme l’hypothèse d’une hyperdestruction plaquettaire due aux immunoglobulines.
Cependant, on s’orienterait vers l’existence d’anticorps antiplaquettaires et de
complexes immuns à l’origine de cette thrombopénie. Des anticorps antiplaquettaires, fixant
un antigène de la membrane plaquettaire, viennent d’être trouvés mais un approfondissement
de ces recherches reste en cours.
La thrombopénie a pour conséquence directe un risque hémorragique qui,
quand il devient majeur, peut contre-indiquer certains actes chirurgicaux. Une numération du
taux de plaquettes supérieur à 50 000/mm³ permet d’envisager une intervention. Avant tout
acte, il faut alors procéder rigoureusement à des examens biologiques combinant une
numération plaquettaire, le temps de saignement, le taux de prothrombine et le taux de
céphaline activée. Si les constantes sont normales, la chirurgie se fera comme à l’habitude.
Sinon, il faudra jauger de la nécessité de l’intervention en fonction du déficit trouvé. (75)
Le traitement ne diffère pas de celui proposé au cours du purpura thrombopénique
auto-immun (PTAI). La corticothérapie à la posologie de 1 mg / kg / j permet d'obtenir une
augmentation du taux de plaquettes chez les deux tiers des patients sur trois. L'AZT est en fait
actuellement le traitement de première intention. En cas d'échec, la dapsone (Disulone®) peut
être utilisée mais son mode d'action est inconnu. La splénectomie permet, comme au cours du
PTAI, d'obtenir 80 % de succès durables et n'augmente pas le risque d'évolution vers le sida.
Lorsqu'une ascension rapide du taux de plaquettes est nécessaire pour un acte
chirurgical ou pour le traitement d'un syndrome hémorragique, les immunoglobulines
polyvalentes d'origine humaine, à la posologie de 1 à 2 g / kg par voie intraveineuse et
administrées en deux à cinq jours, permettent d'obtenir dans 80 % des cas une ascension en un
à deux jours du taux de plaquettes. En effet, les transfusions de plaquettes n'ont peu ou pas de
place ici, étant immédiatement détruites comme les plaquettes autologues. (97)
44
2.6.1.2
2.6.1.2.1
Au stade tardif
Déficits centraux
Les modifications médullaires vont toucher les cellules souches et les progéniteurs
hématopoïétiques. La physiopathologie est encore inconnue et reste encore discutée.
L’atteinte de toutes les lignées conduit à une véritable aplasie médullaire au cours du SIDA
confirmé. Le tableau hématologique associé au VIH est une pancytopénie avec une moelle
riche en précurseurs granuleux et en mégacaryocytes, avec des anomalies morphologiques des
érythroblastes.
Les anomalies médullaires s’expliqueraient par un déficit en lymphocytes CD4, la
fibrose médullaire, de l’érythrophagocytose, des phénomènes auto-immuns et par l’agression
toxique du VIH.
2.6.1.2.1.1
Les progéniteurs hématopoïétiques atteints
Des anomalies quantitatives au niveau des progéniteurs hématopoiëtiques
apparaissent comme la conséquence de l’absence de synthèse de cytokines (IL-3, GM-CSF,
IL-1). Ces molécules participent à la maturation des cellules souches. Elles sont produites par
les lymphocytes et les monocytes qui au cours de l’infection deviennent de plus en plus rares.
Mais il n’est pas possible d’exclure le rôle des traitements anti-infectieux qui pourrait
entraîner une fragilisation des cellules souches.
Aussi trouve-t-on une réduction de la croissance des colonies des progéniteurs
hématopoïetiques (CFU-GEMM), de ceux des mégacaryocytes (CFU-MK) ainsi que ceux
progéniteurs érytroïdes ( BFU-E). Ce serait l’effet secondaire des cellules Natural Killers.
(58)
2.6.1.2.1.2 L’hémophagocytose
On retrouve exceptionnellement un syndrome d’hémophagocytose chez les sidéens
avec une immunodépression sévère. C’est une prolifération d’histiocytes avec une
hémophagocytose. Les mécanismes sont encore inconnus. Ils sont associés souvent à une
hyperthermie, une hépatosplénomégalie et une polyadénopathie.
45
2.6.1.2.1.3 L’effet myelosuppresseur
Les effets myelosuppresseurs du sérum sont expliqués par l’infection des cellules
progénitrices qui portent à leur surface des antigènes du VIH (gp120, gp41). Les anticorps de
l’hôte pourraient inhiber directement la prolifération des progéniteurs par un phénomène de
cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps. (115)
2.6.1.2.2 Déficit périphérique
2.6.1.2.2.1 Anémie
Approximativement, 7% des sujets asymptomatiques présentent une anémie. La
prévalence de l’anémie augmente de 30 à 40% dans les maladies qui se déclarent très tôt et
dans le stade de sida déclaré.
L’anémie est normocytaire et normochrome, excepté pour les patients recevant de la
zidovudine où elle est macrocytaire. Le taux de réticulocytes est normal ou diminué, reflétant
l’incapacité partielle de la moelle osseuse à corriger cette anomalie.
Les causes potentielles de cette anémie :
Elles sont nombreuses et l’ordre d’importance de chacune se révèle très difficile à
établir. On observe une diminution du taux de fer et une augmentation de la ferritine dans le
sérum. Le temps de demi-vie des globules rouges raccourci s’accompagne de la séquestration
du fer par les macrophages empêchant sa réutilisation. On parle aussi d’une inhibition de la
différenciation érythrocytaire par les facteurs inflammatoires.
Quelques agents infectieux comme le Mycobactarium avium complex MAC peuvent
perturber l’érythropoïèse par invasion de la moelle osseuse. Cette bactérie supprimerait les
progéniteurs par une production d’interféron inhibiteur.
Enfin, les traitements utilisés contre le VIH et ses complications provoquent aussi
une diminution du taux des globules rouges. Cependant, les traitements des complications
46
infectieuses apparaissent myelosuppressifs et peuvent provoquer une anémie. Les toxicités de
ces médicaments seraient atténuées si le patient reçoit de l’AZT.
15 à 20% des patients HIV+ sont infectés par le virus de l’hépatite C. Aussi le
traitement par la ribavirine et l’interféron provoque une anémie.
Le traitement d’une anémie :
Il est variable et se fait au cas par cas. L’ajustement des doses et le choix des
antirétroviraux sont la première mesure pour retarder les effets destructeurs immunologiques.
Secondairement, des transfusions peuvent résoudre des anémies par manque d’EPO induit par
l’AZT. (14)(119)
2.6.1.2.2.2 La thrombopénie
D’autre part, il faut aussi compter sur un phénomène médullaire qui au cours de la
maladie se développe sous forme d’hypoplasie et de fibrose associée. Tout cela explique alors
une hypocellularité centrale. Un laboratoire a démontré le rôle direct entre l’infection des
mégacaryocytes et la thrombopénie par l’expression d’antigènes viraux à la surface
membranaire de ces derniers. (29)
2.6.1.2.2.3 Leucopénie
Lorsque la numération est inférieur à 4.10³ éléments /mm³, on parle de leucopénie.
Elle est très fréquente chez les personnes séropositives. La formule leucocytaire permet de
mettre en évidence tous les types cellulaires de cette famille et de nous renseigner sur le
niveau d’immunodéficience. Elle regroupe une neutropénie et une lymphopénie.
2.6.1.2.2.3.1 Lymphopénie
Les lymphocytes sont des cibles cellulaires de l’infection VIH. La déplétion de ces
cellules est d’origine multifactorielle. Il en résulte un déficit immunitaire et apparaît comme
un élément prédictif de l’évolution de la maladie. En effet, cela met en jeu la cytotoxicité des
47
anticorps avec les phénomènes auto-immuns, la mort cellulaire programmée, la production
des cytokines, l’infection des progéniteurs lymphocytaires, les cofacteurs infectieux (viraux
EBV,CMV, HHV6 ;VHB, VHC et bactériens tel que le Mycobactérium). La lymphopénie
apparaît lorsque le nombre de lymphocytes est inférieur à 1500 éléments par mm3. Les
différents types de cellules sont alors touchées : les cellules T et B.
La lymphopénie à CD4 résulte d’une perte progressive de 50 à 70 éléments/mm³/an.
La demi-vie des lymphocytes CD4 infectés a pu être évaluée in vivo à 1 à 2 jours. Les
anomalies immunitaires ne sont pas seulement restreintes à la déplétion des CD4 mais aussi à
un déficit fonctionnel. Une réponse de type TH1, normalement prédominante, semble être
remplacée par une réponse de type TH2, avec la production IL10 à l’origine d’effets néfastes
sur les lymphocytes T.
Le décompte cellulaire CD4+ mesuré en laboratoire est l’examen central de la
surveillance biologique de la maladie. Une diminution en-deçà de 500 cellules par mm³
présage l’apparition du SIDA clinique et en-deçà de 200 le risque d’apparition de
maladies opportunistes. Le degré d’immunodéficience des individus est en fonction de la
numération des CD4 (une personne normale a un décompte de 800-1000 cellules CD4 par
mm³). On considère généralement l’utilisation d’antiviraux quand les lymphocytes CD4+ sont
inférieurs à 350.
Au cours d’une thérapie antivirale, les CD4 remontent progressivement. Celle ci peut
être lente voire sur plusieurs années.
La lymphopénie à CD8 est comprise entre 100 et 300 éléments/mm3 soit 20 à 40% des
lymphocytes. La diminution des CD4 et l’augmentation des CD8 surviennent dès la
séroconversion VIH. Ce qui compte dans une analyse sanguine c’est le changement de valeur
du rapport CD4/CD8 (<1) significatif de la primo-infection. Ce rapport normalement doit être
compris entre 1 et 2, reflétant l’équilibre entre ces deux populations cellulaires. Pendant la
phase asymptomatique, le nombre de CD8 augmente et persiste pendant plusieurs mois. En
phase terminale, le nombre de lymphocytes chute.
Le déficit des cellules T contraste avec l’activation polyclonale des cellules B.
L’atteinte des cellules B semble précoce et se traduit par une activation excessive de la lignée.
Par conséquence, l’hyperimmunoglobulinémie polyclonale IgG, IgM, IgA et IgE ressemble à
48
la physiopathologie des maladies auto-immunes. Parallèlement, la réponse immunitaire est
altérée avec un déficit de production d’anticorps spécifiques. La présence d’anticorps et de
complexes immuns circulants est fréquente. Chez un séropositif, les stimulations antigéniques
permanentes conduisent à la formation de ces complexes immuns : il s’agit de fragments IgM
et des fractions de compléments avec une molécule virale. Des plages d’hémolyse se forment
alors spontanément. Cette hyperactivation serait induite par le VIH lui même. (15)
2.6.1.2.2.3.2 La neutropénie
Elle se caractérise par une diminution des polynucléaires neutrophiles en dessous de
1500 cellules/mm³.
Ces derniers apparaissent comme étant aussi des cibles pour le virus et disparaissent
au fur et à mesure de l’évolution de la maladie. Ces agents cellulaires occupent la première
ligne de défense et détruisent les cellules du non soi ou des cellules du soi altérées. Ils
phagocytent les corps étrangers et les dégradent en utilisant des enzymes puissants.
Les polynucléaires agissent donc contre le risque infectieux, aussi est-il indispensable
de les décompter lors d’un examen biologique. Les polynucléaires sont produits dans la
moelle osseuse au rythme de 80 millions par minute et ont une durée de vie courte. Ces
leucocytes regroupent trois types de cellules : neutrophiles, éosinophiles et basophiles. La
quantification des PNN est en relation étroite avec l’apparition des signes cliniques.
Un taux <500/ml prédispose à l’apparition des maladies bactériennes. (75)
2.6.1.2.2.3.3
Autres cytopénies
Le syndrome mononucléosique est la conséquence des infections virales (CMV, virus
de l’hépatite,…) mais caractérise aussi la primo-invasion par le VIH. On le retrouve souvent
associé à une leucopénie et une thrombopénie. On observe un ensemble de lymphocytes
hyperbasophiles ressemblant à ceux de la mononucléose infectieuse.
49
2.6.2
Troubles Immunitaires
2.6.2.1
Anomalie thymique
La plupart des dommages immunitaires provoqués par le VIH résultent certainement
de la réplication virale et de ses conséquences dans les organes lymphoïdes. Au cours du sida,
le thymus est atrophique avec une déplétion lymphocytaire profonde et une perte de
l’architecture épithéliale. Cette dysplasie thymique est à l’origine d’une hypoplasie cellulaire.
Rappelons que les cellules T immatures nées de la moelle osseuse n’ont alors pas
exprimé leurs récepteurs membranaires TCR. On les appelle des thymocytes quand ils
résident dans le thymus. Dans la médullaire, ils vont être en contact avec différents types de
cellules thymiques qui vont les sélectionner selon des critères immunologiques. C’est la
première sélection dite positive. Les thymocytes qui reconnaissent les molécules du soi du
système HLA survivent. Au même moment, il y a une spécialisation entre les cellules helpers
et cytotoxiques. Celles qui reconnaissent le HLA de type I deviennent des CD8 et perdent leur
génotype CD4 et inversement celles qui reconnaissent la classe II du HLA seront
exclusivement des CD4. Ensuite les thymocytes parcourent plus profondément le thymus et
subissent la sélection dite négatives où les récepteurs membranaires TCR qui réagissent aux
molécules HLA portant un peptide du soi sont éliminés. Les survivantes seront alors libérées
dans la circulation.
Les changements observés dans le thymus d’une personne infectée sont partiellement
dépendants du stade de la maladie et de l’âge de la personne. Très tôt, même les cellules
périvasculaires des thymocytes de la région du cortex sont touchées. C’est l’endroit où se font
la différenciation et la prolifération des cellules T. L’infection des précurseurs des cellules T
porteurs de la molécule CD4 explique l’absence de repopulation à partir des précurseurs T.
Pourtant, il a été démontré que ces lésions du thymus sont réversibles et que cet organe
se régénère quand le HIV est supprimé par une trithérapie active (HAART : Highly Active
Anti-retroviral Therapy ). En fait, on observe une remontée des cellules T naïves qui migrent
vers le thymus pour donner un pool de cellules actives. Il reste cependant des doutes sur le
mécanisme de cette reconstitution immunitaire et sur les effets à long terme si on change les
traitements au fur et à mesure des années. De plus, des observations récentes montrent que le
50
pic de nouvelles cellules T décline avec l’âge : les scientifiques se questionnent sur la
pérennité de cette reconstitution immunitaire dans le temps. (10)
2.6.2.2
Anomalie splénique
La rate possède 4 fonctions principales : rôle immunologique, de réservoir et d’organe
hématopoïétique et de filtration du sang, principale fonction. Malgré cette dernière, de
nombreux globules rouges anormaux aussi bien que du matériel antigénique continuer de
circuler. La progression de la maladie entraine un épuisement des fonctions spléniques
jusqu’à provoquer dans les stades avancés de la maladie des lésions bénignes voire malignes.
Pour certaines indications, la splénectomie s’avère nécessaire. Elle entraine donc une
réduction de la phagocytose et la prolifération de micro-organismes avec la possibilité de
développer par la suite des infections de post-splénectomie (OPSI). Aussi, l’administration
d’une vaccination appropriée est recommandée par le Center for Desease Control and
Prevention (CDC).
2.6.2.3
Adénite chronique
Au début de l’infection, un des symptômes communément admis est la
lymphadénopathie généralisée. Dans ces conditions, les ganglions sont remplis de
lymphocytes T CD4 ou CD8 représentés dans les mêmes proportions que leur taux
plasmatique. Dans une infection HIV non traitée, les ganglions présentent une inflammation
avec un haut degré d’expression de cytokines telles que l’interféron γ, l’IL-1, l’IL-2 et l’IL12. On observe aussi un nombre important de molécules d’adhésion intercellulaire et celles
des cellules vasculaires. Ce statut inflammatoire et d’adhérence résulte de la séquestration des
lymphocytes circulants dans ces sites. Plus la maladie progresse, plus l’architecture
lymphoïde est altérée. Certains experts parlent d’une adénite chronique active en se
rapprochant du modèle de l’hépatite virale chronique. En effet, cette infection persistante dans
les hépatocytes entraîne une destruction progressive des structures cellulaires et fonctionnelles
du foie. Cette destruction n’est pas le fait même de la réplication virale elle-même mais de
celui de la réponse immune antivirale, accompagnée de son cortège inflammatoire et de
fibrose. Par analogie, ces experts s’interrogent sur un déficit immunitaire lié au SIDA comme
conséquence d’une adénite rétrovirale chronique active. Elle serait secondaire à une réponse
51
excessive dirigée contre le virus qui se réplique dans les ganglions. S’en suit une destruction
de l’anatomie des organes et leur dysfonction. L’insuffisance ganglionnaire décompense et
devient inactif entraînant des troubles tels que l’immunodéficience.
Les adénopathies sont ainsi classées d’origine infectieuse (en rapport avec une maladie
opportunistes), malignes (en cas de sarcome de Kaposi ou lymphome) ou réactionnelles dites
dys immunitaires. (102)
2.6.2.4
Les infections opportunistes
L’infection par le virus de l’immunodéficience humaine est par l’intermédiaire du
déficit immunitaire qu’elle induit, à l’origine de complications infectieuses opportunistes
variées et de cancers. Le profil de la maladie s’est considérablement modifié depuis la mise à
disposition de traitements anti-rétroviraux plus actifs. La phase asymptomatique s’est
allongée.
Sourde pendant de nombreuses années, l’infection du VIH se complique par des
manifestations secondaires en fonction du degré d’immunodépression. Ce sont les infections
opportunistes dues à des agents infectieux habituellement peu pathogènes chez les personnes
immunocompétentes. Les microorganismes (virus, bactéries, agents fongiques, parasites) sont
persistants et font intervenir l’immunité cellulaire dans l’organisation de défense de
l’organisme. Elles peuvent toucher différents organes tels que les poumons, le système
nerveux, le tube digestif ou l’œil. Certaines restent localisées tandis que d’autres évoluent vers
une forme disséminée comme les mycobactérioses. Le profil des complications opportunistes
s’est modifié au cours du temps sous l’influence de traitements et de prophylaxies.
Leur apparition reste liée à la progression du déficit immunitaire. Lorsque celui-ci est
modéré, avec des CD4 entre 200 et 350/mm³, les complications sont dites mineures telles
que le zona ou la candidose buccale.
Si les CD4 sont inférieurs à 200/mm³, surviennent des infections plus graves avec
des lymphomes mettant en jeu le pronostic vital.
52
POINTS DE REPERES
La dynamique de l’infection :
- Les cellules cibles: deux catégories de cellules exprimant la molécule CD4.
- Les lymphocytes CD4+, dits helpers, ayant pour fonction de coordonner l’ensemble
des réactions immunes humorales et cellulaires.
- les CPA : monocytes et macrophages, cellules de Langerhans, cellules folliculaires
dendritiques ganglionnaires, cellules microgliales du système nerveux central.
- l’infection chronique et persistante après une période intense de production virale (primoinfection), il persiste une réplication continue de VIH, dont l’intensité est inversement
proportionnelle à celle de la réaction immune (en quantité et en qualité).
- L’infection à VIH se caractérise par un état d’équilibre entre le nombre de particules
virales générées et détruites, entre le nombre de lymphocytes CD4 détruits et remplacés.
L’évolution de l’infection s’accompagne d’une altération progressive des fonctions immunes,
en qualité et en quantité, le taux de lymphocytes CD4 décroit jusqu’à rupture de cet équilibre
précaire CD4 = 200/mm³ où la survenue des manifestations opportunistes signifie le passage
au stade SIDA.
Les anomalies biologiques en rapport avec le VIH
ƒ
Au stade de l’infection chronique, on retrouve principalement des thrombopénies (plaquettes
<50 000/ml) avérées plus ou moins importantes.
ƒ
Une anémie (<10g/ml) doit être recherchée systématiquement lors d’une co-infection avec le
VHC du fait de la toxicité du traitement interféron + ribavirine
ƒ
Au stade tardif, il faut rechercher des anomalies hématologiques telles que l’anémie et la
thrombopénie, les effets myelosuppresseurs, les leucopénies (lymphopénie et neutropénie).
ƒ
La lymphopénie, une diminution des lymphocytes <350/mm³ prévisage l’apparition du SIDA
clinique et < 200/mm³ l’apparition des infections opportunistes.
Il n’y a pas de risque infectieux bactérien majoré
tant que les lymphocytes T CD4>350/mm³
53
3 LE DIAGNOSTIC
3.1 Chez l’adulte
3.1.1
Le test de dépistage
3.1.1.1
Conseil avant le test
Une bonne information est nécessaire tant avant le prélèvement sanguin pour pratiquer
un test de dépistage que lorsque le test revient positif. Il faut accompagner les patients à
surmonter l’angoisse de l’attente des résultats des tests ainsi que les conséquences sociales et
psychologiques de la séropositivité.
Il ne s’agit pas d’un test permettant de faire un diagnostic de sida. En effet, les
anticorps anti-HIV n’apparaissent pas le lendemain de la contamination, donc il est
impossible de trouver immédiatement les immunoglobulines. Les anticorps apparaissent dans
le sang un à deux mois après l’exposition. Cet intervalle de temps entre l’infection et le
développement des anticorps est appelé la fenêtre sérologique. En général, les cliniciens
recommandent un délai de trois mois avant de faire le test pour être sûrs qu’un test est
réellement négatif. Cependant une exposition accidentelle ne doit pas attendre et faire l’objet
immédiat d’un test.
Le test indique simplement une exposition préalable au virus du SIDA. Il ne donne
aucun pronostic, aucun degré de sévérité. (47)
3.1.1.2
-
Mesures légales
Le test de dépistage n’est pas obligatoire mais l’incitation au test volontaire
doit être renforcée. Seul est rendu obligatoire le dépistage de l’infection VIH
pour les dons d’organe, les dons du sang et les dons de spermes. (circulaire du
20 janvier 1998).
-
Le test doit être proposé systématiquement (mais n’est pas obligatoire) en
consultations prénuptiales et prénatales.
54
-
Le test ne peut pas être demandé à la visite médicale d’embauche (Loi du 12
juillet 1990, Circulaire n° 90-602).
-
Seul le sida avéré est soumis à la déclaration obligatoire non nominative
(Contrôle et protection par la Commission Nationale Informatique et Liberté,
CNIL).
-
Un test positif ne doit pas limiter la titularisation dans la fonction publique.
-
Les assurances sont autorisées à questionner les demandeurs sur la soumission
à un test VIH et ses résultats (Convention du 3 septembre 1991).
Tout dépistage pratiqué à l’insu du patient ou sans remise de résultat est proscrit.
Depuis fin 1992, tout assuré social auquel un médecin aura prescrit un test de
dépistage des anticorps VIH est remboursé à 100%. Toute personne, même non assurée, peut
bénéficier de deux consultations médicales et d’un test gratuit en s’adressant à l’une des
structures suivantes :
-
Les centres de dépistage anonymes et gratuits (CDAG)
-
Les dispensaires antivénériens.
-
Les consultations de protection maternelle et infantile (PMI).
-
Les centres de planification et d’éducation familiale (CPEF).
-
Le réseau médecin de ville-hôpitaux.
3.1.1.3
Les différentes techniques
3.1.1.3.1 Le diagnostic du trou sérologique
Le diagnostic sérologique détecte la présence des anticorps dirigés contre les protéines
constitutives des virus et repose sur un test ELISA confirmé par le Western Blot (WB).
3.1.1.3.1.1 Le test ELISA
Le principe de base
ELISA signifie Enzym Linked ImmunoSorbent Assay. Il s’agit donc d’un test de
dépistage basé sur la mise en évidence des anticorps ou des antigènes circulants.
55
La détection des antigènes viraux, constitués de protéines virales purifiées, se fait par
fixation au fond des puits d’une plaque en matière plastique. Ces antigènes sont issus soit de
protéines de recombinaison génétique soit de peptides synthétiques. Les prélèvements à tester
sont déposés dans les puits. Les anticorps anti-VIH éventuellement présents, se fixent par
reconnaissance des antigènes viraux correspondants. Après plusieurs lavages pour éliminer
tout ce qui n’est pas fixé, est rajouté un anticorps anti-immunoglobuline marqué par une
enzyme spécifique de l’anticorps anti-VIH. Les complexes antigène-anticorps formés sont
révélés par l’ajout de substrat de l’enzyme (chromogène). Sa fixation provoque une réaction
colorée traduite par densitométrie, lu par un spectromètre.
3.1.1.3.1.1.1 Les avantages de cette technique
C’est une méthode rapide (trois heures en moyenne) car semi automatisable. Elle est
utilisable pour des dépistages de masse (donneurs de sang). Sa sensibilité est très grande et sa
spécificité est bonne. C’est donc un test de première intention.
3.1.1.3.1.1.2 Les tests ELISA de troisième génération
Leurs particularités réside dans le conjugué qui n’est plus une immunoglobuline antiIgG comme dans le test de deuxième génération habituellement utilisés. On utilise des
antigènes recombinants marqués par une enzyme, détectant les anticorps plus précocement.
Aussi, une séroconversion typique peut être décrite le premier jour après le pic d’antigénémie,
détectée par les tests de 3ème génération, 3 jours après apparaissent les bandes du Western
Blot, et deux jours plus tard la positivité est révélée par le ELISA de deuxième génération. Il
faut savoir que l’antigénémie disparaît après neuf jours.
Ces tests auraient un intérêt dans les tests de confirmation et chez des patients à risque
réel de séroconversion. (49)
3.1.1.3.2 Le Western Blot
3.1.1.3.2.1.1 Test de confirmation
Ce test est basé sur la technique d’immuno-empreinte. Historiquement, la technique a
été inventée par E.M Southern par le transfert par capillarité de l’ADN sur nitrocellulose.
56
Ensuite, elle a été appliquée aux molécules d’ARN (d’où Northern Blot et aux protéines
(Western Blot).
3.1.1.3.2.1.2 La technique
L’immuno-empreinte utilise des antigènes du VIH purifiés et séparés par
électrophorèse. Elle permet de déterminer si les anticorps détectés par ELISA sont spécifiques
des antigènes du VIH ou s’il s’agit de réaction croisée avec d’autres composants, non viraux,
du système ELISA. Une bandelette référente, existe pour comparer avec les antigènes connus
tels des protéines (« p ») ou des glycoprotéines (« gp ») du VIH dont le poids moléculaire
variable est exprimé en kilodaltons (kDa). Chaque bande définissant par un sigle correspond
à une glycoprotéine.
Le Western Blot 2 est identique et utilise comme antigènes des particules virales de
VIH-2 (Gp140, gp105, gp36, p26).
3.1.1.3.2.1.3 Les Résultats
On considère que le test est positif (que ce soit VIH-1 ou VIH-2) uniquement sur la
présence d’anticorps dirigés contre les protéines de l’enveloppe (gp41, gp120, gp60) associés
au moins à un anticorps dirigé contre la protéine interne du virus :gag (p55,p25,p18) ou pol.
La positivité est probable si la présence d’anticorps anti gp160 et p25 ou contre les
deux glycoprotéines d’enveloppe gp160 et gp120.
Seront à recontrôler les profils gp160 seule, p24 seule ou p36.
3.1.1.3.3 La chronologie des tests
Il est nécessaire d’effectuer deux tests pour rendre un résultat :
-
Si les tests ELISA sont négatifs, le Western Blot n’est pas pratiqué. Seulement
s’il subsiste un doute sur un contact contaminant, une recherche d’anticorps
pratiqué après le 3ème mois. Si le doute persiste, on effectuera une recherche
d’antigène par la technique ELISA.
57
-
Si le test ELISA est positif et le Western Blot négatif, on considère qu’il n’y a
pas d’infection chez un patient mais son sang ne pourra pas être utilisé en
transfusion.
-
Si le résultat de Western Blot est douteux, on répètera le test à quelques mois
d’intervalle.
-
S’il y a confirmation par le Western Blot, le malade est considéré comme
infecté.
3.1.2
Le diagnostic précoce
3.1.2.1
Les intérêts
Des données scientifiques récentes laissent penser qu’une prise en charge précoce est
bénéfique pour la personne infectée. Des arguments virologiques expliquent l’efficacité du
traitement de la primo-infection. En effet, la population virale semble homogène, il y a moins
de probabilité de rencontrer des souches résistantes.
Une prise en charge rapide va améliorer le pronostic d’évolution de l’infection.
Actuellement, le test de dépistage « classique » repose sur la réalisation de deux tests
ELISA différents. Comme explicité au paragraphe 3.1.1.3.1.1.1, ce test implique l’apparition
des anticorps anti-VIH, et donc, une attente d’au minimum 3-4 semaines. Ce délai est trop
long si on se place dans l’optique du traitement précoce. A ce jour, on mesure l’antigénémie
p24 qui apparaît positive vers le 16e jour après la contamination et peut persister une dizaine
de jours. Aussi apparait t-il comme un test de référence pour diagnostiquer la primo-infection.
3.1.2.2
Le moyen de dépistage précoce : l’antigénémie p24
Basée sur une technique d’immuno-capture, un anticorps p24 fixé sur une phase solide
est mis en contact avec le sérum prélevé. Aussi la présence de l’antigène est mise en évidence
par ELISA lorsqu’il y a fixation spécifique. Seulement la brièveté de la présence des taux
58
d’antigènes détectables en limite l’utilisation. La détection de l’antigène p24 totale (Ag p24
libre ou combiné à l’anticorps) permet une meilleure sensibilité du test.
3.2 Chez l’enfant.
3.2.1
Rappels
Chez l’enfant né de mère séropositive, un diagnostic précoce s’impose. Les anticorps
maternels sont susceptibles de persister jusqu’à l’âge de 15 mois. De nos jours, il existe des
traitements efficaces qui réduisent le risque de transmettre le virus à l’enfant. Sans traitement,
le risque est évalué à un sur sept, mais avec un traitement tardif on le réduit à un sur cent.
3.2.2
Les techniques utilisées
Il existe deux techniques virologiques mises en place. Il s’agit de l’isolement du virus
et les techniques d’amplification génétique.
3.2.2.1
L’isolation du virus
L’isolation du virus à partir des lymphocytes infectés ou du plasma de l’enfant est une
méthode de diagnostic de cultures cellulaires lourdes. Il s’effectue dans des laboratoires
spécialisés dits sécurisés (laboratoire de sécurité de type II). En co-culture, les lymphocytes
infectés de l’enfant sont mis en contact avec ceux d’un donneur séronégatif qui ont été
préalablement stimulés. L’isolement viral passe par l’évaluation de la réplication virale. Cette
dernière est définie soit par l’analyse de l’antigénémie p24 (cf.3.1.2.2) par la technique
ELISA soit par détection de l’activité transcriptase inverse dans le surnageant soit par
immunofluorescence des anticorps monoclonaux. L’isolement est fait au bout de 8 à 15 jours.
59
3.2.2.2 La technique de PCR sur L’ADN viral dans les lymphocytes périphériques
C’est une technique de biologie moléculaire. IL faut donc isoler le virus, extraire
l’ADN dans un système in vitro qui amplifie spécifiquement les séquences du VIH, grâce à
une enzyme, la TAQ polymérase.
3.2.3
Les prélèvements
Chez un enfant un premier prélèvement pendant la première semaine, à 1 mois, puis 2
semaines après le traitement préventif et à 3 mois. Pour considérer qu’un enfant est infecté,
deux prélèvements consécutifs doivent être positifs, par PCR ou culture virale. Chez un
nourrisson n’ayant pas reçu de traitement préventif, une positivité dès la naissance traduit une
transmission in utero.
60
LES POINTS DE REPERE
- Un diagnostic précoce pour que le patient bénéficie au plus vite de traitements efficaces :
Jusqu’à maintenant, pour connaître sa situation par rapport au VIH, il est préconisé une
recherche d’anticorps au minimum trois mois après sa dernière prise de risque : aujourd’hui,
on sait qu’il y a intérêt à intervenir beaucoup plus tôt, dans les heures ou les jours qui suivent.
C’est pourquoi, quel que soit le délai écoulé, il est important de savoir si l’on a été contaminé.
Un diagnostic possible avant trois mois.
- Avant même la séroconversion et le développement d’anticorps, un diagnostic peut être
établi, dès le 15ème jour après la contamination, grâce à l’antigénémie p24.
- Si le diagnostic d’une contamination est possible avant trois mois, il faut rappeler que la
confirmation de l’absence de contamination n’est possible que trois mois après la prise en
charge.
LES RECOMMANDATIONS
- Le diagnostic se fait en 2 étapes :
1- dépistage : effectué à l’aide de deux tests ELISA (3ème et 4ème génération). Un test
est dit de 4ème génération lorsqu’il permet de détecter simultanément les anticorps anti-VIH et
l’antigène p24.
2- la confirmation : la présence d’anticorps anti-VIH doit être impérativement
confirmée sur un second prélèvement par un test de confirmation : le Western Blot. Sur un
second prélèvement, 2 tests ELISA doivent être à nouveau réalisés.
61
4 LE TRAITEMENT DE L’INFECTION VIH
4.1 Rappels
4.1.1
Inventaire des possibilités thérapeutiques
La sélection de médicaments anti-VIH est fondée sur les études de la structure et le
cycle de réplication du VIH. Les étapes clés constituent des cibles potentielles pour
d’éventuels antirétroviraux :
-
la fixation
-
la sortie de la coque protéique
-
la transcription inverse
-
la traduction
-
la modification des protéines
-
l’assemblage et le bourgeonnement
62
Figure 7 : schéma des cibles potentielles pour les antirétroviraux pour l’élaboration d’une
thérapeutique anti-VIH, d’après G.Furelaud et B.Favie
(http://www.snv.jussieu.fr/vie/dossiers/SIDA/4entree.htm)
Inhibiteurs de
récepteurs
et co-récepteurs
ARN
antiprotéase
Inhibiteur de
la protéase
Protéase
Reverse Transcriptase
ADN
Intégrase
Polymérase
ADN
Inhibiteurs de
transcription
63
4.1.2
4.1.2.1
Les molécules médicamenteuses
Les inhibiteurs de la transcriptase inverse
- Les analogues nucléosidiques : NRTI
AZT : ou zidovudine (ZDV) (AZT®, Retrovir®)
Indications : sida avéré, sida avec lymphocytes CD4 <350 par mm³, chute rapide
des CD4 < 500/mm³ et lymphocytes CD4<200/mm³.
Interactions médicamenteuses : ganciclovir, pyriméthamine, paracétamol, AINS,
benzodiazépine.
Posologie : per os 200 à 300 mg 6 fois par jour.
Les effets secondaires : pancytopénie, neutropénie, anémie, céphalée, nausée,
asthénie, insomnie.
La ddI : didéoxyinosine ou didanosine (Videx®).
Indications : résistance ou intolérance à l’AZT.
Les
effets
secondaires :
pancréatite,
xérostomie,
crampes
abdominales,
hyperuricémie ; myocardiopathie, hépatite cytolitique.
La ddC : didéoxycitidine ou zalcitabine (Hivid®).
Indications : les mêmes que ddI.
Les effets secondaires : stomatite et aphtes buccaux, éruptions, fièvres, pancréatite,
arthrite et arthralgie.
La 3TC : lamivudine (Epivir®).
Indications : En cas d’intolérance aux antiviraux disponibles. Elle est employée
seule ou en association avec l’AZT. Cette molécule semblerait active dans le
traitement de l’hépatite B chronique.
Les effets secondaires: troubles digestifs, toxicité hépatique, pancréatique et
hématologique.
La d4T : ou stavudine (Zérit®).
64
Elle présente les effets indésirables à type de neuropathies périphériques,
hépatopathies, pancréatites, pancytopénies et troubles digestifs.
Abacavir (Ziagen®)
Il présente le risque de survenue d’un syndrome d’hypersensibilité, souvent
grave et pouvant conduire à l’arrêt cardiaque en cas de réintroduction du
médicament.
- Les analogues non nucléosidiques :
Ils agissent aussi sur la transcriptase inverse mais de façons différentes. Il
s’agit de l’éfavirenz (Sustiva®), et la névirapine (Viramune®), la delavirdine
(Rescriptor®).
Effets secondaires communs : ils imposent un strict respect des doses. Ils
induisent des rashs cutanés chez 10 % des patients. Des syndromes de Lyell ont
été également décrits. Ils provoquent, encore plus fréquemment, des troubles
neurologiques (vertiges, modifications de l'humeur) qui imposent l'arrêt des
traitements. Ils ont également une toxicité hépatique, des cas d'hépatite
fulminante ayant été décrits avec la névirapine.
4.1.2.2
Les inhibiteurs de protéase
Ils présentent une haute potentialité antivirale et une toxicité faible. Ils apparaissent
alors comme essentiels aux thérapeutiques d'association.
-
Le saquinavir (Invirase®) : C’est un analogue moléculaire de la protéase du
VIH et agit donc comme un inhibiteur sélectif.
-
l’indinavir.
(Crixivan®)
présente
des
effets
indésirables
à
type
d’hyperbilirubinémie dose-dépendante (15% des patients) et des lithiases
rénales.
-
Le ritonavir (Norvir®) entraîne fréquemment des troubles digestifs (nausée,
diarrhée), des paresthésies péribuccales, une augmentation des transaminases et
des triglycérides.
-
le nelfinavir (Viracept®) entraîne des diarrhées.
65
-
l’amprénavir (Agénérase®) et le lopinavir-ritonavir (Kaletra®) semblent
présenter moins d’effets secondaires.
4.1.2.3
Les inhibiteurs de la fusion virale
En voie de développement (pentafuside, FP 21399).
4.1.2.4
Les associations
Compte tenu d’une activité antirétrovirale relativement faible de la majorité des
médicaments antirétroviraux et de la propension du VIH à développer des résistances par des
mutations, le traitement optimal doit impliquer une association de médicaments. C’est la
trithérapie : 2 analogues nucléosidiques et une anti-protéase.
Par exemple AZT/ddI/ Indinavir ou AZT/ddC/ritonavir.
4.1.3
Les résultats sur l’efficacité des antirétroviraux
L’efficacité des multithérapies dans la lutte contre le virus VIH n’est plus à
démontrer. Leur capacité à baisser la charge virale dans le plasma sanguin jusqu’à des taux
indétectables semblait indiquer qu’un traitement prolongé pouvait éradiquer l’infection. Une
équipe américaine (2005) (info science actualités- 10 avril 2005) vient de découvrir que le
VIH peut rester à l’état latent dans l’organisme pendant très longtemps. Selon leurs calculs,
son élimination complète d’un réservoir de seulement cent mille cellules pourrait prendre
soixante ans !
Cette découverte des américains est basée sur l’isolement de virus capables de se
répliquer et donc susceptibles de relancer l’infection en cas d’arrêt du traitement antirétroviral. Le taux de décroissance de la charge virale latente est si bas (43 ans pour réduire la
moitié des cent mille cellules de départ) qu’il imposerait alors une prise continue de
médicaments pendant plusieurs années. Seulement il y a un risque de toxicité à long terme de
ces molécules.
Il faut donc envisager d’autres stratégies thérapeutiques…
66
4.1.4
Les perspectives thérapeutiques
-
Le développement des molécules anti-VIH. De nombreuses cibles au niveau
de la réplication n’ont pas encore été exploitée pour la recherche de nouvelles
molécules : l’intégrase, les gènes NEF et REV…
-
Immunothérapie :
o L’immunothérapie passive est déjà avancée et des études concernant
des perfusions d’anticorps monoclonaux ou des lymphocytes T
cytotoxiques sont en cours. Des inhibiteurs de cytokines activatrices de
la réplication virale sont également étudiés comme la thalidomine ou la
pentoxifylling.
o L’immunothérapie active se développe avec la compréhension des
mécanismes physiologiques immunitaires et ses implications en
présence du virus. Ainsi la diminution de la cytokine IL2 serait le
premier signal immunitaire de progression vers le sida. Des études sont
en cours concernant des injections régulières d’IL2 et leur efficacité sur
la lymphocytose CD4.
-
Thérapie génique : Elle consiste à modifier les gènes de certaines cellules. Au
stade expérimental, les projets ont pour base d’introduire dans l’organisme des
cellules modifiées par l’action d’un nouveau gène ou de créer des lymphocytes
CD4 et des macrophages rendus résistants au VIH. Un autre projet se base sur
la production d’un facteur anti-viral par les cellules de l’hôte.
-
L’hydroxyurée, un médicament utilisé contre le cancer par voie orale peut être
associée dans le traitement anti-VIH car elle augmente la concentration
sanguine de certains médicaments contre le virus.
67
4.2 Protocole thérapeutique : d’après le rapport Delfraissy 2004
4.2.1
Quand débuter un traitement ?
Ö Patients n’ayant jamais reçu de traitement anti-rétroviral :
-
La moitié des patients chez qui se posent l’indication de débuter un traitement
antirétroviral est vu à un stade symptomatique avancé (CD4<200/mm³).
La décision de débuter un traitement se fait de manière individualisée. En général, le
facteur biologique CD4 < 350/mm³ est à l’origine de l’introduction d’un traitement
médicamenteux chez les patients infectés. Tout en considérant la notion du bénéfice/risque,
considérant l’évolution des paramètres biologiques, en particulier le taux de CD4 et la rapidité
de sa chute, la charge virale et la sévérité des manifestations cliniques. Les risques encourus
sont ceux d’un traitement à long terme avec des anomalies métaboliques (lipodystrophie).
1
Lymphocytes T CD4 < 200/mm³ (ou <15p.100) ou patients symptomatiques
Le traitement est nécessaire dans tous les cas
2
Lymphocytes T CD4 entre 200 et 350/mm³
Le patient doit être préparé à la mise sous traitement dès que les CD4 sont < 350/mm³
3
Lymphocytes T CD4 > 350/mm³ (≥ 20p.100)
Non recommandé sauf si il y a une charge virale plasmatique > 100 000 copies/ml
Tableau 3: La prise de décision d’instaurer un traitement antirétroviral en fonction du taux de
lymphocytes CD4 d’après le rapport Delfraissy (2004).
68
En cas d’infection opportuniste associée au VIH nécessitant un traitement particulier il
est recommandé de reporter à 2 ou 3 semaines l’instauration de la trithérapie.
Le but du traitement est la suppression de la réplication du VIH dans tous les liquides
et les tissus de l’organisme, la charge virale permettant de suivre l’évolution de la pathologie.
Cependant, les options thérapeutiques existant à l’heure actuelle ne permettent pas d’inhiber
complètement la prolifération virale, c’est pourquoi l’observance thérapeutique est un facteur
principal dans la décision d’instaurer un traitement. Ainsi, il faut que le patient se sente
vraiment prêt pour commencer les médicaments.
4.2.2
Quel traitement ?
D’après le rapport 2004 Delfraissy, les options thérapeutiques à préférer sont
l’association de deux inhibiteurs nucléosidiques de transcriptase inverse soit avec un
inhibiteur non nucléosidique soit avec une anti-protéase potentialisée par une faible dose de
ritonavir.
Les associations d’antirétroviraux
2IN
+
1NN
ou
1IP / r
+
Zidovudine
Fosemprénavir/r
Ou
Ténofovir
Ou
Didanosine
+
Lamivudine
Efavirens
ou
Ou
Emtricitabine
Névirapine
Ou
Indinavir
Ou
Lopinavir/r
Ou
Ou
Abacavir
Saquinavir/r
Tableau 4 : Les associations d’antirétroviraux dans la thérapeutique des patients séropositifs
d’après le rapport Delfraissy (2004).
69
4.2.3
L’observance des patients
L’efficacité des multithérapies sur le mieux-être des sujets infectés par le VIH dépend
essentiellement du suivi rigoureux du traitement prescrit. En effet, pour être efficace, un
médicament anti-VIH doit être en permanence en quantité suffisante dans le sang : pour cela,
la posologie quotidienne doit être respectée. Il en est de même pour les conditions
d’administration : certains médicaments ne diffusent dans l’organisme que s’ils sont pris à
jeun, d’autres nécessitent la prise concomitante de nourriture. Si les conditions ne sont pas
remplies, il n’y a pas assez de molécules dans le sang pour contrôler l’activité du VIH : la
charge virale risque d’exploser. Un traitement doit donc s’adapter au mode de vie du patient.
4.2.4
Le traitement pendant et après la grossesse.
D’après le rapport Delfraissy, il est recommandé d’instaurer une multithérapie
composée de deux inhibiteurs nucléosidiques (AZT si pas de contre indication et 3TC) et
d’une anti-protéase (le saquinavir potentialisé par du ritonavir). Ce traitement est efficace
pour la prévention de la transmission mère-enfant s’il est effectif pendant le dernier trimestre
et que la charge virale soit indétectable à l’accouchement.
Une étude à Rome (G. M. Pacifici 2005) été faite sur le taux de transmission
des antirétroviraux via le placenta. Les résultats ont montré que les inhibiteurs nucléosidiques
traversent effectivement le placenta en produisant un effet pharmacologique grâce à des
concentrations suffisantes dans le sang fœtal. Par contre, les inhibiteurs de protéase ne
semblent pas passer la barrière maternelle. (85)
4.2.5
Les modifications thérapeutiques
Sous traitement anti-rétroviral, une charge plasmatique inférieure à 500
copies/ml et une absence de déficit immunitaire notable, il n’est pas recommandé de changer
ou de renforcer le traitement en cours. (Rapport Delfraissy 2004)
Il est déconseillé de tenter d’alléger une trithérapie efficace (que ce soit en supprimant
un IP ou une IN). En effet, deux essais cliniques ont montré que même si on parvint à rendre
70
la charge virale inférieure à 500 (et même 50/ml) par un traitement initial associant deux IN et
une IP, l’allègement secondaire (après 3 mois ou après 6mois) se traduit par des rechutes
virologiques plus fréquentes.
La prévention de l’échec thérapeutique doit être une préoccupation constante.
D’après les statistiques de la base française de données hospitalières (FHDH, 2004) 35% des
patients traités présentent à 6 mois une charge virale supérieure à 500 copies/ml.
→ Circonstances faisant envisager un changement thérapeutique :
-
Toxicité ou intolérance : il convient d’analyser attentivement la nature des
troubles et le ou les médicaments en cause.
-
Réponse virologique non maintenue. C’est le retour à une charge détectable
progressivement. Il est possible de temporiser si les CD4 sont stables, tant que
l’ARN VIH n’atteint par au moins 5000 à 10000 copies afin d’éviter l’usure
prématurée d’un trop grand nombre de médicaments. Néanmoins, ces
situations correspondent à l’installation de résistances et on doit tenter le
changement thérapeutique tant que la charge virale est faible.
-
L’évolution du nombre de lymphocytes CD4. Le plus souvent l’évolution du
nombre des lymphocytes CD4 s’effectue en miroir avec celle de la charge
virale, avec un décalage dans le temps. Dans les 6 premiers mois de traitement,
des infections opportunistes peuvent survenir au–dessus du seuil habituel de
lymphocytes CD4 permettant leur apparition.
→ Conduite à tenir :
-
En cas de toxicité, il faut changer le médicament incriminé. Sinon, il est
préférable d’arrêter en bloc la totalité du traitement, afin de permettre à l’effet
toxique de s’apaiser. Ensuite, on réintroduira selon les cas, soit le même
traitement soit un différent. Mais il ne faut jamais diminuer les doses.
71
-
Personnes sous bithérapie nucléosidique ayant une charge
virale mal
contrôlée. Il est recommandé de proposer une trithérapie avec au moins si
possible un ou deux IN et un IP.
-
Personne en échec de trithérapie.
o Si le traitement associe deux IN et un INN, il convient de changer les
deux IN et de substituer un IP à l’INN. Le changement d’INN n’est pas
recommandé car la fréquence des résistances croisées est très élevée.
o Si le traitement comportait déjà un IP, il n’existe pas de solution
satisfaisante en raison de résistances croisées entre les IP. Une étude a
montré que le deuxième traitement avec une antiprotéase est moins
efficace que ce qu’on observe habituellement en première intention.
L’association saquinavir–ritonavir peut être efficace en seconde
intention au moins à moyen terme. Les autres associations
d’antiprotéases sont encore peu évaluées.
Dans les situations difficiles, il est nécessaire de revoir en détail tous les
traitements reçus antérieurement, car l’échec virologique semble très souvent lié à une
mauvaise observance et l’abandon précoce du médicament. Certains patients peuvent encore y
demeurer sensibles.
Il est recommandé :
-
De réaliser un test génotypique de résistance en cas d’échec thérapeutique et en
cas de primo-infection.
-
De réaliser des tests de résistance en cas échec virologique alors que le patient
est sous traitement antirétroviral.
-
De ne pas prescrire de test phénotypique de résistance car ils n’ont pas fait leur
preuve clinique.
72
4.2.6
Les pauses thérapeutiques
Des études portent actuellement sur ce qui peut se passer, si pendant un temps
déterminé, on interrompt totalement un traitement combiné. Peut-on envisager dans certaines
conditions des pauses thérapeutiques sans pour autant que le système immunitaire continue à
perdre ses défenses immunitaires contre le VIH ?
En cas de pause dite structurée, contrôlée et définie, on peut observer dans des
études que le problème réside dans les durées de demi-vie différentes des médicaments et
qu’ils sont éliminés à des vitesses variables. Il en résulte des substances qui persistent dans
l’organisme pouvant inhiber la prolifération virale, alors que d’autres se présentent à des
concentrations inefficaces. L’arrêt des médicaments favoriserait la diffusion de variantes
résistantes du VIH.
Si un patient suit assidûment son traitement depuis son instauration, l’interruption
répétée de ce dernier provoque une sollicitation limitée dans le temps mais répétée du système
immunitaire en entraînant une forte réaction immunitaire contre le VIH. (74)
Une étude californienne récente menée par LAWRENCE (2003) montre même
que les arrêts programmés pourraient être néfastes pour certains malades. 22 des 139 patients
qui avaient suspendus leurs traitements sont décédés ou montraient des signes de progression
de la maladie.
4.2.7
Les effets secondaires du traitement
Comme tous les médicaments, la thérapie anti-VIH peut causer des effets
secondaires, ce qui peut rendre difficile le suivi du traitement. Ces effets secondaires, s’ils
apparaissent, sont plus souvent observés en début de traitement. Ils varient selon les
médicaments. La fatigue se fait ressentir par des insomnies, des douleurs chroniques, anémie,
et souvent une dépression. Dans la plupart des cas, ces symptômes diminuent progressivement
après deux ou trois semaines.
73
Des neuropathies périphériques, des nécroses vasculaires, fièvre, nausée, diarrhées et
douleurs abdominales et vomissement sont fréquents. Sans compter les pancytopénies. Des
anomalies concernant le sucre et les graisses dans le sang (cholestérol, triglycérides) ou la
répartition des graisses dans le corps (lipodystrophie) peuvent survenir au cours du traitement
antirétroviral. C’est pourquoi des examens biologiques sont pratiqués régulièrement en cours
de traitement pour surveiller les éventuelles conséquences des médicaments sur certains
organes ou liquides corporels.
Les répercussions dans la sphère oro-faciale sont fréquentes :
-
xérostomie et ses conséquences : caries, parodontopathies, infections
bactériennes et fongiques
4.2.8
-
aphtes géants et ulcérations buccales
-
stomatites
Les vaccinations
Les vaccins recommandés sont :
-
tétanos (rappel tous les 10 ans)
-
poliomyélite (rappel tous les 10 ans)
-
hépatite A et B
-
grippe
-
pneumocoque
Dans la mesure du possible, il est préférable d’éviter toute vaccination quand le taux
de CD4 est inférieur à 200/mm³ et/ou quand la charge virale est élevée. Toute stimulation
immunitaire pouvant entrainer une augmentation transitoire de la charge virale plasmatique.
74
4.3 Les co-infections VIH : Hépatite A, B, C
Les hépatites virales :
Dans la première décennie de l’épidémie HIV, le décès survenu par maladie du foie
restait rare. Pourtant, depuis l’introduction de la thérapie active HAART, les virus HBV et
HCV sont devenus des causes signifiantes de morbité et de mortalité chez les personnes
infectées par le VIH. On estime à 30% les porteurs du VHC chez les séropositifs au VIH. Ces
chiffres varient beaucoup d’une étude à l’autre et selon les populations : de 4 à 8% chez les
homosexuels et les bisexuels, de 70 à 90 % chez les usagers de drogues injectables. Les
progrès enregistrés dans le traitement antirétroviral du VIH et l’allongement de l’espérance de
vie des séropositifs au VIH rendent encore plus visibles les effets des hépatites. Les hépatites
ont une primo-infection, qui peut être symptomatique et se définissent comme hépatite aigüe
(A, B, C). Contrairement au VIH, pour les hépatites virales, les primo-infections peuvent être
curatives et ne pas devenir chroniques. Si le virus est toujours présent et se réplique pendant
6 mois après la contamination, on entre dans la phase de portage chronique.
4.3.1
La co-infection avec l’hépatite B
Rappels sur l’histoire naturelle de l’hépatite B :
L’hépatite B est une infection du foie. La plupart des personnes infectées ne présentent
aucun symptôme au début. Les signes apparaissent généralement de deux à six mois après la
contamination. Elle se transmet par le sperme, la salive, et est fréquemment retrouvée chez
les homosexuels et les professionnels de santé. 10% des séropositifs sont porteurs de
l’antigène HBs, 70% ont des anticorps. De plus, le virus delta (VHD) ne se réplique qu’en
présence du virus de l’hépatite B, la co-infection VIH-VHB-VHD se rencontre
essentiellement chez les usagers de drogues par voie intraveineuse (3% environ). Le pronostic
est alors sévère.
75
Les rapports entre les infections HIV et HBV :
→ Les interactions du virus HIV sur l’infection hépatite B :
-
La survenue de l’infection hépatite B dépend de la réponse immunitaire de
l’hôte face au HBV, et l’immunodéficience secondaire au HIV est associée à
un taux élevé de chronicité HBV.
-
Les pathologies du foie létales sont plus fréquentes depuis la mise en place de
la thérapie HAART (Highly active antiretroviral therapy). Cette dernière utilise
un cocktail de médicaments sous forme de multithérapie.
-
La mortalité par pathologie du foie augmente donc mais reste un fait à
rapporter avec une diminution de mortalité d’autres causes.
→ Les interactions du virus de l’hépatite B sur le VIH :
-
L’effet du VHB sur le pronostic du HIV est moins clair, bien que la plupart des
études montrent qu’aucune aggravation de l ‘infection HIV ne se produit en
présence du virus HBV. L’hépatite B peut pourtant apporter d’autres
complications telles que l’augmentation de l’hépatotoxicité avec la HAART.
-
La co-infection avec le VHB représente un risque non négligeable d’évolution
péjorative quand elle n’a pas guéri spontanément avant l’infection à VIH et
l’immuno-dépression qui en résulte. (39)
Le virus HBV a besoin pour sa réplication dans les cellules de foie, d’une enzyme
analogue à celle du VIH, la reverse transcriptase d’où l’activité des molécules appartenant à la
famille des inhibiteurs nucléosidiques (traitement du VIH) telles que la lamivudine. Si bien
qu’un traitement contre l’hépatite B avec une infection VIH stable (sans institution
médicamenteuse) peut entraîner des résistances aux virus VIH.
Il existe un vaccin contre l’hépatite B, toutes les personnes ayant potentiellement des
pratiques à risque et non immunisées doivent être vaccinées.
76
Les symptômes :
-
douleurs musculaires et tendineuses
-
douleur dans l’abdomen
-
coloration jaunâtre des yeux et de la peau (ictère).
Dans la pathologie chronique :
-
cirrhose :
-
veines variqueuses (œsophage)
Transmission : sang, salive, urine, sécrétions vaginales.
Le dépistage :
On recherche les marqueurs sérologiques de l’infection hépatite B, définissant le statut
d’infection chez le patient. Aussi, la technique d’immunomarquage des antigènes HBs a
évoluée et présente une sensibilité de 89 à 99 % et une spécificité de 97 à 100%. Cependant,
l’émergence de souches mutantes remet en cause son résultat technique et lui demande de
s’adapter.
Aujourd’hui, la quantification d’ADN HBV (par PCR , par le Cobas Taqman 48 hbvRoche système) permet d’augmenter la sensibilité des tests. Il indique la présence et l’activité
de l’ADN polymérase. Pourtant subsistent quelques failles qui empêchent l’uniformalisation
des protocoles et donc la standardisation des résultats. (L’unité reste en UI/ml alors que les
recommandations sont faites en copies/ml). (45)
Le traitement :
L’hépatite B stable ne demande pas de thérapie médicamenteuse avec un taux de
charge virale HIV bas et de CD4 élevé. La priorité est de surveiller l’évolution vers la fibrose
hépatique.
77
Mais :
-
un taux d’ADN HBV supérieur à 105 virions / ml.
-
un taux de réplication virale bas avec un risque élevé de fibrose et de
carcinome hépatocellulaire.
-
un taux VIH élevé et une immunodépression accrue → Nécessite un traitement
contre l’hépatite B.
Le traitement adapté doit être lié à celui de l’infection VIH :
C’est par un traitement antirétroviral, la lamivudine (3TC) (300mg/j) que l’on maîtrise
le virus.
Il existe de fréquentes résistances à la lamivudine, on associe dès lors cette dernière
soit à l’adefovir soit au ténofovir, ces deux traitements ayant une activité antirétrovirale
devant être prise en compte.
Même si chacune des infections a sa propre consultation, une communication entre
hépatologue et spécialiste du VIH est indispensable, délivrer une médication inappropriée pour
l’une ou l’autre pathologie s’avère être catastrophique.
Les effets indésirables restent modérés, le plus souvent : fatigue, maux de tête, troubles
digestifs (nausées, flatulences, diarrhée). Le risque de toxicité rénale est faible.
4.3.2
La co-infection avec l’hépatite C
Rappels sur l’infection :
Près d’un tiers des patients VIH sont également infectés par le virus de l’hépatite C.
Cette co-infection n’est pas sans conséquence puisqu’elle est devenue la première cause de
mortalité de cette population. Généralement, 50 à 80% des patients développeront une
78
hépatite C chronique avec une virémie HCV plus élevée et une évolution plus rapide en une
fibrose.
Les répercutions réciproques :
L’impact du traitement du HCV sur le VIH se voit car l’interféron peut réduire la
charge virale (0,5 log10). Aussi peut-on distinguer une diminution des CD4 peu marquée et
un faible développement d’infections opportunistes.
L’impact de la thérapie HAART peut provoquer un syndrome de reconstitution
immunitaire associée à une hépatite ictérique symptomatique parfois. (65)
Traitement : Pourquoi ?
Il s’agit de ralentir l’évolution de la maladie si les CD4 sont inférieurs à 200/mm³,
possiblement guérir la maladie si les CD4sont inférieurs à 200/mm³ et éviter une cirrhose. La
guérison d’une hépatite C réduit les problèmes d’hépatotoxicité chez le VIH+.
Conduite à tenir :
→ On traite le VIH d’abord s’il n’est pas stabilisé ou si les CD4 <350-500/mml car il
y aura le risque de passer sous les 200 avec le traitement du HCV.
→ On traite le HCV d’abord quand les patients ne tolèrent pas le traitement VIH et
que les fonctions du foie se dégradent ou si les CD4 >500.
Le traitement de l’hépatite C repose désormais sur l’association de deux médicaments,
l’interféron (PEG-interféron α) administré une fois par semaine par voie sous-cutanée et la
ribarivine absorbée oralement (4 à 6 comprimés par jour). La durée de ce traitement varie de 6
mois à 1 an. Il est recommandé d’après le rapport Delfraissy de continuer jusqu’à 48
semaines. Le taux de succès chez ces patients uniquement infectés par le VHC atteint 50% en
fonction du génotype du virus (plus de 80% pour le génotype 2 et 3). (53)
79
4.3.3
La co-infection avec l’hépatite A
Les symptômes :
Le diagnostic se fait sur une fatigue, de la fièvre, diarrhée, des douleurs, des urines
noires, ictère. La période d’incubation est d’environ 28 jours.
La transmission se fait par contact la nourriture, l’eau, le contact avec une plaie, un
rapport sexuel, des matières fécales. Pour le diagnostic, on procèdera par un test sanguin pour
dépister les anticorps Ig M anti HAV.
Le traitement :
Généralement, l’hépatite A régresse spontanément et n’est grave que dans un cas pour
mille (hépatite fulminante).
Il existe un vaccin qui est hautement efficace quand il est conjugué avec une
immunoglobuline pour une protection maximale. Ce sont des anticorps donnés pendant les
deux semaines après exposition. On recommande notamment un vaccin préventif pour les
séropositifs.
4.4 Le traitement des infections opportunistes (IO) :
On appelle « infection opportuniste » l’atteinte d’un organisme par un germe
habituellement non pathogène chez le sujet sain ou la localisation exceptionnellement grave
d’une infection. Les fluctuations du statut immunitaire modulent le spectre d’agents
pathogènes. Aussi doit-on être vigilants quant aux complications infectieuses menaçant les
malades. (61)
80
4.4.1
Les parasitoses
• Pneumocytose :
Signes : Syndrôme de détresse respiratoire aiguë : tachypnée, toux, cyanose et
fièvre.
Traitement : Triméthoprime-sulfaméthazole : 20mg/kg/j en 3 ou 4 prises pendant
3 semaines.
• Toxoplasmose :
Signes :
syndrome
lymphadénopathiques,
choriorétinites,
infections
disséminées.
Au stade sida, c’est essentiellement une atteinte cérébrale : hémiparésie,
hémianopsie, crises comitiales. Parfois, on observe des troubles du
comportement et de la vigilance, hallucinations et syndrome démentiel.
Traitement : Pyriméthamine
(Malocide®) + sulfadiazine (Adiazine®) 75
à 100mg/J et 4 à 6g/j associé à l’acide folique (50mg IM de folinate de
calcium/semaine) pour contrer les complications hématologiques.
Prophylaxie :
- si CD4< 200/mml ou si signes cliniques, fièvre inexpliquée, candidose…
Ö cotrimoxazole (Bactrim Forte® 1 à 2/j 3 fois par semaine
• Autres parasitoses : Cryptosporiose
Signe : Diarrhée massive avec atteinte de l’état général, grande déshydratation,
fièvre, douleurs abdominales et amaigrissement.
Traitement : Mesures symptomatiques (réhydratation, solutions électrolytiques),
anti diarrhéiques.
81
4.4.2
Les mycoses
• Candidoses :
-
cutanées :
Traitement : Application biquotidienne de pommade à base de nystatine,
d’amphotéricine B ou des imidazolés (kétonazole).
-
Oropharyngées :
Signes : Muguet buccal reposant sur une base érythémateuse et siégeant sur les
faces internes des joues, le dos de la langue, le palais, le pharynx. Il peut être
associé à une dysphagie, une dysphonie ou être asymptomatique.
Les candida peuvent aussi être responsables de stomatites, de glossites
érythémateuses (langue rouge dépapillée), d’une langue noire et de perlèche.
Traitement : Bain de bouche d’eau bicarbonatée associé à des bains de nystatine
(Mycostatine®) 2 à 5 millions d’unités/j chez l’adulte ou d’amphotéricine B
(Fungizone®) 1ccafé/10kg/J.
Si cela ne suffit pas, il faut rajouter une thérapeutique par voie générale :
Fluconazole (Triflucan®) 50mg/j pendant 1à 2 semaine
-
Oesophagiennes et bronchiques dites majeures :
Signes : Dysphagie, anorexie, amaigrissement, fièvre, douleurs rétro sternales ou
asymptomatique.
Traitement : Fluconazole, kétonazole, itraconazole pendant un mois au moins.
Amphotéricine B 0,7 à 1mg/kg/j
82
Indications de prophylaxie des candidoses:
-
chez les malades soumis à un traitement antibiotique, à une corticothérapie, à un
traitement anticancéreux, à une radiothérapie.
-
En prévention des rechutes chez les malades ayant déjà développé une candidose
oropharyngée à répétition.
-
En prévention des rechutes chez les sidéens ayant développé une candidose
viscérale.
• Cryptococcose :
Signes : signes méningés et/ou forme disséminée (septicémie) : céphalée fébrile
rebelle aux antalgiques, vomissement, parfois des signes hémisphériques.
Traitement : Amphotéricine B (Fungizone®) 0,7mg/kg/j pendant 8 à10 semaines.
Ou
association fluctosine (Ancotil®) 150à200mg/kg/j et amphotéricine B
(0,3mg/kg/j) pendant 6 semaines.
• Histoplasmose :
Signes : Tableau septique majeur, détresse respiratoire, insuffisance rénale,
encéphalopathie, coagulation intra vasculaire.
Traitement : Amphoptéricine (fongizone®) : 0.5 à 1 mg/kg en IV par jour
pendant 4 à 8 semaines
4.4.3
Les viroses
• L’infection à Herpès
Les symptômes : L’infection est due au virus herpès simplex (HSV). A la suite de
la contamination initiale, le virus établit une infection latente dans les
ganglions sensitifs, desquels apparaissent des résurgences symptomatiques
quand le sujet est immunodéprimé. Des études ont montré que la co-infection
rendait plus vulnérable aux virus. Les crises peuvent survenir à tout moment,
mais elles sont liées à une fatigue physique ou à un choc émotionnel. Les
83
manifestations physiques sont de petites vésicules, qui se transforment vite en
plaies à vif ou ulcérations un peu rouges. La douleur est alors intense.
Le virus HSV1 responsable de l’herpès labial, mais peut atteindre d’autres
parties du visage comme le nez, le menton ou les yeux. Sous la forme de 5 à 10
vésicules qui se dessèchent en une huitaine de jours, les lésions buccales se
présentent comme des bouquets. Le HSV2 infecte essentiellement la sphère
génitale.
Au stade sida, les lésions herpétiques deviennent fréquentes et pénibles, il
s’agit de lésions graves et étendues. Ces ulcérations sont parfois cratériformes
à
fond rouge ou recouvert d’un enduit fibrineux grisâtre, à croissance
centrifuge et à bords légèrement surélevés. Au niveau cutané, les lésions vont
se recouvrir de croûtes.
Fréquemment des ganglions volumineux apparaissent, avec de la fièvre, un état
général diminué et des maux de tête.
Traitement : L’herpès génital, anal ou buccal est traité coup par coup, par des
antiseptiques et l’acyclovir en cas de récidives fréquentes (Zovirax®, 4 à 5
comprimés par jour pendant 5à10 jours ou Zelitrex® deux comprimés par
jour). L’herpès chronique doit être traité par voie intraveineuse (5 à 10 mg/kg
toutes les huit heures en perfusions d’une heure).
Zovirax® existe aussi en pommade ce qui est bien utile en complément des
comprimés, surtout dans les cas d’un herpès labial.
Remarque : il faudra ajuster la posologie en cas de grande insuffisance rénale.
S’il n’y a pas d’antibiothérapie en cours pour une autre infection, on pourra y
associer un antibiotique à large spectre.
En prophylaxie, un comprimé de Zovirax® par jour permet de protéger un
séropositif qui se sent vulnérable.
84
• Cytomégalovirose :
Signes : Asymptomatique
ou tableau non spécifique (fièvre prolongée,
amaigrissement).
Sous forme de pneumopathie à CMV, encéphalite, atteinte digestive, atteinte
hématologique ou atteinte surrénalienne.
Traitement : Le traitement spécifique de l’infection à CMV est peu efficace :
Ganciclovir (Cymévan®) 5mg/kg toutes les 12 heures en perfusion d’une
heure.
Il existe une forme orale pour améliorer le confort des patients : 3 fois 4 gélules
à 250 mg/j.
Prophylaxie : Une prévention primaire de la rétinite à CMV se fait puisque
qu’elle apparaît chez 30 à 40% des patients ayant moins de 50 CD4/ml. Un
examen du fond de l’œil trimestriel est recommandé.
• Infection par le virus d’Epstein-Barr (EBV) :
Signes : Symptomatologie non spécifique au cours d’un déficit immunitaire,
fièvre, adénopathie, aggravation de l’immunodépression, lymphome.
Traitement : aucun traitement n’est efficace.
• Zona :
Signe : L’atteinte est uni métamérique mais peut atteindre deux dermatomes ou
être disséminé. Le zona ophtalmique serait de mauvais pronostic.
Traitement : Les formes sévères nécessitent des dose d’aciclovir (Zovirax®)
500mg/m² 3 fois par jour en IV pendant 7 à 10 jours.
Les formes moins agressives peuvent être traitées oralement par aciclovir
200mg, 20c/j ou 500mg, 5c/j.
85
• Leucoplasie chevelue de la cavité buccale :
Signe :
Une affection caractérisée par des plaques épaisses, blanches,
adhérentes, siégeant sur les bords de la langue.
Plusieurs virus y ont été isolés et observés : papilloma virus, herpes virus,
EBV.
Traitement : Régression spontanée des lésions possible.
Amélioration obtenue par l’aciclovir, l’acide rétinoïque ou la trétinoïne (gel)
4.4.4
Les infections bactériennes
• Syphilis :
Rappels : Cette infection sexuellement transmissible est due à une bactérie, le
treponema
pallidum, dont les symptômes varient selon les stades de
l’infection. La syphilis se transmet habituellement lors de rapports sexuels et
peut être aussi transmise par contact direct (toucher, baiser) des muqueuses
avec un chancre ou une lésion syphilitique. Elle est très contagieuse à tous les
stades de son évolution. Selon les degrés d’infectiosité et d’évolution, on
distingue différentes étapes de la maladie, primaire, secondaire, latence précoce
(syphilis asymptomatique qui date d’un an ou moins), latence tardive ( qui date
de plus d’un an) et tertiaire. On ne peut traiter la syphilis que si un dépistage a
été réalisé.
La syphilis est loin d’avoir disparue et les cliniciens doivent toujours y penser.
Face à la résurgence de la syphilis ces trois dernières années, les pouvoirs
publics ont mis en place en mai 2002 à Paris, une incitation au dépistage, en
s’appuyant sur les associations de lutte contre le VIH. Cette campagne se
déroulait auprès du public homosexuel dans les centres de Dépistage anonyme
et gratuits (CDAG), les dispensaires antivénériens (DAV). Les premiers
résultats ont mis en évidence une prévalence du VIH chez les consultants ayant
une sérologie négative pour la syphilis de 0,94% tandis qu’elle atteint 11%
chez les séropositifs. La syphilis est en effet associée dans environ 66% des cas
86
à une sérologie VIH. La plupart de ces consultants (85%) n’avaient pas de
symptômes décelables à l’interrogatoire.
Les signes de la maladie :
Dans la sphère oro-faciale :
- Une angine ou pharyngite traînante chez une femme ou un homosexuel
masculin, correspond à un chancre oral (1% des cas) dont l’ulcération n’est pas
toujours visible. Cela doit alarmer le médecin.
- Les éruptions maculaires correspondent à une roséole secondaire. Elle
apparaît en 2 ou 3 jours. Les macules sont rondes ou ovalaires, de 3 à 10mm de
diamètre, mal limitées mais respectant des intervalles de peau saine. L’absence
de prurit et de desquamation devrait permettre d’éliminer les diagnostics
d’allergie alimentaire ou médicamenteuse et faire des recherches des lésions
muqueuses. Il s’agit de macules érosives superficielles rouge vif, à limites
nettes, souples, recouvertes d’une pellicule opaline dont les aspects les plus
caractéristiques sont la perlèche fissuraire et des plaques arrondies et
dépapillées du dos de la langue. Ces éruptions peuvent durer 1 à 2 mois et
éventuellement laisser des taches brunâtres (collier de Vénus) à la base du cou
des femmes.
- des ulcérations de muqueuses orales sont rares lors du stade secondaire de la
maladie mais peuvent surgir et seul le dentiste les diagnostiquera. Certaines
seront sous forme d’érosions, de fentes sur la gencive ou sur les lèvres.
Autres signes :
o les ulcérations génitales ou chancres surtout chez les hommes. Elles
peuvent être multiples ou géantes (surtout dans les co-infections au VIH).
o
Un gène plus ou moins sensible d’un creux inguinal liée à une adénopathie
dont les caractères évocateurs sont d’être indolore, multiples, unilatérale et
sans péri adénite.
o Un tableau infectieux pseudo viral peut se déclencher (rare) : fièvre,
céphalées, arthrites, myalgie, poly adénopathies, hépato et splénomégalie.
87
o Des manifestations cutanéo-muqueuses peuvent durer plusieurs mois. Elles
sont papuleuses ou papulo-squameuses, plus ou moins disséminées de
façon symétrique mais prédominent aux paumes, aux plantes et dans les
régions périorificielles.
Le dépistage :
Les tests sérologiques classiques VDRL et TPHA sont suffisants pour
confirmer le diagnostic. Lorsque les résultats sont négatifs, ils doivent être
répétés en cas de suspicion clinique, en raison du décalage de la positivité de
ces tests par rapport au chancre (1 à 2 semaines). On peut aussi faire appel au
test FTA Abs dont la positivité est précoce, en mettant en évidence les IgM.
C’est dans ce cas de lésions précoces que la recherche du tréponème au
microscope à fond noir trouve son indication. De nouveaux tests par immuno
blot sont en cours de validation.
D’après une étude menée à l’hôpital de Westminster, à Londres en 2002 (45),
une surveillance intensive de résurgence de syphilis systématiquement lors
d’un contrôle de routine des séropositifs a permis de détecter 50% de nouveaux
cas d’infections syphilitiques. Une sérologie tous les 3 mois révèle la maladie
très tôt et permet ainsi d’intervenir rapidement dès le début de la maladie et
réduire considérablement l’infectiosité.
Le traitement de la syphilis :
L’association benzathine-pénicilline à la dose unique de 2,4 millions d’unités
reste le traitement le plus efficace des syphilis primaires, secondaires ou
latentes (absence de signes cliniques) de moins de 2 ans. Sinon, on augmentera
les doses jusqu’à 12 millions d’unités/24h de pénicilline G intraveineuse dans
les cas d’infection plus évoluées. Seule l’allergie à la pénicilline pose un
problème, on mise alors sur la doxicycline 200mg/24h/14J ou érythromycine
2g/24h/14j chez la femme enceinte.
88
La surveillance :
En cas de co-infection avec le VIH, le traitement initial doit être surveillé
rigoureusement en prévoyant une nouvelle cure renforcée si la décroissance des
constantes biologiques n’est pas satisfaisante.
• Mycobactériose :
Tuberculose: due au Mycobacterium tuberculosis
Signes : Localisation primaire pulmonaire commune, la présentation sous forme
de miliaire ou d’infection généralisée (fièvre au long court, amaigrissement…)
Traitement : Quatre antibiotiques : isoniazine (Rimifon®) 5 à 15mg/kg/j,
rifampicine (Rifadine®) 8 à 12mg/kg/j, éthambutol (Myambutol®) 15à 25
mg/kg/j, pyrazinamide (Pirilène®) 20 à 35 mg/kg/j .
Infection à Mycobacterie atypique comme le MAC :
→ Cette infection est un évènement « classant » c'est-à-dire qu’il fait rentrer le
patient dans le sida déclaré.
Signes : tableau clinique d’une mycobactériose disséminée, avec une fièvre
prolongée, sueurs, altération de l’état général, hépatosplénomégalie, anémie,
voire diarrhée, syndrome inflammatoire majeur
Traitement : clarithromycine (Zéclar®) 1 à 2g/j associée à de l’éthambutol et
cloyazimine
• Salmonellose :
Signes : Syndrome infectieux sévère (fièvre, AEG, signes neurologiques)
Traitement :
Ampicilline
(12g/j
IV),
triméthoprime
(10mg)
et
Sulfaméthoxazole (50mg/kg/j)
89
le
• Autres infections bactériennes :
-
Pneumonie.
-
endocardite : chez les héroïnomanes séropositifs
-
septicémie.
-
entérite.
Traitement : selon l’antibiogramme, utilisation d’antibiotique mais tout en
considérant l’état immunodéprimé et l’insuffisance rénale.
4.5 Le vaccin
Introduction :
La mise au point de vaccin préventif ou thérapeutique contre le VIH connaît des
obstacles et est certainement l’un des défis scientifiques les plus difficiles. Depuis le premier
essai vaccinal, plus de 80 phases I et II ont été conduites en majorité entre l’Europe et les
Etats-unis. Une quarantaine d’essais sont en cours aujourd’hui.
4.5.1
Rappels sur les vaccins et spécificité pour de du VIH
Le vaccin anti-VIH est devenu une priorité. Les mélanges des médicaments antiviraux
montrent leurs limites: il s’agit de traitements de longues durées, contraignants, aux effets
secondaires graves permettant une mise en rémission et non une guérison.
Un vaccin efficace facile à administrer serait la solution idéale.
90
Les vaccins contribuent à stimuler le système immunitaire pour produire des anticorps
et des cellules immunitaires capables d’identifier les antigènes (ou les protéines étrangères) du
vaccin. En effet, dans les autres maladies infectieuses, l’organisme produit une réponse
immunitaire afin de se protéger et contribuer à sa guérison. Le VIH, quant à lui, bloque la
réponse immunitaire de l’organisme et le rend incapable de lutter contre l’infection ou de
prévenir la maladie. Le défi à relever est particulièrement ardu en raison d’une part des
particularités du virus, d’autre part de l’insuffisance des connaissances scientifiques
concernant les réponses immunitaires nécessaires pour protéger l’homme de l’infection ou de
la maladie.
Quel type de vaccin ?
Vaccin préventif ou vaccin thérapeutique ?
4.5.2
Les obstacles au développement d’un vaccin anti-VIH
ƒ
Les caractéristiques de l’infection par le VIH-1 et VIH-2 diffèrent, des
infections virales pour lesquelles un vaccin efficace a été élaboré.
Les
caractéristiques principales de l’infection VIH qui s’opposent à la réalisation
d’un modèle vaccinal sont diverses :
ƒ
Le premier mode de contamination est transmuqueux. Aujourd’hui encore, on
connait peu de choses sur l’immunité muqueuse.
ƒ
Le virus HIV est hypervariable, notamment sa boucle V2 et V3 de la gp120.
ƒ
Il n’est pas facile d’obtenir une réponse cellulaire (CTL) efficace car les
épitopes HLA de surface varient rendant la liaison CTL-CPA impossible et les
cellules infectées apparaissent invisibles aux CTL.
ƒ
Les connaissances actuelles de l’histoire naturelle de l’infection révèlent de
nombreux autres obstacles à la conception d’un vaccin anti-VIH : latence
virale, réservoirs macrophagiques et émergence de variant d’échappement.
ƒ
Les isolats de VIH-1 sont constitués de 3 groupes et 10 sous-types.
91
En fait, pour être sûrs que la vaccination n’entraîne pas l’infection à VIH, les
chercheurs s’obligent à expérimenter avec des fragments de virus (contrairement aux autres
vaccins existants de virus ou de bactéries entiers, tués ou inactivés).
De plus, du fait des multiples variantes génétiques et des formes recombinantes du
virus, on ne sait même pas s’il sera possible de fabriquer un vaccin polyvalent !
4.5.3
Des essais en trois phases
Les vaccins expérimentaux sont d’abord essayés sur les animaux puis les meilleurs
sont choisis pour des essais chez les êtres humains. Ceux-ci se font en trois phases sur des
volontaires séronégatifs pour le VIH.
Les essais en phase I portent sur 20 à 40 sujets, volontaires sains non exposés aux
virus et sont destinés à confirmer l’innocuité du vaccin et à déterminer s’il déclenche
suffisamment de réponses immunitaires spécifiques au VIH. Les essais en phase II se font sur
des centaines de sujets. Ils permettent de vérifier de manière plus approfondie l’innocuité du
vaccin testé et d’évaluer le niveau des réponses immunitaires. Quant aux essais de phase III
qui impliquent des milliers de volontaires sur le terrain et peuvent durer jusqu’à quatre ans, ils
ont pour but de mesurer si le vaccin protège effectivement de l’infection à VIH ou du
déclenchement du sida. A l’issu de la phase précédente, les producteurs de la nouvelle
molécule peuvent déposer une demande d’autorisation de mise sur le marché. Après la
commercialisation, la phase IV permet de suivre les effets du médicament et de découvrir de
nouvelles réactions secondaires ou de nouvelles indications. (8)
4.5.4
Les approches scientifiques pour un vaccin
4.5.4.1
Le vaccin préventif
Description du vaccin
Lors de la conférence de Barcelone en juillet 2002, la Thaïlande a annoncé le plus
vaste essai de vaccin thérapeutique contre le sida. Il est mené en parallèle avec les Etats-Unis.
92
Le schéma thérapeutique prévoit l’injection d’un vaccin préparé par la firme Aventis-Pasteur
qui suscite une réponse cellulaire, avec un rappel par un autre vaccin de la firme Vaxgen
(AIDSVAX) qui va engendrer une réponse humorale.
Une quinzaine de candidats vaccins sont actuellement en essai dans le monde en phase
I (phase de tolérance), de phase II (immunogénicité) et en phase III (efficacité).
Les candidats-vaccins sont :
ƒ
des fragments synthétiques de peptides seuls ou couplés avec des lipides (ou
lipopeptide) correspondant à des protéines de structures (env, gag ou pol) ou de
régulation (Tat, nef) du VIH.
ƒ
De l’ADN contenant des gènes du VIH destinés à s’exprimer après la
vaccination.
ƒ
Des vecteurs viraux non pathogènes pour l’homme pour exprimer des gènes du
VIH.
Autres perspectives :
Le fait que certaines personnes ne s’infectent pas malgré une exposition importante au
VIH est un des éléments les plus encourageants pour l’élaboration d’un vaccin. Chez ces
individus, exposés mais non infectés, apparait une délétion homozygote sur un allèle du gène
codant pour le récepteur CCR5 le rendant non fonctionnel. Ils sont alors génétiquement
protégés.
93
4.5.4.2
Le vaccin thérapeutique
4.5.4.2.1 L’objectif du vaccin thérapeutique
Le vaccin thérapeutique est destiné aux personnes déjà infectées par le VIH. Ce
concept repose sur plusieurs observations :
ƒ
la mise en évidence du rôle de la réponse immunitaire dans le contrôle de la
multiplication du VIH dès la primo-infection et pendant plusieurs années.
ƒ
Le nombre de patient conservant une réponse immunitaire et n’évoluant pas
vers le sida, après
20 ans d’infection, en l’absence de traitement
antirétroviraux.
ƒ
L’existence de sujets qui développent une forte réponse immunitaire après
exposition au VIH, restant toujours non infectés.
L’objectif du vaccin thérapeutique est de stimuler et/ou d’amplifier les réponses
immunitaires spécifiques du virus chez des patients infectés. Le but à terme est la possibilité
de la possibilité d’interrompre, pour les individus vaccinés, leur traitement antiviral sans
remontée signifiante de la charge virale.
4.5.4.2.2 Les principes des recherches
Trois types de vaccins sont en développement :
ƒ
les vaccins peptidiques (glycoprotéines d’enveloppe)
ƒ
les vecteurs recombinants vivants (inclusion d’un gène codant pour une
protéine virale dans les adénovirus, la vaccine, le BCG ou une salmonelle).
ƒ
Les cytokines
• Par l’intermédiaire des protéines de structure du virus
ƒ
Un vaccin consiste à provoquer des réponses immunitaires via des
anticorps contre les protéines de l’enveloppe du virus,
94
comme la gp120. C’est le cas du vaccin actuellement testés aux Etats
Unis par un essai de phase III.
ƒ
Une démarche possible a pour objet la protéine Tat, laquelle provoque
la prolifération virale et la dissémination dans l’organisme. On estime
que cette protéine est toxique pour de nombreuses cellules
immunitaires dont le fonctionnement se voit inhibé bien qu’elles ne
soient pas directement attaquées par le VIH. Une forme apparentée de
la protéine tat n’entraîne pas les effets néfastes mais déclenche la
réaction des anticorps qui s’attaquent à la protéine tat. Chez un groupe
de patients, cette molécule est bien tolérée mais sans observer de
modification de la charge virale pour autant.
Plusieurs études ont été réalisées dans ce sens. Une seule a fourni des résultats
encourageants. Aussi a-t-on recueilli un plasma riche en anticorps contre l’antigène
p24 du VIH dans le sang de séropositifs. On a administré ce plasma à d’autres
personnes toutes les deux semaines. On a pu constater que la première affection
révélatrice du stade sida apparaissait plus tard chez les personnes ayant participé à
l’essai comparativement à un groupe de contrôle. Malheureusement, deux autres
études ne fournirent pas les mêmes résultats.
Aujourd’hui, il est en cours d’essai de type II. Il s’agit d’un vaccin utilisant des
virus inoffensifs pour l’être humain comme co-vecteurs vivants porteurs d’éléments du
VIH, se révélant prometteurs dans la mesure où ils peuvent être adaptés aux
différentes souches du virus. (28)
• Par l’intermédiaire des cytokines de l’immunité
Une autre stratégie était l’injection de cytokines afin de stimuler le système
immunitaire afin de l’inciter à lutter contre le virus. Les cytokines sont des
cytohormones puisqu’elles sont fabriquées par des cellules en petites quantités et
distribuées pour stimuler les fonctions d’autres cellules. L’interleukine-2 joue un rôle
décisif en stimulant la formation de lymphocytes T tels que les CD4 ou les CD8. Des
études sont en cours d’expérimentation.
95
L’interféron-α a été testé mais il n’y a pas eu de résultats réellement concluants.
Enfin, interféron-γ ainsi que le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) font
l’objet d’étude en ce moment. Dans ce contexte, le médicament pentoxiphylline ne
manque pas d’intérêt. Ce médicament des traitements des troubles de l ‘irrigation
sanguine possède des propriétés inhibiteurs du TNF. En supposant que le TNF
accélère l’évolution de l’infection à VIH, on l’a introduit dans les traitements des
séropositifs. Pourtant, les études effectuées n’ont pas permis d’observer d’effet sur le
taux de CD4, mais sa combinaison avec l’AZT abaisse la charge virale. Les résultats
des études sont à surveiller car prometteurs.
4.5.4.2.3 Les résultats des premiers essais
4.5.4.2.3.1 Les résultats des tests en France
Deux essais de phase I ont été conduits en France dès 1992 en partenariat entre
l’ANRS et Pasteur Mérieux Sérums et vaccins. Le premier essai (VAC 01) concernait 20
volontaires qui s’injectaient 2 doses de Canarypox exprimant la gp 160, puis deux doses de gp
160 recombinante hybride. Les essais suivants (VAC 2, 3, 4) s’attachait à d’autres
glycoprotéines (gp 120 par exemple). On obtenait un développement d’anticorps spécifiques.
Aujourd’hui, quelques études portent sur les lipopeptides et leur pouvoir d’induction
de cellules cytotoxiques (CD8), capables d’éliminer les cellules VIH. Produits par synthèse
chimique, ce qui ne présente aucun danger pour l’homme, les lipopeptides sont des molécules
hybrides alignant les peptides Gag, Pol, Nef et RT (transcriptase inverse) du VIH attaché à
une queue de lipides. Cette partie lipidique leur permet de pénétrer plus facilement dans les
cellules qui vont les fragmenter et les présenter comme des agents étrangers aux CTL. Seules
deux études de phase II sont en cours. En parallèle, on évalue d’autre mode d’administration,
intradermique plutôt qu’intramusculaire. VAC 16 étudie les injections sous la peau, espérant
de provoquer une réaction cytotoxique contre les épitopes viraux.
96
4.5.4.2.3.2 Les résultats des tests dans le monde
Dans les deux essais présentés à Boston en 2003 (15), (70 patients dans le premier
groupe et 48 dans le second), la vaccinothérapie a été capable d'induire une réponse
immunitaire chez environ 60 % des personnes infectées. L'efficacité du vaccin se traduisait
par un meilleur contrôle de la multiplication virale. Après 4 injections de vaccin et 3 mois
d'interruption de traitement, la quantité de virus dans le sang d'un patient vacciné sur 4 était
toujours bien contrôlée, sans médicament. Et pour ceux qui présentaient une augmentation de
la charge virale obligeant à une reprise du traitement, ce rebond était plus tardif.
D’autres essais sont en cours :
Ainsi, coupler lipopeptides et vecteurs viraux pour optimiser au mieux la réponse
immunitaire donnait des résultats concluants. Le système vecteur canarypox vient d’être
poursuivi en phase II en collaboration avec le National Institut of Allergy and Infectious
Diseases américain (NIAID). 179 personnes ayant reçu une préparation de 5 lipopeptides
(LIPO-5) associé à un vecteur canarypox (vCP 1452).
4.5.5
Conclusion
La plupart des mécanismes protecteurs semblent correspondre à des réponses
immunes adéquates et tout particulièrement à des réponses CTL.
Le Directeur de l’Agence Nationale de recherche sur le sida (ANRS) a rappelé que la
première génération de vaccin ne permettra d’obtenir qu’une maladie atténuée. On s’oriente
donc en France vers l’induction d’une réponse cellulaire susceptible de permettre une
protection vaccinale partielle. Ce qui signifie que le vaccin de première génération
n’empêchera pas l’infection, mais diminuera la charge virale au décours de la primo infection.
On allongerait la phase asymptomatique de la maladie, en évitant le recours aux
antirétroviraux pendant plusieurs années.
97
5 LE SUIVI MEDICAL
Une consultation tous les six mois est en règle suffisante, en l’absence de
symptôme, lorsque le taux de CD4 dépasse 400/mm³. Les consultations seront plus fréquentes
en dessous de ce taux ou si la cinétique de décroissance des CD4 est rapide. La consultation
doit comporter un examen clinique et un bilan biologique.
Le médecin traitant doit pouvoir prendre en charge la totalité de ces cas ;
cependant il est préférable d’avoir un correspondant hospitalier régulier en cas de doute ou de
problème.
D’après le Décret 93-667 du 27 mars 1993, il y a une prise en charge à 100%
au titre des affections de longue durée pour tous les patients infectés par le VIH. Par ailleurs,
les patients séropositifs peuvent bénéficier du tiers payant (hospitalisation, consultations
hospitalières, pharmacie). Les patients ayant un SIDA et en arrêt de travail bénéficient au-delà
du troisième mois d’indemnités journalières pendant trois ans. En cas de perte d’emploi, les
droits d’assurance maladie sont maintenus douze mois.
5.1 Le taux de lymphocytes T CD4+ circulants est supérieur à 200/mm³ (ou
supérieur à 15% des lymphocytes totaux).
5.1.1
Le suivi clinique
Un suivi clinique s’effectue avec un interrogatoire complet de l’histoire de la maladie
et de l’affection morale du patient.
98
5.1.1.1
Le suivi psychologique
Il faut aussi motiver les patients en évoquant les situations de risques auxquelles ils
font face et leurs habitudes nocives : le tabac, l’utilisation de drogues illicites, les violences
domestiques dans certains cas sociaux ou leur activité sexuelle.
5.1.1.2
L’interrogatoire
Un interrogatoire complet et compréhensible doit être parfaitement mené sous forme
d’un questionnaire sur les principaux symptômes relatifs au VIH. C’est-à-dire la fièvre, les
sueurs nocturnes, la perte de poids, les gastrites, les troubles de la vue, les ulcérations orales,
les difficultés de déglutition, les symptômes respiratoires, diarrhées, les lésions de la peau ou
les difficultés neurologiques.
La dépression est fréquente chez ces patients, il faut donc questionner tranquillement
sur le changement d’humeur, de libido, de troubles de sommeil, perte d’appétit, de troubles de
concentration ou de mémoire.
5.1.1.3
Examen physique
Un examen complet doit être fait lors du premier rendez-vous et les réévaluations de
chaque examen sont codifiés mais variables en fonction de la situation clinique.
ƒ
L’examen de la peau est très précieux pour mettre en évidence des dermatites
séborrhéiques, des sarcomes, folliculites, des infections linguales ou un
psoriasis.
ƒ
L’examen de l’oropharynx : noter les candidoses, leucoplasies, les sarcomes de
Kaposi, les aphtes ulcérés et les maladies parodontales. Un examen dentaire
doit être effectué tous les 6 mois.
ƒ
La palpation peut mettre en évidence une polyadénopathie généralisée, que
cela soit une lymphadénopathie, hépatomégalie ou une splénomégalie. Cela
peut être le signe, d’une infection secondaire malignes ou non, qu’il faudra
évaluer avec des examens complémentaires.
99
ƒ
Un examen ano-génital. La palpation des testicules se fait lors de l’examen
annuel. Une mammographie se fera systématiquement après 40 ans.
ƒ
Un contrôle de la vision se fera annuellement par un spécialiste ou tous les 6
mois si la numération des CD4 est inférieure à 100/mm3.
ƒ
Un examen neurologique peut associer une révision des fonctions cognitives et
des tests sensoriels.
5.1.2
Le suivi biologique
Pourquoi une surveillance biologique d’une infection VIH ?
Il est important de réaliser une surveillance biologique régulière chez une personne
infectée par le virus VIH. Cette surveillance spécifique se base sur le contrôle du statut
immunitaire du patient, puisque la principale conséquence de cette maladie est
l’immunodéficience.
Le bilan viral :
Chez un patient non traité, cette surveillance permet d’apprécier l’évolutivité de
l’infection afin de prescrire, dès que nécessaire un traitement anti-rétroviral adapté. Ceci se
fait afin de prévenir la multiplication virale. Aussi permet-elle d’anticiper l’apparition des
maladies opportunistes en ajoutant un traitement antibiotique. Chez un patient traité, cette
surveillance permet de suivre l’efficacité du traitement et de l’adapter en fonction des
résultats.
Le bilan non spécifique :
Ce bilan consiste notamment en cas de symptômes particuliers, à rechercher certaines
infections opportunistes comme une toxoplasmose, une infection à cytomégalovirus… Ce
bilan est variable selon les patients suivant leur résilience, leur mode de vie ou leur
immunodéficience avancée.
100
5.1.2.1
Le bilan viral
5.1.2.1.1 La charge virale
5.1.2.1.1.1 Définition
La charge virale est la quantification de virus présente dans l’organisme. Il est admis
que le degré de multiplication virale est étroitement corrélé à l’aggravation clinique
progressive au cours de l’infection par le VIH. L’étude de la charge virale permet de
quantifier le réservoir lymphocytaire et la réplication virale. En pratique, la charge virale
sanguine peut être mesurée par la détermination de la virémie cellulaire (cellules contenant le
VIH intégré sous forme de provirus) ou de la virémie plasmatique (particules virales ou ARN
plasmatiques libres). Plus il y a de particules virales dans le sang, plus de nombreux
lymphocytes CD4 sont détruits, plus la maladie progresse vers le stade SIDA. (48)
5.1.2.1.1.2 La méthode
Parmi les techniques permettant la quantification de l’ARN plasmatique du VIH-1,
seules trois trousses commerciales bien standardisées et aptes à évaluer un grand nombre de
prélèvement ont été considérées: Quantiplex HIV RNA (Chiron), Nasba System (Organon
Teknica) et Amplicor HIV-1 Monitor (Roche diagnostic Systems). Chacune des trousses
ayant des caractéristiques qui lui sont propres, il n’est pas possible de recommander plus
particulièrement l’une d’elle. Ces tests mesurent la quantité d’ARN à VIH par mm³ présente
dans un échantillon de sang donné. Rappelons les conditions d’utilisation :
ƒ
la mesure de l’ARN doit s’effectuer sur du plasma à partir de sang recueilli sur
citrate ou EDTA.
ƒ
Le transport du sang total jusqu’au laboratoire ne doit pas excéder deux heures
pour la trousse Organon, trois heures pour le test de Roche et six heures pour
celui de Chiron.
ƒ
Dès sa réception au laboratoire, le sang doit être centrifugé et le plasma gardé
à -80°C.
ƒ
Des infections aigües (grippe, herpès) et les vaccinations peuvent modifier
transitoirement la charge virale. Il convient donc d’éviter un test et de le
reporter.
101
Il y a une bonne concordance entre les résultats des différents tests sur un même
échantillon plasmatique.
Principes et descriptions des techniques :
Les trois trousses utilisent des techniques différentes d’amplification pour la mesure
de l’ARN plasmatique.
ƒ
Le test Quantiplex HIV RNA® (Chiron) utilise une amplification du signal
d’hybridation moléculaire. Après fixation de l’ARN viral sur une microplaque,
des sondes d’ADN branché marquées à la phosphatase alcaline amplifient 1800
fois la molécule de départ. Après l’adjonction de substrat, on évalue la réaction
de chimioluminescence par un luminomètre. Puis, la quantité d’ARN est
mesurée par un logiciel à partir d’une courbe d’étalonnage.
ƒ
Le Nasba QR System® (Advance BioScience Laboratories/ Oraganon
Tecknica) utilise une amplifIcation isotherme de l’ARN. L’ARN est retranscrit
en ADN, par la reverse transcriptase du virus de la myeloblastose aviaire à
partir d’amorces. Ensuite l’ARN est détruit par une RNAse H. L’ADN viral est
transcrit en ARN par une T7 RNApolymérase qui génère 100 copies d’ARN.
En utilisant des sondes oligonucléotidiques différentes marquées par
électrofluorescence, le nombre de copies est calculé par un logiciel à partir du
rapport du signal de l’échantillon.
ƒ
L’Amplicor HIV-1 Monitor® (Roche) est basée sur la technique de PCR,
utilisant une ADN polymérase avec des amorces qui reconnaissent 142 paires
de bases dans le gène gag. Après la reverse transcription et amplification par
PCR, la quantité des antigènes viraux s’effectue par dilution sur une
microplaque où sont fixées des sondes spécifiques. Un spectrophotomètre
102
quantifie une réaction fluorescente issue de la fixation de sondes marquées sur
les produits amplifiés.
5.1.2.1.1.3 Les résultats
La charge virale est reportée en un nombre de particules par chaque millilitre de
plasma (soit en nombre de copies/ml). Le taux peut s’étendre de moins de 50 copies/ml
jusqu’à 20 millions de copies/ml. Les changements entre deux mesures sont souvent reportés
par des logarithmes. Ce terme mathématique permet d’évaluer les changements d’un facteur
10. Quand un médecin dit à son patient que son taux de charge virale a diminué « d’un log »,
cela signifie qu’il a diminué d’un facteur 10 depuis son dernier prélèvement.
Le seuil de détection est de 50 copies/ml, avec une grande spécificité (c’est à
dire qu’il est positif seulement par la présence du virus) et une reproductibilité de résultat
entre deux tests. Cependant la variabilité totale incluant celle de la technique et la variabilité
biologique peut chez un même patient être de 0,5 log, soit d’un facteur 3. Il est alors
recommandé d’utiliser le même test chez un patient donné. Il faut souligner qu’actuellement
le test organon a des problèmes de reconnaissance de certains sous-types du VIH-1. Aucun
des tests ne permet de quantifier le VIH-2.
5.1.2.1.1.4 Les fréquences de mesure de la charge virale
Lors d’un diagnostic.
L’évaluation de la charge virale lors d’un diagnostic, se fait sous forme de deux
mesures à 2 semaines d’intervalle pour évaluer si le patient nécessite un traitement. La
numération des cellules CD4 peut s’effectuer en même temps. Ainsi la décision de
commencer ou non un traitement se prendra en fonction des deux résultats biologiques.
103
Après institution d’une thérapeutique
Il est recommandé de répéter une mesure de la charge virale après institution d’une
thérapeutique entre la 2e et la 4e semaine après le début afin d’évaluer la réponse au
traitement. Des tests supplémentaires peuvent s’opérer tous les 4 à 6 mois ou jusqu’à ce que
le virus deviennent indétectable.
Chez le patient traité
Il est recommandé que le taux de charge viral et de numération des cellules CD4
soient recherchés tous les 3 mois lors d’une infection traitée par anti-rétroviraux pour évaluer
l’efficacité du traitement et voir s’il maintient un faible taux de particules virales.
Chez le patient non traité
Lorsqu’à la première mesure le taux de charge virale est bas et le nombre de CD4
élevé, un médecin et son patient peuvent opter pour ne pas commencer un traitement de suite.
Le patient devra alors mesurer sa charge virale tous les 3 mois. Le résultat de cet examen
biologique rendra compte de l’efficacité de l’organisme à combattre le virus.
5.1.2.1.1.5 Les conséquences
D’après le rapport Delfraissy, la valeur pronostique de la charge virale à l’instauration
d’un traitement tend à s’effacer devant celle des lymphocytes CD4 lorsqu’elle est inférieure à
100 000 copies/ml.
En revanche, dans la cohorte MACS, chez des patients dont les CD4 sont compris
entre 200 et 350/mm³, la probabilité d’évolution vers le stade sida dans les 3 ans est d’autant
plus grande que la charge virale plasmatique est élevée. En France, on se basera donc sur le
niveau des lymphocytes T CD4 pour initier le traitement. (71)
104
5.1.2.1.1.6 Qu’est ce que la charge virale dite indétectable
Tous les examens de charge virale possèdent un seuil sous lequel ils ne peuvent plus
détecter le VIH. Ce point s’appelle la limite de détection (aujourd’hui 50 copies/ml). Mais
cela ne veut pas dire que le virus a disparu entièrement. Le virus est toujours dans le sang.
Avoir une charge indétectable est désirable pour deux raisons :
-
un risque très bas de développer le sida
-
un risque très bas de développer une résistance aux médicaments.
Certains médecins pensent qu’une charge virale indétectable devrait être un objectif du
traitement. Typiquement, la charge virale peut augmenter de moins de 50 copies à plus de 100
à 200 copies au cours d’une seule analyse, et être indétectable au cours du prochain examen.
5.1.2.1.1.7 Les perspectives
D’autres tests de mesure de l’ARN VIH-1 plasmatique sont actuellement à l’étude.
Les quantifications de l’ADN proviral intégré et des ARNm viraux intracellulaires sont
aujourd’hui en cours d’étude, ce qui permettrait d’observer la quantification virale dans des
compartiments tels que les ganglions ou le sperme.
5.1.2.2
Les examens de progression de la maladie
5.1.2.2.1 Evaluation de l’atteinte du système immunitaire
Typage des sous-populations lymphocytaires CD4-CD8:
Le test compte le nombre de CD4 par millimètre cube de sang. Le taux normal
chez un séronégatif en bonne santé peut varier de 600 à 1200/mm³. En pourcentage, on
évalue aussi la proportion de cellules de lymphocytes qui sont des CD4. C’est le
pourcentage de CD4. Chez les personnes séronégatives, ils représentent 40%. Un
pourcentage de 15% est considéré comme représentant un risque d’infection grave.
105
Dans la phase asymptomatique, seule l’augmentation absolue des CD8 peut
être l’unique perturbation observée. Mais la diminution progressive du nombre des
CD4 correspond à leur destruction par l’attaque du virus. Plus leur nombre est faible,
plus la probabilité de développer des manifestations cliniques devient grande. Dans le
sida, le nombre absolu de lymphocytes totaux baisse et on observe une baisse du
rapport CD4/CD8.
Les médecins suggèrent d’évaluer le taux de CD4 tous les 3 à 6 mois si le taux
est relativement élevé, c’est la phase asymptomatique. Les relevés seront plus
fréquents lorsque se pose la question d’entamer un traitement ou si des symptômes liés
au VIH apparaissent avec une déplétion rapide du taux initial.
NFS : les anomalies hématologiques indiquant un risque d’évolution sont la
lymphopénie, la neutropénie, l’anémie, et une augmentation de la VS.
Les plaquettes : Il existe un rôle direct entre l’infection des mégacaryocytes et la
thrombopénie, par fixation d’antigènes viraux à la surface membranaire de ces
derniers. La coagulation apparait de plus en plus difficile, existe alors un risque
hémorragique important.
IgG, IgA : l’activation polyclonale des lyphocytes B provoque l’apparition rapide des
anticorps dirigés contre l’enveloppe er le cœur du virion. Cela se traduit par une
augmentation du chiffre des immunoglobulines, essentiellement de la classe des IgG et
des IgA. Un taux élevé d’IgA sanguin serait de mauvais pronostic.
5.1.2.2.2 Evaluation du taux de réplication virale (ou efficacité des traitements)
Elle est basée sur l’antigénémie p24 qui était positive au moment de la primo-infection
avant l’apparition des anticorps. Elle montre ainsi l’efficacité biologique des premiers
rétroviraux qui négativisent cette antigénémie. Elle reste faible durant les premières années de
l’infection pour ensuite augmenter progressivement au cours de la maladie. C’est le marqueur
de la réplication virale où les lymphocytes CD4 infectés produisent des particules virales
complètes et des antigènes du virus (notamment le P24) dans le sang.
106
5.1.2.2.3 Le test de résistance aux anti-rétroviraux
5.1.2.2.3.1 Définition de la résistance médicamenteuse
Le phénomène de résistance au VIH représente la diminution de la sensibilité du virus
aux molécules antirétrovirales mesurées in vitro dans un système de culture cellulaire.
5.1.2.2.3.2 La fréquence des résistances
Le traitement prolongé (plus de 6 mois) par la zidovudine (Retrovir) entraînerait
l’émergence de souches virales résistantes in vitro à ce médicament.
5.1.2.2.3.3 Les recommandations d’utilisation des tests de résistance
La pratique des tests de résistance est difficile car ils sont peu standardisés et leur
interprétation est complexe. La prescription de ces tests doit résulter d’une concertation entre
clinicien et le virologiste qui revoient l’ensemble de l’histoire thérapeutique du patient,
l’évolution de la charge virale et le nombre de CD4, les problèmes d’adhérence, d’intolérance
et d’interactions pharmacocinétiques.
Selon le rapport Delfraissy (2004), il est recommandé :
o de réaliser un test génotypique de résistance en cas d’échec thérapeutique et en
cas de primo-infection.
o de réaliser les tests de résistance en cas d’échec virologique alors que le patient
est sous traitement antirétroviral.
o de ne pas prescrire les tests phénotypiques de résistance. Leur intérêt n’a pas
été démontré.
5.1.2.2.3.4 Le test génotypique
Ce test recherche les mutations associées à la résistance et détermine si, à chaque
positions de gènes de la RT ou de la protéase, les codons sont mutés. L’analyse de la séquence
complète des gènes de la RT ou de la protéase par différents types de séquenceurs est la
technique de référence. Les résultats sont obtenus en quelques jours.
107
Remarque : Les tests phénotypiques mesurent la capacité du virus à se multiplier en
présence d’un antiretroviral et permettent de définir les concentrations inhibitrices. La seule
technique actuellement est celle du recombinant virus assay (RVA). Les gènes de la RT ou de
la protéase de l’ARN viral plasmatique du patient sont amplifiés par PCR puis mis en
présence d’un plasmide délété pour ces gènes. La recombinaison va former des particules
virales qui sont cultivés en présence de plusieurs concentrations de l’antirétroviral.
5.1.2.3
Le bilan non spécifique
5.1.2.3.1 La consultation d’entrée
o La mesure de la G6PD : glucose-6-phosphate deshydrogénase.
o La déficience en G6PD traduit une condition biologique qui tend à une
augmentation de l’hémolyse par la toxicité des traitements pris en
ambulatoire. Les médicaments qui parviennent à traiter les patients
infectés à l’origine d’une hémolyse G6PD dépendante sont la dapsone,
primaquine ou les sulfamides. Il existe différentes formes de déficience
dont deux répertoriées chez la race noire et chez les méditerranéens et
asiatiques. Chez ces derniers, la déficience peut être compensée à vie.
Cependant, chez ces susceptibilités raciales, il est recommandé de
mesurer cette G6PD dans les bilans de base avant de commencer une
thérapeutique avec des traitements aussi toxiques.
o La recherche des co-maladies aux VIH. La détection de ces co-infections
s’effectue d’emblé lors d’une primo-infection et se contrôlera annuellement ou
dès que besoin.
ƒ
Le VHB.
ƒ
Le VHC.
ƒ
la syphilis, gonorrhée, infection à chlamidia, HPV.
108
Des vaccins sont alors réalisés et renouvelés selon les fréquences ci-jointes :
ƒ
Le vaccin contre l’hépatite A se fera sous forme de série en un
temps dès que la prise de sang met en évidence une déficience
en anticorps HAV.
ƒ
La vaccination contre l’hépatite B se fera s’il n’existe pas
d’anticorps HBV.
ƒ
Un vaccin contre l’influenza annuellement.
ƒ
Tous les 5 ans, un vaccin contre le pneumocoque doit être
injecté.
ƒ
Un rappel contre le tétanos se fera tous les 10 ans chez des
patients avec des CD4<200/mm³.
5.1.2.3.2 En suivi
→ Le dépistage de la tuberculose: le patient infecté doit être testé pour détecter une
tuberculose par une injection intradermique TST. Une induration de plus de 5 mm est
considérée comme un résultat positif et demande par la suite de faire un cliché
pulmonaire. Un examen annuel doit être effectué chez des patients qui ont eu un
précédent test négatif et qui sont exposés à la tuberculose.
→ Le taux de testostérone: Les hommes malades présentent un risque
d’hypogonadisme surtout dans les stades avancés de la maladie. Une prise de sang
peut être considérée lorsqu’un homme se plaint de fatigue, de perte de poids, perte de
libido ou de dysfonction érectile.
→ Les taux de cholestérol et triglycérides: beaucoup d’antirétroviraux augmentent le
taux de cholestérol et de triglycérides. Il faut donc faire une prise de sang juste après la
mise en place d’un traitement. Ensuite, un suivi se fera tous les 6 mois sous HAART
ou annuellement après 35 ans s’il n’y a pas de traitement instauré.
→ Un cliché pulmonaire: il permettra de détecter d’une tuberculose asymptomatique
et d’autres complications pulmonaires fréquentes chez des patients HIV.
→ Autres tests: leur indication se fera en fonction de l’âge et du sexe du patient. Il
s’agit d’analyse urinaire, d’ECG, coloscopie, mammographie ou test de grossesse.
109
5.1.2.4
La fréquence des consultations
Après l’instauration d’un traitement antirétroviral, la prise en charge comporte non
seulement l’évaluation de celui-ci mais également la surveillance clinique et psychologique.
5.1.2.4.1 La consultation précoce de suivi (d’après le rapport Delfraissy 2004)
Une consultation 8 à 15 jours après l’initiation du traitement permet de s’assurer :
ƒ
de la bonne compréhension de la posologie et du schéma thérapeutique par le
patient.
ƒ
de renouveler les conseils pour une prise optimale du traitement
ƒ
de détecter les difficultés d’observance
ƒ
de vérifier la tolérance initiale et la survenue des effets secondaires
5.1.2.4.2 Le suivi ultérieur
La fréquence des consultations ultérieures est fonction de l’état clinique du patient
(visite plus fréquente si le patient est traité tardivement avec des CD4 <200/mm³) et de ses
difficultés avec le traitement.
Il est d’ailleurs recommandé, d’après le rapport Delfraissy, de programmer une
visite 1 mois après l’initiation du traitement, puis tous les 3 mois pour la première année, puis
en cas d’évolution favorable et de bonne tolérance 3 à 4 fois par an.
5.2 Le taux de lymphocytes T CD4+ circulants est inférieur à 200/mm³
C’est la prophylaxie des infections opportunistes.
Les infections opportunistes (IO) causent la plupart des maladies et des décès parmi
les gens atteints du sida.
Le National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) aux Etats-Unis est
sans doute l'organisme qui effectue le plus de recherches sur ces infections très sérieuses. On
110
tente de définir constamment les traitements idéaux, seuls ou en combinaison, pour prévenir et
traiter les IO.
La prophylaxie est indispensable et doit être dirigée contre les infections les plus
fréquentes et les plus graves, essentiellement la pneumocystose pulmonaire (prophylaxie
primaire facile) et la toxoplasmose cérébrale (prophylaxie primaire plus difficile).
CD4/mm³
Manifestations possibles
Candidose orale, infection ORL et respiratoires
De 500
Tuberculose
à 200
Maladie de Kaposi
Pneumocystose
Cryptosporidiose chronique, Herpès
Toxoplasmose cérébral
<200
Lymphome, cancer
Leucoencéphalite multifocale
Infection à CMV
Mycobactérioses atypiques
Tableau 5 : Tableau des risques des infections opportunistes d’après JACOMET (49).
111
LES POINTS DE REPERE
-
Le suivi médical d’un séropositif est constitué d’un bilan biologique et d’un examen
clinique. L’interrogatoire ne doit pas oublier d’évaluer la psychologie du patient pour
lui apporter un soutien face à cette maladie.
-
Une consultation précoce de suivi (1 mois après l’initiation du traitement) pour faire
l’évaluation de la tolérance et le renfort de l’adhérence aux médicaments.
-
Il n’est pas recommandé d’interrompre un traitement en cas de succès
immunovirologique.
-
Tout patient ayant moins de 200 CD4/mm³, doit recevoir une prescription d’une
prophylaxie pour la pneumocystose et la toxoplasmose.
-
Une infection opportuniste peut survenir au cours de l’arrêt de traitement
antirétroviral en raison du risque de diminution très rapide des lymphocytes CD4.
LES RECOMMANDATIONS
-
le bilan initial d’un patient séropositif doit comporter les examens suivant :
NFS, plaquettes, transaminases
Charge virale plasmatique (ARN VIH), taux de lymphocytes CD4 et CD8
Sérologies VHB, VHC, syphilis, toxoplasmose, CMV
IDR à la tuberculine, radiographie du thorax
-
Le suivi : Tous les 3 à 6 mois en l’absence de traitement rétroviral (tous les 4 à 6 mois
si CD4 >500 et tous les 3 mois si CD4 entre 200 et 400) et tous les 3 mois en cas de
traitement antirétroviral. Demander les mêmes examens que ceux du bilan initial
avec : glycémie, lipase ; triglycéridémie, cholestérol.
-
Les tests de résistance : Le groupe d’expert du rapport Delfraissy recommande de
réaliser un test génotypique de résistance en cas d’échec thérapeutique et en cas de
primo-infection.
Ne pas réaliser les tests phénotypiques de résistance car ils n’ont pas démontré leurs
performances.
112
6 CONDUITE A TENIR EN ODONTOLOGIE
6.1 Le patient se dit séronégatif
6.1.1
Les précautions universelles de sécurité
Dans la circulaire relative à la transmission du VIH chez le personnel de santé, datée
du 3 août 1989, la Direction générale de la santé et la Direction des hôpitaux du Ministère en
charge de la Santé définissaient de la façon suivante les règles de sécurité en milieu de soins
(0).
Il s’agit de règles simples, applicables à toutes personnes car les limiter aux personnes
séropositives entraînerait une fausse sécurité. En effet, on peut toujours avoir affaire à des
sujets infectés non porteurs d’anticorps, en cours de séroconversion, ou à des sujets infectés
non reconnus (102).
6.1.2
ƒ
Application des règles universelles ou « standards » (23) (100)
Il est impératif de porter des gants, des lunettes et une blouse (sur-blouse) lors d’un
soin. La protection concerne aussi bien le praticien, son assistante et le personnel de
service.
ƒ
se laver de manière adéquate et fréquente les mains, avant et après chaque soin, et
immédiatement après un contact avec du sang ou des liquides biologiques en utilisant
de l’eau et du savon puis un désinfectant.
ƒ
Il est nécessaire de couvrir les plaies du personnel soignant, en particulier au niveau
des mains.
ƒ
Prendre toutes les précautions pour éviter de se blesser avec les instruments souillés
par des substances potentiellement contaminantes : sang, autres sécrétions biologiques.
ƒ
Désinfecter, avec une technique adaptée, toutes surfaces, touts récipients, matériaux
ou instruments souillés ou ayant contenu de telles substances.
113
ƒ
Utiliser de préférence des matériels à usage unique quand cela est possible ou un
matériel stérilisé à chaud ou désinfecté avec des produits chimiques efficaces.
ƒ
Tous les acteurs de santé doivent être vaccinés (et à jour) contre le VHB.
ƒ
Les objets piquants et tranchants doivent être recueillis, sans être regainés, dans des
containers adaptés, stables, incinérables disposés à portée de mains.
6.1.3
L’élimination des déchets de soins
Déchets d’activité de soins à risque infectieux (DASRI) :
ƒ
matériels et matériaux piquants ou coupants
ƒ
déchets mous en contact avec du sang et/ou liquides biologiques ou
pathologiques
ƒ
6.1.4
déchets anatomiques humains, non aisément identifiables
La désinfection et la stérilisation (CSH Hygiène en pratique dentaire : mars 1997)
6.1.4.1
ƒ
Nettoyage des postes de travail et des locaux
unit : nettoyer toutes les surfaces, la tablette, les poignées, le fauteuil, la lampe,
l’appareil RX, la têtière ainsi que les interrupteurs et boutons de commande
que l’on a touchés pendant le soin.
ƒ
Le crachoir en dernier lieu
ƒ
On utilise de préférence des linges à usage unique ou des serviettes en papier
imprégnées d’une solution détergente (et de préférence désinfectante), puis on
applique un désinfectant actif.
ƒ
Nettoyage des autres zones de travail
ƒ
Les objets touchés avec des mains contaminées seront aussi désinfectés :
combiné téléphonique, les stylos et crayons, robinets et plans de travail.
114
6.1.4.2
Traitement des instruments
6.1.4.2.1 Inactivation du VIH (9)
-
Moyens physiques :
50° C pendant 30 minutes ou 80° C pendant 10 minutes.
Ceci est obtenu par : ébullition, autoclave, stérilisation sèche, machine à laver.
-
Moyens chimiques :
Le virus est inactivé après 5 à 10 minutes dans :
De l’alcool à 70°
Une solution de 1% de glutaraldéhyde
Une solution à 0.2% d’hypochlorite de soude : 15 minutes
Une solution à 2-4% de chloramine
Une solution à 3% de peroxyde d’hydrogène.
6.1.4.2.2 Nettoyage des instruments avec une brosse à récurer ou nettoyage par ultrasons.
6.1.4.2.3 Désinfection des instruments
ƒ
Désinfection thermique : les instruments sont mis dans une cassette immergée
dans un bain nettoyant à ultrasons. Certains autoclaves peuvent pratiquer une
désinfection thermique par contact avec l’eau bouillante (plus de 90°C)
pendant 3 à 10 minutes.
ƒ
Désinfection chimique : instruments dans un bain de désinfectant à large
spectre, (virucide et fongicide). La plupart des désinfectants chimiques sont
efficaces contre le VIH.
6.1.4.2.4 Stérilisation des instruments
ƒ
le stérilisateur à air chaud (Poupinel®)
ƒ
l’autoclave
6.1.4.2.5 Traitement hygiénique des contre-angles, pièces à mains et turbines.
ƒ
Faire fonctionner à vide l’instrument avec son spray durant une dizaine de
secondes, pour rincer les conduites des fluides.
115
ƒ
Laver la face externe, soit avec une brosse et un détergent, soit avec un auto
laveur.
ƒ
Injecter durant plusieurs secondes le lubrifiant recommandé
ƒ
Oter les traces d’huile et nettoyer les fibres optiques à l’alcool
ƒ
Avant de réutiliser l’instrument, le faire fonctionner durant quelques secondes
à vide, avec son spray.
C’est une procédure minimale, car en théorie, le nettoyage et la stérilisation des
instruments rotatifs devraient se faire après chaque utilisation. Mais peu de praticiens
appliquent cette procédure en raison du coût global élevé et la nécessité de plus de rotatifs.
6.2 Le patient dit qu’il est séropositif
6.2.1
Introduction
Comme les manifestations bucco-pharyngées des maladies systémiques, le chirurgien-
dentiste ne pose pas seulement le diagnostic mais joue un rôle majeur dans la prise en charge
thérapeutique.
Les chirurgien-dentistes ont un rôle encore plus important à jouer dans le cadre des
manifestations bucco-dentaires liées à l’infection par le VIH.
6.2.2
Les règles universelles : Cf 6.1.2
116
6.2.3
L’interrogatoire
Document fiche clinique type
1- Coordonnées du médecin traitant :………………………………………………………………
Tel :………………………………………………................
du médecin référant VIH :…………………………………………………………
Tel : ……………………………………………..................
2- Les antécédents de la maladie VIH :
-
charge virale (date): ………………………………………………………………………….
-
taux de lymphocytes CD4 (date): …………………………………………………………..
-
traitement : absent ou en cours …………………………………………………………….
si oui : le(s)quel(s) : ………………………………………………
……………………………………………………………..
→ attention aux interactions médicamenteuses avec le sustiva®, viread®, norvir®, kaletra®
3- Autres infections :
-
Tuberculose, mycobactériose……………………………………………………………….
-
sérologie (HBV, HCV):……………………………………………………………………….
-
si positive quel(s) traitement(s) :……………………………………………………………
4- Les analyses biologiques
-
Polynucléaires neutrophiles (PNN) ………………………………………………………...
-
Plaquettes……………………………………………………………………………………..
-
Hémoglobine………………………………………………………………………………….
5- Une antibiothérapie est elle en cours ?...............................................................................
……………………………………………………………………………………………………………
C’est un dialogue !
117
Parfois, les patients n’osent pas avouer l’échec du suivi de leur traitement à leur
spécialiste sûrement par peur, mais il important pour le chirurgien-dentiste de mettre les
patients à l’aise pour acquérir leur confiance. Aussi, leurs difficultés d’observance peuvent
être reportées au médecin spécialiste car le contrôle de la maladie en souffre.
Parfois la conversation peut mener le patient à raconter l’origine de sa contamination :
Le patient aura besoin de savoir que cela n’est pas une question de curiosité mais que
certaines transmissions du virus peuvent avoir des implications dans d’autres organes.
La transfusion sanguine peut indiquer la présence de désordres sanguins pouvant
interférer avec les différents actes dentaires.
Les pratiques dentaires peuvent être reportées jusqu’à ce que l’usage de drogues par
un patient soit totalement fini. En effet, plusieurs carpules d’anesthésie locale peuvent être
sans danger pour la plupart des patients, mais peuvent aussi bien provoquer une overdose si
le patient a récemment pris de la cocaïne. Aussi, ces patients présentent un plus grand risque
d’endocardite infectieuse (66).
6.2.4
Ce qu’il faut savoir
6.2.4.1
Le risque hémorragique
Un bilan de coagulation doit être effectué car les anomalies hématologiques sont
courantes que ce soit par la progression de la maladie ou l’usage des anti-rétroviraux. Il faut
aussi se pencher sur d’autres étiologies possibles associées : anémie, hépatite, insuffisance
rénale, maladie gastro-intestinale, cancer ou alcoolisme.
Dans le journal de l’Association Américaine Dentaire en 1995 (129), il est préconisé
que tout soin dentaire peut être envisagé si les plaquettes sont supérieures à 50 000/ mm³, une
hémoglobine de plus de 7g/dL et un temps de saignement de moins de deux fois le temps
normal.
118
6.2.4.2
Le risque infectieux
6.2.4.2.1 Prophylaxie de l’endocardite infectieuse
Elle est identique à celle du patient sain
Posologie et voie d’administration
Produits
Prise unique dans l’heure précédant
le geste
(posologies pédiatriques per os)
Pas d’allergie aux β-lactamines
Amoxicilline
Clindamycine
Allergie aux β-lactamines
(Dalacine ®)
Pristinamycine
(pyostatine®)
3g per os (75mg/kg)
600mg/per os (15mg/kg)
1g per os (25mg/kg)
Tableau 6 : prophylaxie de l’endocardite infectieuse selon la conférence du consensus de mars
1992 (108).
6.2.4.2.2 Le taux de neutrophiles
Acteurs de l’immunité non spécifique, indispensables pour lutter contre les infections
bactériennes et mycosiques.
→ Un bain de bouche à base de chlorhexidine est obligatoire avant tout acte
comme chez un patient sain afin de réduire la concentration de bactéries orales.
119
En 1999, L’alliance dentaire des soins auprès des séropositifs en coopération avec
l’Association Dentaire Américaine (ADA) préconisent une antibioprophylaxie dans les cas de
neutropénie chez les patients HIV :
Lors de neutropénie sévère (< 500/mm³) : bain de bouche à la chlorhexidine
+ antibioprophylaxie (en coopération avec le médecin traitant).
Lors de neutropénie modérée (entre 500 et 1000 /mm³) : la plupart des soins
dentaires ne demande pas de prophylaxie.
Une étude au Mali sur 56 patients infectés par le VIH-1 a démontré
que l’immunité non spécifique de ces malades semble plutôt être
stimulée et ne semble pas montrer de défaillance jusqu’à un stade
évolutif tardif de la maladie (114).
→ En résumer, selon l’ADA, les patients infectés avec une neutropénie modérée ne
présentent pas un risque plus élevé pour une infection bactérienne, mais la
décision dépendra du jugement du praticien (30).
Les neutropénies sont plus fréquentes au stade tardif de la maladie et survient
généralement quand le taux de CD4 est très bas.
DONC :
- Donc pour des CD4 < 200/mm³, il faut demander le taux de
neutrophiles avant tout actes dentaires y compris le sondage
parodontal (66).
120
Mais en général, quel que soit le taux de CD4 (< ou > 200/ml), il est
bon de rechercher la numération des PNN. En effet, car les patients sous
interféron pour traiter une hépatite C, montrent une baisse du taux de
PNN.
6.2.4.2.3 Absence d’interaction potentielle avec des drogues
Non seulement les médicaments utilisés pour les thérapies HAART sont connues pour
des interactions avec des molécules anesthésiques ou des analgésiques, il faut aussi prendre en
compte les usages quotidiens de drogues.
Tout réside sur le recueil d’informations auprès du malade. Si l’échange s’avère
difficile, un contact avec le médecin spécialiste peut s’avérer nécessaire.
6.2.5
L’examen bucco-dentaire
6.2.5.1
Les lésions muqueuses et cutanées
6.2.5.1.1 Les lésions buccales non spécifiques :
Elles peuvent survenir chez tous les patients, en dehors de toute contamination par le
VIH. Mais chez une personne séropositive, plusieurs caractéristiques les rendent suspectes :
-
apparition soudaine, sans raison apparente, d’extension et localisations multiples,
résistantes aux traitements classiques.
-
adénopathies cervico-faciales uniques ou multiples généralement bilatérales.
121
Il y a notamment :
ƒ
ƒ
Un zona buccal (douloureux)
Des lésions aphtoïdes : (56)
Les aphtes ulcéreux récurrents : ulcérations superficielles avec un halo
jaune-gris sur une zone inflammatoire, très douloureuses au niveau
des muqueuses orales non attachées.
Fréquence
: 2 à 4 % des séropositifs, surtout dans le stade avancé de la
maladie.
Conséquences:
difficulté pour manger, parler, avaler et affecte la qualité
de vie des patients.
Figure 8 : Aphte géant chez un patient
séropositif : photographie et autorisation de
diffusion d’Arthur Adolpho.
122
Figure 9 : Aphtes ulcéreux récurrents d’un patient VIH (photographie d’A.Adolpho)
ƒ
Candidose buccale : linguales, jugales, vélo palatines,
Fréquence: 12 à 88%
Localisée
ou
diffuses,
d’aspect
érythémateux,
pseudomembraneux ou hyperplasique
Figure 10 : candidose (érythémateuse) du
palais, d’un patient séropositif : photographie
et autorisation de diffusion d’Arthur Adolpho.
123
Figure 11 : candidose pseudomembraneuse
du dos de la langue spécifique du VIH+
ƒ
Lésions herpétiques : figure 12 et 13.
Bouquet de vésicules coalescentes sur une muqueuse kératinisée
inflammée.
Figure 12 : Stomatite herpétique du voile du
palais chez un patient séropositif :
photographie d’A. Adolpho.
Figure 13 : Herpes labial
photographie d’A. Adolpho.
récurrent :
.
124
ƒ
Chancres syphilitiques
Figure 14 : chancre de syphilis au bord latéral de la langue
Le chancre apparaît après une période
d’incubation de 2 à 3 semaines. Il apparaît
comme une lésion unique et érosive, rouge,
avec une perte de substance superficielle.
Elle
est
indolore
et
dure.
Les lésions du stade secondaire de la syphilis
apparaissent après 6 semaines à 6 mois de
latence. Ce sont de multiples lésions pleines
et surélevées. Rapidement, une érosion se
produit au centre des lésions, puis un film
membraneux blanc-gris les recouvrent.
Figure 15 : plaques syphilitiques de la face interne des joues
ƒ
Inflammations des glandes salivaires (parotide, submandibulaire)
(83)
ƒ
Hypertrophie parotidienne
Surtout connue chez les enfants séropositifs (rare chez l’adulte). C’est
une tuméfaction discrètement douloureuse, sans inflammation autour
du canal de sténon.
125
Figure 16 : hypertrophie de la glande parotidienne chez une enfant VIH
(photographie d’A.Adolpho)
ƒ
Des hémorragies bucco-gingivales spontanées, avec purpura et
bulles hémorragiques lorsqu’il existe une thrombopénie.
6.2.5.1.2 Les lésions buccales spécifiques :
6.2.5.1.2.1 La leucoplasie chevelue
Avec parfois une extension dorsale ou ventrale de la langue. Les tissus sont
souvent d’aspects lisses, irréguliers de couleur blanchâtre
o prévalence 4 à 33%
o due au Epstein-Barr Virus (EBV)
Figure 17 : Leucoplasie de la langue (photographie d’A. Alphonso)
Elle
se
présente
comme
une
lésion
blanchâtre, de superficie rugueuse, fixedes
bords latéraux de la langue.
126
6.2.5.1.2.2 La maladie de Kaposi
Elle siège généralement au palais, mais aussi parfois au niveau des gencives et de la
langue. Elle se présente sous forme de macules ou de lésions saillantes en plaques ou en
nodules, parfois ulcérées, de couleur rougeâtre, violacées ou brunâtres.
Figure 18 : Sarcome de Kaposi (photographies d’A.Alphonso)
La
lésion
commence
par
une
zone
érythémateuse et violacée persistante. La
localisation habituelle est le palais.
On peut voir aussi en voir au niveau de la
langue. Cette lésion va progressivement
s’élevée pour se transformer en une masse
tumorale qui va se creuser rapidement
6.2.5.1.2.3 Les tuméfactions buccales des organes lymphoïdes
Ce sont généralement les amygdales, correspondant à des lymphomes non
Hodgkiniens.
6.2.5.1.2.4 Des carcinomes épidermoïdes
127
6.2.5.1.2.5 Conclusions sur les lésions buccales
Le caractère précoce des manifestations orales est connu. Ceci peut placer l’odontostomatologiste en première ligne pour déceler l’immunodéficience, alors même que le patient
peut ignorer son état ou l’aggravation de celui-ci. Le diagnostic et le traitement des lésions
faciales doivent être les plus précoces possibles en raison de leur caractère visible (80).
6.2.5.2
Les pathologies gingivales et parodontopathies
6.2.5.2.1 Erythème linéaire gingival (113)
Bande rouge le long de la gencive marginale, pouvant être ou non associée à un
saignement et un inconfort. Le plus souvent situé au niveau des dents antérieures, l’érythème
peut s’étendre jusqu’aux dents postérieures et sur la gencive attachée sous forme de pétéchies.
Il n’est pas en relation avec la plaque bactérienne.
Figure 19 : Gingivite et VIH (photographie d’A. Adolpho)
128
6.2.5.2.2 Gingivite de type ulcéro-nécrotique aiguë
Elle est caractérisée par une ulcération localisée ou généralisée de la gencive avec des
papilles interdentaires nécrotiques (provoquant des pertes de tissus gingivaux), le plus souvent
recouvertes de tissus fibrineux de couleur grise. Le patient présente de la fièvre, des
saignements gingivaux et une halitose marquée.
Figure 20 : GUNA (photographie d’A. Adolpho)
Dépôt membraneux blanchâtre
Papilles interdentaires nécrotiques
6.2.5.2.3 Parodontite agressive
Le diagnostique de parodontite est établie par la mesure de profondeur de poche et du
niveau d’attache de l’épithélium.
Elle est caractérisée par des destructions tissulaires
importantes et rapides (environ 2 ans). Les examens radiologiques aideront à préciser le
diagnostic : des lyses osseuses de type angulaires sont spécifiques.
129
6.2.5.2.4 Parodontite ulcéro-nécrotique (99)
Les signes cliniques sont identiques à ceux de la GUNA. Les ulcérations et les
nécroses sont localisées aux tissus gingivaux accompagnées d’une exposition et d’une rapide
destruction de l’os alvéolaire. Elle est souvent liée à des signes généraux tels que la fièvre,
adénopathies cervicales et atteinte pharyngée (angine de Vincent).
6.2.5.3
Les pathologies dentaires (123)
Des caries généralisées provoquant une destruction rapide de l’ensemble des
couronnes dentaires sont rencontrées principalement chez les héroïnomanes.
Malgré un système immunitaire affaibli, les soins bucco-dentaires invasifs pratiqués
chez les personnes vivantes avec le VIH n’amènent pas plus de complications (infections
secondaires ou problèmes de guérison) que dans la population générale.
6.2.5.4
Les désagréments des traitements antirétroviraux
6.2.5.4.1 La sécheresse buccale
Une étude menée par Navazesh (2000) démontre la prévalence de xérostomie et
d’hypo fonction des glandes salivaires très significatives dans un groupe de femmes HIV-1
positive en comparaison d’un groupe témoin séronégatif. Une expérience a mis en évidence
que l’immunodépression mesurée par le taux de CD4 est corrélée avec le niveau de
xérostomie (79).
130
Le syndrome sec apparaît dès la prise de ddI, d’indinavir, de ddC, de ritonavir et plus
particulièrement des anti-dépresseurs.
La xérostomie ou sécheresse buccale peut profondément affecter la qualité de vie des
patients, interférant avec des fonctions basiques quotidiennes comme l’alimentation, la parole
ou le sommeil. La réduction du volume de salive et par conséquent, la perte des propriétés
anti-bactériennes, accélère l’apparition d’infection, de caries et les parodontopathies (54).
Les désagréments de la xerostomie sont répertoriés dans le tableau suivant, par ordre
décroissant :
Sécheresse des muqueuses
Lèvres sèches et craquelées
Candidose orale
Caries cervicales
Gingivites et parodontites
Dépapillation de la langue
Troubles pour avaler, parler et
manger
Dysgueusie
Tableau 7 : Les conséquences de la xérostomie chez un patient séropositif d’après un tableau
selon QUISHORE en 2005 (54).
6.2.5.4.2 La dysgueusie
C‘est un état caractérisé par des altérations du goût, d’intensité moyenne à sévère, y
compris de flagrantes déformations de la qualité du goût. Elle est souvent associée à la prise
d’indinavir, de saquinavir, de ritonavir, de l’AZT et plus rarement, du lopinavir (18).
131
6.2.6
Les soins dentaires et conduite à tenir
6.2.6.1
Les soins dentaires
6.2.6.1.1 Prévention
ƒ
conseils alimentaires et encouragement à l’arrêt du tabac
ƒ
apprentissage de la méthode de brossage
ƒ
prescription personnelle : brosse à dent, dentifrice fluoré, chewinggum au xylitol.
Remarque : une étude a mis en évidence que le taux de salive stimulé
par un chewing-gum n’était pas si différent entre des
femmes
séropositives et séronégatives. (79)
ƒ
prescription de fluorures si besoin (sous forme de gouttière, de
dentifrice, ou de vernis).
6.2.6.1.2 Anesthésie
6.2.6.1.2.1 Anesthésie locale
Il n’y a pas de contre-indication.
6.2.6.1.2.2 Anesthésie locorégionale
Lors d’une conférence des anesthésistes en 2001, il a été prouvé que la pratique d'une
anesthésie tronculaire ou endo-veineuse chez le patient VIH ne doit subir aucune réserve
(95).
6.2.6.1.2.3 Le protoxyde d’azote
L'effet du protoxyde d'azote sur l'hématopoïèse potentialiserait celui de l'AZT. Cette
action resterait théorique et n'apparaîtrait qu'après une exposition prolongée (95).
132
6.2.6.1.3 Odontologie conservatrice
-
sealents dentaires pour les enfants
-
pas de différences pour les restaurations conservatrices ou prothétiques avec un
patient sain (3).
Une étude américaine (J.A.PHELAN et coll, 2004) montre qu’il n’y a aucune
prédisposition à la carie chez des femmes séropositives par rapport à un groupe témoin
séronégatif. L’apparition de caries cervicales se fait en fonction de l’âge, du tabagisme et de la
réduction de la salive. Aussi les traitements antirétroviraux sont présentés ici comme n’étant
pas un facteur de risque pour les caries dentaires (92).
6.2.6.1.4 Endodontie
6.2.6.1.4.1 Dent non infectée
Dans un rapport de décembre 2000, l’Institut National Américaine des Recherches
Craniofaciales et dentaires (NIDCR) et l’agence pour les recherches et la qualité des soins
(AHRQ) ont réuni le très peu d’articles relatant les études sur d’éventuelles complications
d’actes invasifs dentaires auprès de personnes HIV positives. Seule une étude a démontré
qu’un patient HIV+ sur 48 a présenté une douleur et une suppuration dans les 3 mois qui ont
suivi le traitement canalaire. Il a suivi un débridement local et aucune autre complication n’est
apparue.
Aussi une étude a démontré qu’aucune complication associée à un traitement
endodontique n’apparaissait sur des patients infectés qu’ils reçoivent ou non une
antibioprophylaxie.
→ Antibioprophylaxie seulement en cas :
ƒ
de neutropénie sévère
ƒ
de risque d’endocardite infectieuse.
Cf § 6.2.4.2.1
133
6.2.6.1.4.2 Dent infectée
Le traitement canalaire se fera comme à un sujet sain : antibiothérapie (amoxicilline,
métronidazole ou amoxicilline /acide clavulanique.
-
Clamoxyl® 500mg: 1 gélule matin, midi et soir pendant 5 jours
-
Birodogyl® : 1 gélule lmatin et soir pendant 6 jours
-
Augmentin® : 1 comprimé matin et soir pendant 6 jours
6.2.6.2
Les soins parodontaux
6.2.6.2.1 Erythème linéaire gingival (113)
-
détartrage et polissage
-
prescription de bain de bouche chlorhexidine 0,12% 2-3 fois par jours
pendant 2 semaines
-
conseil hygiène oral et apprentissage
6.2.6.2.2 Gingivite (idem sujet sain)
-
détartrage et polissage
-
prescription de bain de bouche chlorhexidine 0,12%, 2-3 fois par jour,
pendant 2 semaines.
-
Conseils d’hygiène et motivation.
134
6.2.6.2.3 GUNA et PUNA (idem sujet sain)
Au premier rendez-vous: (4)
-
détersion des débris superficiels pseudomembraneux à l’aide de boulettes
de coton
imbibées d’eau oxygénée à 30 volumes, suivi d’un rinçage de
cette zone à l’eau tiède.
-
un détartrage superficiel supra-gingival (attention saignement important)
-
prescription :
ƒ
antiseptiques : une solution à 50% d’eau oxygénée et 50% d’eau
chaude en bain de bouche pendant 2 minutes deux fois par
jours, ainsi qu’une solution de chlorhexidine (0,12%) en rinçage
biquotidien durant 1 minute.
ƒ
Metronidazole (Flagyl®) 4 fois 250mg par jour pendant 5 jours
(attention effet antabuse si alcoolisme)
ƒ
-
Ibuprofène (Advil®) 800mg 3 fois par jour en cas de douleur
Enseignement à l’hygiène : conseiller brosse extra-souple 15/100 voire
7/100
Deuxième rendez-vous : J+3-4 (20)
-
vérifier le contrôle de plaque
-
terminer le détartrage et surfaçage d’une façon plus approfondie sous
anesthésie locale
-
effectuer un nettoyage à la Bétadine
135
6.2.6.2.4 Parodontite chronique (idem sujet sain)(20)
Premier rendez-vous:
-
enseignement du contrôle de plaque et prescription d’une ordonnance
spécialisée
-
détartrage et polissage
-
Deuxième rendez-vous J+7
-
réévaluation du contrôle de plaque et motivation
Deuxième séance : détartrage (voire sous gingival) : finition
Autres rendez-vous : faire bilan radiologique et évaluer si nécessité de surfaçage.
6.2.6.3
Les soins chirurgicaux
Des complications peuvent survenir après des actes dentaires chez n’importe quel
patient en bonne santé. D’après les quelques articles scientifiques publiés, personne n’a pu
démontrer que le statut HIV des patients augmente le risque de complications suite à des
chirurgies orales (57). Une étude menée en 2002 a réuni la faible littérature publiée jusqu’à
nos jours sur les quelques complications de chirurgie orale chez des patients HIV. Elle a
ensuite démontré que les articles ne relataient que des cas isolés et ne constituaient en rien une
généralité. Aussi conclue t-elle que la bibliographie scientifique publiée ne pouvait mettre en
évidence une possible augmentation des risques lors d’actes invasifs oraux avec le statut HIV
de patients (87).
136
6.2.6.3.1 Ce qui faut savoir pour toute chirurgie dentaire
6.2.6.3.1.1 Précautions à l’égard des troubles de l’hémostase et de la
coagulation (100)
En raison des risques de thrombocytopénie et/ou de thrombopathie ainsi que les
troubles hépatiques associés, il faut impérativement demander :
-
le nombre de plaquettes
-
le temps de saignement (TS)
-
le taux de prothrombine (TP)
6.2.6.3.1.1.1 Le nombre de plaquettes sanguines
-
RAS > 50 000 plaquettes/mm³
-
si 20 000< >50 000 : prescription d’une corticothérapie (Cortancyl®) à la
posologie de 3 fois 20mg/j pendant 3 jours (à commencer 2 jours avant).
Elle permet d’obtenir une augmentation du taux de plaquettes chez deux
tiers des patients.
-
si < 20 000 : s’abstenir
6.2.6.3.1.1.2 TP/TC: les temps de prothrombine et de céphaline activée
-
si le TP est normal (70 à 100 % du témoin, INR voisin de 1), les actes
chirurgicaux pourront être envisagés selon les protocoles habituels.
-
Si le TP est anormal (INR supérieur ou égal à 1,5), les actes chirurgicaux
seront différés et envisagés après consultation du médecin traitant.
6.2.6.3.1.1.3 TS: le temps de saignement
-
normal (t = 5 à 10 mn) : les actes chirurgicaux pourront être réalisés selon
les protocoles habituels.
-
Si le TS allongé et selon le bilan global (TP, TCA), toute procédure sera
remise ultérieurement jusqu’à entretien avec le médecin traitant qui, après
réévaluation et obtention des informations concernant la nature des actes
envisagés, donnera son avis.
137
6.2.6.3.1.2 Précautions à l’égard du risque infectieux
Ces précautions s’adressent plus particulièrement aux patients ARC et SIDA. Elles
reposent sur l’introduction d’une antibioprophylaxie anti-infectieuse.
Aujourd’hui, aucun consensus n’a pu établir un protocole de base en ce qui concerne
le choix de l’antibiotique et sa prescription, aussi est-il de mise de pratiquer
l’antibioprophylaxie selon les principes généraux admis pour un patient sain. Ce sont les
mêmes germes qui sont en cause il n’y a donc pas lieu de modifier les antibiotiques sauf en
cas d’interaction.
Regarder le nombre de PNN
ƒ
si >500/mm³ : RAS
ƒ
si <500/mm³ : antibiothérapie est recommandée (55)
138
6.2.6.3.1.3 Précautions à prendre dans le cadre de l’anesthésie
Il n’y a pas de précaution particulière si ce n’est un usage prudent du matériel afin
d’éviter toute contamination accidentelle par effraction tissulaire.
6.2.6.3.2 Les avulsions dentaires
→ Avant toute extraction : faire un bain de bouche (chlorhexidine) et continuer
pendant une semaine après l’extraction.
Les complications :
Les principales complications post-extractionnelles résident essentiellement dans les
retards de cicatrisation, les alvéolites, les surinfections. Mais heureusement, ces
complications sont rares et peu sévères: Elles peuvent être appréhendées comme pour
un patient sain (26).
Une étude a démontré que la fréquence des complications augmentait avec le niveau
plus sévère de la maladie (27).
6.2.6.3.3 Les implants
Bien qu’il n’y ait que relativement peu d’études faites sur les effets des implants sur
les séropositifs, il apparaît que la pose d’implant se révèle être un succès pour beaucoup de
patients concernés. Les experts ont même suggéré qu’il n’y a aucune différence quant au taux
de complications post chirurgicales ou d’ostéointégration par rapport à un patient sain (57).
6.2.6.3.4 La chirurgie apicale
L’incidence des complications de la chirurgie endodontique chez des patients HIV est
similaire à celle rapportée de la population générale. Par conséquence, il est suggéré de
n’apporter aucune autre précaution et la prophylaxie antibiotique et anti-inflammatoire n’est
pas recommandée (57).
139
6.2.6.4
Les soins des lésions de muqueuses et des pathologies cutanées
6.2.6.4.1 La xérostomie(123)
-
Des agents lubrifiants sous forme de gels, de bains de bouche et de
dentifrices peuvent soulager les désagréments du manque de salive avec
des résultats plus ou moins efficaces.
-
Conseiller de sucer des friandises et des chewing-gums sans sucre sans
oublier toujours bien s’hydratater.
-
Une hygiène orale méticuleuse.
-
Des examens dentaires réguliers
-
La salive artificielle sous prescription (non remboursée) est aussi à notre
disposition.
Deux molécules utilisent des agents cholinergiques qui stimulent la sécrétion
des glandes salivaires: la pilocarpine et la cevimeline : (54)
Pilocarpine : agoniste parasympathique des récepteurs muscarinique M3 à
acétylcholine.
Posologie
: 5 à 10 mg 3 fois par jour (comprimé de 5mg)
Cevimeline : analogue de l’acétylcholine pour les récepteurs muscarinique.
Posologie:
30 mg 3 fois par jour
6.2.6.4.2 Candidose buccale et bucco-pharyngée :
ƒ
bain de bouche (chlorhexidine)
ƒ
médication antifongique (54)
140
Thérapeutiques antifongiques
agent
dosage
adulte
enfant
3 fois/j pdt 2 sem
2 à 5 MU, 4 à 6 fois/j
Fluconazole
50 mg/j pdt 2 sem
3 à 5 ml, 4 à 6 fois/j
Itraconazole
100 mg/j pdt 2 sem
100 mg/j (>3ans)
Topique
Suspension
buvable
de
nystatine
Application topique
(Nystatine ou amphotéricine)
Systémique
ketonazole
5 à 10 mg/kg/j
Tableau 8 : Les prescriptions face aux candidoses d’après le HIV
clinician special dental issu, mars 2005.
ATTENTION :
→ Il ne faut jamais associer les prescriptions de médicaments topiques et le
systémique
Le rapport Delfraissy préconise dans les formes sévères ou à rechutes
fréquentes :
fluconazole (Triflucan®) : 100mg/j en une prise.
141
6.2.6.4.3 Chéilite angulaire
Traitement par agent topique antifongique directement appliqué sur les aires
concernées 4 fois par jours pendant 2 semaines.
6.2.6.4.4 Aphtes ulcéreux ou aphtose (113)
-
-
Topiques :
ƒ
dexaméthasone elixir 0,5mg/5ml en gargarisme d’une minute.
ƒ
chorhexidine
Systémique :
ƒ
Prednisone
ƒ
Colchicine
ƒ
Thalidomine : 100 mg pendant 2 semaines puis 100 mg tous les
5 jours ou 50 mg/ pendant 8 jours. (Seulement si l’application
de corticoïdes reste sans effet)
-
Antalgiques topiques ou systémiques pour soulager la douleur.
6.2.6.4.5 Angiomatose épithéliale bacillaire (99)
Ressemble au sarcome de Kaposi, représentée par des plaques ou des nodules rouges
pouvant secondairement diffuser au niveau de la muqueuse buccale.
Le traitement repose sur :
-
Erythromycine 500 mg 4 fois/j
-
Doxicycline (100 mg 2 fois/j)
142
6.2.6.4.6 Leucoplasie chevelue(112)
Lésion qui ne disparaît pas avec les bains de bouche
→ Diagnostic différentiel : candidose, carcinome desquamatif, lichen plan : confirmé
par une biopsie
→ Traitement : Aucun traitement nécessaire et motivation à l’hygiène
→ Si test non valide : en attente, aciclovir 800 mg 5 fois/j pendant 1-2 semaines
jusqu’à disparition des symptômes.
6.2.6.4.7 Stomatite herpétique
-
topique oral : Aciclovir (Zovirax®) 200 mg 5 fois par jour pendant 5 jours
-
systémique :
ƒ
CD4> 200/ml : valaciclovir (Zelitrex®) 500mg 2 fois /j)
ƒ
CD4 <200/ml en IV : aciclovir (Rapport Delfraissy 2004)
6.2.6.4.8 Sarcome de Kaposi
-
Chez un patient non traité, l’instauration d’un traitement antirétroviral constitue le
traitement de fond de la maladie de Kaposi, avec une amélioration totale à terme
(entre 3 et 6 mois).
-
Sur le plan cutané, les thérapeutiques sont locales : cryothérapie, laser,
bléomycine, chimiothérapie intralésionnelle ou acide rétinoïque en gel (Panretin®)
(22).
-
Si les lésions de la cavité buccale sont très étendues et gênent la mastication, il faut
procéder à une exérèse chirurgicale (25).
143
6.2.6.5
Les prescriptions odontologiques
6.2.6.5.1 Rappels pharmacocinétiques et antirétroviraux
Les caractéristiques de la ddI, ddC et la d4T sont peu favorables aux interactions
d'ordre pharmacocinétique : fixation aux protéines plasmatiques négligeable, pas ou peu de
métabolisme hépatique ; en revanche, l'élimination urinaire est importante.
En revanche, l'élimination de l'AZT par glucuroconjugaison conduit à un certain
nombre
d'interactions
médicamenteuses.
De
plus,
les
interactions
d'ordre
pharmacodynamique mettent en jeu des mécanismes synergiques ou antagonistes au niveau
des sites d'action, qui peuvent majorer ou minimiser les effets secondaires des antirétroviraux.
6.2.6.5.2 Les interactions (130)
- Paracétamol :
Bien que le paracétamol et l'AZT soient éliminés par glucuroconjugaison, il
n'existe pas d'interaction pharmacocinétique entre ces deux substances (95).
-
Autres antipyrétiques et analgésiques :
Il n'existe pas de travaux démontrant le risque de myélosuppression en cas
d'utilisation combinée d'aspirine et d'AZT. Les effets combinés de l'ibuprofène
(400 mg toutes les 6 heures) et de l'AZT (100-200 mg cinq fois par jour) sur la
tendance aux saignements, les fonctions plaquettaires et la pharmacocinétique de
ces deux drogues ont été étudiées dans un groupe de patients hémophiles
masculins infectés par le VIH. La tendance aux saignements augmente chez
30 % des patients après une prise prolongée d'ibuprofène et d'AZT.
-
Les antibiotiques :
Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse nevirapine et la
delavirdine (NNRTI) ont des effets secondaires tel un rash cutané sévère.
L’utilisation d’augmentin® et d’antibiotique combiné contenant de l’acide
144
clavulanique durant la période initiale de traitement avec les NNRTI augmenterait
l’incidence du rash (42).
-
Les sédatifs:
o en intraveineuse : L’indinavir et le ritonavir interagit avec les imidazoles en
augmentant la profondeur et la durée de la sédation. Le ritonavir semblerait
provoquer les mêmes caractéristiques avec le diazépam.
o sédation orale : les faibles doses de témazepam réduisent les effets cités
précédemment. Ainsi aucune contre-indication n’a été révélée.
-
Les antifongiques :
Le fluconazole inhibe la glucuroconjugaison de l'AZT.
6.2.6.5.3 En cas de doute
-
En cas de doute pour toute prescription, le praticien devra contacter le médecin
traitant pour savoir si le traitement en cours présenterait des contre indications
avec l’ordonnance odontologique.
6.3
-
consulter le VIDAL
-
les sites internet sur les interactions :
-
http://hivinsite.uesf.edu/insite
-
http://www.hiv-druginteractions.org/new_home_2004.asp
Le patient n’a pas avoué initialement sa séropositivité mais le dit a
posteriori.
Cela ne change rien. Seulement, un soin dentaire invasif, aurait pu lui déclencher un
risque infectieux. L’intérêt de notre fiche clinique et l’interrogatoire signé prend toute son
importance en cas de litige.
Penser aux précautions universelles pour les séances ultérieures
145
6.4
6.4.1
Conduite à tenir chez un soignant en cas d’accident avec exposition au sang
Rappels
Il est rappelé que depuis 1984, dans le monde, 79 cas de séroconversion prouvée après
accident professionnel, ont été rapportés chez des professionnels de santé : 73 par piqûres ou
blessures, 6 par projection cutanéo-muqueuse.
Le risque de transmission professionnelle du VIH avec du sang contaminé par une
exposition transcutanée est évalué à approximativement 0,3% alors que le risque associé à une
exposition d’une muqueuse est évalué à 0,009% et que celui d’une exposition par la peau est
encore plus faible.
Une exposition professionnelle par un contact avec du sang ou un liquide contaminé
par le VIH, lors :
-
d’une piqûre avec une aiguille
-
d‘une coupure avec un objet tranchant
-
d’un contact avec du sang ou du liquide contaminé, sur une plaie, une peau
non intacte, une muqueuse.
Le risque de transmission est évalué à :
-
0,32 % après une exposition percutanée
-
0,03 % après une projection sur peau lésée ou sur la muqueuse
Le risque de transmission est directement lié à :
-
la profondeur de la blessure
146
-
l’utilisation d’une aiguille creuse contenant du sang et ayant été utilisée en
intraveineux ou intra-artériel direct.
-
6.4.2
la charge virale du patient source.
Transmission patient – chirurgien-dentiste (94)
Les blessures sont fréquentes chez les dentistes et le personnel dentaire. Elles
consistent principalement en éclaboussures dans les yeux, en blessures par les fraises et autres
instruments tranchants ainsi qu’en ponction avec des aiguilles (27).
Compte tenu de leurs contacts fréquents avec le sang et la salive potentiellement
contaminés les dentistes ont été considérés comme des sentinelles des infections
professionnelles au virus de l’hépatite B. Par contre, contrairement à ce virus, des analyses ont
montré que le VIH est rarement détecté dans la salive des patients infectés, et quand il est
détecté, sa concentration est beaucoup plus faible que celle habituellement trouvée dans le
sang contaminé (44)
La contamination professionnelle se ferait chez le dentiste non par contact avec
la salive, mais par exposition à du sang contaminé par le VIH, tout comme chez les autres
acteurs de la santé.
6.4.3
Conduite à tenir en urgence : fiche technique de la médecine du travail
(tableau 9 p : 143)
6.4.3.1
Nettoyage de la plaie
Après piqûre ou blessure cutanée,
-
Nettoyer immédiatement la plaie à l’eau courante et au savon
-
Rincer
147
-
Réaliser une antisepsie avec un soluté de Dakin ou eau de javel à 12° diluée
au 1/10e ou à défaut à l’alcool à 70° ou Bétadine en solution dermique, en
assurant un contact d’au moins 5 minutes.
148
En cas de projection sur les muqueuses
-
rincer abondamment de préférence au sérum physiologique, sinon à l’eau
pendant 5 minutes.
6.4.3.2
Consulter la médecine du travail ou les urgences
Consultation dans
les 4 heures
suivant l’accident, pour évaluer le risque
infectieux, une éventuelle prescription anti-rétrovirale et des prélèvements sérologiques
initiaux.
-
Il faut aussi penser à faire une déclaration d’accident de travail. Ceci doit se
faire dans les 48h, selon les procédures de l’établissement.
-
Une prise en charge administrative
-
Une prise en charge par la médecine du travail
-
Mise en oeuvre des assurances
6.4.3.2.1 Evaluation du risque infectieux
-
évaluation de la sévérité de l’exposition
Plus la blessure est profonde, plus le risque de contamination est élevé.
Les aiguilles creuses contenant du sang sont les plus dangereuses.
-
Les piqûres avec aiguilles sous-cutanées ou intramusculaires, aiguille à
sutures, piqûres à travers des gants, projections cutanéo-muqueuses,
présentent un risque moindre de contamination.
6.4.3.2.2 Nature du liquide biologique responsable : seul le sang est à l’origine des cas de
contamination professionnelle.
149
6.4.3.2.3 Statut sérologique du patient source (37)
-
-
si la personne source est connue comme infectée par le VIH : rechercher
ƒ
les traitements antérieurs
ƒ
le niveau immunitaire
ƒ
la charge virale
Si le statut sérologique de la personne source est inconnu, il est capital avec
l’accord de celle-ci de le rechercher :
ƒ
Le médecin responsable prescrit en urgence une sérologie
pour le VIH, VHC et VHB.
150
Tableau 9 : CAT en cas d’exposant au sang, médecine du travail CHU Nantes 2001
151
6.4.3.3
Prise en charge
Selon la circulaire DGS/DH/DRT/DSS n° 98/338 du 9 avril 1998 relative aux
recommandations de mise en œuvre d'un traitement antirétroviral après exposition au
risque de transmission du VIH
6.4.3.3.1 Mise en œuvre d’un traitement
Les indications de traitement :
-
la personne source est atteinte d’une affection VIH ou appartient à un
groupe à forte prévalence.
-
La pratique exposante comporte un risque réel.
Nature de
Malade sida ou
Malade non sida
l’exposition
charge virale
VIH+ ou charge
élevée
virale faible
Dominante1
recommandée
Intermédiaire 2
recommandée
Petite3
Possible
recommandée
Possible
Non conseillée
1. Piqûre profonde, dispositif intravasculaire, aiguille de gros calibre.
2. Coupure avec un bistouri à travers des gants.
3. Blessure superficielle avec aiguille pleine ou de petit calibre.
Tableau 10: Indications du traitement prophylactique en fonction de la nature de l'accident
d'exposition au sang. D’après .POURRIAT, 2001. (95)
152
La mise en place :
Un traitement anti-rétroviral après exposition doit être envisagé dans les quatre
premières heures et au plus tard dans les 48 heures suivant l’exposition au risque (37).
Le Protocole :
Un traitement puissant est recommandé en général une trithérapie (133)
- Combivir (AZT/zidovudine + 3TC/lamivudine): 1 Cp matin et soir.
Indifféremment par rapport aux repas
- Viracept (nelfinavir): 5 cp matin et soir ou 3 cp à 250 mg matin, midi et soir
Informations :
Dans tous les cas, le médecin devra présenter aux patients les informations relatives
aux risques d’échec malgré le traitement, aux risques d’effets secondaires des traitements, à
l’importance de l’observance et à l’intérêt de la prévention dans la protection contre le VIH à
adopter pendant les 6 mois de suivi jusqu’aux résultats finaux.
→ Le patient peut refuser la prophylaxie : un consentement signé n’est pas nécessaire.
6.4.3.3.2 Surveillance sérologique sans traitement
A J0, une prise de sang est alors réalisée pour détecter des anticorps anti-VIH, faire
une sérologie anti-VHC, anti-VHB.
Puis une surveillance sérologique sera indispensable : à 15 jours, à 1 mois, 2 mois, 3
mois, à 4 mois, à 6 mois et 12 mois (Cf tableau 13 page 143).
153
6.4.3.4
Consultation ultérieure.
Toutes les personnes exposées, traitées ou non seront adressées en
consultation à un médecin référent qui les recevra dans les 48h pour réévaluer la nature de
l’accident et pour discuter de la poursuite ou non du traitement initial (66).
Le suivi sérologique sera réalisé par le Médecin du travail
154
Tableau 11: Le suivi sérologique après AES du service Médecine et Santé du travail CHU
Nantes- juin 2005.)
155
LES POINTS DE REPERE
→ Connaître les manifestations buccales et péribuccales du SIDA :
- Primo-infection : Adénopathies, éruption cutanée, candidose buccale et ulcérations
buccales.
- Infection chronique (> 200/mm³) : Parodontopathies, dermite séborrhéiques de la
face, candidoses, folliculite, furoncle, anthrax, verrues, condylomes, leucoplasie
chevelue des bords latéraux de la langue, syndrome sec, parotidite…
- stade de SIDA déclaré : apparition des manifestations infectieuses sévères, tumeur de
Kaposi, candidose bucco-pharyngée, herpes, syphilis buccales, zona….
→ Tout acte dentaire chez un patient HIV+ est similaire à celui délivré
chez un patient sain.
Aussi avant tout soin, il faut impérativement demander les constantes biologiques (datant
de moins de 6 mois) car se pose la question de l’antibioprophylaxie dès que les
polynucléaires <500/mm³.
→ En cas d’AES graves : il est indispensable de débuter un traitement anti-rétroviral
dans les 4 heures qui suivent l’exposition.
LES RECOMMANDATIONS :
•
L’interrogatoire médical doit inclure :
- le taux de CD4,
- la charge virale,
- le nombre de PNN
- les plaquettes
- la liste des traitements.
156
•
Tout acte chirurgical :
- doit impérativement se dérouler comme le moins traumatisant possible, limitant les
saignements.
- est impossible si :
* le taux d’hémoglobine est inférieur à 7.0g/dl,
* un temps de saignement augmenté (>9 minutes).
→ TOUJOURS : Exploration des constantes biologiques.
- Une extraction dentaire doit être retardée si le taux de plaquettes est < 50 000/ml et
le temps de saignement augmenté.
•
Si le taux de CD4 est < 350/mm³, l’antibioprophylaxie ou thérapie est à instaurer
en accord avec le médecin traitant.
•
Les antibiotiques doivent être judicieusement prescrit pour un séropositif. La décision
d’introduire des antibiotiques doit se faire selon le jugement du praticien. Une
antibioprophylaxie de routine est contre-indiquée.
•
Le traitement des lésions péri apicales doit être précoce pour éviter l’aggravation
rapide dans les stades avancés de la maladie.
157
7 ETUDE
DE
LA
FREQUENCE
DES
ANOMALIES
BIOLOGIQUES DANS LA POPULATION VIH DU CISIH
DE NANTES
7.1
Les conditions de l’étude
Lors de cette étude, tous les patients suivis au CISIH de Nantes ainsi que leurs
constantes biologiques (le nombre de plaquettes, le taux d’hémoglobine, le taux de CD4 et le
nombre de polynucléaires neutrophiles) ont été répertoriés en avril 2005. Tous ces patients
sont ou non sous traitement antirétroviraux et peuvent parfois être co-infectés avec le VHC,
VHB ou autres….
7.2 Les objectifs
L’étude a pour objectif de mettre en évidence les anomalies biologiques les plus
fréquentes auprès des patients infectés par le VIH, lesquelles auraient des répercutions sur les
actes dentaires et impliqueraient impérativement des précautions à prendre avant d’engager
les soins.
7.3 Les résultats
Lors de cette étude, sur les 1000 personnes répertoriées, 76 patients présentent un taux
de CD4<200/mm³. Parmi ces derniers, aucun ne possède un nombre de polynucléaires
neutrophiles inférieurs à 500/mm³. Sachant que le risque bactérien est cliniquement
significatif pour des PNN en dessous de 500/mm³.
158
Aussi, en se référant aux données médicales de la population étudiée, il n’y a aucun
des patients qui possèdent un réel risque bactérien lors de soins dentaires. C’est-à-dire un
risque de bactériémie suite aux soins dentaires, avec un système immunitaire est inefficace.
Leur taux de CD4 < 200/ml signifie que les maladies opportunistes vont se
développer.
Lors de l’évaluation du risque hémorragique, l’étude reflète que seules 4 personnes
détiennent un taux de plaquettes inférieur à 50 000/ml soit 0,4%, ceci montrant une
thrombopénie sévère et un risque hémorragique modéré. De même, dans 0,1% des cas, le
taux d’hémoglobine se retrouve inférieur à 10g/ml.
7.4 Conclusion de cette étude
La prise en charge de l’infection par le VIH est désormais celle d’une maladie au long
cours sous traitement. Le praticien est donc amené à voir au cabinet dentaire des patients
infectés par le VIH. Les patients suivis à l’hôpital, par cette étude, démontre que la fréquence
des anomalies biologiques interférant avec le geste de soin dentaire n’est que minime. Aussi
seuls
0,5% des patients présentent un risque réel d’hémorragie sévère mais aucun ne
nécessite une antibioprophylaxie/thérapie car le risque bactérien est nul.
Aussi le rapport de cette étude porte essentiellement sur l’aspect des contre-indications
relatives ou absolues de soins dentaires chez les séropositifs. Au-delà de ces cas isolés, il n’y
a aucun frein à délivrer des soins dentaires et stomatologiques aux patients. Il suffit de
recueillir toutes les informations nécessaires en interrogeant leurs médecins traitants ainsi
que leurs dossiers cliniques.
159
8
CONCLUSION
Le sida est une maladie traitée au long cours. La mise à disposition des moyens
thérapeutiques actuels associant les effets bénéfiques de plusieurs molécules (multithérapie)
allonge l’espérance de vie des séropositifs. Pourtant, reste encore à élaborer un vaccin efficace
afin d’éradiquer le virus et guérir de cette maladie. De plus, malgré les campagnes de
prévention, le nombre de personnes infectées en France continue d’augmenter.
Aussi, les chirurgiens-dentistes sont amenés à soigner des séropositifs puisque des
pathologies bucco-dentaires spécifiques du virus ou non, sont très fréquentes et parfois même,
représentent les premiers signes de l’infection à VIH : les chirurgiens-dentistes jouent
un rôle prépondérant dans le dépistage de nouveaux cas.
Le virus a la particularité de s’attaquer à l’un des composants essentiels du système
immunitaire, les lymphocytes T. Aussi, pouvait-on s’inquiéter d’un risque infectieux lors de la
prise en charge au fauteuil des patients séropositifs, préférant ainsi transférer les patients vers
des structures hospitalières où la coordination des services dentaires avec les services
spécialisés du sida est optimale.
Cependant, l’étude, menée auprès du CISIH de Nantes, montre que les anomalies
biologiques associées au VIH ne représentent pas des contre-indications aux soins dentaires
délivrés en cabinet libéral. Il suffit d’une coordination avec le médecin traitant et d’un
interrogatoire clinique type avec des examens biologiques à jour. Ceci orientera les
éventuelles prescriptions préopératoires, mais ne modifie en rien le geste thérapeutique
habituel. Il s’agit, comme un patient sain, de prendre les précautions
universelles, d’autant plus que tout patient, se croyant séronégatif, ne
connait pas véritablement statut sérologique.
Aussi peut-on s’interroger sur l’accord au chirurgien–dentiste de prescrire une
recherche sérologique HIV chez un de ses patients, en cas de doute. Aujourd’hui, il ne peut
qu’orienter son patient vers un généraliste.
160
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10 TABLE DES ILLUSTRATIONS
Tableau 1 : classification des stades cliniques de l’infection VIH de 1993 .................................. 13
Tableau 2 : schéma de l’évolution des paramètres biologiques face au virus VIH-1...................... 17
Figure 1 : le virus HIV-1 .................................................................................................. 22
Figure 2 : schéma du génome du virus hiv-1 ....................................................................... 25
Figure 3: Adsorption virale auprès d’une cellule cible ; d’après une présentation de G.Furelaud et
B.Favie (http://www.snv.jussieu.fr/vie/dossiers/SIDA/4entree.htm) ........................................... 27
Figure 4: Rétrotranscription et translation virale.................................................................... 28
Figure 5: transcription, assemblage et bourgeonnement viral .................................................. 30
Figure 6 : La dynamique de l’infection à VIH et les cellules mémoires ...................................... 34
Figure 7 : schéma des cibles potentielles pour les antirétroviraux pour l’élaboration d’une
thérapeutique anti-VIH. ................................................................................................... 63
Tableau 3: La prise de décision d’instaurer un traitement antirétroviral en fonction du taux de
lymphocytes CD4 d’après le rapport Delfraissy 2004. ............................................................ 68
Tableau 4 : Les associations d’antirétroviraux dans la thérapeutique des patients séropositifs d’après
le rapport Delfraissy (2004).............................................................................................. 69
Tableau 5 : Tableau des risques des infections opportunistes d’après Impact Médecin 1995. .......111
Tableau 6 : prophylaxie de l’endocardite infectieuse selon la conférence du consensus de mars 1992
(106). .........................................................................................................................119
Figure 8 : Aphte géant chez un patient séropositif : photographie et autorisation de diffusion d’Arthur
Adolpho. .....................................................................................................................122
Figure 9 : Aphtes ulcéreux récurrents d’un patient VIH (photographie d’A.Adolpho) ....................123
Figure 10 : candidose (érythémateuse) du palais, d’un patient séropositif : photographie et autorisation
de diffusion d’Arthur Adolpho. .........................................................................................123
Figure 11 : candidose pseudomembraneuse du dos de la langue spécifique du VIH+..................124
Figure 12 : Stomatite herpétique du voile du palais chez un patient séropositif : photographie d’A.
Adolpho. .....................................................................................................................124
Figure 13 : Herpes labial récurrent : photographie d’A. Adolpho. .............................................124
.................................................................................................................................124
Figure 14 : chancre de syphilis au bord latéral de la langue ...................................................125
Figure 15 : plaques syphilitiques de la face interne des joues .................................................125
180
Figure 16 : hypertrophie de la glande parotidienne chez une enfant VIH (photographie d’A.Adolpho)
................................................................................................................................126
Figure 17 : Leucoplasie de la langue (photographie d’A. Alphonso) .........................................126
Figure 18 : Sarcome de Kaposi (photographies d’A.Alphonso) ...............................................127
Figure 19 : Gingivite et VIH (photographie d’A. Adolpho) .......................................................128
Figure 20 : GUNA (photographie d’A. Adolpho) ..................................................................129
Tableau 7 : Les conséquences de la xérostomie chez un patient séropositif d’après un tableau issu du
HIV Clinician, Special Dental Issue, en mars 2005 (52). ........................................................131
Tableau 8 : Les prescriptions face aux candidoses d’après le HIV clinician special dental issu, mars
2005. .........................................................................................................................141
Tableau 9 : CAT en cas d’exposant au sang, médecine du travail CHU Nantes 2001 ..................151
Tableau 10: Indications du traitement prophylactique en fonction de la nature de l'accident d'exposition
au sang. D’après le rapport J.L.Pourriat,(93)......................................................................152
Tableau 11: Le suivi sérologique après AES du service Médecine et Santé du travail CHU Nantes- juin
2005.) ........................................................................................................................155
181
11 Droits de diffusion d’image :
De:
"Adolfo Arthur" <[email protected]>
À:
"'bouvier adeline'" <[email protected]>
Objet:
RE: SPAM-MED:
Date:
Fri, 25 Nov 2005 20:19:51 -0400
Hello miss adeline,
You have my authorization to use the graphics and information on the Internet. I would appreciate that
you notice me when you finish your thesis and your lieflet so that you could send me one. One of my
daughters knows French, she once lived in France, and she is also a dentist.
Sincerely
Dr. Adolfo Arthur
182
N°
BOUVIER (Adeline).-Prise en charge thérapeutique du patient HIV+.- 195 f. ;ill. ;tabl. ; 134
ref ; 30cm - (Thèse: Chir dent.: Nantes ; 2005).
A ce jour, le SIDA est considéré par les spécialistes comme une maladie chronique,
avec une espérance de vie qui ne cesse de s’accroitre. En conséquence, tout chirurgiendentiste peut s’attendre à soigner des séropositifs à son cabinet. Des pathologies buccodentaires spécifiques du virus ou non représentent parfois les premiers signes de l’infection à
VIH. Le praticien joue donc un rôle prépondérant dans le dépistage de nouveaux cas. Le
virus s’attaquant au système immunitaire, on peut s’inquiéter d’un risque infectieux lors de
soins dentaires chez les séropositifs. La prise en charge globale d’un patient atteint par le
VIH doit se faire en étroite collaboration avec le médecin traitant. Le praticien devra alors
réaliser un examen clinique minutieux complété d’examens biologiques, et adapter ses
thérapeutiques au cas par cas.
Rubrique de classement : Chirurgie bucco-dentaire
Domaine Bibliodent : Pathologie
Mots clés :
HIV - Soins dentaires - Chirurgie buccale - Accident de travail - Parodontite
MeSH :
HIV - Dental care - Surgery oral - Accident occupational - Periodontitis
Mots clés bibliodent:
virus HIV – soins préopératoires – chirurgie dentaire – parodontopathie – odontologie
conservatrice
Jury :
Président : Monsieur le Professeur O.Laboux
Assesseur : Monsieur le Professeur A. Jean
Assesseur : Mademoiselle le Docteur V.Armengol
Directeurs : Monsieur le Docteur G.Amador Del Valle
Monsieur le Docteur E.Billaud
Adresse de l’auteur :6 allée du Niger
31000 Toulouse
183