Les traitements médicamenteux chimiothérapie, thérapie
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TRAITEMENTS MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIE ANTICANCEREUSE HORMONOTHÉRAPIE THÉRAPEUTIQUES CIBLÉES MÉDICAMENTS IMMUNO-MODULATEURS Christine Fagnoni-Legat Pharmacien UPCO – Pôle pharmaceutique TRAITEMENT DU CANCER = APPROCHE MULTIDISCIPLINAIRE Traitements médicamenteux : Radiothérapie : - exclusive / concomitante - curative / palliative - externe / curiethérapie Chirurgie : - curative - palliative - réparatrice - Chimiothérapie - Hormonothérapie - Immunothérapie - Thérapies ciblées 2 APPROCHES THÉRAPEUTIQUES Conventionnelle = éliminer les cellules cancéreuses Ciblée = s’opposer au processus cancéreux Complémentaires +++ PRINCIPES DE LA CHIMIOTHÉRAPIE ANTI-CANCÉREUSE SITES D’ACTION CELLULAIRES Synthèse d’ADN Antimétabolites (Synthèse bases) : 5Fu Agents Alkylants (ponts ADN) : Oxazophorine (endoxan) Sels de platine (cisplatine) ADN Inhibiteurs des Topoisomérases : Irinotecan, etoposide Transcription de l’ADN Duplication de l’ADN Mitose Agents Intercalants (double hélice ADN) : Anthracycline ( doxorubicine) Poisons du fuseau : taxoides (taxol) vinca-alcaloïdes (navelbine) CLASSIFICATION PRINCIPALES MOLÉCULES CLASSIFICATION Alkylants Intercalants Antimétabolites Inhibiteurs topo-isomérases 1 et 2 Poisons du fuseau Autres ALKYLANTS : 1.OXAZOPHORINES Cyclophosphamide ENDOXAN® Ifosfamide HOLOXAN® Indications multiples LMNH, sein, sarcome... immunosuppression Toxicité vésicale formation acroléine = cystite hématurique prévention hydratation mesna UROMITEXAN® Per os ou injectable ALKYLANTS : 2.SELS DE PLATINE Cisplatine Molécule majeure : K bronchique, ovaires, ORL... Toxicité rénale +++ (nécrose tubulaire) Hydratation toujours et plusieurs schémas : ex 12h avant et 6h après chimio Neurotoxicité et ototoxicité Carboplatine Moindre néphrotoxicité Surveillance fonction rénale, prescription en AUC Oxaliplatine Indication : kc digestifs Pas de néphrotoxicité Neurotoxicité INTERCALANTS : ANTHRACYCLINES Doxorubicine ADRIBLASTINE® Epirubicine FARMORUBICINE® Idarubicine ZAVEDOS®… Classe majeure : sein, LMNH, LA... Cardiotoxicité cumulative Respect Dose Maximale Cumulative Doxorubicine : 550 mg/m² Epirubicine : 900 mg/m² Idarubicine : 400 mg/m² Cardioprotection : Dexrazoxane CYRDANAX® INTERCALANTS : ANTHRACYCLINES Cardiotoxicité Formes liposomales : Caelyx® et Myocet® Moindre au niveau cardiaque => Doses maximales cumulées Moindre pour digestif = Neutropénies = Alopécies ANTIMÉTABOLITES Antifolates Methotrexate Antagonistes pyrimydiques 5 FU / Cytarabine / Gemcitabine Antagonistes puriques mercaptopurine, thioguanine cladribine, fludarabine ANTIMÉTABOLITES : 5 FLUORO-URACILE Drogue majeure Colon-rectum + autres K digestifs ORL Administration ambulatoire courante systèmes administration continue (diffuseur, pompe) Existence voie orale Risque photosensibilisation Protection bras perfusé Association ac folinique : potentialisation action ANTIMÉTABOLITES : MÉTHOTREXATE Hémopathies +++ Immuno-suppression Antidote = acide folinique Utilisation séquentielle ! Methotrexatémie Toxicité rénale hyper-hydratation alcalinisation urines Photosensibilisation Interactions nombreuses ANTIMÉTABOLITES : CYTARABINE Leucémies Aiguës +++ Traitement entretien en ambulatoire : voie souscutanée Toxicité hématologique dose-dépendante Toxicité digestive Conjonctivite : collyre corticoïde systématique INHIBITEURS TOPO-ISOMÉRASES TI : enzymes de réparation ADN indispensables (torsion excessive) Inhibiteurs TI 2 Etoposide Vépeside® Inhibiteurs TI 1 Irinotecan Campto® Topotecan Hycamtin® INHIBITEUR TI 2 : ETOPOSIDE Indications K bronchiques testis hémopathies Toxicité larges cardio-vasculaire hypotension Forme orale Forme phosphate Intérêt stabilité / concentration INHIBITEURS TI 1 Irinotecan colon-rectum ++ syndrome cholinergique Hypersalivation, hypotension, hypersudation, malaise, troubles de l’accommodation Prémédication par atropine Topotecan CAMPTO® HYCAMTIN® K ovaire avancé POISONS DU FUSEAU Action au niveau du fuseau mitotique, ciblée sur la tubuline Taxanes = inhibition dépolymérisation Vinca-alcaloïdes = inhibition de la polymérisation POISONS DU FUSEAU : ALCALOÏDES DE LA PERVENCHE Vincristine ONCOVIN® , Vindésine ELDISINE®, Vinblastine VELBE® hémopathies ++ Vinorelbine NAVELBINE® K bronchique NPC, sein Voie orale Neurotoxicité (irréversible), voie intrathécale interdite Hématotoxicité Extravasation, veinite POISONS DU FUSEAU : TAXANES Paclitaxel TAXOL® K sein K ovaire K bronchique Docetaxel TAXOTERE® K sein K bronchique Prostate… Hypersensibilité prémédications ++ Corticoïdes, antihistaminiques H1 (Atarax®) et H2 (Raniplex®) Neurotoxicité Cabazitaxel JEVTANA® Nouveau taxane K prostate méta Toxicité digestive (diarrhées) Eribuline HALAVEN® Halicondrine (apparenté aux taxanes) K sein méta Toxicité neurologique (neuropathies périphériques) AUTRES Bléomycine® agent scindant ADN testis, Hodgkin Toxicité pulmonaire : surveillance clinique / EFR Hyperthermie : paracétamol en préventif L-asparaginase Kidrolase® inhibition synthèse protéique LAL Pb : allergie ou apparition d’anticorps Crisantaspase Erwinase® Pegasparaginase Oncaspar® POLYCHIMIOTHÉRAPIE Objectif = améliorer le pronostic Rationnel effet additif ou synergique cibles différentes prévenir résistances synchronisation / recrutement Facteur limitant = toxicité ADMINISTRATION DES CYTOTOXIQUES Intra-veineuse +++ bolus / perfusion / perfusion continue Autres IM, SC intrathécale locale (externe ou interne) ADMINISTRATION DES CYTOTOXIQUES Extravasation Simple réaction inflammatoire à nécrose dermohypodermique Risques variables selon molécules Nécrose sévère : Platines, Doxorubicine, Alcaloïdes pervenche Irritation : Taxanes, Endoxan©, Holoxan©, … Prise en charge Arrêter la perf – maintenir le dispositif en place Aspirer le sang (5ml) Injecter 10ml NaCl (dilution) puis aspirer le max de liquide Délimiter les contours de l’extravasation Appliquer pommade calmante (hémoclar©, cold cream©,…) Surveillance clinique ADMINISTRATION DES CYTOTOXIQUES Prise en charge spécifique Extravasation anthracyclines : Dexrazoxane 1000mg/m² J1et J2 500mg/m² J3 Perfusion dans autre veine Protocole de prise en charge des extravasations rédigé et validé sur le CHUB Disponible sur intranet : pole pharmaceutique / unité de pharmacotechnie Kit extravasation dans service 30 30 (ANTI)-HORMONOTHÉRAPIE CANCER DU SEIN CANCER DE LA PROSTATE CANCER DU SEIN CANCER DU SEIN Rôle majeur dans la prise en charge R+ = facteur thérapeutique = pronostic Principe = diminuer taux et/ou effets des estrogènes prolifération et différentiation cellulaire Efficacité liée présence de récepteurs hormonaux post-ménopause (bon pronostic) Castration en pré-ménopause CANCER DU SEIN Quatre classes thérapeutiques Anti-estrogènes Progestatifs Inhibiteurs de l’aromatase Analogues LH-RH Positionnement thérapeutique Traitement adjuvant (+chir +/- RT +/- chimio) Métastatique Alternative CT Métastases osseuses ANTI-ESTROGÈNES Per os: Tamoxifène NOLVADEX® (chef de file), Torémifène FARESTON® Injectable IM: Fulvestrant FASLODEX® Inhibition de la synthèse E Fixation estradiol-R Indications thérapeutiques Traitement adjuvant = 5 ans Formes métastatiques Toxicités: leucorrhées, saignements, bouffées de chaleur, risque thrombose, risque K endomètre PROGESTATIFS MedroxyP PRODASONE® FARLUTAL® Megestrol MEGACE® P à fortes posologies = blocage axe hypophyso-ovarien (=contraception !) = baisse des taux E Effets indésirables (> anti-E : les plus mal tolérés – mais pas K endomètre) Aménorrhée Hémorragies Thrombophlébite Prise de poids HTA Hyperglycémie ANTI-AROMATASES Aromatase = enzyme transformation androgènes en estrogènes Principale voie / femme ménopausée Inhibiteur 1ère génération : aminogluthétimide Action non sélective (Aminogluthémide ORIMETENE®) Nouvelles générations +++ Letrozole FEMARA®, Anastrozole ARIMIDEX® Exemestane AROMASINE® ANTI-AROMATASES Indications = élargissement ++ Phase métastatique Adjuvant À la place tamoxifène Après tamoxifène : switch lors ménopause (exemestane) Une prise orale / jour Toxicités: Arthralgies – myalgies +++ Bouffées de chaleur Sécheresse vaginale Saignements Biologique (hépatique, cholestérol) ANALOGUES LH-RH Suppression axe hypophyso-gonadique Effondrement taux E Castration chimique Femme pré-ménopausée uniquement Indications Phase métastatique +++ Adjuvant Formes = longue durée action Goséréline ZOLADEX® 3,6mg (implant SC/mois) Leuproréline ENANTONE® 3,75mg (IM en LP/mois) CANCER DE LA PROSTATE CANCER DE LA PROSTATE Diminuer production et effets / androgènes Hormonothérapie base prise en charge / phases métastatiques Trois classes médicamenteuses Analogues LH-RH Anti-androgènes Estrogènes CASTRATION Traitement historique 2 prix Nobel en 1966 et 77 Chirurgicale Chimique Inhibition sécretion FSH et LH = baisse taux estrogènes et testostérone Formes LP = analogues LH-RH Triptoréline DECAPEPTYL® 11,25mg (injLP/3 mois), Goséréline ZOLADEX® 10,8mg (implant SC/3 mois), Leuproréline ENANTONE® 11,25mg (injLP/3 mois) et 30mg (injLP/6 mois), Buséréline SUPREFACT® (nasal) Effets indésirables Bouffées de chaleur Troubles libido, impuissance ANTI-ANDROGÈNES (1) Interaction avec différents R aux A Médicaments (stéroïdiens ou non) cyprotérone ANDROCUR® po flutamide EULEXINE® po nilutamide ANADRON® po bicalutamide CASODEX® po Phase Associés à une castration Effets métastatique indésirables Troubles digestifs Gynécomasties Bouffées de chaleur… ANTI-ANDROGÈNES (2) Abiratérone ZYTIGA® Inhibiteur de biosynthèse des androgènes Patient résistant à la castration Associé à des corticoïdes Toxicité Rétention sodique: œdèmes, HTA Hépato-biliaire Inhibiteur enzymatique ANTI-ANDROGÈNES (3) Enzalutamide XTANDI® Inhibiteur de voie de signalisation des androgènes Patient résistant à la castration Associé à des corticoïdes Toxicité Céphalées, bouffées de chaleur Risque de convulsions Inducteur enzymatique ESTROGÈNES Estramustine ESTRACYT® Hormono- et CT Diéthylstilbestrol DISTILBENE® Reste utilisé… Risque cardiovasculaire HTA/Thromboembol +++ THÉRAPEUTIQUES CIBLÉES UNE RÉVOLUTION EN MARCHE … THÉRAPIES CIBLÉES Principe Cibler les particularités des cellules tumorales Rentrer dans l’intimité de la cellule Cibler un processus impliqué dans la cancérogénèse pour l’inhiber : Prolifération cellulaire Néoangiogénèse Spécificité Plus d’efficacité Pas les mêmes effets indésirables 2 FAMILLES Ligand (ex = bevacizumab) Recepteur portion EC (ex = trastuzumab) Membrane plasmique Site de fixation Recepteur portion IC (ex = erlotinib) Activité tyrosine kinase Cascade de signalisation (ex = temsirolimus) Cytoplasme Signal de transmission au noyau Noyau Activation du gène Division cellulaire Renards Mammouths TRASTUZUMAB HERCEPTIN® Cible : HER2 (20% des K du sein et estomac) Voies d’administration : IV , SC Posologie: 2mg/kg/semaine ou 600 mg dose fixe Toxicité cardiaque Risque d’insuffisance cardiaque Contrôle fonction cardiaque (FEVG ) Repérer les signes d’IC : dyspnée, œdèmes, asthénie CI en association aux anthracyclines IMATINIB GLIVEC® DANS LA LMC Cible : protéine BCR-ABL Posologie : 400mg/j en phase chronique 600 mg/j en phase accélérée ou blastique Administration per os en continu Métabolisation par CYP450 Interactions médicamenteuses nombreuses Délivrance en ville Observance +++ TOXICITÉ DES THÉRAPEUTIQUES CIBLÉES Cetuximab (Erbitux®) : colo-rectal Toxicité cutanée (prédictive effet) Toxicité digestive Allergie +++ Bevacizumab ( Avastin®) : colo-rectal/poumon/gyneco perforations gastro-intestinales Risque hémorragique / thromboembolie artérielle Crizotinib (Xalkori®) : poumon Troubles visuels Toxicité digestive Œdèmes ASSOCIATION ANTICORPS – ANTICANCÉREUX T-DM1 : trastuzumab (ciblage HER2) + emtansine (inhibe la polymérisation des microtubules) Brentuximab Vedotin : brentuximab (antiCD30) + Vedotin (inhibe la polymérisation des microtubules) Indication : cancer du sein Indication : Lymphome de Hodgkin / lymphome anaplasique à grandes cellules Intérêt : ciblage spécifique des cellules cancéreuses moins de toxicité générale Plus d’action ciblée MÉDICAMENTS IMMUNO-MODULATEURS IMMUNOTHÉRAPIES DES CANCERS CARACTÉRISTIQUES CELLULE TUMORALE Mécanisme d’action CIBLE : CTLA-4 CTLA-4 = régulateur (négatif) majeur de l'activité des Lymphocytes T cytotoxiques Inhibition CTLA-4 : attaque directe des LT contre cellules tumorales LT régulateurs mort cellules tumorales Ipilimumab (Yervoy®) Indication : mélanome métastatique Toxicité : endocrinienne (thyroide, hypophyse) / cutanée / diarrhées, colites/ hépatites CIBLE : PD-1 Récepteur PD-1 = régulateur - de l’activité des cellules T blocage liaison Récepteur PD-1 – ligands PD-L1/L2 : potentialise réponses des LT (dont réponses anti-tumorales) Pembrolizumab (Keytruda®) et Nivolumab (Opdivo®) Indications : Aujourd’hui :mélanome, cancer du poumon non à petites cellules, cancer du rein Demain : multiples indications car action sur l’immunité du patient Toxicité : même profil que ipilimumab TOXICITÉ IMMUNOTHÉRAPIE EN CONCLUSION Virage monumental +++ Concepts Pronostic Axe traitement – biologie K +++ Avenir proche : traitement « à la carte » On ne traite plus des entités cliniques On traite des entités cellulaires… Prise en charge du cancer = stratégie multitraitement et multidisciplinaire Rôle IDE en cancérologie +++ Prévention des évènements indésirables Chimiovigilance
