Nouvelles modalités de traitement par voie sous
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Le Cancer du Sein HER2+ Nouvelles modalités de traitement par voie sous-cutanée Dr Lionel MOREAU, Pôle Santé République, Clermont-Fd 2 3 Développement Formulation sous-cutanée (SC) • Trastuzumab est actuellement commercialisé sous forme IV • Le développement d’une formulation sous-cutanée pour le trastuzumab a plusieurs objectifs : – Rendre possible un traitement en sous-cutané toutes les 3 semaines, – Diminuer le temps d’administration (injection en 5 minutes maximum), – Améliorer le confort et la compliance des patients traités souvent sur de longues périodes. Herceptin Formulation sous-cutanée (SC) • • Herceptin, dans sa formulation sous-cutanée contient un excipient clef : une enzyme, la hyaluronidase (rHuPH20, hyaluronidase recombinante humaine)* Cette enzyme, par hydrolyse transitoire de l’acide hyaluronique, va diminuer la viscosité de la matrice sous-cutanée, ce qui permettra à la fois – d’administrer un volume plus important d’Herceptin SC (de l’ordre de 5 ml) – et de faciliter la diffusion d’Herceptin dans la circulation systémique * Aux USA, rHuPH20 est commercialisé (Hylenex recombinant), à une posologie comprise entre 50 et 300 UI, facilitant l’absorption et la diffusion de médicaments administrés en sous-cutané. Herceptin sous-cutané Plan de développement 2011 2010 2012 CP21 N = 24 volontaires masculins ; N = 42 patientes Etude de dose 2013 AOUT 2013 AMM européenne Herceptin SC flacon HannaH N = 595 Phase III Etude d’enregistrement NEOADJUVANT CP3 (flacon/système d’injection à usage unique) N = 110 PrefHer (Préférence patient) Etude d’enregistrement Ph IV recrutement Ph IV suivi SafeHer (Etude de tolérance) 1ère présentation de données 1. Wynne et al. J Clin Pharmacol 2012 DOI 10.1177/0091270012436560. Etude de dose CP2 Herceptin sous-cutané (SC) Essai BP22023 – CP2 Phase Ib, Objectif: Recherche de dose Herceptin SC permettant une exposition équivalente à Herceptin IV (+ tolérance) chez volontaires masculins sains (24) et femmes avec cancer du sein HER2+ précoce (46) – 3 groupes de 6 volontaires sains: Herceptin SC à 6, 8 et 10 mg/kg – 40 patientes pré-traitées par Herceptin : Herceptin SC à 8 ou 12 mg/kg – Groupe contrôle (6 patientes et 6 volontaires sains): dose d’entretien par Herceptin IV à 6 mg/kg La dose de 8 mg/kg en SC est équivalente à la dose de maintenance IV (6 mg/kg) tant sur la concentration au J21 que sur l’AUC (chez les 2 populations - volontaires sains et patientes) Modélisation PK / Posologie retenue : 600 mg dose fixe en SC 1. Wynne et al. J Clin Pharmacol 2012 DOI 10.1177/0091270012436560. HannaH HannaH Etude de phase III Suivi 24 mois R 1:1 18 cycles/ 1 an CSP HER2+ (N = 596)* Chirurgie trastuzumab SC trastuzumab IV Stade Ic à IIIc CS inflammatoire inclus pCR Néoadjuvant Docétaxel 75 mg/m2 Adjuvant FEC Trastuzumab IV Trastuzumab SC 500/75/500 6 mg/kg/3 sem (8 mg/kg dose de charge) 600 mg/5 mL/3 sem (dose fixe) Objectif : Montrer la non-infériorité de SC vs. IV basée sur les critères co-primaires • PK : Crésiduelle observé à la pré-dose du cycle 8 (pré-chirurgie) • Efficacité : Réponse complète pathologique (pCR) dans le sein FEC, 5-fluorouracile, épirubicine et cyclophosphamide * Test centralisé HER2 effectué par TARGOS Molecular Pathology GmbH Ismael, The Lancet Oncol 2012 Hannah Résultats de pharmacocinétique (PK) Trastuzumab IV n = 235 Trastuzumab SC n = 234 57,8 78,7 Critère principal Crésiduelle observé à la pré-dose Cycle 8 Moyenne géométrique (µg/mL) Ratio (90 % IC) 1,33 (1,24; 1,44) Non-infériorité de SC vs IV démontrée car limite inférieure de l’intervalle de confiance bilatérale à 90 % IC > à la marge d’infériorité pré-spécifiée de 0,8 Critères secondaires Patientes > 20 µg/mL pré-dose Cycle 8 232 (98,7 %) 227 (97,0 %) 1978 2108 AUC au Cycle 7 Moyenne géométrique (µg/mL*jours) Ratio (90 % IC) Population pharmacocinétique per protocole 20 µg/mL est la cible thérapeutique 1,07 (1,01; 1,12) Ismael, The Lancet Oncol 2012 Hannah Résultats d’efficacité Trastuzumab IV n = 263 Nbre (%) Trastuzumab SC n = 260 Nbre (%) 107 (40,7 %) 118 (45,4 %) Critère principal pCR dans le sein 4,7 % (-4,0 %; 13,4 %) Différence en taux de pCR (95 % IC) Non-inferiorité de SC vs IV demontrée car limite inférieure de 95 % IC > à la marge pré-spécifiée de non-infériorité -12,5 % Critères secondaires pCR dans le sein et ganglions (tpCR) Différence en tpCR (95 % IC) 90 (34,2 %) 102 (39,2 %) 5,0 % (-3,5 %; 13,5 %) Taux de réponse globale 231 (88,8 %) 225 (87,2 %) Durée de réponse médiane 6 semaines 6 semaines Efficacité population per protocole Evaluation locale de la pCR. Différence en pCR/tpCR calculée comme SC-IV pCR défini par l’absence de cellules néoplasiques invasives dans le sein Carcinome canalaire résiduel in situ (DCIS) accepté pour pCR Ismael, The Lancet Oncol 2012 HannaH Tolérance Evènements indésirables au 9 juillet 2012 Trastuzumab IV n = 298 Trastuzumab SC n = 297 282 (94,6) 290 (97,6) EIs sévères (grade ≥ 3) 156 (52,3) 159 (53,5) EIs graves (SAE) 42 (14,1) 64 (21,5) 2 (0,7) 4 (1,3) n (%) Total patientes avec au moins un EI Décès du à EIs Population de tolérance Ismael, The Lancet Oncol 2012 14 15 Etude multicentrique, randomisée et croisée visant à évaluer la préférence des patientes et des professionnels de santé vis-à-vis de l’administration sous-cutanée (SC) du trastuzumab par rapport à l’administration intraveineuse (IV) dans le traitement du cancer du sein HER2 + à un stade précoce 16 PrefHer Schéma de l’essai Cohorte SIU Cohorte SC flacon 200 ptes avec cancer du sein HER2+ de PINT1 stade précoce après fin traitement par CT (néo)adjuvante 200 ptes avec cancer du sein HER2+ de PINT1 stade précoce après fin traitement par CT (néo)adjuvante Herceptin SC SIU PINT : Patient Telephone interview Sous-Cutané 4 cycles de 3 sem Intraveineux 4 cycles de 3 sem Administration IV jusqu’à un total de 18 cycles IV R Herceptin 1:1 Intraveineux 4 cycles de 3 sem Sous-Cutané 4 cycles de 3 sem Sous-Cutané 4 cycles de 3 sem Intraveineux 4 cycles de 3 sem R PINT2 Herceptin 1:1 Intraveineux 4 cycles de 3 sem Herceptin SC flacon Sous-Cutané 4 cycles de 3 sem Herceptin IV Herceptin Administration IV jusqu’à un total de 18 cycles IV Administration SC jusqu’à un total de 18 cycles PINT2 Herceptin Administration SC jusqu’à un total de 18 cycles S U I V I S U I V I PrefHER 86% des patientes préfèrent la forme sous cutanée Préférence SC Préférence IV Pas de préférence Pourcentage de patientes Gain de temps Moins douloureux/inconfort/eff ets secondaires Problèmes avec l’IV Ensemble N = 231 De novo N = 40 PINT2, Q53: “Toutes choses considérées, quelle méthode d’administration avez vous préférée ?” IV, intraveineux; PINT, Interview patient; SC, sous cutané. Non de novo N = 191 Pivot X. et al. SABCS 2013 PrefHER 81,2% des professionnels de santé préfèrent la forme sous cutanée SafeHer 20 SafeHer Traitement Cohorte A : Choix de la cohorte par l’investigateur Chimiothérapie ou séquentielle Chimiothérapie concomitante Période de suivi Cohorte B : Traitement 1 an • Jusqu’à 18 cycles de trastuzumab SC, toutes les 3 semaines • Cohorte A : dose fixe de trastuzumab SC 600 mg – Injection dans la cuisse en environ 2,5 minutes – A l’aide d’une seringue [SC seringue] • Cohorte B : dose fixe de trastuzumab SC 600 mg – Injection dans la cuisse en environ 5 minutes – A l’aide du système d’injection à usage unique [SIU] 2 ans MÉTASPHER: DESIGN DE L’ÉTUDE Herceptin IV Ttes les 3 sem HER2 positive ET long répondeurs à trastuzumab IV R SC Ttes les 3 sem 1:1 IV Ttes les 3 sem + 12 cycles de trastuzumab SC Suivi 3 ans max SC Ttes les 3 sem Période de cross over ÉTUDE DE PHASE III, MULTICENTRIQUE, RANDOMISÉE, EN OUVERT CHEZ DES PATIENTS PRESENTANT UN CANCER DU SEIN HER2 POSITIF MÉTASTATIQUE RÉPONDEURS A UN TRAITEMENT DE PREMIÈRE LIGNE PAR LE TRASTUZUMAB PAR VOIE INTRAVEINEUSE PENDANT AU MOINS 3 ANS, ET TRAITÉS PAR LE TRASTUZUMAB EN SOUS-CUTANÉ Type d’étude : Umbrella Objectif principal : préférence patient Nombre de centres prévus : 100 réévalué à 70 centres activés à fin déc 2013 Nombre de patients : 200 patients Période d’inclusion : 12 mois (Mai 2013 à Avril 2014) Dernière visite du dernier patient : 31/05/2018 Publication : 2018 Réunion Suivi de Projets HER2 _ 10.06.2013 25 27
