Gyrification corticale et signes neurologiques mineurs dans les

Master Recherche en Sciences Cognitives
Université Paris Descartes / ENS / EHESS
Année 2009-2010
Gyrification corticale
et signes neurologiques mineurs
dans les troubles schizophréniques
Olivier Gay
Encadrement : A. Cachia et M. Plaze
Laboratoire de Physiopathologie des Maladies Psychiatriques
INSERM U894 – Centre de Psychiatrie et Neurosciences
Avec le soutien de l'Académie Nationale de Médecine
2
Remerciements
à Arnaud Cachia et Marion Plaze, pour leur encadrement didactique et leur soutien
amical tout au long de ce projet de master,
au Professeur Krebs, pour son accueil au sein du laboratoire et son accompagnement
dans ce projet de master,
aux Professeurs Olié et Lôo pour leur accueil au sein du Service Hospitalo-Universitaire
de Thérapeutique et de Santé Mentale, pour leur confiance et leur attention bienveillante
à ce projet de master,
à Thérèse Jay, co-directrice du laboratoire, pour son accueil au « bâtiment Broca » et
aux membres de l'équipe du Laboratoire de Physiopathologie des Maladies
Psychiatriques et du Centre d'Evaluation et de Recherche Clinique (MC Bourdel, Y
Morvan, E Magaud, MA Gorsane, MJ Dos Santos, l'équipe de saisie, I Amado, MF
Poirier) pour leur assistance,
à S Mouchet-Mages, F Mouaffak, D Willard pour la mise à disposition des données de
Primepi, et tout particulièrement à SMM pour son aide dans la recherche des données,
aux Professeurs Oppenheim et Meder, pour la précieuse collaboration qu'ils permettent
avec le Département d'Imagerie Médicale et Fonctionnelle, à C Rodriguez-Régent pour
son aide dans la recherche des données d'imagerie,
à D Rivière du LNAO pour son assistance dans l'analyse des données d'imagerie,
à E Duchesnay pour son assistance informatique,
à l'Académie Nationale de Médecine pour sa confiance et son soutien financier,
à mes proches pour leur soutien et leur affection,
à Otilia et Emma.
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Table des matières
1 Introduction...................................................................................................................7
1.1 Eléments cliniques et physiopathologiques de la schizophrénie...........................7
1.1.1 La maladie et son spectre...............................................................................7
1.1.2 Historique des modèles étiopathogéniques....................................................8
1.1.3 Les anomalies neurodéveloppementales dans la schizophrénie...................10
1.1.4 Le modèle intégratif neurodéveloppemental de la schizophrénie................12
1.2 Signes neurologiques mineurs et schizophrénie..................................................14
1.2.1 Définition des signes neurologiques mineurs (SNM)..................................14
1.2.2 Les SNM, marqueurs endophénotypiques de la schizophrénie....................16
1.2.3 Imagerie anatomique et SNM dans la schizophrénie...................................17
1.3 La gyrification corticale, marqueur du développement cérébral.........................20
1.3.1 Ontogenèse corticale....................................................................................20
1.3.2 Gyrification corticale dans la schizophrénie................................................23
2 Hypothèse et objectif de l'étude...................................................................................27
3 Sujets et méthodes.......................................................................................................28
3.1 Sujets ...................................................................................................................28
3.1.1 Inclusion.......................................................................................................28
3.1.2 Evaluation clinique.......................................................................................28
3.1.3 Acquisition des images.................................................................................29
3.2 Analyse des images..............................................................................................30
3.3 Analyses statistiques............................................................................................32
4 Résultats.......................................................................................................................33
4.1 Caractéristiques de la population d'étude.............................................................33
4.2 Comparaison SNM+ versus SNM-......................................................................35
4.2.1 Gyrification hémisphérique..........................................................................35
4.2.2 Gyrification régionale..................................................................................37
4.3 Corrélation avec les dimensions des SNM..........................................................37
4.3.1 Gyrification hémisphérique..........................................................................37
4.3.2 Gyrification régionale..................................................................................37
5 Discussion....................................................................................................................38
5.1 SNM, gyrification corticale et développement cérébral dans la schizophrénie...39
5.2 Dimensions des SNM et gyrification régionale ..................................................40
5.3 Caractéristiques cliniques associées aux SNM ...................................................42
5.4 Aspects méthodologiques.....................................................................................44
5.5 Limites.................................................................................................................45
6 Conclusion et perspectives..........................................................................................46
7 Bibliographie...............................................................................................................48
8 Annexes.......................................................................................................................55
8.1 Annexe 1 – Critères diagnostiques des troubles psychotiques (DSM IV-TR).....55
8.2 Annexe 2 – Examen neurologique standardisé (Krebs et al. 2000).....................57
8.3 Annexe 3 – Procédure d'analyses d'images avec Brainvisa.................................66
5
6
1 Introduction
1.1 Eléments cliniques et physiopathologiques de la schizophrénie
1.1.1 La maladie et son spectre
La schizophrénie est une maladie psychiatrique qui touche environ 1% de la population
(American Psychiatric Association 2003 ; Hautecouverture, Limosin et al. 2006). Elle
débute généralement à la fin de l'adolescence ou chez l'adulte jeune. Elle évolue de
manière chronique tout au long de la vie, avec des périodes très symptomatiques
alternant avec des phases plus ou moins longues de rémission plus ou moins complète
(American Psychiatric Association 2003 ; Hautecouverture, Limosin et al. 2006 ; Guelfi
& Rouillon 2007).
Les symptômes de la schizophrénie sont classiquement répartis en trois dimensions : les
symptômes positifs (délire, hallucination, phénomène de passivité…), les signes
négatifs (émoussement affectif, retrait social…), et les éléments de désorganisation
(troubles du cours de la pensée, du comportement) (Guelfi & Rouillon 2007). Il existe
un grand polymorphisme des tableaux cliniques selon l'importance respective de ces
différents symptômes (American Psychiatric Association 2003 ; Guelfi & Rouillon).
En complément de cette approche sémiologique, des classifications internationales (la
CIM-10, Classification internationale des Maladies (10e version) de l'Organisation
Mondiale de la Santé, ou le DSM-IV-TR, Manuel de Diagnostic et Statistiques des
troubles mentaux (4e version corrigée) de l'Association de Psychiatrie Américaine)
proposent des critères diagnostiques (cf. Annexe 1), utilisés de manière consensuelle
pour la recherche, reposant sur les symptômes dits « de premier rang » (Schneider
1957).
Du point de vue historique, la schizophrénie a été définie comme une entité
nosographique indépendante à la fin du XIXe siècle par Kraepelin (Kraepelin 1970).
Cette
entité
nouvelle
regroupait
différents
tableaux
psychiatriques
décrits
précédemment, partageant, selon Kraepelin, une évolution péjorative vers une forme de
« démence précoce » (pour une revue historique, voir Bottéro 2008). En 1911, Bleuler
rebaptise cette entité « schizophrénie » (du grec skhizein, fendre, et phrên, pensée), en
référence à la dissociation psychique, mécanisme pathologique qu'il identifiait au cœur
de la maladie (Bleuler 1993).
7
Kraepelin postulait la schizophrénie comme une entité pathologique strictement
distincte des autres troubles psychiatriques (Bottéro 2008). Toutefois, plusieurs revues
récentes ont pointé l'existence de caractéristiques épidémiologiques, cliniques,
cognitives et génétiques partagées par la schizophrénie et d'autres troubles présentant
des caractéristiques psychotiques (i.e. des symptômes délirants ou hallucinatoires, voire
des éléments de désorganisation) : les troubles schizo-affectifs et bipolaires (Malhi,
Green et al. 2008 ; Owen & Craddock 2009 ; Purcell, Wray et al. 2009 ; Tandon,
Nasrallah et al. 2009). Ces caractéristiques communes laissent supposer de facteurs
étiopathogéniques partagés et justifient l'étude conjointe des ces différents troubles dits
« psychotiques », intégrés dans un même spectre pathologique (Craddock & Owen
2010).
1.1.2 Historique des modèles étiopathogéniques
Lorsque Kraepelin définit la démence précoce, il fait l'hypothèse d'une origine
neurodégénérative commune aux différents tableaux cliniques (Bottéro 2008). Les
recherches anatomopathologiques semblent alors prometteuses par les corrélations entre
des anomalies organiques cérébrales et des tableaux neuro-psychiatriques qu'elles
permettent d'établir (comme la découverte des plaques amyloïdes et de la
dégénérescence neurofibrillaire par Alzheimer en 1907 dans la maladie qui prendra son
nom - Frith 1996). Kraepelin postule que des anomalies neurodégénératives seront mis
en évidence chez les patients présentant une démence précoce, et valideront le
regroupement de tableaux polymorphes au sein d'une même maladie.
Malgré quelques résultats préliminaires (voir par exemple l'étude de Southard sur le
cortex cérébral retrouvant de nombreuses anomalies - Southard 1915), l'idée prévalente
va pourtant longtemps être celle d'une absence de lésions organiques, au point que la
schizophrénie va être considérée comme « le tombeau de la neuropathologie » (Plum
1972). Cette idée prévalente a contribué au développement de théories de la
schizophrénie fondée sur des facteurs uniquement psychologiques, sans lien avec des
bases cérébrales (Racamier 1980 ; Kasanin 1994).
Se reconnaissant autant influencé par Kraepelin que par Freud, Bleuler tente de son côté
une synthèse originale. Il postule un dysfonctionnement cérébral primaire, lié à des
8
lésions organiques, altérant la capacité du cerveau à réaliser des associations. Ce
dysfonctionnement se manifeste secondairement à travers différents symptômes
cliniques en fonction de l'histoire psychologique individuelle du patient (Bleuler 1993).
Bleuler introduit ainsi une approche de la maladie à travers trois niveaux d'explications :
des lésions organiques, une altération d'une fonction cérébrale, des manifestations
cliniques.
Cette approche à travers différents niveaux d'explication a été reprise et plus largement
développée par la neuropsychologie cognitive. A partir des années 1980, notamment
sous l'impulsion de Frith, les méthodes de la neuropsychologie cognitive ont été
appliquées à l'étude de la schizophrénie (Frith & Done 1988). Elles visent à proposer un
niveau d'explication intermédiaire entre les symptômes cliniques et les anomalies
organiques cérébrales, en schématisant les processus de traitement de l'information (et
leurs altérations) mis en jeu dans la maladie, et à permettre ainsi une interprétation
critique des corrélations anatomo-cliniques (Frith 1996).
L'avènement des neuroleptiques donne un nouvel essor aux recherches d'anomalies
organiques dans la schizophrénie (Frith 1996). Les neuroleptiques se révèlent efficaces
dans le traitement de la maladie (Delay, Deniker et al. 1952) ; l'action de ces molécules
apportent un argument décisif quant à l'existence d'un substrat organique de la maladie.
Une « théorie dopaminergique de la schizophrénie » se développe avec la découverte de
l'action des neuroleptiques sur les voies monoaminergiques. Cette théorie postule
l'association des troubles à des anomalies de la neurotransmission (Meltzer & Stahl
1976), mais elle ne permet pas de rendre compte de tous les aspects évolutifs de la
maladie (Weinberger 1987).
Par la suite, de nouvelles études anatomopathologiques confirment l'existence de lésions
histologiques (Weinberger, Wagner et al. 1983 pour une revue historique ; Iritani 2007 ;
Erb & Franck 2009), notamment d'anomalies subtiles de l'architecture du neuropile,
plus que du nombre ou de la position des neurones (Garey 2010). Mais c'est surtout le
développement des techniques d'imagerie cérébrale qui contribue à mettre en évidence
de manière répliquée des anomalies organiques, avec un élargissement des ventricules
cérébraux, retrouvés chez des patients chroniques et dès le premier épisode (Weinberger
1984). Weinberger postule dès 1987 que ces anomalies sont antérieures au début de la
9
maladie et reflètent une atteinte neurodéveloppementale (Weinberger 1987). De
nombreuses données sont venues ensuite étayer cette hypothèse.
1.1.3 Les anomalies neurodéveloppementales dans la schizophrénie
Des arguments convergents en faveur d'anomalies du développement cérébral précoce
proviennent de divers types d'études, chez l'homme et des modèles animaux (Gupta &
Kulhara 2010). Ces arguments reposent sur : l'association de la schizophrénie aux
complications obstétricales, les indices cliniques et paracliniques en faveur d'anomalies
neurodéveloppementales, les atteintes de gènes et molécules impliqués dans le
développement cérébral (pour revue : Rapoport, Addington et al. 2005 ; Fatemi &
Folsom 2009) .
•
Complications obstétricales
Le risque ultérieur de développer une schizophrénie en cas de complications
obstétricales est estimé par un odd-ratio à 2 (Geddes, Verdoux et al. 1999). Ces
complications incluent : les complications de la grossesse (saignement, pré-éclampsie,
diabète, incompatibilité rhésus), les anomalies de la croissance et du développement
fœtal (petit poids de naissance, malformations congénitales, petit périmètre crânien), les
complications de la délivrance (asphyxie, atonie utérine, accouchement par césarienne
en urgence) (Cannon, Jones et al. 2002).
Il existe également un risque accru de développer une schizophrénie en cas d'infections
maternelles au cours de la grossesse, notamment virales : grippe, rubéole, herpès
(Brown & Derkits 2010). Le pic de naissance des sujets schizophrènes en fin d'hiver,
trois mois après le pic automnal d'infections grippales, est un argument en faveur d'une
période de vulnérabilité du développement cérébral aux infections au deuxième
trimestre de grossesse (Fatemi & Folsom 2009).
Il existe une interaction entre ces facteurs environnementaux et des facteurs génétiques,
le risque lié à ces complications est plus important en cas d'antécédents familiaux de
schizophrénie (Cannon, Mednick et al. 1993 ; Clarke, Tanskanen et al. 2009).
10
•
Indices cliniques et paracliniques
La présence dans l'enfance d'anomalies prémorbides est un argument en faveur
d'atteintes précoces (Rapoport, Addington et al. 2005). Différentes anomalies sont
retrouvées : des retards du développement moteur et du langage (Rapoport, Addington
et al. 2005), des signes neurologiques mineurs (Krebs & Mouchet 2007 ; Chan &
Gottesman 2008), des déficits cognitifs et des interactions sociales (Rapoport,
Addington et al. 2005 ; Gupta & Kulhara 2010). Ces anomalies sont retrouvées de
manière plus importante chez les sujets présentant une schizophrénie ayant débuté dans
l'enfance, ce qui est un argument en faveur de l'importance de la charge
neurodéveloppementale dans l'apparition des troubles (Biswas, Malhotra et al. 2007).
Des anomalies morphologiques cliniques ont également été mises en évidence chez les
sujets schizophrènes : anomalies morphologiques mineurs (Lloyd, Dazzan et al. 2008 ;
Compton & Walker 2009), anomalies des dermatoglyphes (Bramon, Walshe et al. 2005 ;
Fatjo-Vilas, Gourion et al. 2008). L'intérêt de ces anomalies est d'être un reflet clinique
d'atteintes prénatales génétiques et/ou environnementales (Compton & Walker 2009).
Du point de vue paraclinique, des études antomopathologiques post-mortem ont
retrouvé des lésions attribuées à des anomalies de migration neuronale précoce (Jakob
& Beckmann 1986 ; Akbarian, Bunney et al. 1993 ; Akbarian, Vinuela et al. 1993). Des
anomalies congénitales de la morphologie cérébrale ont aussi été retrouvées chez des
patients schizophrènes, notamment des agénésies du corps calleux (Paul, Brown et al.
2007 ; Fatemi & Folsom 2009).
•
Anomalies génétiques et moléculaires
Plusieurs gènes candidats pour la schizophrénie (NRG1, GAD1, DISC1, DTNBP1,
GRM3) semblent impliquer dans différents aspects du développement cérébral :
prolifération et migration cellulaire, myélinisation, croissance axonale, synaptogenèse et
apoptose (Fatemi & Folsom 2009 ; Le Strat, Ramoz et al. 2009). Des analyses
moléculaires à partir de tissus cérébraux de patients schizophrènes ont mis en évidence
des anomalies touchant des protéines impliquées dans la plasticité cérébrale (MartinsDe-Souza, Dias-Neto et al. 2010).
11
En parallèle de ces anomalies précoces, des anomalies neurodéveloppementales
« tardives » ont aussi été retrouvées en imagerie cérébrale dans les phases initiales de la
maladie à l'adolescence (pour une revue détaillée Pantelis, Yucel et al. 2005). Le suivi
longitudinal de sujets à risque pour la schizophrénie a permis de mettre en évidence des
anomalies associées à l'entrée dans la maladie (la « transition psychotique »), avec une
perte importante de matière grise, notamment au niveau des cortex temporal médial et
préfrontal (Wood, Pantelis et al. 2008). Ces anomalies pourraient résulter d'atteintes des
processus de maturation cérébrale survenant de manière physiologique à l'adolescence,
comme un excès d'élagage (« pruning ») synaptique (Paus, Keshavan et al. 2008). Ces
atteintes pourraient elles-mêmes être liées à une vulnérabilité génétique et/ou des
facteurs environnementaux (stress, abus de substances, dysrégulation hormonale)
(Pantelis, Yucel et al. 2005).
La découverte successive de ces différentes anomalies neurodéveloppementales
précoces puis tardives est venue étayer l'hypothèse neurodéveloppementale initiale de
Weinberger (Weinberger 1987), et a permis à ce paradigme de devenir le modèle
physiopathologique de référence de la schizophrénie (Pantelis, Yucel et al. 2005).
1.1.4 Le modèle intégratif neurodéveloppemental de la schizophrénie
Dans son hypothèse initiale, Weinberger postulait une atteinte cérébrale précoce
statique, à l'origine d'un dysfonctionnement ne se révélant que tardivement, en lien avec
les processus physiologiques de maturation cérébrale (Weinberger 1987).
La mise en évidence d'atteintes tardives a modifié ce paradigme (Keshavan 1999). Le
modèle neurodéveloppemental actuel postule l'existence d'atteintes multiples (Fatemi &
Folsom 2009). Des atteintes précoces entraînent la dysplasie de certains circuits
neuronaux, pouvant rendre compte des anomalies prémorbides retrouvées chez un grand
nombre de patients (Keshavan 1999). L'entrée dans la maladie à l'adolescence est liée à
des anomalies plus tardives (Douaud, Mackay et al. 2009), vraisemblablement en
interaction avec les atteintes précoces (Penttila, Paillere-Martinot et al. 2008). Ces
différentes atteintes sont liées à des anomalies des processus physiologiques de
développement et maturation cérébraux : prolifération, différentiation, migration et
12
organisation
architecturale
cellulaires,
synaptogenèse
(atteintes
précoces),
myélinisation, élagage synaptique (atteintes tardives) (Fatemi & Folsom 2009).
Ces anomalies des processus de développement et maturation cérébraux sont la
résultante de facteurs génétiques et/ou environnementaux (voire de leurs interactions)
(Le Strat, Ramoz et al. 2009). Pour rendre compte de l'interaction des facteurs
génétiques et non-génétiques, Bayer s'inspire du modèle de la tumorogenèse de
Knudson, et formule l'« hypothèse d'une double atteinte » (« two-hit hypothesis »)
(Bayer, Falkai et al. 1999). Une anomalie fonctionnelle d'un gène candidat pour la
schizophrénie (liée à une mutation présente chez un des parents ou apparue de novo lors
de la gamétogénèse) constitue une première atteinte, qui rend le sujet sensible à des
facteurs environnementaux responsables d'une seconde atteinte, entraînant la maladie.
Les gènes candidats pour la schizophrénie sont impliqués dans plusieurs étapes-clé du
développement cérébral, leur fonction est modulée par les facteurs environnementaux
(Bayer, Falkai et al. 1999).
Par la suite, le terme de « double atteinte » est repris plus directement dans le modèle
neurodéveloppemental, pour spécifier que la schizophrénie résulterait d'une
combinaison d'atteintes lors de deux phases-clé du développement cérébral : le
développement précoce pré et péri-natal, et la maturation à l'adolescence (Maynard,
Sikich et al. 2001).
Toutefois, des processus détérioratifs surviennent encore après le début de la maladie : il
existe une détérioration cognitive dans les premières années de la maladie, avant une
stabilisation
ultérieure
(McGlashan
2006),
associées
à
des
modifications
morphologiques : élargissement ventriculaire (Nair, Christensen et al. 1997) et
diminution des volumes corticaux frontaux et temporaux (Mathalon, Sullivan et al.
2001). Ces phénomènes semblent liés à des anomalies des processus de plasticité
cérébrale physiologiques à l'âge adulte, comme l'apoptose (Jarskog, Glantz et al. 2005),
à laquelle les neurones seraient plus sensibles chez les patients schizophrènes (Jarskog,
Selinger et al. 2004).
En intégrant ces dernières données au modèle neurodéveloppemental, la schizophrénie
apparaît aujourd'hui comme une maladie de la plasticité cérébrale, avec des atteintes à
13
tous les stades de la vie cérébrale : de l'organogenèse au développement précoce, lors de
la maturation à l'adolescence et lors de la vie adulte.
Malgré l'apport du modèle neurodéveloppemental, l'identification et la compréhension
plus précises des mécanismes physio-pathologiques restent nécessaires, notamment
pour développer de nouvelles approches thérapeutiques (Tandon, Nasrallah et al. 2009).
Face à la grande hétérogénéité de facteurs étiologiques et de mécanismes physiopathologiques (Keshavan, Tandon et al. 2008), il apparaît utile de s'appuyer sur des
endophénotypes (marqueurs phénotypiques liés de manière identifiée à une vulnérabilité
génétique - Allen, Griss et al. 2009) comme les signes neurologiques mineurs. Leur
étude doit permettre de déterminer des groupes de patients plus homogènes quant aux
facteurs et aux mécanismes mis en jeu dans la genèse du trouble (Tandon, Nasrallah et
al. 2009), là où la caractérisation de différents sous-types cliniques de schizophrénie
s'est montrée peu pertinente (Fanous & Kendler 2008).
1.2 Signes neurologiques mineurs et schizophrénie
1.2.1 Définition des signes neurologiques mineurs (SNM)
Les signes neurologiques sont classiquement divisés en deux catégories : les signes
majeurs, qui reflètent l'altération d'un réseau neuronal déterminé (par exemple : les
signes pyramidaux et extra-pyramidaux), et les signes mineurs considérés par
opposition sans valeur localisatrice : c'est-à-dire ne pouvant être reliés à l'altération
d'une région cérébrale spécifique et ne s'intégrant pas dans un syndrome neurologique
bien défini (Heinrichs & Buchanan 1988 ; Chen, Shapleske et al. 1995). Mais cette
valeur « non-localisatrice » des SNM pourrait tenir à la difficulté de déterminer les
circuits mis en jeu par l'examen de ces signes, qui font intervenir des fonctions
intégratrices (Bombin, Arango et al. 2005 ; Krebs & Mouchet 2007).
Plusieurs classifications des SNM ont été proposées, reposant sur différentes échelles
d'examen standardisées. L'échelle NES (Neurological Examination Scale - Buchanan &
Heinrichs 1989) est l'échelle la plus utilisée dans la littérature ; l'échelle d'Heidelberg
(Schroder, Niethammer et al. 1991) en est une version dérivée, plus courte. En 2000,
Krebs et collaborateurs ont publié une procédure d'examen neurologique standardisé
14
pour l'étude des troubles psychiatriques, incluant une échelle des SNM validée de 23
items – dont les dimensions (intégration sensorielle, intégration motrice, coordination
motrice, mouvements involontaires et qualité de la latéralisation) reposent sur une
analyse factorielle – en plus d'un examen neurologique global et de l'évaluation des
signes extra-pyramidaux avec les items de l'échelle de Simpson et Angus (Simpson &
Angus 1970) (Krebs, Gut-Fayand et al. 2000). Les items diffèrent entre les différentes
échelles de SNM ; mais trois dimensions sont généralement étudiées (Bombin, Arango
et al. 2005) : l'intégration sensorielle (tâches fondées sur des perceptions sensitives plus
ou mois élaborées), la coordination motrice (réalisation de séquences motrices plus ou
moins complexes) et l'intégration motrice (réalisation de tâches motrices fondées sur des
perceptions sensorielles).
La prévalence des SNM dans les groupes de contrôles sains est de 5% (Bombin, Arango
et al. 2005), avec des variations selon les études, liées à l'utilisation d'échelles
différentes et à l'absence de définition consensuelle pour le seuil de dysfonctionnement
neurologique (Krebs & Mouchet 2007). L'échelle des SNM de Krebs et coll. propose
quatre niveaux de cotation par item et définit une atteinte neurologique au-delà d'un
score-seuil de 10. Il s'agit du score auquel sont inférieurs les scores de 95% du groupe
contrôle de sujets sains (Krebs, Gut-Fayand et al. 2000) ; c'est également le score-seuil
déterminé statistiquement par une approche bayésienne (Ouali, Cherif et al. 2006).
La
présence
de
SNM
est
vraisemblablement
liée
à
des
anomalies
neurodéveloppementales précoces (Bombin, Arango et al. 2005 ; Krebs & Mouchet
2007). En effet, les SNM sont fréquents et importants dans les pathologies
développementales débutant dans l'enfance, tel l'autisme (Hallett, Lebiedowska et al.
1993 ; Jansiewicz, Goldberg et al. 2006). Chez les patients schizophrènes (Bombin,
Arango et al. 2005), leur présence est mise en évidence en période prémorbide, dès
l'enfance (Krebs & Mouchet 2007).
Les dimensions de SNM correspondraient à l'atteinte de différentes régions cérébrales :
frontales pour les tâches de coordination motrice et préfrontales pour les séquences
motrices complexes, pariétales pour les tâches d'intégration sensorielle (Bombin,
Arango et al. 2005 ; Chan & Gottesman 2008).
15
1.2.2 Les SNM, marqueurs endophénotypiques de la schizophrénie
Les signes neurologiques mineurs sont plus fréquents dans la schizophrénie que les
signes majeurs (Bombin, Arango et al. 2005). Ils sont retrouvés chez 50 à 65% des
patients schizophrènes (Heinrichs & Buchanan 1988), avec une prévalence variable
selon le seuil retenu (présence d'au moins un signe chez 88 à 100 % des patients
(Bombin, Arango et al. 2005). Ils sont aussi présents dans d'autres troubles
psychiatriques mais avec une moindre fréquence (Chan & Gottesman 2008).
Les SNM ne sont pas corrélés au sexe, ni à l'âge (Bombin, Arango et al. 2005 ; Krebs &
Mouchet 2007), à part aux âges élevés (Chen, Kwok et al. 2000). Concernant la
symptomatologie clinique, les SNM ne sont pas corrélés avec les symptômes positifs
(Bombin, Arango et al. 2005) ; ils sont corrélés avec la désorganisation de manière
globale, et avec les signes négatifs pour les items d'intégration sensorielle (Krebs &
Mouchet 2007) et de coordination motrice (Bombin, Arango et al. 2005). Les SNM ne
sont pas un effet secondaire des traitements puisqu'ils sont présents chez les patients
naïfs de traitement neuroleptique (Bombin, Arango et al. 2005 ; Krebs & Mouchet
2007 ; Chan & Gottesman 2008 ; Whitty, Owoeye et al. 2009). Les SNM sont associés à
des troubles cognitifs, notamment des déficits attentionnels, de la mémoire de travail, de
la résolution de problème (Bombin, Arango et al. 2005), mais de manière inconstante
car les liens entre SNM et déficits cognitifs ne sont pas linéaires (Krebs & Mouchet
2007).
Les SNM sont présents bien avant l'entrée dans la phase symptomatique de la maladie :
ils sont retrouvés dès l'enfance (Walker & O'Brien 1999). Ils sont considérés comme un
marqueur trait, stable au cours du temps (Bombin, Arango et al. 2005 ; Krebs &
Mouchet 2007 ; Chan & Gottesman 2008), malgré des variations rapportées lors de
phases symptomatiques (Bombin, Arango et al. 2005), et une influence possible des
traitements (Whitty, Owoeye et al. 2009).
Les SNM semblent liés à une vulnérabilité génétique : ils sont retrouvés chez les
apparentés sains avec des fréquences intermédiaires entre celles des patients
schizophrènes et celles des sujets contrôles sains sans antécédents familiaux
psychiatriques (Krebs & Mouchet 2007).
En résumé, les SNM remplissent les critères d'un marqueur endophénotypique de la
16
schizophrénie puisqu'il s'agit de caractères phénotypiques mesurables, fréquemment
retrouvés chez les patients, et que ce marqueur trait stable reflète une vulnérabilité
génétique (Chan & Gottesman 2008).
En tant que marqueur endophénotypique, l'étude des SNM doit permettre de discriminer
des patients partageant des mêmes mécanismes étio-pathogéniques (Chan & Gottesman
2008). Les SNM sont un reflet d'anomalies neurodéveloppementales précoces (pré- et
périnatales) (Bombin, Arango et al. 2005 ; Krebs & Mouchet 2007). La présence de
SNM distinguent ainsi vraisemblablement les patients selon l'importance de la charge
neurodéveloppementale (i.e. en fonction du poids particulier d'anomalies cérébrales
précoces dans le développement de la maladie), avec une charge plus élevée chez les
patients présentant des SNM.
1.2.3 Imagerie anatomique et SNM dans la schizophrénie
Plusieurs études se sont intéressés aux corrélats cérébraux des SNM dans la
schizophrénie et les troubles psychotiques apparentés (pour revue : Tableau 1).
Les anomalies retrouvées impliquent le cortex cérébral, les noyaux gris centraux, et le
cervelet, conformément à l'hypothèse d'Andreasen qui postule des dysfonctionnements
par dysconnectivité de circuits cortico-sous-cortico-cérébelleux dans la schizophrénie
(Andreasen 1999). En revanche, les corrélats anatomiques des différentes dimensions
sont plus variables.
Tableau 1 – Morphométrie cérébrale en imagerie et SNM dans la schizophrénie
Sujets : scz : schizophrénie ; scz-aff : trouble schizo-affectif ; scz-form : trouble schizophréniforme ; BP :
trouble bipolaire. Méthode : échelles de signes neurologiques : NES (Buchanan & Heinrichs 1989),
Heidelberg (Schroder, Niethammer et al. 1991), NE-Krebs (Krebs, Gut-Fayand et al. 2000) ; techniques
d'imagerie : CT : scanner, IRM : imagerie par résonance magnétique, ROI : étude de régions d'intérêt,
VBM : étude morphométrique voxel à voxel. Résultats : d/g : droit/gauche, vol : volume, tot : total, GM :
matière grise, WM : matière blanche, DLPFC : cortex préfrontal dorso-latéral, IFG : gyrus frontal
inférieur, MFG : gyrus frontal moyen, ACC : cortex cingulaire antérieur, STG : gyrus temporal supérieur,
MTG : gyrus temporal moyen.
17
Article
Sujets
Méthode
Résultats
(Kolakowska, Williams 56 psychotiques
et al. 1985)
(42 scz + 14 scz-aff)
CT
Pas de corrélation avec la taille des ventricules
(y compris après correction pour la taille du
cerveau)
(DeMyer, Gilmor et al.
1988)
CT
↓ taille des aires frontales
(Schroder, Niethammer 50 psychotiques (scz +
et al. 1991)
scz-form)
34 contrôles sains
Heidelberg
CT
↑ élargissement des ventricules cérébraux
↑ anomalies morphologiques des ganglions de
la base
(King, Wilson et al.
1991)
16 scz chroniques
CT
Pas de corrélation avec la taille des ventricules
(Rubin, Vorstrup et al.
1994)
45 psychotiques (scz +
scz-form)
CT
↓ longueur cérébrale
↑ élargissement fissure sylvienne g
(Mohr, Hubmann et al.
1996)
143 scz
78 alcoolo-dépendants
57 contrôle sains
NES
CT
↑ élargissement du 3e ventricule
(Keshavan, Sanders et
al. 2003)
17 scz
9 autres
NES
IRM 1.5T
ROI
Contrôles : pas de corrélation
25 scz
25 contrôles sains
18 contrôles sains
(Ho, Mola et al. 2004)
155 psychotiques, 1er
épisode (141 scz + 3
scz-aff + 11 scz-form)
Scz : corrélations aux dimensions :
• séquences motrices :
vol du noyau caudé g et du cervelet
• tâches cognitives/perceptuelles :
vol du noyau caudé g, du cervelet, et du
cortex associatif hétéromodal (DLPFC g,
STG d)
155 contrôles sains
Examen
↓ volume du cervelet
neurologique du Pas de corrélation avec les vol cérébraux
cervelet
IRM 1.5T
ROI
(Dazzan, Morgan et al.
2004)
77 psychotiques, 1er
épisode (35 scz + 42
autres)
NES
IRM 1.5T
VBM
Corrélations aux dimensions :
• coordination motrice :
↓ GM : putamen g
↑ WM : capsule interne g
• intégration sensorielle :
↓ GM : noyaux lenticulaires d/g,
thalamus d/g, pulvinar ; IFG d,
cortex précentral d, MTG d/g, STG g,
gyrus lingual d/g
↑ WM : capsule interne g
(Bottmer, Bachmann et
al. 2005)
37 psychotiques, 1er
épisode (20 scz + 2 sczaff + 14 scz-form + 1
psychose non spécifiée)
Heidelberg
IRM 1.5T
ROI
BRAINS
software
Pas de différence du vol cérébral tot
↓ vol cervelet d/g
18 contrôle sains
↓ vol cervelet d corrélée :
• pronation/supination mains d/g
• diadochocinésie main g
• stéréognosie mains d/g
• opposition doigt-pouce
18
(Dazzan, Morgan et al.
2006)
43 sujets sains
NES
IRM 1.5T
VBM
Corrélations au score tot de SNM :
GM : vol tot, ACC, IFG d, STG d, MTG d
WM : faisceau longitudinal supérieur
(Mouchet-Mages,
Canceil et al. 2007)
21 psychotiques, 1er
épisode
NE-Krebs
IRM 1.5T
VBM
SNM+ versus SNM- :
↓ GM : gyrus post-central g
↓ WM : insula d, cluster cervelet g
Corrélations aux dimensions :
• intégration motrice :
↓ GM : cervelet, IFG d, gyrus post-central
g, gyrus occipital droit
• intégration sensorielle :
↓ GM : clusters dans cervelet d/g
• coordination motrice :
WM : ↓ MFG g, ↑ precuneus d
(Bersani, Paolemili et
al. 2007)
33 scz
NES
IRM 1T
Mesures
radiologiques
Corrélations aux dimensions :
• intégration sensorielle / taille du 3e
ventricule
(Venkatasubramanian,
Jayakumar et al. 2008)
30 scz
NES
IRM 1.5T
VBM
Pas de différence du vol cérébral tot
↓ du vol de GM tot
27 témoins
↓ des vol GM locaux :
• corticaux : SFG g, gyrus post-cingulaire g,
MTG g ; STG d, cuneus d
• sous-cortical : putamen d
• mésencéphale g, cervelet g
(Thomann, Wustenberg 42 psychotiques, 1er
et al. 2009)
épisode (scz + sczform)
Heidelberg
Scale
IRM 1.5T
VBM
22 contrôles sains
Contrôles : ↓ GM : IFG d/g, MFG d
Scz :
- corrélations au score tot de SNM :
• ↓ GM : thalamus d/g, tête noyau caudé d ;
cervelet g ; gyrus post-central g, insula g,
IFG g, gyrus pré-central d, gyrus lingual
d
• ↓ WM : IFG d/g, cervelet d
- corrélations spécifiques aux dimensions :
• coordination motrice :
↓ WM : IFG g, cervelet d, corps calleux
• tâches motrices complexes :
↓ WM : IFG g
• orientation spatiale :
↓ GM : vermis cérébelleux
(Thomann, Roebel et
al. 2009)
30 psychotiques, 1er
épisode
Heidelberg
IRM 1.5T
VBM
Corrélation au score tot de SNM :
↓ hémisphère cérébelleux d, lobes
cérébelleux postéro-supérieurs d/g
21 contrôles sains
Corrélation aux dimensions :
• latéralisation et orientation spatiale :
↓ lobes cérébelleux antérieurs d/g, corps
19
médullaire g
• coordination motrice :
↓ lobes cérébelleux postéro-supérieurs
d/g
(Janssen, Diaz-Caneja
et al. 2009)
70 psychotiques, 1er
épisode (25 scz + 6 sczaff + 5 scz-form + 20
BP + 14 autres)
NES
IRM 1.5T
VBM
Corrélations aux dimensions :
• integration sensorielle :
↓ GM thalamus d/g
• séquences motrices :
↓ GM noyau caudé d
(Mouchet-Mages,
Rodrigo et al. en
révision)
52 psychotiques, 1er
episode (44 scz + 2 sczaff + 4 scz-form + 2
psychose non spécifiée)
NE-Krebs
IRM 1.5T
VBM
Corrélation au score total de SNM :
↓ GM DLPFC d/g
Corrélation aux dimensions :
• intégration motrice :
↓ GM DLPFC d/g
• coordination motrice :
↑ GM thalamus d/g
↓ WM thalamus antérieur, cervelet
Les atteintes cérébrales associées aux SNM sont des atteintes survenant précocement au
cours du développement cérébral (Bombin, Arango et al. 2005 ; Krebs & Mouchet
2007). L'enjeu de la recherche de corrélats cérébraux des SNM est donc de retrouver la
trace de ces atteintes précoces.
La plupart des études publiées sont des études transversales utilisant la méthode
morphométrique par VBM (voxel-à-voxel) (Ashburner 2009). Or les analyses
morphométriques transversales par VBM chez l'adulte ne sont pas de bons indicateurs
des processus cérébraux précoces, du fait des variations non-linéaires de la volumétrie
cérébrale au cours du développement (Shaw, Kabani et al. 2008). Il est donc important
d'utiliser un marqueur plus spécifique des processus précoces, toujours présent à l'âge
adulte.
1.3 La gyrification corticale, marqueur du développement cérébral
1.3.1 Ontogenèse corticale
La gyrification corticale est le résultat des phénomènes de plissement auquel est soumis
le cortex cérébral au cours de son développement précoce (White, Su et al. 2010). Cette
caractéristique est partagée par l'homme et certains grands mammifères (Hilgetag &
Barbas 2006). D'un point de vue évolutionniste, ce plissement a permis un
accroissement de la surface corticale supérieur à celui de la boîte crânienne (Hilgetag &
20
Barbas 2006).
D'un point de vue macroscopique, l'ontogenèse corticale se manifeste par le passage
d'un cerveau totalement lisse (lissencéphale) à un cerveau fortement plissé
(gyrencéphale) (White, Su et al. 2010). En fonction de leur date d'apparition, de leur
forme, et de leur variabilité, on peut distinguer trois types de plissements corticaux
(Welker 1990 ; Armstrong, Schleicher et al. 1995) : les sillons primaires, de faible
variabilité inter-individuelle, visibles dès la 16ème semaine de gestation, puis les sillons
secondaires, à variabilité intermédiaire, qui apparaissent vers la 32ème semaine de
gestation, et enfin les sillons tertiaires, à forte variabilité inter-individuelle et qui se
forment vers la 36ème semaine de gestation (Figures 1 et 2).
Figure 1 – Chronologie d'apparition des sillons cérébraux (d'après White, Su et al. 2010)
21
Figure 2 – Développement du cerveau humain in utero - vue sagittale (d'après Welker 1989)
Plusieurs mécanismes participeraient à la formation des sillons : une croissance active
du cortex (Toro & Burnod 2005), notamment des circonvolutions gyrales (Welker
1990), une croissance différentielle des couches neuronales internes et externes
(Richmann, Stewart et al. 1975), une différenciation cytoarchitectonique (Connolly
1950), des phénomènes de tension des fibres axonales (Goldman-Rakic, Selemon et al.
1984 ; Van Essen 1997 ; Hilgetag & Barbas 2006).
Les caractéristiques des sillons primaires semblent les plus déterminées génétiquement
(Bartley, Jones et al. 1997 ; Lohmann, von Cramon et al. 1999 ; Wright, Sham et al.
2002), voire phylo-génétiquement conservés entre les humains et les singes (Fukunishi,
22
Sawada et al. 2006). Les facteurs environnementaux ont aussi une influence sur les
processus de plissement : il existe par exemple un retard de gyrification chez les fœtus
jumeaux par rapport aux fœtus uniques (Dubois, Benders et al. 2008). Le pattern des
plissements serait déterminé par une protomap : une carte primaire de protosillons (les
« racines sulcales ») qui se creuseraient et se réuniraient ultérieurement pour former les
sillons (Regis, Mangin et al. 2005). Cette carte primaire serait sous une forte influence
génétique (Piao & Walsh 2004; Rakic 2004). La gyrification serait aussi influencée par
les étapes antérieurs du développement cérébral : les étapes très précoces de
prolifération, différenciation et migration cellulaire (White, Su et al. 2010).
La gyrification corticale est également un marqueur indirect de la connectivité
neuronale (Van Essen 1997 ; Hilgetag & Barbas 2006). Ce lien est au cœur des théories
des plissements fondés sur les tensions mécaniques des fibres axonales, selon lesquelles
la gyrification est liée aux connexions axonales : le plissement cortical permettrait
d’optimiser la quantité d’axones nécessaires pour connecter entre elles les différentes
aires fonctionnelles et donc le transfert d’information (Zhang & Benson 2000 ;
Klyachko & Stevens 2003). De manière empirique, des corrélations entre la gyrification
et des processus fonctionnels sont aussi retrouvés : les anomalies de la gyrification sont
un marqueur précoce d'anomalies cognitives ultérieures (Dubois, Benders et al. 2008) ;
la gyrification est influencée par la latéralisation (la surface et la longueur du sillon
central sont plus importantes du côté de l'hémisphère dominant - Mangin, Riviere et al.
2004).
L'étude de la gyrification permettrait de retrouver des indices d'anomalies du
développement cérébral précoce à distance dans le temps (Cachia, Mangin et al. 2003).
Longtemps limitée du fait d'une grande complexité, l'étude des sillons corticaux s'est
développée récemment à l'aide d'outils automatisés, notamment dans l'étude des
troubles schizophréniques (Cachia, Paillere-Martinot et al. 2008 ; Penttila, PaillereMartinot et al. 2008 ; Plaze, Paillere-Martinot et al. 2009).
1.3.2 Gyrification corticale dans la schizophrénie
Des anomalies de la gyrification ont été retrouvées dans la schizophrénie, et les autres
troubles psychotiques - schizophréniforme et schizo-affectif (pour revue : Tableau 2), au
23
niveau du cortex préfrontal et dans une moindre mesure, au niveau du cortex temporal,
aussi bien dans les études anatomo-pathologiques post-mortem qu'in vivo dans les
études d'imagerie. Les anomalies ont été retrouvées chez des patients chroniques, lors
du premier épisode, dans les formes à début précoce, chez des sujets à risque, chez des
apparentés sains.
Tableau 2 – Gyrification corticale dans la schizophrénie
Sujets : scz : schizophrénie ; scz-aff : trouble schizo-affectif ; scz-form : trouble schizophréniforme ; RM :
retard mental. Méthode : IRM : imagerie par résonance magnétique ; GI 2D : index de gyrification 2D
(Zilles, Armstrong et al. 1988) ; GI-A : index de gyrification automatisé (Moorhead, Harris et al. 2006) ;
SI 3D : index de gyrification 3D (Cachia, Paillere-Martinot et al. 2008), g-SI : index hémisphérique, l-SI :
index régional. Résultats : d/g :droit/gauche ; vol : volume ; tot : total ; PFC : cortex préfrontal ; ACC :
cortex cingulaire antérieur ; PCC : cortex cingulaire postérieur.
Articles
Sujets
Méthodes
Résultats
(Highley, Esiri et al.
1998)
25 scz
29 contrôles
Post-mortem
étude qualitative
↑ gyrification lobes temporaux
(Vogeley, SchneiderAxmann et al. 2000)
24 scz
24 contrôles sains
Post-mortem
GI 2D – PFC
↑ GI PFC d
(chez les hommes uniquement)
(Wheeler & Harper
2007)
9 scz
9 contrôles sains
Post-mortem
GI 2D – PCC
↓ GI PCC rostral
(Bullmore, Brammer et
al. 1994)
39 scz
23 bipolaires
31 contrôles sains
IRM
Analyse fractale –
cerveau entier
↓ dimension fractale chez scz
↑ dimension fractale chez bipolaires
(Kikinis, Shenton et al.
1994)
15 scz
15 contrôles sains
IRM 1.5T
Analyses qualitatives
et quantitatives – lobe
temporal
Anomalies de la gyrification temporale :
- ↑ interruptions sulcales
- orientation plus verticale des sillons
(Noga, Bartley et al.
1996)
13 paires de jumeaux
monozygotes
discordants pour scz
9 paires de contrôles
sains
IRM 1.5T
Analyses qualitatives
et quantitatives –
cerveau entier
Pas de différence
(Kulynych, Luevano et
al. 1997)
9 scz
9 contrôles sains
IRM 1.5T
GI 2D – cerveau entier
↓ GI cerveau entier
(Narr, Thompson et al.
2001)
25 scz
28 contrôles sains
IRM 1.5T
Complexité corticale
3D – cerveau entier
↑ complexité lobe frontal
Post-mortem
IRM anatomique
24
(Vogeley, Tepest et al.
2001)
12 psychotiques
(6 scz + 6 scz-aff)
12 apparentés sains
IRM 1.5T
GI 2D - PFC
↑ GI PFC d
(Yucel, Stuart et al.
2002)
55 scz
75 contrôles sains
IRM 1.5T
Analyse semiautomatisée – ACC
↓ index de gyrification ACC g
(Sallet, Elkis et al.
2003)
40 scz
20 contrôles sains
IRM 1.5T
GI 2D – cerveau entier
↓ GI frontaux et temporo-pariétooccipitaux d/g
(Highley, DeLisi et al.
2003)
61 scz
42 contrôles
IRM 1.5T
GI 2D – cerveau entier
Pas de différence
(White, Andreasen et
al. 2003)
42 psychotiques, début IRM 1.5T
précoce (<18 ans)
Index de courbure
(33 scz + 7scz-form +
2 scz-aff)
Au niveau global :
↑ courbure gyrale
↓ courbure sulcale
Au niveau lobaire :
• frontal, pariétal : ↓ courbure sulcale
• occipital : ↑courbure gyrale
26 contrôles sains
(Harris, Whalley et al.
2004)
16 HR (devenus scz)
14 HR contrôles
IRM 1T
GI 2D – cerveau entier
↑ GI préfrontal d
(Harris, Yates et al.
2004)
34 scz 1er épisode
36 contrôles sains
IRM 1T
GI 2D
↑ GI temporal d
(Jou, Hardan et al.
2005)
9 apparentés sains de
scz
12 contrôles sains
IRM 1.5T
GI-2D – frontal (sur 1
coupe)
↓ GI sur une coupe frontale g
(Wiegand, Warfield et
al. 2005)
17 scz 1er épisode
17 troubles affectifs
17 contrôles sains
IRM 1.5T
GI ±3D – PFC
Pas de différence de complexité
corticale
(Moorhead, Harris et
al. 2006)
16 HR évoluant vers la IRM 1.5T
scz
GI-A – PFC
14 HR contrôles
vs GI 2D manuel
GI-A > GI 2D
(Harris, Moorhead et
al. 2007)
17 HR évoluant vers la IRM 1T
scz
GI-A – PFC
128 HR contrôles
↑ GI PFC d
(Bonnici, William et al. 25 scz
2007)
18 RM (QI 50-70)
23 scz + RM
29 contrôles sains
IRM 1T
GI-A – PFC
↓ GI :
• PFC d : contrôles > scz > RM
• PFC g : contrôles > autres
(Falkai, Honer et al.
2007)
48 scz
IRM 1.5T
29 apparentés avec
GI 2D – frontal (sur 3
troubles psychiatriques coupes)
53 apparentés sains
41 contrôles sains
↑ GI frontal d/g : scz et apparentés >
contrôles
(Stanfield, Moorhead
et al. 2008)
Adolescents avec RM
(QI : 50-80) :
- 71 schizotypiques
- 72 contrôles sains
↑ GI-A du PFC d
(simple tendance après ajustement pour
le volume du PFC)
IRM 1.5T
A-GI – PFC
25
(Cachia, PaillereMartinot et al. 2008)
30 scz paranoïdes avec IRM 1.5T
hallucinations
SI 3D
résistantes
Brainvisa
28 contrôles sains
(Penttila, PaillereMartinot et al. 2008)
51 scz début précoce
59 contrôles sains
↓ GI :
• global : ↓ g-SI d/g
• local : ↓ l-SI :
o sillon frontal moyen g, sillon
temporal supérieur d/g, vallée
sylvienne g
IRM 1.5T
SI 3D
Brainvisa
↓ GI :
• global : ↓ g-SI d/g
• local : ↓ l-SI : sillon collatéral g
(Turetsky, Crutchley et
al. 2009)
36 scz
28 contrôles sains
IRM 1.5 T
Mesures des sillons
olfactif et orbital 3D
Brainvisa
↓ profondeur du sillon olfactif d
(McIntosh, Moorhead
et al. 2009)
28 scz
42 bipolaires
37 contrôles sains
IRM 1.5T
A-GI - PFC
↓ GI : PFC d/g (scz et bipolaires)
GI corrélé au QI
La plupart des études retrouvent des variations par rapport aux sujets contrôles, mais
avec soit une augmentation, soit une diminution des index de gyrification (Tableau 2).
Ces différences sont vraisemblablement liées aux différences de méthodes de mesure.
La majorité des études antérieures à 2008 utilisent un index de gyrification 2D. Cet
index de gyrification planaire est défini à partir du ratio entre la longueur de l’enveloppe
externe du cortex et la longueur totale du cortex obtenu à partir d’une ou plusieurs
coupe(s) de cerveau (post-mortem ou IRM) (Zilles, Armstrong et al. 1988). La
variabilité des résultats de ces études s’explique essentiellement par des éléments
méthodologiques, comme le choix de la coupe d’IRM utilisée pour calculée l’index (i.e.
la région corticale analysée) et le nombre de coupes analysées. Deux études de 2008
(Cachia, Paillere-Martinot et al. 2008 ; Penttila, Paillere-Martinot et al. 2008) utilisent
une nouvelle méthode de mesure globale et automatisée à partir de reconstruction
cérébrale en 3D (Cachia, Paillere-Martinot et al. 2008). Les résultats des études 2D
analysant un grand nombre de coupes (Kulynych, Luevano et al. 1997 ; Sallet, Elkis et
al. 2003) sont convergents la diminution des index de gyrification obtenus avec les
mesures 3D (Cachia, Paillere-Martinot et al. 2008 ; Penttila, Paillere-Martinot et al.
2008) .
En complément des anomalies quantitatives mesurées par les index de gyrification, des
anomalies qualitatives de la gyrification ont également été mises en évidence dans la
schizophrénie : asymétrie de présence du sillon paracingulaire dans le cortex cingulaire
26
antérieur chez des patients (Yucel, Stuart et al. 2002 ; Le Provost, Bartres-Faz et al.
2003 ; Fujiwara, Hirao et al. 2007) et des sujets à risque (Yucel, Wood et al. 2003),
déplacement de la jonction sulcale temporo-pariétale (Plaze, Paillere-Martinot et al.
2009). Les variations de gyrification corticale sont corrélées à des symptômes cliniques,
tels les hallucinations acoustico-verbales (Plaze, Paillere-Martinot et al. 2009) et des
anomalies cognitives (Artiges, Martelli et al. 2006 ; McIntosh, Moorhead et al. 2009).
Ceci conforte la corrélation entre la gyrification et la fonctionnalité cérébrale sousjacente (Mangin, Jouvent et al. 2010).
Les études de la gyrification corticale dans la schizophrénie ont amené à considérer les
anomalies de la gyrification corticale à la fois comme un reflet de dysfonctions
cérébrales et à la fois comme un marqueur de la vulnérabilité liée aux atteintes
cérébrales précoces dans la schizophrénie (Mangin, Jouvent et al. 2010).
2 Hypothèse et objectif de l'étude
L'objectif primaire de ce projet est d'étudier les variations de la gyrification corticale,
marqueur du développement cérébral, chez des patients lors de leur premier épisode
psychotique selon la présence ou non de SNM. Les SNM étant associées à des atteintes
du développement cérébral précoce (Bombin, Arango et al. 2005 ; Krebs & Mouchet
2007) et la gyrification corticale étant un marqueur morphologique du développement
cérébral (Mangin, Jouvent et al. 2010), notre hypothèse est que les patients avec des
SNM présentent une diminution de gyrification par rapport à ceux n'ayant pas, ou peu,
de SNM.
L'objectif secondaire de ce projet est d'étudier les variations de gyrification régionale
corrélées aux dimensions coordination motrice, intégration sensorielle, intégration
motrice et de tester leurs corrélats anatomiques présumés dans la littérature. Notre
hypothèse est que chacune de ces dimension impliquent des régions spécifiques. Les
dimensions des différentes échelles d'évaluation des SNM ayant été construites en
s'inspirant de la démarche neurologique, consistant à regrouper les signes en fonction de
la localisation de l'atteinte neurologique présumée (Heinrichs & Buchanan 1988), les
trois dimensions principales des SNM ont ainsi été établies en référence à une atteinte
27
frontale pour les dimensions motrices et pariétale pour la dimension d'intégration
sensorielle (Bombin, Arango et al. 2005 ; Chan & Gottesman 2008).
3 Sujets et méthodes
3.1 Sujets
3.1.1 Inclusion
52 sujets ont été recrutés entre 2004 et 2007 au cours d'un premier épisode psychotique
dans le Service Hospitalo-Universitaire de Santé Mentale et de Thérapeutique de
l’Hôpital Sainte Anne (Pr J.P. Olié), où ils ont été pris en charge et suivis au décours de
ce premier épisode.
Le recrutement des sujets s’est déroulé dans le cadre d’une étude longitudinale
d’évaluation des patients au décours du premier épisode psychotique (étude PRIMEPI).
Les patients ont été inclus sur les critères de survenue d’un premier épisode délirant
aigu en cours, attesté par un score sur l’échelle BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale)
total > 50, avec soit hallucinations > 3, contenu inhabituel de la pensée > 4, discours
désorganisé > 4 ou retrait affectif > 4 (critères définis par Yung, Phillips et al. 2004). Les
critères d'inclusion étaient : un âge compris entre 18 et 45 ans, l'absence de traitement
neuroleptique pendant plus de 12 semaines (sur la vie entière) et plus d’une semaine
durant le mois précédant l’étude. Les critères d’exclusion étaient : l’abus ou la
dépendance aux toxiques de plus de 5 ans, l’existence d’une pathologie somatique
grave, la prise de traitements multiples, les antécédents de traumatisme crânien, une
grossesse, une contre-indication à la réalisation d’une IRM (corps étranger métallique,
matériel implanté ferromagnétique).
Les patients ont donné leur consentement à l’étude après une information détaillée.
3.1.2 Evaluation clinique
Une évaluation clinique a été réalisée par le Dr. Mouchet-Mages, psychiatre et D.
Willard, psychologue de recherche à l’aide de la DIGS (Diagnostic Interview for
Genetic Studies, traduction Krebs et coll.). Une évaluation psycho-pathologique a été
effectuée à l’aide des échelles BPRS-E (Brief Psychiatric Rating Scale Expanded,
Velligan, Prihoda et al. 2005) et PANSS pour la symptomatologie psychotique (Positive
28
& Negative Symptom Scale, Kay, Fiszbein et al. 1987). Dans le cadre de leur prise en
charge, les sujets ont aussi été évalués cliniquement par les praticiens hospitaliers du
Service Hospitalo-Universitaire de Santé Mentale et de Thérapeutique de l’Hôpital
Sainte Anne (Pr J.P. Olié) selon les critères de la Classification Internationale des
Maladies (CIM10 – OMS). Les diagnostics ont été établis en fonction de l'évaluation
initiale et du suivi longitudinal selon les critères du DSM IV (cf. Annexe 1). Les sujets
présentant un trouble de la section « Schizophrénie et autres troubles psychotiques » ou
« bipolaires avec caractéristiques psychotiques » ont été retenus. Parmi les 52 patients,
deux sujets ont été exclus après analyse du dossier clinique, du fait d'un diagnostic
longitudinal (trouble bipolaire sans caractéristique psychotique) ne s'intégrant pas dans
le spectre des troubles psychotiques.
La recherche des signes neurologiques mineurs (SNM) a été réalisé à l’aide d’un
examen neurologique standardisé (Krebs, Gut-Fayand et al. 2000 – cf. Annexe 2) avec
un coefficient de fidélité inter-juge de 0,82. Un score total a été calculé pour chaque
sujet. Un score-seuil de 10 a servi à définir la présence d'un dysfonctionnement
neurologique significatif (Krebs, Gut-Fayand et al. 2000 ; Ouali, Cherif et al. 2006) et a
permis de déterminer deux groupes au sein de notre population d'étude : les patients
avec signes neurologiques mineurs (SNM+ : score total > 10) et les patients avec pas ou
peu de signes neurologiques mineurs (SNM- : score total < 10). Des sous-scores ont
également été calculés pour chacune des cinq dimensions de l'échelle : intégration
sensorielle, intégration motrice, coordination motrice, mouvements involontaires et
qualité de la latéralisation (Krebs, Gut-Fayand et al. 2000).
3.1.3 Acquisition des images
Les sujets ont effectué un examen d'imagerie cérébrale par résonance magnétique (IRM
anatomique) au Département d’Imagerie Morphologique et Fonctionnelle du Centre
Hospitalier Sainte Anne (Pr JF Meder, Pr C Oppenheim) avec un appareil IRM 1,5 T
General Electric (GE Medical Systems, Milwaukee, antenne tête 8 canaux). Une série
de coupes couvrant l'ensemble du cerveau ont été acquises à l’aide d’une séquence Fast
SGPR (TR : 10,34 ; TE : 2,196 ; flip angle : 15° ; BdW 11,9 Khz ; TI 450 ms ;
épaisseur coupe : 1,2 mm ; coupes jointives ; volume voxels : 0,9375 * 0,9375 * 1,2
29
mm3 ; FOV : 24 x 16,8 ; durée 6 mn 58 s ; matrice 256x256).
3.2 Analyse des images
Pour chaque patient, la gyrification corticale globale (hémisphérique) et régionale a été
mesurée avec le logiciel Brainvisa (http://brainvisa.info) à partir des données brutes
IRM selon une procédure automatisée en plusieurs étapes (Cachia, Paillere-Martinot et
al. 2008). Cette méthode a déjà été utilisée pour l'étude des anomalies de la gyration
corticale chez des patients schizophrènes (Cachia, Paillere-Martinot et al. 2008 ;
Penttila, Paillere-Martinot et al. 2008).
Figure 3 – Analyse de la gyrification corticale à partir d'IRM.
(Haut) Segmentation 3D du cerveau et des sillons corticaux à partir d'une IRM standard T1. (Bas)
Mesure de la gyrification corticale à partir de l'index de gyrification 3D : rapport entre l'aire sulcale
totale (en vert) et l'aire de l'enveloppe cérébrale externe (en bleu).
La première étape concerne, à partir d'images non-normalisées, la segmentation
automatisée des tissus cérébraux (liquide céphalo-rachidien LCR, matière grise MG,
substance blanche SB) et pour chaque hémisphère, le calcul du volume intracrânien
total (somme des volumes de MG+SB+LCR) et de l'aire de cortex externe. Pour tous les
30
sujets, chaque étape de traitement des images a été contrôlée visuellement et aucune
erreur majeure de segmentation n'a été détectée. Quelques erreurs de segmentation
minimes, le plus souvent au niveau de la limite entre les lobes occipitaux et le cervelet,
ont été corrigées manuellement.
Pour chaque hémisphère, la surface du cortex externe est définie comme l'aire d'une
enveloppe « lisse » du masque cérébral. Cette enveloppe est obtenue par une fermeture
morphologique du masque cérébral ; une fermeture isotropique de 5mm est utilisé pour
assurer le caractère lisse des limites. Les sillons corticaux sont ensuite automatiquement
segmentés et extraits du cortex à partir du squelette du masque MG/LCR et convertis en
représentation graphique du cortex incluant les informations relatives à la morphologie
(longueur, profondeur, aire, et plusieurs autres paramètres : ouverture du sillon,
épaisseur du ruban cortical entourant le sillon...) et à l'organisation spatiale (position et
orientation relatives). Les données IRM natives ne subissent aucune normalisation
spatiale pour éviter les biais potentiels liés aux déformations de la forme des sillons
induites par les processus de normalisation.
Figure 4 – Étiquetage régionale automatisée des sillons dans Brainvisa
31
L'index de gyrification global (g-SI) est calculé pour chaque hémisphère comme le
rapport entre l'aire sulcale totale (i.e. la somme des aires de tous les sillons corticaux
segmentés) et l'aire externe totale du cortex (Figure 3). Un cortex fortement gyrifié a un
g-SI élevé, tandis qu'un cortex faiblement gyrifié a un g-SI faible. A surface de cortex
externe constante, le g-SI augmente avec le nombre et/ou l'aire des sillons ; au contraire,
le g-SI d'un cortex lissencéphalique est égal à zéro. Le g-SI décrit l'enfouissement du
cortex. Il diffère de l'index de gyrification 2D, sensible à l'épaisseur corticale et à
l'ouverture des sillons (Zilles, Armstrong et al. 1988).
Les sillons sont ensuite reconnus, identifiés et étiquetés dans chaque hémisphère (Figure
4) par un algorithme de reconnaissance automatique (Perrot, Riviere et al. 2009). La
gyrification corticale locale est mesurée par un index sulcal local (l-SI), défini comme le
rapport entre l'aire des sillons dans la région d'intérêt et l'aire totale du cortex externe.
Le l-SI peut être calculé pour un sillon unique ou pour un regroupement de plusieurs
sillons. Le l-SI augmente avec la longueur et/ou la profondeur des sillons. La somme
des l-SI de chaque région d'un hémisphère est égale au g-SI.
G-SI et l-SI ont été calculés de manière automatisée sans correction manuelle.
3.3 Analyses statistiques
Pour cinq sujets, la qualité des images n'a pas permis l'analyse de la gyrification
(artéfact de mouvement). Les analyses statistiques ont donc porté sur 45 sujets.
Deux types d'analyses des index de gyrification (g-SI et l-SI) ont été réalisées :
comparaisons entre SNM+ et SNM- (analyses inter-groupes) et corrélations avec les
trois dimensions principales de l'échelle des SNM (analyses dimensionnelles). Les
analyses ont été réalisées avec le logiciel R 2.9 (www.r-project.org/).
Les caractéristiques démographiques et cliniques ont été comparées entre les deux
groupes SNM+ et SNM- à l'aide de tests bilatéraux (t de Student, pour les variables
quantitatives) et de tables de contingence (Chi-2, pour les variables catégorielles). Les
corrélations entre ces caractéristiques ont été mesurées par le coefficient de corrélation
de Pearson (r).
Les différences d'index de gyrification globaux (g-SI) et locaux (l-SI) entre les deux
groupes (SNM+ et SNM-) ont été analysées séparément pour chaque hémisphère avec
32
des modèles linéaires univariés, avec l'âge et le nombre d'années d'études comme
covariables numériques et le sexe comme facteur catégoriel. L'âge, le sexe ont été inclus
a priori aux analyses statistiques du fait de leur effet connu sur la gyrification corticale
(Kochunov, Mangin et al. 2005 ; Duchesnay, Cachia et al. 2007) ; le nombre d'années
d'études a été inclus comme reflet du quotient intellectuel, qui a un effet connu sur la
gyrification corticale (McIntosh, Moorhead et al. 2009). Des tests de Shapiro ont été
utilisés pour contrôler la normalité des résidus des modèles linéaires.
Des analyses dimensionnelles ont également été réalisées pour tester des associations
entre les index de gyrification et les scores aux différentes dimensions de l'échelle des
signes neurologiques pour les trois dimensions principales des SNM : coordination et
intégration motrices, intégration sensorielle. Les analyses ont été réalisées séparément
pour chaque dimension. Les index de gyrification g-SI et l-SI droits et gauches ont été
analysés comme variables dépendantes au sein d'un modèle linéaire incluant le score à
la dimension étudiée, ainsi que l'âge, le sexe et le nombre d'années d'études.
Pour toutes les analyses, le seuil statistique alpha a été fixé à p <0,05.
4 Résultats
4.1 Caractéristiques de la population d'étude
La population d'étude comporte 45 patients, dont 19 SNM+ et 26 SNM-. 37 sujets
présentent
une
schizophrénie,
5
un
trouble
schizo-affectif,
1
un
trouble
schizophréniforme, 2 un trouble bipolaire avec caractéristiques psychotiques. La
répartition des sujets selon leur diagnostic ne diffère pas significativement entre les
deux groupes SNM+/SNM- (Tableau 3).
Tableau 3 – Répartition des diagnostics parmi les SNM+ et SNMDifférence
SNM+ versus SNM-
Diagnostic (DSM IV)
Schizophrénie
(n=37)
Tr. schizo-affectif Tr. schizophréniforme
(n=5)
(n=1)
Tr. bipolaire
(n=2)
SNM+
17
1
1
0
SNM-
20
4
0
2
Χ²
p value
4,05
0,26
Tableau 4 – Caractéristiques démographiques et cliniques
33
* différence significative pour p < 0,05. a : médiane et écart-type robuste (moyenne peu informative car
deux patients ont reçu des doses de traitement élevées dans le groupe SNM-).
Caractéristiques démographiques et cliniques
moyenne (écart-type)
Différence
SNM+ versus SNM-
Population
totale
(n=45)
SNM+
(n=19)
SNM(n=26)
t / Χ²
p value
26,1 (5,7)
29,7 (6,1)
23,4 (3,8)
t = 4,24
p = 0,0001*
33:12
13:6
20:6
Χ ² = 0,41
p = 0,52
13,7 (2,1)
14,4 (1,9)
13,1 (2,1)
t = 2,03
p = 0,048*
Age de début - 1 épisode (années)
23,6 (5,5)
27,0 (6,1)
21,3 (3,7)
t = 3,54
p = 0,001*
DUP (années)
2,6 (3,6)
3,8 (5,2)
1,7 (1,7)
t = 1,74
p = 0,09
87,2 (21,0)
92,7 (20,9)
82,9 (20,5)
t = 1,54
p = 0,13
t = -0,97
p = 0,34a
Age à l'inclusion (années)
Sexe (H:F)
Nombre d'années d'études
er
PANSS
Dose de traitement reçu (mg)
a
86 (127)
208 (289)
a
106 (158)
Dans notre population, l'âge du premier épisode est compris entre 16 et 36 ans. Par
rapport aux patients SNM-, les patients SNM+ présentent un âge à l'inclusion plus élevé
(p = 0,0001), un nombre supérieur d'années d'études (p = 0,048), un âge de début du
premier épisode plus élevé (p=0,001). Aucune différence pour la durée de psychose
non-traitée (DUP), délai entre le début du premier épisode et la première prise en charge
(qui est concomitante pour la plupart des sujets de l'inclusion dans l'étude) n'a été
détectée entre les deux groupes de patients (p = 0,09). A l'exception de deux patients du
groupe SNM- déjà traités, les patients n'ont pas reçu plus de trois jours de traitement
neuroleptique (dose totale de traitement reçu-vie entière en équivalent chlorpromazine :
médiane : 86 mg , min : 0, max : 1800 ; dose maximale journalière de chlorpromazine :
600 mg) ; les doses moyennes de traitement reçu entre SNM+ et SNM- ne sont pas
significativement différentes (p = 0,34). Lors de l'évaluation clinique initiale à
l'inclusion, les deux groupes ne diffèrent pas pour le score moyen à la PANSS (p =
0,13). Les détails des analyses sont rapportés dans le Tableau 4.
L''âge à l'inclusion est corrélé de manière significative avec le nombre d'années d'études
(r = 0,40, p = 0,015) et avec la durée de psychose non-traitée (r = 0,33, p = 0,03).
Aucune autre corrélation significative n'a été retrouvée entre les caractéristiques
démographiques et cliniques présentées.
34
Tableau 5 – Scores total et par dimension à l'échelle des SNM
* différence significative pour p < 0,05.
Examen neurologique standardisé – Scores de SNM
moyenne (écart-type)
Différence
SNM+ versus SNM-
Population
totale
(n=45)
SNM+
(n=19)
SNM(n=26)
t / Χ²
p value
Score total de SNM
10,7 (6,3)
16,7 (5,0)
6,4 (2,5)
t = 9,15
p = 1,2.10-11*
Coordination motrice
5,1 (3,9)
8,3 (3,5)
2,8 (2,2)
t = 6,37
p = 1,3.10-7*
Intégration motrice
2,3 (2,1)
3,7 (2,4)
1,3 (1,1)
t = 4,44
p = 0,0001*
Intégration sensorielle
1,8 (1,7)
2,5 (2,0)
1,4 (1,4)
t = 2,11
p = 0,04*
Latéralisation
0,9 (1,2)
0,9 (1,1)
0,9 (1,3)
t = 0,22
p = 0,82
Mouvements anormaux
0,5 (1,0)
1,1 (1,4)
0,1 (0,3)
t = 3,59
p = 0,0009*
Pour l'examen neurologique standardisé, les patients SNM+ présentent des scores plus
élevés que les patients SNM- pour le score total de SNM (p = 1,2.10-11) et les
dimensions coordination motrice (p = 1,3.10-7), intégration motrice (p = 0,0001),
intégration sensorielle (p = 0,04) et mouvements anormaux (p = 0,0009). Les deux
groupes ne diffèrent pas pour la dimension qualité de la latéralisation (p = 0,82).
Les détails des analyses sont rapportés dans le Tableau 5.
4.2 Comparaison SNM+ versus SNM4.2.1 Gyrification hémisphérique
Une diminution bilatérale des index de gyrification hémisphériques (g-SI) est retrouvée
chez les patients SNM+ par rapport aux patients SNM- (hémisphère gauche : - 4,2% , p
= 0,03 ; hémisphère droit : - 5,3% , p = 0,03) (Figure 5). Il est important de noter que les
mesures volumétriques hémisphériques (volume cérébral et volumes relatifs de matière
grise et substance blanche) ne diffèrent pas entre les deux groupes de patients.
Le nombre d'années d'étude présente un effet principal significatif bilatéral (gauche : F
= 7,08, p = 0,01 ; droite : F = 5,44, p = 0,03). Le genre présente un effet principal
significatif à gauche (F = 6,95, p = 0,01). Aucune interaction significative n'a été
détectée entre le facteur groupe et les autres variables des modèles linéaires.
Les détails des analyses sont rapportés dans le Tableau 6.
35
Tableau 6 – Différences d'index de gyrification et volumes hémisphériques entre SNM+ et SNM* différence significative pour p < 0,05. GM : matière grise, WM : substance blanche. Analyses ajustées
linéairement pour l'âge, le sexe et le nombre d'années d'études.
SNM+
Hémisphère gauche
SNM-
Moyenne (écart-type)
Index de gyrification global
3
Volume brut cérébral (cm )
1.60 (0,10)
1,67 (0,09)
537 405 (56 062) 553 511 (49 630)
SNM+ versus SNMDifférence (%)
F
p value
- 4,2
4,93
0,03*
- 2,9
3,8
0,06
Vol GM rapporté au vol hémisphérique (%)
54,7 (3,0)
56,5 (2,7)
- 3,2
0,54
0,47
Vol WM rapporté au vol hémisphérique (%)
45,3 (3,0)
43,5 (2,7)
+ 4,1
0,54
0,47
1,60 (0,11)
1,69 (0,09)
- 5,3
5,03
0,03*
- 2,9
3,62
0,06
Hémisphère droit
Index de gyrification global
3
Volume brut cérébral (cm )
538 165 (56 264) 554 433 (50 375)
Vol GM rapporté au vol hémisphérique (%)
54,6 (3,0)
56,5 (2,8)
- 3,4
0,76
0,39
Vol WM rapporté au vol hémisphérique (%)
45,4 (3,0)
43,5 (2,8)
+ 4,4
0,76
0,39
Figure 5 – Variations des index de gyrification hémisphériques entre SNM+ et SNMIndex de gyrification global en ordonnées ; A : hémisphère gauche ; B : hémisphère droit. Analyses
ajustées linéairement pour l'âge, le sexe et le nombre d'années d'études.
4.2.2 Gyrification régionale
Des diminutions significatives d'index de gyrification régionaux (l-SI) sont retrouvées
36
chez les patients SNM+ par rapport aux patients SNM- au niveau du cortex préfrontal
dorso-latéral gauche (p = 0,01) et du cortex occipital latéral droit (p = 0,009).
Figure 6 – Régions présentant une variation d'index de gyrification entre SNM + et SNMRégions présentant un index de gyrification plus bas dans le groupe SNM+ : cortex préfrontal dorsolatéral gauche (A, en rouge) et cortex occipital latéral droit (B, en bleu). Analyses ajustées linéairement
pour l'âge, le sexe et le nombre d'années d'études.
4.3 Corrélation avec les dimensions des SNM
4.3.1 Gyrification hémisphérique
Aucune corrélation significative n'est retrouvée entre les scores des dimensions de SNM
et les index de gyrification hémisphériques.
4.3.2 Gyrification régionale
Des corrélation négatives sont retrouvées entre les scores des dimensions de SNM et des
index de gyrification régionaux (l-SI). Le score de coordination motrice est corrélé
négativement avec l-SI du cortex préfrontal dorso-latéral gauche (p = 0,02) et du cortex
occipital latéral droit (p = 0,005). Le score d'intégration motrice est corrélé
négativement au l-SI du cortex pariéto-occipital médial gauche (p = 0,03). Le score
d'intégration sensorielle est corrélé négativement au l-SI du cortex pariétal supérieur
latéral droit (p = 0,04) et du cortex frontal médial gauche (p = 0,03).
37
Figure 7 – Régions dont l'index de gyrification est corrélé avec une dimension de SNM
Les scores des dimensions de SNM (coordination motrice en rouge, intégration motrice en violet,
intégration sensorielle en bleu) sont corrélés négativement aux index de gyrification de différentes
régions (p < 0,05). A : hémisphère gauche – vue latérale (cortex préfrontal dorso-latéral en rouge). B :
hémisphère droit – vue latérale (cortex pariétal latéro-supérieur en bleu). C : hémisphère gauche – vue
médiale (cortex pariéto-occipital en violet, cortex frontal en bleu). D : hémisphère droit – vue médiale.
Analyses ajustées linéairement pour l'âge, le sexe et le nombre d'années d'études.
5 Discussion
Dans cette première étude portant sur les variations de la gyrification corticale et les
signes neurologiques mineurs (SNM) chez des patients lors du premier épisode
psychotique, nous avons mis en évidence une réduction bilatérale des index de
gyrification hémisphériques (g-SI) chez les patients présentant des SNM (SNM+) par
rapport à ceux qui n'en présentent pas ou peu (SNM-). Une réduction des index de
gyrification régionaux (l-SI) a également été détectée au niveau du cortex préfrontal
dorso-latéral gauche et du cortex occipital latéral droit. Enfin, des corrélations négatives
38
entre les index régionaux et les scores des trois dimensions principales des SNM
(coordination et intégration motrices, intégration sensorielle - Bombin, Arango et al.
2005) ont également été mises en évidence : au niveau des cortex préfrontal dorsolatéral gauche et occipital latéral droit pour la coordination motrice, du cortex pariétooccipital médial gauche pour l'intégration motrice, des cortex pariétal supéro-latéral
droit et frontal médial gauche pour l'intégration sensorielle. Ces résultats confirment nos
hypothèses d'une diminution de gyrification associée à la présence de SNM et de
l’association de régions cérébrales spécifiques avec chacune de ces dimensions, leur
apportant une validité neuro-anatomique.
5.1 SNM, gyrification corticale et développement cérébral dans la
schizophrénie
Ces résultats montrent une convergence entre les SNM, marqueur clinique d'anomalies
neurodéveloppementales précoces (Bombin, Arango et al. 2005 ; Krebs & Mouchet
2007) et des variations de gyrification corticale, marqueur morphologique du
développement cérébral (Welker 1990 ; Mangin, Jouvent et al. 2010). Cette
convergence est cohérente avec le modèle neurodéveloppemental de la schizophrénie,
en particulier l'existence d'atteintes du développement cérébral précoce (Rapoport,
Addington et al. 2005 ; Fatemi & Folsom 2009) . Elle est également cohérente avec le
postulat que les SNM permettent de distinguer des sous-groupes de patients
psychotiques partageant des processus physiopathogéniques communs (Chan &
Gottesman 2008). A l'inverse, les
SNM
étant associés
à des
anomalies
neurodéveloppementales précoces (Bombin, Arango et al. 2005 ; Krebs & Mouchet
2007), la détection d'une diminution d'index de gyrification corticale chez les patients
SNM+ par rapport aux SNM- est un argument quant à l'intérêt et au potentiel de ces
index comme marqueur d'atteintes cérébrales précoces. Cette interprétation est
convergente avec les travaux chez des nouveaux-nés montrant que la gyrification est un
marqueur d'anomalies précoces (Dubois, Benders et al. 2008). La diminution des g-SI
chez les SNM+ par rapport aux SNM- (-4,2% à gauche et -5,3% à droite) est à
rapprocher de la diminution de gyrification bilatérale de g-SI par rapport à des sujets
sains retrouvée chez des sujets schizophrènes adolescents (-5% - Penttila, Paillere-
39
Martinot et al. 2008) ou chroniques (-4% - Cachia, Paillere-Martinot et al. 2008). Cette
différence de gyrification entre SNM+ et SNM- pourrait être ainsi interprétée en terme
de différence de charge neurodéveloppementale, comme cela est le cas entre patients
schizophrènes et sujets sains (Cachia, Paillere-Martinot et al. 2008 ; Penttila, PaillereMartinot et al. 2008).
Des atteintes du cortex préfrontal dorso-latéral gauche dans les SNM ont été mises en
évidence dans des études antérieures de volumétrie cérébrale (Thomann, Wustenberg et
al. 2009 ; Mouchet-Mages, Rodrigo et al. en révision). Les SNM étant liés à des
anomalies des processus d'intégration sensori-motrice (Heinrichs & Buchanan 1988),
ces atteintes préfrontales sont cohérentes avec l'implication du cortex préfrontal dans les
circuits associatifs d'intégration hétéromodal (Mesulam 2000).
Il est intéressant de noter que les deux régions présentant des différences de gyrification
entre patients avec et sans SNM, cortex préfrontal gauche et cortex occipital droit, sont
des régions cérébrales diamétralement opposées. L’implication conjointe de ces deux
régions pourrait être rapprochées de la perte d'asymétrie cérébrale normale, ou « torque
», impliquant les lobes frontaux et occipitaux (Weinberger, Luchins et al. 1982 ;
Kertesz, Polk et al. 1990) et rapportées dans la schizophrénie (Guerguerian & Lewine
1998 ; Petty 1999 ; Crow 2008). Cette anomalie de torque serait compatible avec
l’origine précoce des atteintes cérébrales associées aux SNM (Bombin, Arango et al.
2005 ; Krebs & Mouchet 2007) car la torque apparait très précocement lors du
développement cérébral in utero (Weinberger, Luchins et al. 1982 ; Best 1988).
5.2 Dimensions des SNM et gyrification régionale
Pour la coordination motrice, dimension regroupant des tâches de séquences motrices,
notre résultat est conforme à l'hypothèse initiale d’une atteinte frontale avec une baisse
du l-SI du cortex préfrontal dorso-latéral (DLPFC) gauche. Ce résultat est cohérent avec
la construction de la dimension, puisque celle-ci regroupe des items inspirés des tests de
Luria pour étudier les déficits des patients présentant des lésions frontales (Luria 1966).
Ce résultat est également cohérent avec l’implication de cette région dans les processus
40
de planification des actes moteurs (Mesulam 2000), la plupart des items de la
dimensions consistant à réaliser des séquences motrices plus ou moins complexes. Un
rapprochement pourrait également être fait avec un déficit des processus de mémoire de
travail, déficit retrouvé associé à un dysfonctionnement du DLPFC dans la
schizophrénie (Kebir & Tabbane 2008). Les items de la coordination motrice impliquant
la réalisation de séquences motrices, une atteinte des processus de mémoire de travail
pourrait participer aux baisses de performances à ces items. Enfin, l'atteinte conjointe du
PFC gauche et du cortex occipital droit peut être le reflet d'une diminution de la torque
cérébrale, comme discutée précédemment.
Pour l'intégration motrice, l’implication du cortex pariéto-occipital médial gauche
diffère de l'hypothèse initiale d'une atteinte des aires motrices frontales (Bombin,
Arango et al. 2005 ; Chan & Gottesman 2008). Néanmoins, si les tâches associées à
cette dimension impliquent des réponses motrices (voir détails Annexe 2), elles
impliquent aussi – en particulier pour les items ‘marche talon-pointe’, ‘équilibre’,
‘épreuve doigt-nez-oreille’ – l'intégration d'informations sensorielles, notamment
proprioceptives, vestibulaires, voire visuelles. La dimension d'intégration motrice
pourrait être reconsidérer comme une dimension d'intégration sensori-motrice
puisqu'elle implique aussi des processus d'intégration sensorielle. Cela permettrait de
rendre compte de l'atteinte que nous retrouvons de la partie médiale des aires pariétales
associatives (aires de Brodman 5 et 7 - Mesulam 2000).
Le score de la dimension d'intégration sensorielle est corrélé, conformément à
l'hypothèse initiale, à une baisse du l-SI du cortex pariétal droit dans la portion latérale
des aires associatives (aires de Brodman 5 et 7 - Mesulam 2000). Ce score est aussi
corrélé à une baisse du l-SI du cortex frontal médial gauche. L’implication de cette
région dans la dimension d’intégration sensorielle est cohérente compte-tenu de
l'implication du cortex cingulaire antérieur dans le contrôle des conflits sensoriels
(Kelly, Di Martino et al. 2009). L'atteinte du cortex cingulaire antérieur pourrait
également être rapprochée des déficits cognitifs - comme les atteintes des processus
attentionnels, de la mémoire de travail, de la résolution de problème - parfois retrouvés
associés aux SNM (Bombin, Arango et al. 2005), et qui impliquent les régions
41
cingulaires antérieures (Kelly, Di Martino et al. 2009).
5.3 Caractéristiques cliniques associées aux SNM
Dans notre étude, le groupe contrôle n’est pas composé de sujets sains mais de patients
avec pas ou peu de SNM. Ce dessin expérimental sans sujet sain a été utilisé dans
plusieurs études antérieures d'imagerie sur les SNM, qui ne portent que sur des patients
psychotiques (Kolakowska, Williams et al. 1985 ; King, Wilson et al. 1991 ; Rubin,
Vorstrup et al. 1994 ; Dazzan, Morgan et al. 2004 ; Bersani, Paolemili et al. 2007 ;
Mouchet-Mages, Canceil et al. 2007 ; Janssen, Diaz-Caneja et al. 2009 ; MouchetMages, Rodrigo et al. en révision). Un groupe de patients SNM- est en effet un bon
groupe contrôle car il permet d'étudier spécifiquement les corrélats cérébraux des SNM,
indépendamment de la maladie.
Les deux groupes de patients diffèrent sur certaines caractéristiques démographiques et
cliniques. L'âge à l'inclusion est ainsi plus élevé chez les SNM+ que chez les SNM-,
probablement en raison d’un âge de début du premier épisode plus tardif pour les
SNM+ que pour les SNM-. Bien que cette différence soit significative, l'âge moyen de
début des deux groupes s’inscrit dans la tranche d'âge typique d’entrée dans la maladie
(18-30 ans – Tandon, Nasrallah et al. 2009). Les SNM+ ont également une légère
augmentation du nombre d'années d'études, de l’ordre d’une année, par rapport aux
SNM-. Cette différence est vraisemblablement liée à l'âge de début du premier épisode
qui est plus tardif parmi les SNM+, l'entrée dans la maladie s'accompagnant souvent
d'un décrochage scolaire, à un âge où les sujets n'ont pas encore terminé leurs études.
En revanche, il est intéressant de noter que les deux groupes ne diffèrent pas pour le
délai entre le début du premier épisode et le début de la prise en charge : la durée de
psychose non traitée (DUP). La DUP étant associée à la qualité du fonctionnement
cognitif et social ultérieurs (Marshall, Lewis et al. 2005 ; Perkins, Gu et al. 2005) et à
l’intégrité de l’anatomie cérébrale (Dell'osso & Altamura 2010), cette absence de
différence entre les deux groupes est importante pour leur comparabilité.
Concernant la symptomatologie, les deux groupes ne diffèrent pour le score à la
42
PANSS, échelle d'évaluation des symptômes psychotiques (Kay, Fiszbein et al. 1987).
Les sujets ont été inclus au cours de leur premier épisode. Pour la majorité, il s'agissait
du début de leur prise en charge, ils n'avaient donc pas encore été traités
pharmacologiquement ou le traitement était instauré de manière concomitante à leur
inclusion dans l'étude. A l'exception de deux sujets déjà traités, les doses de traitement
neuroleptique reçu en dose cumulée-vie entière ne dépassaient pas 1800mg d'équivalent
chlorpromazine, soit l'équivalent de trois jours de traitement à dose maximale
chlorpromazine (600mg/jour). Étudier des patients à l'occasion du premier épisode
permet d les biais liés aux anomalies survenant tardivement après l'entrée dans la
maladie (Gupta & Kulhara 2010) et ceux liés aux effets potentiels des traitements
neuroleptiques sur les SNM (Whitty, Owoeye et al. 2009) et sur l’anatomie cérébrale
(Navari & Dazzan 2009).
Parmi ces 45 patients, nous avons inclus des patients présentant des troubles schizoaffectif (n=5), schizophréniforme (n=1), bipolaire avec caractéristiques psychotiques
(n=2). L'inclusion de sujets présentant un trouble schizo-affectif ou schizophréniforme
est une pratique courante dans les études sur la schizophrénie (cf. Tableaux 1 et 2), car
ces diagnostics sont peu stables au cours du temps et évoluent souvent par la suite vers
un diagnostic de schizophrénie caractérisée (Malhi, Green et al. 2008). L'inclusion de
sujets bipolaires avec caractéristiques psychotiques se justifie par le fait que leur trouble
se rattacherait à l'extrémité du spectre des troubles psychotiques, liant la schizophrénie
aux troubles bipolaires en passant par les troubles schizo-affectifs (Malhi, Green et al.
2008). De plus, la constitution des groupes de patients homogènes quant à certaines
dimensions symptomatiques (plus qu'à la catégorie diagnostique) semble une stratégie
pertinente face à l’hétérogénéité clinique des troubles (Frith 1996).
A l'examen neurologique, les deux groupes diffèrent logiquement pour le score de SNM
total et pour les sous-scores des trois dimensions étudiées. En revanche, il est intéressant
de noter qu'ils ne diffèrent pas pour la dimension qualité de la latéralisation. Cette
absence de différence est importante compte-tenu des interactions possibles entre
latéralisation et gyrification (Mangin, Riviere et al. 2004).
43
5.4 Aspects méthodologiques
L'échelle que nous avons utilisée pour évaluer les SNM est un outil validé (Krebs, GutFayand et al. 2000). Les cinq dimensions de l'échelle ont également été validées par une
analyse factorielle (Krebs, Gut-Fayand et al. 2000). Trois d'entre elles (coordination
motrice, intégration motrice, intégration sensorielle) correspondent aux trois dimensions
principales de SNM étudiées (Bombin, Arango et al. 2005). Les deux autres dimensions
de l'échelle (qualité de la latéralisation et mouvements anormaux) ne sont pas étudiées
dans les études d'imagerie des SNM (Tableau 1). Les problématiques reliées à ces deux
dimensions sont le plus souvent distinctes des problématiques des SNM ; leur étude se
fonde sur d'autres échelles spécifiques.
Nous avons mesuré la gyrification corticale un index de gyrification 3D utilisé dans des
études précédentes dans la schizophrénie (Cachia, Paillere-Martinot et al. 2008 ;
Penttila, Paillere-Martinot et al. 2008) et les troubles bipolaires (Penttila, Cachia et al.
2009 ; Penttila, Paillere-Martinot et al. 2009). Les sillons corticaux étant des structures
tridimensionnelles dont la forme est difficile à décrire à partir de coupes
bidimensionnelles, l'index de gyrification 3D est plus apte à analyser leur forme
complexe (Cachia, Paillere-Martinot et al. 2008) que l’index de gyrification 2D (Zilles,
Armstrong et al. 1988). Cet index 3D, fondé sur le squelette du masque matière grise /
LCR, est peu sensible aux effets du traitement car il n'est pas influencé par le contraste
gris/blanc de l'IRM, l'ouverture des sillons ni par l'épaisseur corticale (Mangin, Riviere
et al. 2004 ; Cachia, Paillere-Martinot et al. 2008). Il s'agit de la première étude
employant cette mesure de gyrification pour l'étude des SNM et de la schizophrénie.
Les études morphométriques antérieures reposaient principalement sur des analyses
volumétriques (Tableau 1). L'index de gyrification apporte des informations
complémentaires des données volumétriques (Panizzon, Fennema-Notestine et al.
2009). Ainsi, au niveau hémisphérique, notre étude retrouve des différences de
gyrification entre SNM+ et SNM- mais non de volumes globaux (Tableau 6).
44
5.5 Limites
Plusieurs éléments peuvent limiter l’interprétation des résultats de cette étude. Tout
d'abord, l'absence de contrôles sains ne nous permet pas de confronter parfaitement nos
résultats aux études antérieures de gyrification dans la schizophrénie, qui elles,
comparaient des patients à des contrôles sains (Cachia, Paillere-Martinot et al. 2008 ;
Penttila, Paillere-Martinot et al. 2008 ; Penttila, Cachia et al. 2009 ; Penttila, PaillereMartinot et al. 2009). L'inclusion de contrôles sains aurait permis de savoir si les sujets
SNM- présentent un profil de gyrification intermédiaire entre SNM+ et sujets sains : les
SNM seraient alors un marqueur d'anomalies précoces plus marquées que celles
également présentes, mais à un moindre degré, chez les SNM-. Toutefois pour étudier
séparément l'effet de la présence des SNM et l'effet de la maladie, il conviendrait d'avoir
deux sous-groupes de contrôles non psychotiques sains : avec et sans SNM. Or les SNM
étant peu répandus dans la population générale (5% de la population - Bombin, Arango
et al. 2005) et le plus souvent non diagnostiqués en l'absence d'un examen spécifique, le
recrutement de sujets sains avec SNM s'avèrerait difficile.
La schizophrénie est associée avec une moins bonne qualité de la latéralisation
(Klimkeit & Bradshaw 2006). Et des interactions sont décrites entre gyrification et
latéralisation (Mangin, Riviere et al. 2004). Nos deux groupes ne présentent pas de
différence en terme de qualité de latéralisation au vue du score à cette dimension de
l'échelle des SNM, même si l'absence d'évaluation par une échelle standard de la
latéralisation (comme l'échelle d'Edinburgh - Oldfield 1971, ou l'Annett - Annett 1970)
ne nous a pas permis d'étudier plus spécifiquement cette question.
Notre étude s’est focalisée sur les corrélats corticaux des SNM et n’a pas investigué les
structures sous-corticales et cérébelleuses, même si la gyrification est indirectement
influencée par les connexions cortico-sous-corticales (Van Essen 1997 ; Toro & Burnod
2005). Le cervelet est une structure présentant des plissements en surface, mais leur
analyse n'est pas possible avec la résolution spatiale des IRM anatomiques actuelles.
Notre population d'étude comprend des sujets psychotiques chez lesquels des déficits
45
cognitifs sont rapportés (Palmer, Dawes et al. 2009). Notre étude ne prend pas en
compte des interactions possibles entre ces déficits cognitifs (troubles attentionnels, de
la mémoire de travail...) et les SNM. Bien qu'il ne semble pas exister de relation linéaire
entre eux, des déficits cognitifs pourraient influer sur les performances aux échelles de
SNM (Bombin, Arango et al. 2005). La gyrification s'est aussi révélée influencée par le
niveau de fonctionnement intellectuel (étude de McIntosh sur le QI - McIntosh,
Moorhead et al. 2009). Dans notre étude, le QI a été estimé par le nombre d'années
d'études. Néanmoins, cette mesure n’est qu'un reflet imparfait du QI du fait de
l'interaction avec d'autres facteurs comme par exemple l'âge d'apparition des troubles.
6 Conclusion et perspectives
Ainsi, notre étude retrouve une convergence chez des patients psychotiques lors du
premier épisode de deux marqueurs d'anomalies neurodéveloppementales : la présence
de SNM et des variations de gyrification corticale. Ce résultat est conforme à notre
hypothèse initiale et se révèle compatible avec le modèle neurodéveloppemental de la
schizophrénie.
De nouveaux rapprochements pourront être recherchés par des études ultérieures
associant d'autres marqueurs d'anomalies neurodéveloppementales comme les
anomalies morphologiques mineurs ou des anomalies des dermatoglyphes, données
auxquelles nous pouvons avoir accès pour notre population d'étude.
La mesure automatisée des index de gyrification 3D s'est révélée un outil simple
d'utilisation et sensible pour mettre en évidence des anomalies morphologiques entre
deux groupes de patients à partir d'IRM T1 standard. Après avoir mis en évidence une
différence quantitative à l'aide d'index de gyrification, nous pourrons étudier la
morphologie sulcale de manière qualitative, notamment au niveau du cortex cingulaire,
région présentant une atteinte dans notre étude et dans laquelle des anomalies
morphologiques ont déjà été rapportées (Yucel, Stuart et al. 2002 ; Le Provost, BartresFaz et al. 2003 ; Fujiwara, Hirao et al. 2007).
Les anomalies de gyrification témoignant d'atteintes neurodéveloppementales précoces,
celles-ci pourront être recherchées et devraient être retrouvées chez les sujets présentant
un état mental à risque d'évolution vers la schizophrénie. L'étude de la gyrification
46
pourrait alors ouvrir des perspective pour une aide au dépistage précoce et à la
prévention du trouble schizophrénique.
47
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54
8 Annexes
8.1 Annexe 1 – Critères diagnostiques des troubles psychotiques (DSM IV-TR)
Critères issus du DSM IV-TR (American Psychiatric Association 2003).
SCHIZOPHRÉNIE ET AUTRES TROUBLES PSYCHOTIQUES
F20.xx Schizophrénie
A) Symptômes caractéristiques : Deux (ou plus) des
manifestations suivantes sont présentes, chacune
pendant une partie significative du temps pendant une
période d'1 mois (ou moins quand elles répondent
favorablement au traitement) :
1)
2)
3)
idées délirantes
hallucinations
discours désorganisé
fréquents ou incohérence)
(c.-à-d.,
coq-à-l'âne
4)
comportement grossièrement désorganisé ou
catatonique
5)
symptômes négatifs, p. ex., émoussement
affectif, alogie, ou perte de volonté
N.-B. : Un seul symptôme du critère A est requis si les
idées délirantes sont bizarres ou si les hallucinations
consistent en une voix commentant en permanence le
comportement ou les pensées du sujet, ou si, dans les
hallucinations, plusieurs voix conversent entre elles.
B) Dysfonctionnement social/des activités : Pendant
une partie significative du temps depuis la survenue de
la perturbation, un ou plusieurs domaines majeurs du
fonctionnement tels que le travail, les relations
interpersonnelles, ou les soins personnels sont
nettement inférieurs au niveau atteint avant la survenue
de la perturbation (ou, en cas de survenue dans
l'enfance ou l'adolescence, incapacité à atteindre le
niveau de réalisation interpersonnelle, scolaire, ou dans
d'autres activités auquel on aurait pu s'attendre).
C) Durée : Des signes permanents de la perturbation
persistent pendant au moins 6 mois. Cette période de 6
mois doit comprendre au moins 1 mois de symptômes
(ou moins quand ils répondent favorablement au
traitement) qui répondent au Critère A (c.-à-d.,
symptômes de la phase active) et peut comprendre des
périodes de symptômes prodromiques ou résiduels.
Pendant ces périodes prodromiques ou résiduelles, les
signes de la perturbation peuvent se manifester
uniquement par des symptômes négatifs ou par deux ou
plus des symptômes figurant dans le Critère A présents
sous une forme atténuée (p. ex., croyances bizarres,
perceptions inhabituelles).
D) Exclusion d'un Trouble schizo-affectif et d'un
Trouble de l'humeur : Un Trouble schizo-affectif et
un Trouble de l'humeur avec caractéristiques
psychotiques ont été éliminés soit (1) parce qu'aucun
épisode dépressif majeur, maniaque ou mixte n'a été
présent simultanément aux symptômes de la phase
active ; soit (2) parce que si des épisodes thymiques ont
été présents pendant les symptômes de la phase active,
leur durée totale a été brève par rapport à la durée des
périodes actives et résiduelles.
E) Exclusion d'une affection médicale générale/due
à une substance : La perturbation n'est pas due aux
effets physiologiques directs d'une substance (c.-à-d.
une drogue donnant lieu à abus, un médicament) ou à
une affection médicale générale.
F) Relation avec un Trouble envahissant du
développement : En cas d'antécédent de Trouble
autistique ou d'un autre Trouble envahissant du
développement, le diagnostic additionnel de
Schizophrénie n'est fait que si des idées délirantes ou
des hallucinations prononcées sont également présentes
pendant au moins un mois ou moins quand elles
répondent favorablement au traitement.
F20.8 Trouble schizophréniforme
A) Répond aux critères A, D, et E de la Schizophrénie.
B) L'épisode pathologique (englobant les phases
prodromique, active et résiduelle) dure au moins 1 mois
mais moins de 6 mois. (Quand on doit faire un
diagnostic sans attendre la guérison, on doit qualifier
celui-ci de « provisoire »).
F25.x Trouble schizo-affectif
A) Période ininterrompue de maladie caractérisée par la
présence simultanée, à un moment donné, soit d'un
Épisode dépressif majeur, soit d'un Épisode maniaque,
soit d'un Épisode mixte, et de symptômes répondant au
critère A de la Schizophrénie.
N.-B. : L'Épisode dépressif majeur doit comprendre le
Critère A1 : humeur dépressive.
B) Au cours de la même période de la maladie, des
idées délirantes ou des hallucinations ont été présentes
pendant au moins 2 semaines, en l'absence de
symptômes thymiques marqués.
55
C) Les symptômes qui répondent aux critères d'un
épisode thymique sont présents pendant une partie
conséquente de la durée totale des périodes actives et
résiduelles de la maladie.
D) La perturbation n'est pas due aux effets
physiologiques directs d'une substance (p. ex., une
substance donnant lieu à abus, un médicament) ou
d'une affection médicale générale.
Schizophrénie, un Trouble schizophréniforme, un
Trouble délirant, ou un Trouble psychotique non
spécifié.
E) Les symptômes thymiques évoqués aux critères A et
B ne sont pas dus aux effets physiologiques directs
d'une substance (p. ex., une substance donnant lieu à
abus, un médicament ou un autre traitement) ou d'une
affection médicale générale (p. ex., une hypothyroïdie).
TROUBLE BIPOLAIRE AVEC CARACTÉRISTIQUES PSYCHOTIQUES
F31.xx Trouble bipolaire
A) Les critères sont actuellement réunis (ou l'ont été
lors de l'épisode le plus récent) pour un diagnostic
d'Épisode maniaque, hypomaniaque, mixte ou dépressif
majeur.
B) Au moins un antécédent d'Épisode maniaque ou
mixte.
C) Les symptômes thymiques entraînent une souffrance
cliniquement significative ou une altération du
fonctionnement social, professionnel, ou dans d'autres
domaines importants.
D) Les symptômes thymiques évoqués aux critères A et
B ne sont pas mieux expliqués par un Trouble schizoaffectif et ils ne sont pas surajoutés à une
__.x4
Sévère avec caractéristiques psychotiques
idées délirantes ou hallucinations.
Spécifier dans la mesure du possible, si les
caractéristiques psychotiques sont congruentes ou non
congruentes à l'humeur :
Caractéristiques psychotiques congruentes à l'humeur :
le contenu des idées délirantes ou des hallucinations
concorde entièrement avec les thèmes maniaques ou
dépressifs typiques ;
Caractéristiques psychotiques non congruentes à
l'humeur : le contenu des idées délirantes ou des
hallucinations ne comporte pas les thèmes maniaques
ou dépressifs typiques. On retrouve des symptômes tels
que des idées délirantes de persécution (non liées
directement à des thèmes de grandeur ou dépressifs), de
pensée imposée ou des idées délirantes d'influence.
56
8.2 Annexe 2 – Examen neurologique standardisé (Krebs et al. 2000)
EXAMEN STANDARDISE NEUROLOGIQUE pour l'évaluation des SIGNES NEUROLOGIQUES MINEURS
Avant l'examen lui-même, observez votre patient dans des conditions informelles (dans la salle d'attente, lorsqu'il rentre dans la
pièce, pendant les premières phrases de présentation). Le sujet doit être examiné sans chaussures. Vous devez avoir un marteau à
réflexe, un crayon, les objets pour la reconnaissance et une feuille de papier si vous remplissez le MMS.
Tout au long de l'examen, vous devez être attentif aux postures, aux mouvements anormaux et aux syncinésies, à la qualité des gestes
effectués sur commande, aux erreurs de latéralisation D / G
Les syncinésies seront cotées globalement à la fin.
Les éventuels mouvements anormaux seront cotés par l'AIMS, avec les manœuvres des procédures d'examen de l'AIMS. Les items
correspondant à la Simpson-Angus (cotés de 0 à 4) sont indiqués par le symbole S-A. Ils sont cotés séparément à droite et à gauche
puis globalement (moyenne arrondie à l’entier supérieur).
• Marche- Station debout
Faire la démonstration et faîtes exécuter 10 pas.
• 1.MARCHE:
Mbre Inf
"Faites quelques pas …
(laisser faire une dizaine de pas)
"Maintenant faites demi-tour"
• 2.MARCHE :
Ballant des bras (S-A)
0: normale, demi-tour facile
1: un peu lente, hésitante ou à pas diminués
2: marche difficile nécessitant une aide (blocages,
propulsion, festination…)
3: marche impossible ou presque même avec une
aide
Observer le ballant des bras lors de la marche D
et l'allure générale
0
0,5
1
1,5
Cotation globale :
2
• 3.Marche talon-pointe
Normale
Diminution du ballant du bras à la
marche
Diminution importante du ballant du
bras avec évidente rigidité
Démarche raide, le bras maintenu de
manière rigide devant l'abdomen
Démarche voûtée, traîne des pieds.
Progresse par propulsion rétropulsion
G
0
0,5
1
1,5
2
"En suivant la ligne, marchez comme moi en
gardant bien les pieds en ligne et en collant le
Les déviations, le fait que le talon talon à la pointe du pied …"
ne soit pas collé à la pointe de
Montrer au patient sur quelques pas
l'autre pied sont comptés comme
erreur
0: épreuve correctement effectuée
1: rattrape son équilibre avec les bras sans dévier;
pas plus de 2 erreurs
2: déviations liées au manque d'équilibre,
nombreuses erreurs
3: épreuve impossible
• 4.EQUILIBRE (Romberg)
pieds joints (15 sec)
± rétropulsion
0: Stabilité posturale normale
1: Légère instabilité lors de la rétropulsion, se
rattrape sans aide
2: Tendance à la chute lors de la rétropulsion,
tomberait sans l'aide de l'examinateur
3: Tendance à la chute spontanée (tient moins de 15
sec)
"Mettez-vous pieds joints, les bras à
l'horizontal devant vous, les paumes vers
le bas. Fermez les yeux et restez sans
bouger" (15 sec)
AIMS : Regarder si mouvements
anormaux du buste (regarder de (Si bon équilibre spontané, apprécier la
face et de profil)
stabilité en poussant le sujet vers l'arrière)
57
• 5.EQUILIBRE EN LIGNE
pied en ligne : talon-pointe
(15 sec)
"Mettez les pieds en ligne, prenez votre
équilibre et fermez les yeux. Essayer de ne
pas bouger "
• 6.PROTRUSION DE LA
LANGUE
"Tirez la langue et essayez de la maintenir 0: Normale (≥15sec)
hors de la bouche le plus longtemps
1: 10< <15
possible"
2: 5< <10
3: <5 ou impossible
AIMS: Regarder si mouvements
anormaux de la langue
"Rentrez la langue en gardant la bouche
ouverte…" (15 sec)
• 7. SALIVATION (S-A)
"Ouvrez la bouche et levez la langue"
Pour la cotation, tenir compte de votre
observation du patient quand il parle et
demander au patient si l'excès de salive le
gêne parfois
• 8.CHUTE DES BRAS (S-A)
"Ouvrez les yeux, mettez les bras à
l'horizontal latéralement et laissez les
retomber"
0: Stabilité posturale normale ≥15 sec, sans bouger
les bras
1: Tient au moins 10 sec pieds en ligne et/ou utilise
les bras en balancier pour tenir l'équilibre.
2: Tient entre 5 et 9 sec
3: < 5 sec ou épreuve impossible
si mouvements coter l'AIMS
0: Normale
1: Salivation excessive au point où une flaque
apparaît quand la bouche est ouverte et la langue
levée
2 : L'excès de salivation est présent et peut parfois
gêner la parole
3: Parole difficile en raison d'un excès de salivation
4: Franc bavage
D
0
0,5
Cotation globale :
1
1,5
2
• 9.EPREUVE DOIGT / NEZ /
OREILLE
Mettez votre bras droit à l'horizontal puis
touchez le bout de votre nez avec votre
index droit…encore… (faire répéter 3 fois
puis interrompre le patient), toucher
maintenant le lobe de l'oreille G…(3 fois)
… le lobe de l'oreille D… (3 fois)
"Avec votre index G… (idem : nez
… lobe de l'oreille G; … lobe de l'oreille D"
D
0
0.5
1
1.5
Normal. Chute libre avec fort
claquement et rebond
Chute légèrement ralentie avec contact
moins audible, petit rebond
Chute ralentie. Pas de rebond.
Chute très ralentie. Aucun claquement.
Le bras tombe comme contre une
résistance ou au travers de la colle.
Normale
Léger crochetage au début mais
s'améliore, correct au 3è essai
Rate clairement la cible au moins une
fois ou crochetage systématique
Rate plusieurs fois la cible
G
0
0,5
1
1,5
2
G
0
0.5
1
1.5
Item 10 voir après item 14
• 11.RECONNAISSANCE D/G "Montrez moi ma main droite"
SUR L'EXAMINATEUR
(se placer devant le sujet bras croisés, la
main droite dessous, puis en se retournant,
bras croisés dans le dos puis bras décroisés
de dos et enfin bras décroisés de face en se
retournant à nouveau)
0 : normale
1 : une erreur ou hésitation à deux reprises
2 : deux erreurs
3 : trois erreurs ou plus
• Examen au lit
Cette case n'appartient pas à l a cotation et n'est destinée qu'à recueillir les anomalies éventuelles de l'examen neurologique
"habituel", à adapter selon les cas. (optionnel)
58
• EXAMEN STANDART (sauf SD extrapyramidal)
• ROT Hyperréflexie
0
1
hyporéflexie
0
1
Réf. Asym
0
1
• RCP Babinski D / G
• Steward Holmes
0
1
• Force musculaire
Diminution
1
Asymétrie
0
1
0
• Tonus Augmentation
Diminution
Asymétrie
• Sensibilité : Diminution 0
• Paires crâniennes
• Réflexes Primitifs :
Grasping
0
Réf palmo-mentonnier0
0
0
0
1
1
1
1
1
1
Asymétrie
0
1
Réf de succion
Réf de la moue
0
0
1
1
• 12. TONUS AXIAL (Chute
de la tête) (S-A)
(le sujet étant allongé, soulevez la tête du
patient et laissez-la retomber)
0: La tête retombe complètement avec un bruit
distinct
1: Léger ralentissement dans la chute de la tête,
absence de claquement
2: Ralentissement modéré de la chute, presque
visible à l'œil nu
3: La tête tombe avec résistance, lentement
4: La tête n'atteint pas la table d'examen.
• 13. RÉF GLABELLAIRE (SA)
(le sujet étant allongé, percutez à vitesse
rapide et régulière la glabelle, sans
obstruer le regard)
"Regardez droit devant vous en essayant de
ne pas cligner les yeux"
0: 0-5 clignements
1: 6-10 clignements
2: 11-15 clignements
3: 16-20 clignements
4: 21 clignements et plus
Nombre :
• Assis sur le bord du lit
• 14. EXTINCTION D / G
(hand-face)
"Je vais toucher votre main ou votre visage, à
droite ou à gauche, parfois simultanément.
Fermez les yeux et dîtes-moi où vous sentez
que je touche"
0 : normale
1 : une erreur ou hésitation à deux reprises
2 : deux erreurs
3 : trois erreurs ou plus
Touchez dans l'ordre : main droite, main gauche, main droite+ joue gauche, main droite + joue droite, main gauche + joue
gauche, main gauche + joue droite, les deux mains, les deux joues.
• 10. RECONNAISSANCE D/G Coter en fonction de ce que vous observez en
SUR LE SUJET LUI-MÊME
9 et 14.
("prend sa droite pour sa
gauche")
0 : normale
1 : une erreur
2 : deux erreurs
3 : trois erreurs ou plus
• 15. Tremblements (S-A)
D
0
0,5
Coter les tremblements présents lorsque le
sujet est au repos.
1
Cotation globale :
1,5
2
Normal
Léger tremblement évident à la vue
et au toucher
Tremblement de la main ou du bras
de façon intermittente
Tremblement persistent d'un ou
plusieurs membres
Tremblement de tout le corps
G
0
0,5
1
1,5
2
59
• 16. MOUVEMENTS PASSIFS Tenir d'une main le coude maintenu à angle
DE L'EPAULE (S-A)
droit, de l'autre la main du patient et effectuer
des mouvements d'anté/rétropulsion du bras et
rotation externe de l'humérus
Cotation globale :
D
0
0,5
1
1,5
2
• 17. RIGIDITÉ DU COUDE
(S-A)
Chaque bras est mobilisé en flexion
-extension, en palpant le biceps
AIMS :
Observez d'éventuels mvts
anormaux et appréciez la rigidité.
D
0
0,5
1
1,5
Cotation globale :
2
• 18. RIGIDITÉ DU POIGNET Tenir le poignet d'une main et les doigts de
(S-A)
l'autre et mobiliser le poignet en flexionextension
D
0
0,5
1
1,5
Cotation globale :
2
• 19. MOUVEMENT
"Mettez vos jambes à l'horizontale et laissez
PENDULAIRE JAMBES (S-A) les retomber"
D
0
0,5
1
Cotation globale :
1,5
Normal
Rigidité et résistance légères
Rigidité et résistance moyennes
Rigidité importante, mouvements
passifs difficiles
Rigidité et résistance extrêmes,
articulation presque gelée
Normal
Rigidité et résistance légères
Rigidité et résistance moyennes
Rigidité importante, mouvements
passifs difficiles
Rigidité et résistance extrêmes,
articulation presque gelée
Normal
Rigidité et résistance légères
Rigidité et résistance moyennes
Rigidité importante, mouvements
passifs difficiles
Rigidité et résistance extrêmes,
articulation presque gelée
La jambe balance librement
Légère diminution du ballant des
jambes
Résistance au ballant moyenne
Résistance et limitation du ballant
importants
Absence complète de ballant
2
• 20. LATÉRALISATION
G
0
0,5
1
1,5
2
G
0
0,5
1
1,5
2
G
0
0,5
1
1,5
2
G
0
0,5
1
1,5
2
"Montrez moi comment vous…"
Oeil
D
G
"regardez par le trou de ce papier"Tendre
une feuille roulée comme une longue vue
20o : D
G
Pied
D
D
G
G
…shootez dans un ballon?
…écrasez une cigarette par terre?
20p : D
G
M
60
Main
hors cotation :
D
D
D
D
G
G
G
G
D
D
D
D
G
G
G
G
D
D
G
G
D
G
…vous peignez ?
…vous brossez les dents ?
…coupez avec des ciseaux ?
…lancez une balle ?
…utilisez un couteau et une
fourchette? (notez le côté du
couteau)
…plantez un clou avec un marteau ?
…utilisez un décapsuleur ?
…distribuez des cartes? (notez la main qui
distribue)
…ouvrez une porte avec la clef.
…grattez une allumette sur la boîte?
20m : D
De quelle main écrivez-vous ?
20e : D
• 21. QUALITÉ DES PRAXIES (coter en fonction des gestes effectués en 20.)
G
M
20 glob :
0: latéralisation homogène (précisez droite ou
gauche)
1: latéralisation oculaire différente du corps
2: latéralisation différente main /pied
3: latéralisation mixte à la main ou au pied
(A la main, mixte si au moins 2 ≠ en dehors de la
main d'écriture)
G
0: gestes précis
1: gestes imprécis ou un geste très mal fait
2: au moins 3 gestes mal faits
3: gestes à peine reconnaissables ou erreurs
grossières
• Assis sur une chaise devant une table
Gestes répétitifs : Montrez le geste demandé au patient à une vitesse modérée en s'assurant qu'il le reproduise bien, puis donner la
consigne :" Faîtes cela le plus vite possible et le plus régulièrement possible."
Si le sujet effectue le geste très rapidement, mais très irrégulièrement, lui rappeler "Essayer de rester le plus régulier possible".
Observer la vitesse, la régularité du geste et une éventuelle asymétrie.
Noter les mouvements anormaux et les syncinésies (faire poser la main libre sur sa cuisse en supination).
• MOUVEMENTS ALTERNATIFS DU PIED
• 22. VITESSE PIED
BattEMENT
talon-pointe
"Tapez du pied, comme si vous étiez
impatient en gardant le talon au sol " (15
fois)
"Touchez le sol alternativement avec la
pointe du pied puis le talon du même pied
" (10 fois)
• 23. DYSRYTHMIE PIED
D
0
0.5
1
1.5
D
0
0.5
1
1.5
Vitesse normale
Léger ralentissement
Vitesse ralentie
Epreuves effectuées très
difficilement ou nécessitant une
grande concentration
Rythme régulier
Dysrythmie discrète
Dysrythmie nette à une épreuve
Rythme très irrégulier
G
0
0.5
1
1.5
G
0
0.5
1
1.5
• MOUVEMENTS ALTERNATIFS DE LA MAIN
• 24. VITESSE MAIN
Pronosupination
OPPOSITION I-II
"Maintenant, tapez sur le bord de la table
avec le dos puis la paume de votre main le
plus vite possible…"(10 fois)
"Tapez le pouce et l'index de la même
main le plus vite… (15 fois)
"Faîtes les marionnettes …" (5 fois)
Coter la vitesse "moyenne" à ces 3 épreuves
D
0
0.5
1
1.5
Normale
Léger ralentissement
Vitesse ralentie
Epreuves effectuées très
difficilement ou nécessitant une
grande concentration
G
0
0.5
1
1.5
61
• 25. OPPOSITION I-V
AIMS : observer si mvts
anormaux du visage, des
extrémités ou du tronc
"Avec le pouce, touchez l'extrémité de
chacun des doigts de la même main, le plus
vite possible… (5 fois)
D
0
0.5
1
1.5
Cotation de l’AIMS
• 26. POING-TRANCHEPAUME
• 27. DYSRYTHMIE DE LA
MAIN
• 28. SYNCINÉSIES
"Faîtes comme moi…
Effectuer le geste lentement avec le patient
pour qu'il l'apprenne (jusqu'à 5 fois) puis lui
demander de continuer seul en lui
demandant d'accélérer s'il effectue
correctement la consigne (5 fois)
Cotez la régularité des gestes de la main
observée lors des 3 items précédents 24-26
Cotez les éventuelles syncinésies observées
au cours de l'ensemble de l'examen
D
0
0.5
1
1.5
D
0
0.5
1
1.5
D
0
0.5
1
1.5
• 29. MOUVEMENTS
ANORMAUX
(Compléter l' AIMS si ≠ 0)
si mvts anormaux, demandez :
"Avez-vous des problèmes dentaires?
"Portez-vous habituellement un dentier ?
"Avez-vous remarqué que vous aviez parfois
des mouvements involontaires?
"En êtes-vous gêné ?"
Normale
Léger ralentissement ou 1 erreur
Vitesse nettement ralentie ou 2
erreurs
Epreuve effectuée très
difficilement (très lente, grande
concentration)
Normale
Léger ralentissement ou 1 erreur
Vitesse ralentie ou 2 erreurs
Epreuve effectuée très
difficilement (très lente, 3 erreurs
ou plus)
Rythme régulier
Dysrythmie discrète
Dysrythmie nette à une épreuve
Dysrythmie nette à plusieurs
épreuves
G
0
0.5
1
1.5
G
0
0.5
1
1.5
G
0
0.5
1
1.5
Absence
Syncinésies discrètes à 1 épreuve
Syncinésies nettes à 1 épreuve ou
syncinésies discrètes à plusieurs
épreuves
Syncinésies nettes à plusieurs
épreuves
G
0
0.5
1
1.5
0: Aucun
1: Discrets et limités à un seul territoire
2: Nets mais non continuels et/ou touchant plus
d'un territoire
3: Importants continuels ou presque
+ complétez la cotation de l'AIMS
• 30. ASYMETRIE D/G
• 31. STÉRÉOGNOSIE
Série 1 : Bouton, Pile, Taille
crayon, vis
Série 2 : Pièce, Pince à linge,
Trombone, Dé
0: Pas asymétrie nette ou asymétrie variable
selon les épreuves
1: Meilleure habileté du côté dominant, mais
l'asymétrie reste modérée
2: Très nette asymétrie au profit du côté
dominant ou asymétrie modérée en faveur du
côté non dominant
3: Asymétrie très importante
"Fermez les yeux et dîtes moi comment
s'appelle l'objet que je mets dans votre
main?"
0: Aucune erreur
1: Une erreur
2: 2 erreurs
3: 3 erreurs ou plus
62
• 32. DESSIN : CUBE
(si le sujet hésite, précisez "dans l'espace" ou
"en 3 dimensions")
• 33. GRAPHESTHÉSIE
Utilisez le bout d'un stylo dont
la pointe est rétractée.
Noter le nombre d'erreur sans
dire au sujet s'il se trompe
(montrez au sujet ce que vous allez faire en dessinant un "1" dans votre paume) : Je vais
dessiner des lettres ou des chiffres dans votre paume comme si votre poignet était le bas
d'une page. Fermez les yeux et dîtes moi ce que je dessine dans votre main?"
Dessiner les lettres ci-dessous dans un ordre variable . Pour la 2ème main, intercaler d'autres
lettres (par exemple Z, 1, 4, 3, W, 9 …)
Droite
Gauche
5
5
6
6
N
N
P
P
S
S
0: Correctement effectué
1: Déformation mais reste en 3 D
2: 3 dimensions peu perceptible
3: Dessin à plat
D
G
0
0.5
Aucune erreur
une erreur
0
0.5
1
deux erreurs
1
1.5
3 erreurs ou plus
1.5
• 34. REPRODUCTION DE
TAPES
"Fermez les yeux et écoutez, puis refaites pareil"
Tapez dans vos mains en suivant les exemples :
0: Correctement effectué
1: Rythme un peu imprécis OU 1 essai
raté
2: Rythme imparfait mais encore
discernable ou 2/3 essais mal faits
3: Rythme à peine ou non reconnaissable
sur les 3 essais
• 35. INTEGRATION
VISUO-SPATIALE
"tapez la main à plat sur la table un coup fort pour
chaque "gros point" un coup faible pour chaque
"petit point", comme je vous montre"
Faîtes d'abord l'exemple sur la ligne 1 (hors cotationà,
avec lui
Demandez au sujet de le refaire pour s'assurer qu'il a
compris, puis faîtes lui faire la tâche en lui montrant
chaque ligne l’une après l’autre
0: Correctement effectué
1: différence fort/faible pas bien
perceptible OU erreurs dans 1 essai
2: différence fort/faible peu perceptible
OU erreurs dans 2/3 essais
3: Différence fort/faible à peine ou non
perceptible ou les 3 essais ratés
• 36.DESSIN : ECHELLE
0: Correctement effectué
1: Un trait qui dépasse
2: 2 traits qui dépassent
3: 3 traits ou plus qui dépassent
63
• 37.DESSIN : LIGNES
COURBES
Comptez le nombre de fois où le trait dessiné par le
patient touche les lignes du bord pré-dessinées.
0: Correctement effectué
1: ≤2 contacts avec les traits
2: ≤6 contacts avec les traits
3: 7 ou plus contacts
• 38.MEMOIRE
Cotation de la mémoire verbale du MMS (items 19-21)
0: Correctement effectué
1: un oubli
2: 2 oublis
3: 3 oublis
• 39.CALCUL
Cotation du calcul 7 en 7 du MMS (items 14-18)
0: Correctement effectué
1: une erreur
2: 2 erreurs
3: 3 ou plus erreurs
Classification des items selon les cinq dimensions de l'échelle :
Coordination motrice
Intégration sensorielle
5. Equilibre en ligne
11. Reconnaissance D/G sur l'examinateur
22. Vitesse pied : battement / talon-pointe (D/G)
14. Extinction D/G (main sur visage)
23. Dysrythmie pied (D/G)
21. Qualité des praxies
24. Vitesse main : pronosupination / opposition I-II (D/G)
31. Stéréognosie
25. Opposition I-V (D/G)
32. Dessin cube
26. Poing-tranche-paume (D/G)
33. Graphesthésie
27. Dysrythmie main (D/G)
30. Asymétrie D/G
Mouvements anormaux
28. Syncinésies (D/G)
Intégration motrice
29. Mouvements anormaux
1. Marche
3. Marche talon-pointe
Qualité de la latéralisation
4. Equilibre (Roomberg)
10. Reconnaissance D/G sur le sujet lui-même
6. Protrusion de la langue
20. Latéralisation
9. Epreuve doigt/nez/oreille
64
Intégration visuo-spatiale
essai, hors cotation
1
2
3
4
Recopiez ces deux pentagones ci dessous :
Dessinez un cube :
Dessinez une échelle :
(5 traits minimum)
Suivre le chemin dessiné en essayant de ne pas lever le crayon, ni toucher les bords (sauf aux croisements ; temps limité à 1 mn)
Départ
Arrivée
Ecrivez une phrase :
65
8.3 Annexe 3 – Procédure d'analyses d'images avec Brainvisa
Extraction et analyse des sillons corticaux à partir d'IRM T1 avec le logiciel Brainvisa.
Procédure établie et suivie au cours du master.
•
•
Installer le logiciel Brainvisa (IRM T1)
• Logiciel libre et gratuit, téléchargeable sur
www.brainvisa.com/
• En cas de besoin, se référer aux
documentations sur http://brainvisa.info/index_f.html
•
Lancer l'application Brainvisa (Start Shell) :
fenêtre « Configuration »
•
Rubrique (à gauche) « BrainVISA »
◦ Choisir le niveau de l'utilisateur
◦ Choisir la langue
◦ Pour les fichiers SPM : par défaut,
orientation radiologique sélectionnée
•
Création d'une base de données Brainvisa
◦ Rubrique (à gauche) « Databases »
◦ Choisir l'emplacement de cette base de
données
◦ Nommer cette base de données
◦ Actualiser pour terminer sa création
effective
•
Pour revenir ultérieurement à cette fenêtre de
configuration
◦ Menu « BrainVISA », « Preferences »
•
•
Rassembler les données à analyser (IRM T1)
•
Regrouper au sein d'un même dossier les
fichiers images
•
Les fichiers image doivent correspondre aux
données IRM brutes non traitées
•
Normaliser le nom des fichiers :
◦
par exemple : les 4 premières lettres
du nom de famille du sujet, ou le code
sujet
◦
le nom du fichier image doit permettre
de retrouver facilement le sujet analysé
• Connaître le format des fichiers image sources
• Connaître l'orientation des images lors de
l'acquisition
◦
radiologique ou neurologique
◦
idéalement repérage avec une pastille
lors de l'acquisition
Importer les images dans Brainvisa
« Boites à outils », rubrique « IRM T1 »
•
« importation », « Importation d'une IRM
T1 »
• comme pour toutes les opérations qui vont
suivre, pour traiter plusieurs images selon le même
protocole, choisir « Itérations »
• « input » : ouvrir le dossier contenant les
images sources
•
« output » : renseigner
◦ la base de données brainvisa qui
contiendra les données (cette base doit
avoir été créée préalablement à l'étape
précédente)
◦ le type de données (Raw T1 MRI pour
IRM brutes)
◦ le format qu'aura le fichier image
importé dans la base de données brainvisa
(NIFTI-1 est le format le plus récent)
◦ le protocole (à créer : par exemple :
patients, témoins, ou T0, T12 ...)
• Exécuter
• Attention ! Vérifier l'absence de flip lors de
l'importation
• Actualiser la base de données (à faire
régulièrement, après toute modification)
•
Traiter des images dans Brainvisa
• « Boites à outils », rubrique « IRM T1 »
• puis « Pipeline de segmentation », « Pipeline
T1 2007 »
• Ouverture d’une fenêtre « Pipeline T1 2007
X » (X : nb d’utilisation de cette fenêtre)
◦ tâches à effectuer dans la colonne de
gauche « Name »
◦ toutes les étapes sélectionnées sont
effectuées : si elles ont déjà été faites, le
nouveau traitement supprime les données
précédentes
◦ sélectionner les IRM à traiter (si
plusieurs, par « Itérations ») après avoir choisi
les étapes de traitement : cliquer sur le bidon
vert pour les IRM présentes dans une base de
données brainvisa
• Les étapes peuvent s’effectuer toutes à la
suite, ou selon les groupements suivants :
◦ préparation du sujet pour le Pipeline
Anatomique
◦ correction des biais de T1, analyse de
l’histogramme, segmentation du masque du
66
•
•
•
cerveau
◦ séparation du masque du cerveau
◦ transformation Talairach, interface
gris/blanc, extraction de la surface ouverte
d’un hémisphère, maillage de la tête, graphe
des plis corticaux
◦ sulci recognition
Ce découpement permet un contrôle qualité et
des corrections à différents niveaux d’analyses
Penser à décocher toutes les étapes déjà
effectuées !
Pour accéder à la fenêtre correspondant à une
étape, cliquer sur cette étape dans la colonne
« Name »
•
Préparation du sujet pour le Pipeline
Anatomique
• Indiquer un point pour les commissures
antérieure et postérieure, un point inter
hémisphérique, un point de l’hémisphère
gauche
• Cliquer sur l’icône du crâne trépané de la
ligne commissure antérieure
◦
une
fenêtre
de
visualisation
« Anatomist » s’ouvre
◦
la molette centrale de la souris permet
de zoomer
◦
lorsque la souris est positionnée (très
précisément) sur le curseur de déplacement
vertical (à droite), la molette permet de
changer de coupe
◦
Choisir les coupes axiales
◦
Cliquer sur la CA pour enregistrer sa
position
• Pour la CP : coupes sagittales : en arrière de
l’aqueduc de Sylvius
• Pour les points IH et HG : coupes coronales
(+/- passant par le vortex)
◦ point IH : choisir un point central près
de la calotte crânienne
◦ point HG (Attention à l’orientation des
images !) : choisir un point dans le lobe
temporal
• Cliquer sur « Exécuter » pour enregistrer
avant de passer au sujet suivant
•
Correction des biais de T1, analyse de
l’histogramme, segmentation du masque du
cerveau
• Vérifier sur quelques sujets la bonne
correction du biais : une mauvaise correction
de biais peut entraîner des anomalies du
graphe des plis corticaux
•
Des fortes valeurs dans l’histogramme
(par exemple du fait d’un hypersignal
osseux) peuvent perturber les analyses
ultérieures : il peut être nécessaires de
« raboter » le spectre des images en
supprimant les fortes valeurs (ceci
nécessite une intervention spécialisée
par un utilisateur chevronné)
•
•
Vérifier la segmentation du masque
◦
visualiser le résultat du traitement
automatique dans une fenêtre « Anatomist »
en cliquant sur l’œil de la ligne « Brain
Mask »
◦
vérifier le résultat pour plusieurs sujets
◦
si le résultat n’est pas satisfaisant
▪ essayer d’autres paramètres
de
segmentation
automatique
(standard,
robust, fast …) et/ou
d’autres niveaux d’érosion
▪ retenir
les
paramètres
donnant
les
meilleurs
résultats
sur
plusieurs
images
▪ idéalement traiter toutes les
images avec ces paramètres
▪ essayer de limiter au plus
petit
nombre
d’image
l’utilisation
d’autres
paramètres
◦
s’il
est
nécessaire
d’apporter
manuellement quelques corrections
▪ ouvrir
la
fenêtre
de
correction
manuelle :
cliquer sur le crayon (à côté
de l’œil) sur la ligne « Brain
Mask »
▪ mettre dans un coin de
l’écran la petite fenêtre
permettant d’enregistrer les
corrections faites
▪ cliquer sur l’image (bouton
gauche de la souris) pour
intégrer des éléments non
pris en compte
▪ cliquer sur l’image (bouton
gauche de la souris) pour
intégrer des éléments non
pris en compte
▪ en cas de doute sur la nature
d’un élément, comparer sur
plusieurs types de coupes
▪ les paramètres (taille du
pinceau) sont modifiables
▪ enregistrer les modifications
Fermer les fenêtres de visualisation
67
« Anatomist » en cliquant sur l’œil pour le
déselectionner
•
Séparation du masque du cerveau
• Vérifier tous les sujets (cliquer sur l’icône œil,
ligne « Split Mask »)
• Les
hémisphères
(y
compris
les
circonvolutions extrêmes : au niveau apical,
des lobes temporal ou orbito-frontal) et le
cervelet doivent être complètement pris en
compte (colorés) et bien séparés entre eux ;
aucune structure extra-cérébrale ne doit être
sélectionnée
• Vérifier sur différentes coupes
• Pour corriger manuellement les erreurs de
séparation
◦ ouvrir la fenêtre de correction
manuelle : cliquer sur le crayon (à côté de
l’œil) sur la ligne « Split Mask »
◦ mettre dans un coin de l’écran la petite
fenêtre
permettant
d’enregistrer
les
corrections faites
◦ les paramètres (taille du pinceau) sont
modifiables ; sélectionner dans la fenêtre de
réglage des paramètres, la zone à
corriger (HG, HD, cervelet) : elle apparaît en
rouge
◦ cliquer sur l’image (bouton gauche de
la souris) pour intégrer des éléments non pris
en compte
◦ cliquer sur l’image (bouton gauche de
la souris) pour intégrer des éléments non pris
en compte
◦ seule la zone sélectionnée peut être
modifiée ; pour modifier l’attribution d’un
volume, il est d’abord nécessaire de le
supprimer de la zone à laquelle il est rattaché,
avant de l’intégrer dans une nouvelle zone
◦ enregistrer les modifications
•
Transformation Talairach, interface gris/blanc,
extraction de la surface ouverte d’un hémisphère,
maillage de la tête, graphe des plis corticaux
• Ces étapes sont automatisées
• Deux versions sont proposées pour le graphe
des sillons : 3.0 et 3.1
• Vérifier les graphes des plis corticaux avant
l’étape de reconnaissance des sillons (icône
œil sur les lignes left_ et right_graph)
• Pour manipuler les hémisphères 3D dans
« Anatomist », cliquer sur la molette de la
souris, et déplacer la souris en maintenant la
molette enfoncée
• Si nécessaire, revenir à l’étape de séparation
pour apporter des corrections, puis relancer à
nouveau ces étapes
•
Reconnaissance des sillons
• Cette étape est automatisée
• Les sillons sont ensuite identifiés selon un
code couleur
• Le nom du sillon s’affiche lorsque la souris
est positionnée sur le sillon
• Des corrections manuelles peuvent être faites
pour les petits sillons
• Si la reconnaissance des sillons principaux
n’est pas satisfaisante, c’est le signe d’un
problème important dans le traitement des
images : faire appel à un utilisateur chevronné
•
Données morphométriques
• Différentes données morphométriques sont
automatiquement collectées lors des étapes de
traitement décrites précédemment
• Cliquer sur « Morphométrie » dans la colonne
« Boite à outils »
• Ces données peuvent être extraites de
Brainvisa pour un traitement par des logiciels
de statistiques (par exemple Datamind)
68
Résumé
Contexte L'hypothèse neurodéveloppementale de la schizophrénie, qui postule des atteintes du
développement cérébral précoce et à l’adolescence, est devenu le modèle physiopathologique de
référence de cette maladie complexe. Les signes neurologiques mineurs (SNM) font partie des
marqueurs cliniques de la schizophrénie liés à des anomalies cérébrales précoces. L‘étude de la
gyrification corticale dans la schizophrénie connaît actuellement un intérêt grandissant car c’est un
marqueur du développement cérébral.
Hypothèse Nous faisons les hypothèses d’une diminution de la gyrification corticale associée à la
présence de SNM chez les patients présentant un trouble du spectre schizophrénique, et d'atteintes
de régions spécifiques pour chacune des trois dimensions principales des SNM : coordination
motrice, intégration motrice et intégration sensorielle.
Sujets et Méthodes 45 patients, recrutés lors du premier épisode psychotique, ont été évalués pour
les signes neurologiques mineurs avec un examen neurologique standardisé. Pour chaque patient, la
morphologie corticale a été mesurée par des index de gyrification 3D hémisphériques et régionaux
obtenus à partir d’imagerie par résonance magnétique (IRM). Les index de gyrification ont ensuite
été comparés entre les patients avec pas ou peu de SNM (SNM - ; N=26) et les patients avec des
SNM (SNM + ; N=19). Enfin, une analyse de corrélation entre les index de gyrification et les trois
dimensions principales des SNM a été réalisée chez l’ensemble des patients.
Résultats Par rapport aux patients SNM-, les patients SNM+ présentent une réduction bilatérale des
index de gyrification hémisphériques et une réduction des index de gyrification régionale au niveau
du cortex préfrontal dorso-latéral gauche et du cortex occipital latéral droit. Des corrélations
négatives entre les index régionaux et les scores des dimensions de SNM sont retrouvées : au niveau
du cortex préfrontal dorso-latéral gauche et du cortex occipital latéral droit pour la coordination
motrice, du cortex pariéto-occipital médial gauche pour l'intégration motrice, du cortex pariétal
supéro-latéral droit et frontal médial gauche pour l'intégration sensorielle.
Discussion Cette première étude investiguant la gyrification corticale chez des patients
psychotiques présentant des SNM confirme nos hypothèses d'une diminution de gyrification
associée à la présence de SNM, en accord avec l’hypothèse neurodéveloppementale de la
schizophrénie. L’implication de régions cérébrales spécifiques avec chacune des dimensions des
SNM apporte une validité neuroanatomique à l’échelle clinique des SNM utilisée.
Mots-clés : schizophrénie, hypothèse neurodéveloppementale, signes neurologiques mineurs,
gyrification corticale, IRM