4 Sources de Variabilité (LB)

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Facteurs Influençant la
Réponse Interindividuelle
aux Médicaments
Cible :
Récepteurs
Cannaux
Enzymes
Ac nucleiques
Posologie
Physiologie :
Enfant
Vieillard
Sexe
Grossesse
génétique
Pathologie :
Insufisance rénale
Hépatite - cirrhose
Environnement :
Médicaments
Alimentation
polluants
Métabolisme
Transport
Clairance
Detoxication
Physiologiques :
* Age
* Grossesse
* Facteurs génétiques
Pathologiques :
* Insuffisance rénale
* Insuffisance hépatique
Interactions médicamenteuses :
* Intestinales
* Métabolisme hépatique
* Protéines plasmatiques
* Elimination rénale
Age
EFFECT OF AGE ON PLASMA HALF-LIVES FOR VARIOUS DRUGS
Drug Neonate Adult Elderly
DRUGS THAT ARE MAINLY EXCRETED UNCHANGED IN THE URINE
Ampicillin 4.0 1-2
Methicillin 2.4 0.5
Neomycin 5.4 2.0
Kanamycin 9.0 2.0
Streptomycin 7.0 2-3
Gentamicin 18.0 2.0
DRUGS THAT ARE MAINLY METABOLISED
Diazepam 25-100 15-25 50-150
Phenytoin 10-30 10-30 10-30
Sulphamethoxypyridazine 140 60 100
Age
INCREASING PLASMA HALF-LIFE FOR DIAZEPAM WITH AGE
IN 33 NORMAL SUBJECTS
120
80
40
20 6040 80
Plasma half-life (hour)
Age (year)
0
Age
RELATIONSHIP BETWEEN RENAL FUNCTION (measured as creatinine clearance) AND DIGOXIN
CLEARANCE IN YOUNG AND OLD SUBJECTS
Digoxin clearance (ml/min)
160
80
40
40 12080
Creatinine clearance (ml/min)
120
0
Young
Old

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Grossesse
&
Allaitement
Toujours se demander avant de prescrire un médicament
si une femme est susceptible d’être enceinte ++++
Toujours consulter le Vidal® car la plupart des
médicaments ne doivent pas être administrés chez une
femme enceinte. (placenta = passoire)
Toujours consulter le Vidal® chez une femme allaitant
son enfant. la plupart des médicaments passent dans le
lait maternel.
Facteurs génétiques
Polymorphisme génétique des enzymes hépatiques métabolisant
les médicaments
* Cytochromes P450
* N-acetyl transférases (acétyleurs lents)
Les sujets déficients en une enzyme peuvent avoir une
élimination très ralentie d’un médicament (concentrations
plasmatiques élevées, majoration des effets, apparition d’effets
indésirables)
Absence d’effet pharmacologique chez les sujets déficients si le
médicament doit être métabolisé pour être actif
Omeprazole
CYP2C19
Hydroxy-omeprazole

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% de guérison
Metab Rapide Metaboliseur lent
73%
(64-82)
92%
(86-97)
98%
(89-100)
Réponse au traitement oméprazole (ou pantoprazole)
+ amoxiclline + clarythromycine et CYP2C19
Furuta et al, Clin Pharmacol Ther 2001
Metabo interm
CYP2C19 genotype related efficacy of omeprazole for
the infection caused by Helicobacter pylori
Helicobacter pylori eradication (%)
Treatment Metronidazole
Amoxicillin
Bismuth subnitrate
Nizatidine/Famotidin
e
Omeprazole
Amoxicillin
Omeprazole
Amoxicillin
clarithromycin
Extensive
metabolizers
CYP2C19*1/ CYP2C19*1
CYP2C19*1/ CYP2C19*2
CYP2C19*1/ CYP2C19*3
84% (16/19) 41% (9/22) 83% (38/46)
Poor
metabolizers
CYP2C19*2/ CYP2C19*2
CYP2C19*2/ CYP2C19*3
CYP2C19*3/ CYP2C19*3
83% (5/6) 100% (4/4)
100% (11/11)
Total 84% (21/25) 50% (13/26) 86% (49/57)
Tanigawara et al, Clin Pharmacol Ther 1999
*
R
OH
CH3
O
OO
OH
*
R
CH3
O
OO
OH
*
R
OH
CH3
O
OO
OH
Warfarin (Coumadin®)
Acenocoumarol (Sintrom®)
CYP2C9
CYP2C9
*1/*1
*1/*2
*1/*3
*2/*3
*2/*2
*3/*3
0
1
2
3
4
5
6
7
CYP2C9 genetic polymorphism and
warfarin daily maintenance doses
Warfarin, mg/day
Taube, Blood 2000, n = 561
Margaglione, Throm Haemost, 2000, n = 180
Loebstein, Clin Pharmacol Ther 2001, n = 156
Aithal, Lancet 1999, n = 88
Rettie, Jama 2002, n = 185
Total, n = 1170
Miss P., 18 years old, healthy no drugs,
planned orthopedic surgery
 oral anticoagulants
D0 D1 D2 D3
4
3
2
1
Acenocoumarol
(mg/d)
INR
5
7
6
8
9
4 4 4 2
D4 D5 D6 D7 D8 D9 D10
0,50,5 0,5 0,5
Mutation A1075C
Time
CYP2C9*3/*3
Verstuyft et al, Pharmacogenetics 2000
Insuffisance Rénale
De nombreux médicaments s’éliminent par voie rénale. En
cas de réduction néphronique (insuffisance rénale), certains
médicaments s’accumulent dans l’organisme (concentrations
plasmatiques élevées, majoration des effets, apparition
d’effets indésirables).
020 60 120
Clairance de la créatinine (ml/min)
80
40
10
Doxycycline
Rifampicine
Demi-vies (heures)
Tétracycline
Gentamicine

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Fonction rénale & age
Age Poids Homme
Cl creat (ml/mn)
Femme
Cl creat (ml/mn)
20 100 147 125
50 70 77 66
80 50 37 31
(140 - age) x poids
0.814 x créatininémie (x 0.85)Cl créatininémie =
Insuffisance Hépatique
De nombreux médicaments s’éliminent par voie hépato-
biliaire. En cas de cirrhose (insuffisance hépatique), certains
médicaments s’accumulent dans l’organisme (concentra-
tions plasmatiques élevées, majoration des effets, apparition
d’effets indésirables).
CLAIRANCE PLASMATIQUE DE DEUX MEDICAMENTS A FORT
(PROPRANOLOL) ET A FAIBLE (DIAZEPAM) COEFFICIENT
D’EXTRACTION DANS LA CIRRHOSE ET L’HEPATITE
Clairance Plasmatique
[diminution par rapport au témoin (%)]
Cirrhose Hépatite
Propranolol (E > 0,7) 52 46
Diazépam (E < 0,3) 48 42
Pathologie gastrique et
absorption des hormones
thyroïdiennes
TSH
Traitement de l’ulcère et
absorption des hormones
thyroïdiennes
TSH