4 Sources de Variabilité (LB)

Pathologie :
Insufisance rénale
Hépatite - cirrhose
Posologie
Cible :
Facteurs Influençant la
Réponse Interindividuelle
aux Médicaments
Récepteurs
Cannaux
Enzymes
Ac nucleiques
Environnement :
Métabolisme
Transport
Médicaments
Alimentation
polluants
Clairance
Detoxication
Physiologie :
Enfant
Vieillard
Sexe
Grossesse
génétique
Age
Physiologiques :
* Age
EFFECT OF AGE ON PLASMA HALF-LIVES FOR VARIOUS DRUGS
* Grossesse
* Facteurs génétiques
Drug
Pathologiques :
* Insuffisance rénale
* Insuffisance hépatique
Interactions médicamenteuses :
* Intestinales
* Métabolisme hépatique
Neonate
Adult
Elderly
DRUGS THAT ARE MAINLY EXCRETED UNCHANGED IN THE URINE
Ampicillin
4.0
1-2
Methicillin
2.4
0.5
Neomycin
5.4
2.0
Kanamycin
9.0
2.0
Streptomycin
7.0
2-3
Gentamicin
18.0
2.0
DRUGS THAT ARE MAINLY METABOLISED
Diazepam
25-100
Phenytoin
10-30
Sulphamethoxypyridazine
140
15-25
10-30
60
50-150
10-30
100
* Protéines plasmatiques
* Elimination rénale
Age
Age
INCREASING PLASMA HALF-LIFE FOR DIAZEPAM WITH AGE
IN 33 NORMAL SUBJECTS
RELATIONSHIP BETWEEN RENAL FUNCTION (measured as creatinine clearance) AND DIGOXIN
CLEARANCE IN YOUNG AND OLD SUBJECTS
160
Creatinine clearance (ml/min)
Plasma half-life (hour)
120
80
40
120
Young
80
Old
40
0
0
20
40
60
80
40
80
120
Digoxin clearance (ml/min)
Age (year)
67
Grossesse
&
Allaitement
Toujours se demander avant de prescrire un médicament
si une femme est susceptible d’être enceinte ++++
Toujours consulter le Vidal® car la plupart des
médicaments ne doivent pas être administrés chez une
femme enceinte. (placenta = passoire)
Toujours consulter le Vidal® chez une femme allaitant
son enfant. la plupart des médicaments passent dans le
lait maternel.
Facteurs génétiques
Polymorphisme génétique des enzymes hépatiques métabolisant
les médicaments
* Cytochromes P450
* N-acetyl transférases (acétyleurs lents)
Les sujets déficients en une enzyme peuvent avoir une
élimination très ralentie d’un médicament (concentrations
plasmatiques élevées, majoration des effets, apparition d’effets
indésirables)
Absence d’effet pharmacologique chez les sujets déficients si le
médicament doit être métabolisé pour être actif
Omeprazole
CYP2C19
Hydroxy-omeprazole
67
Réponse au traitement oméprazole (ou pantoprazole)
+ amoxiclline + clarythromycine et CYP2C19
CYP2C19 genotype related efficacy of omeprazole for
the infection caused by Helicobacter pylori
Helicobacter pylori eradication (%)
Omeprazole
Omeprazole
Treatment Metronidazole
Amoxicillin
Amoxicillin
Amoxicillin
Bismuth subnitrate
clarithromycin
% de guérison
Nizatidine/Famotidin
e
73%
(64-82)
Extensive
metabolizers
98%
(89-100)
92%
(86-97)
CYP2C19*1/ CYP2C19*1
CYP2C19*1/ CYP2C19*2
CYP2C19*1/ CYP2C19*3
Poor
metabolizers
CYP2C19*2/ CYP2C19*2
CYP2C19*2/ CYP2C19*3
CYP2C19*3/ CYP2C19*3
Metab Rapide
Metabo interm
Metaboliseur lent
Total
Furuta et al, Clin Pharmacol Ther 2001
O
CYP2C9
HO
OH
Warfarin (Coumadin®)
Acenocoumarol (Sintrom®)
*
OH
O
R
O
CYP2C9
CH3
R
O
*
*
OH
O
R
O
O
HO
O
CH3
CH3
Mutation A1075C
Miss P., 18 years old, healthy no drugs,
planned orthopedic surgery
 oral anticoagulants
41% (9/22) 83% (38/46)
83% (5/6)
100% (4/4) 100% (11/11)
84% (21/25) 50% (13/26) 86% (49/57)
Tanigawara et al, Clin Pharmacol Ther 1999
CYP2C9 genetic polymorphism and
warfarin daily maintenance doses
7
Warfarin, mg/day
O
84% (16/19)
Taube, Blood 2000,
5
n = 561
n = 180
Clin Pharmacol Ther 2001, n = 156
Aithal, Lancet 1999, n = 88
Rettie, Jama 2002, n = 185
4
Total, n = 1170
Margaglione, Throm Haemost, 2000,
6
Loebstein,
3
2
1
0
*1/*1 *1/*2 *1/*3 *2/*3 *2/*2 *3/*3
Insuffisance Rénale
De nombreux médicaments s’éliminent par voie rénale. En
cas de réduction néphronique (insuffisance rénale), certains
médicaments s’accumulent dans l’organisme (concentrations
plasmatiques élevées, majoration des effets, apparition
d’effets indésirables).
INR
9
8
7
6
5
CYP2C9*3/*3
3
2
1
Time
D0
D1
D2
D3
D4
D5
D6
D7
D8 D9
D10
Demi-vies (heures)
80
4
40
Doxycycline
Tétracycline
Gentamicine
10
4
4
4
2
0,5
0,5
0,5
0,5
Verstuyft et al, Pharmacogenetics 2000
Acenocoumarol
(mg/d)
Rifampicine
0
20
60
120
Clairance de la créatinine (ml/min)
67
Fonction rénale & age
Age
Poids
Homme
Femme
Cl creat (ml/mn) Cl creat (ml/mn)
20
100
147
125
50
70
77
66
80
50
37
31
Insuffisance Hépatique
De nombreux médicaments s’éliminent par voie hépatobiliaire. En cas de cirrhose (insuffisance hépatique), certains
médicaments s’accumulent dans l’organisme (concentrations plasmatiques élevées, majoration des effets, apparition
d’effets indésirables).
CLAIRANCE PLASMATIQUE DE DEUX MEDICAMENTS A FORT
(PROPRANOLOL) ET A FAIBLE (DIAZEPAM) COEFFICIENT
D’EXTRACTION DANS LA CIRRHOSE ET L’HEPATITE
Clairance Plasmatique
[diminution par rapport au témoin (%)]
Cirrhose
(140 - age) x poids
(x 0.85)
0.814 x créatininémie
TSH
Pathologie gastrique et
absorption des hormones
thyroïdiennes
Hépatite
Propranolol (E > 0,7)
52
46
Diazépam (E < 0,3)
48
42
Traitement de l’ulcère et
absorption des hormones
thyroïdiennes
TSH
Cl créatininémie =
67