Pharmacogénomique en clinique : où en sommes

Pharmacogénomique en clinique :
où en sommes-nous ?
Simon de Denus
pharmacien
32e journée annuelle de pharmacothérapie
Centre d’information pharmaceutique
Hôpital du Sacré-Cœur de Montréal
Vendredi 24 mars 2017
Pharmacogénomique en clinique :
où en sommes-nous?
Simon de Denus, pharmacien, MSc (Pharm), PhD
Titulaire de la Chaire Beaulieu-Saucier en pharmacogénomique de
l’Université de Montréal
Professeur agrégé, Faculté de Pharmacie, Université de Montréal
Co-directeur du groupe en insuffisance cardiaque, Institut de
cardiologie de Montréal
Plan de la présentation
•
•
•
•
•
Définition
Généralités
Exemples sélectionnés
PGx et données probantes
Conclusion
1
Pharmacogénétique/génomique
• Définition:
– L’étude de la relation entre les variations génétiques et
la variabilité dans les effets des médicaments.
Pharmacogénomique
Roden DM, et al. Ann Intern Med. 2006;145:749-57.
La pharmacogénomique – Génétique complexe
ex: CYP2C19
ex: VKORC1
ex: facteurs de risque
génétiques d’une maladie
ex: HLA-B*5701
de Denus S, Phillips MS, Tardif JC. Pharmacogenomics.
R Brugada, ed. Spinger;2010:273-287.
2
Potentiel de la pharmacogénomique
Patients avec un diagnostic donné
1
2
Non-répondeurs,
hyper-répondeurs
et répondeurs
“toxiques”
Traiter avec autre Rx
ou autre dose
Répondeurs sans
prédisposition à un
effet indésirable
Rx/dose habituels
Bientôt dans une clinique ou une
pharmacie près de chez vous!
3
Attitudes face à la PGx
Envisageriez-vous de vous prêter à un test pharmacogénomique visant
à examiner vos gènes si ce test pouvait vous indiquer qu’un
médicament en particulier pourrait être efficace pour vous?
Oui
Sains
Non
Ne sait pas
IC
Greffés
0%
20%
40%
60%
% réponse
80%
100%
Lachance K, et al. Pharmacogenomics J. 2014 Jul 1. doi:
10.1038/tpj.2014.29. [Epub ahead of print]
Accès aux résultats des tests PGx
Lesquels parmi les professionnels de la santé suivants devraient
avoir accès à vos renseignements pharmacogénomiques?
100%
% réponse
80%
60%
40%
Sains
IC
Greffés
20%
0%
Lachance K, et al. Pharmacogenomics J. 2015 Feb;15(1):13-9.
4
Accepteriez-vous de recevoir les résultats des tests
pharmacogénomiques de votre patient, d’interpréter les résultats et
de conseiller le patient sur le choix d’une thérapie?
Sondage: 284
pharmaciens québécois
6%
Oui, dès maintenant
8%
Oui, mais après avoir reçu
une formation sur le sujet
Non, ce n’est pas ma
responsabilité
86%
de Denus S, et al. Pharmacogenomics. 2013;14:165-75.
Comment la pharmacogénomique va
changer la pratique clinique?
5
Allèle et génotype
Déséquilibre
Exon
de liaison
• On nomme allèle une variante donnée à un
Polymorphisme
gène.
Haplotype
nucléotidique simple
• Les allèles d'un même gène occupent le
même locus
sur un même chromosome.
Étude
clinique
• Lepangénomique
génotype représente la Utilité
constitution
d’une
paire d’allèles.
Allèle sauvage
Allèle
Protéomique
Métabolomique
Génotype
Séquençage
Transcriptomique
La nomenclature
p.Trp212X
CYP allele nomenclature dbSNP
• CYP2C19*3 = rs4986893
=
g.22948G>A
HUGO
c.636g>a
– Changement d’un tryptophane (tgg) à un codon stop
(tga)
• CYP allele nomenclature: La séquence de
référence est *1
• dbSNP database: tous les SNPs validés ont un
numéro de référence attitré («rs number»)
• HUGO: Human Genome Organization Mutation
Database Initiative
Court MH. J Clin Pharmacol 2007;47:1087-1103.
6
Nouveaux outils
• Recommandations du Clinical Pharmacogenetics
Implementation Consortium (CPIC)
– https://www.pharmgkb.org/page/cpic
– Les recommandations (13 à ce jour) de CPIC sont
développées pour aider les cliniciens à savoir
COMMENT utiliser des résultats génétiques.
• ET NON PAS SI UN TEST DEVRAIT ÊTRE
PRESCRIT.
CPIC guideline genes (n=13) and drugs
• CFTR
• SLCO1B1
– ivacaftor
– simvastatin
• DPYD
• CYP2D6
– 5FU, capecitabine, tegafur
– Codeine, tramadol, TCAs
• G6PD
– hydrocodone, oxycodone,
– rasburicase
– CYP2C19
• UGT1A1
– TCAs, clopidogrel,
voriconazole
– irinotecan
• VKORC1
• IFNL3 (IL28B)
– warfarin
– interferon
• CYP2C9
• TPMT
– Warfarin, phenytoin
– MP, TG, azathioprine
• HLA-B
– CYP3A5
– Allopurinol, CBZ, abacavir,
– tacrolimus
phenytoin
https://www.pharmgkb.org/page/cpicGeneDrugPairs
7
• Validité analytique d’un test PGx:
– Habilité d’un test de mesurer de façon exacte
et précise le génotype d’intérêt dans un
laboratoire.
•
•
•
•
Sensibilité analytique
Spécificité analytique
Fiabilité du test (reproductibilité)
Robustesse du test
• Validité clinique d’un test PGx:
– Habilité d’un test génétique à prédire de façon
précise et fiable un état clinique ou un
phénotype.
• Ex: association d’un marqueur avec un phénotype,
une maladie ou la réponse à un traitement.
EGAPP Working Group; Genet Med 2009;11:3-14.
Utilité clinique
• Définition:
– Ensemble des évidences démontrant une
amélioration des évènements cliniques
(bénéfices vs risques) d’un test génétique,
ainsi que son utilité et sa valeur ajoutée à la
prise en charge standard d’un patient.
EGAPP Working Group; Genet Med 2009;11:3-14.
Thanassoulis G, et al Circulation 2010;122:2323-34.
8
Exemples sélectionnés
PGx et pharmacocinétique
9
CYP3A4; CYP3A5
CYP3A5 and tacrolimus
-Renal transplantation -
• Le génotype du CYP3A5 est
associé à un effet majeur sur
les doses de tacrolimus
N = 695
patients;
12 277
échantillons
sanguins
Jacobson, PA, et al. Transplantation 2011;91: 300–308
10
Tacrolimus concentration/dose/kg ratio
CYP3A5
CYP3A5
p = 0.02 , adjusted p = 0.001
p = 0.02 , adjusted p = 0.003; *1/*1
vs *3/*3, adj p = 0.053;
*1/*3 vs
*3/*3 , adj p = 0.004.
de Denus S, et al. J Card Fail 2008;14(6):S3
de Denus et al. J Heart Lung Trans 2011; 30:326-31.
Data presented as meanSEM
Méthodologie - Devis
• Étude prospective, randomisée, multicentrique
Patients greffés rénaux
Groupe témoin
(n = 140)
Groupe expérimental
(n =140)
Dose fixe de TAC
0,20 mg/kg/j
Dose déterminée
selon le génotype
CYP3A5*1/*1 ou *1/*3
0,30 mg/kg/j
Suivi de
3 mois
CYP3A5*3/*3
0,15 mg/kg/j
Thervet E, et al. Clin Pharmacol Ther. 2010;87(:721-6.
11
Résultats
End point
Issue primaire
Control group
(n = 120)
Adapted-dose
group (n = 116)
29.1 %
(22.8 – 35.5)
43.2 %
(36.0 – 51.2)
Primary end point
Proportion of
patients with TAC C0
in target range after
six oral doses, %
(95% CI )
0.030
CPIC dosing recommendations for tacrolimus
based on CYP3A5 phenotype
Likely phenotype
Genotypes
Therapeutic Recommendations
Extensive metabolizer
(CYP3A5 expresser)
Increase starting dose 1.5 to 2 times
An individual carrying two
recommended starting dose d. Total starting
functional alleles;
dose should not exceed 0.3mg/kg/day. Use
Ex: *1/*1
therapeutic drug monitoring to guide dose
adjustments
Intermediate metabolizer
(CYP3A5 expresser)
Increase starting dose 1.5 to 2 times
An individual carrying one
recommended starting dose d. Total starting
functional allele and one
dose should not exceed 0.3mg/kg/day. Use
non-functional allele. Ex:
therapeutic drug monitoring to guide dose
*1/*3, *1/*6, *1/*7
adjustments
Poor metabolizer (CYP3A5
non-expresser)
An individual carrying two
non-functional alleles
Initiate therapy with standard recommended
Ex: *3/*3, *6/*6, *7/*7,
dose. Use therapeutic drug monitoring to guide
*3/*6, *3/*7, *6/*7
dose adjustments
Birdwell KA, et al. Clin Pharmacolo Ther 2015;98:19-24.
12
CYP3A4*22 et tacrolimus
• Les porteurs de l’allèle CYP3A4*22
présentent un ratio concentration:dose
plus élevé.
The Pharmacogenomics Journal advance online publication 05 July 2016. doi:10.1038/tpj.2016.49
CYP2D6
13
Codéine et CYP2D6
https://www.pharmgkb.org/pathway/PA146123006
CPIC – CYP2D6 et codéine 2014
• Si prise d’un inhibiteur puissant du CYP2D6 (paroxétine, fluoxétine):
• On attribue un pointage de 0
• Si prise d’un inhibiteur léger ou modéré du CYP2D6:
• Le pointage d’activité est multiplié par 0.5
Crews KR, et al. Clin Pharmacol Ther. 2014;95(4):376-82.
14
CPIC – CYP2D6 et codéine 2014
Crews KR, et al. Clin Pharmacol Ther. 2014;95(4):376-82.
Sous-étude MERIT-HF (n = 605)
The effects of metoprolol CR/XL on clinical and hemodynamic factors, stratified by CYP2D6 genotype
Time of measurement
P valuesa
EM
IM
PM
2D6*1*1
2D6*1*4
2D6*4*4
n = 189
(60.4%)
n = 112
(35.8%)
n = 12
(3.8%)
EM vs IM
EM vs
PM
IM vs
PM
82.6 (15.2)
81.3 (12.2)
86.1 (12.0)
0.88
0.25
0.2
0.72
Heart rate, beats per min
Baseline
Change, baseline to study visit
2 weeks
-5.0 (9.4)
-5.8 (8.4)
-7.4 (5.7)
0.15
0.25
4 weeks
-7.9 (9.9)
-10.5 (9.7)
-12.0 (10.6)
0.02*
0.05*b
0.21
6 weeks
-9.7 (8.9)
-13.2 (10.2)
-14.6 (11.0)
0.01*
0.03*
0.96
8 weeks
-13.7 (10.6)
-15.6 (11.4)
-17.1 (10.2)
0.04*
0.04*
0.96
3 months
-15.9 (11.0)
-16.9 (12.1)
-17.9 (9.3)
0.36
0.36
0.27
6 months
-16.4 (12.1)
-17.0 (12.3)
-19.7 (13.9)
0.64
0.17
0.26
At maximum dose
-21.4 (12.8)
-24.8 (13.1)
-28.3 (14.6)
0.02*
0.04*
0.97
• … mais pas d’impact sur évènements cliniques…
puissance statistique?
Adapté de Batty JA, et al. Clin Pharmacol Ther 2014 Mar;95(3):321-30.
15
CYP2C19
PGx du clopidogrel
• Porteurs des allèles CYP2C19 *2 ou *3:
–  métabolite actif et effets antiplaquettaires
–  risque évènements CV (SCA/ICP seulement)
• Méta-analyse d’études post SCA/ICP (n = 9685):
–  risque évènements CV :
• Un allèle: HR: 1.55; 95%CI, 1.11-2.17; P = .01.
• Deux allèles: HR: 1.76; 95% CI, 1.24-2.50; P = .002
–  risque de thrombose de l’endoprothèse:
• Un allèle: HR: 2.67; 95% CI, 1.69-4.22; P < .0001
• Deux allèles: HR: 3.97; 95% CI, 1.75-9.02; P = .001
Mega JL, et al. NEJM 2009;360:354-62. Shuldiner AR, et al. JAMA 2009;302:849-57. Frere C, et al. AJC 2008;101:1088-93.
Trenk D, et al. JACC 2008;51:1925-34. Collet JP, et al. Lancet 2009;373:309-17. Mega JL, et al. NEJM 2009;360:354-62. Simon
T, et al. NEJM 2009;360:363-75. Mega JL, et al. JAMA. 2010;304:1821-1830.
16
The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium of
the NIH Pharmacogenomics Research Network - Clopidogrel
Considering clopidogrel in
ACS/PCI patient population
CYP2C19 genotype
results
Strength
of the
recommandation
UM
EM
IM
PM
(*1/*17, *17/*17)
(*1/*1)
(*1/*2, *1/*3, *2/*17)
(*2/*2, *2/*3, *3/*3 )
Standard dosing of
clopidogrel
Strong
Alternative therapy* , e.g. prasugrel
and ticagrelor
Moderate
Adapted from Scott SA, et al. Clin Pharmacol Ther. 2013 Sep;94(3):317-23.
Strong
* If not contraindicated
CYP2C19 and AHA/ACC
• “Genotyping for a CYP2C19 loss of function variant in
patients with UA/NSTEMI (or, after ACS and with PCI) on
P2Y12 receptor inhibitor therapy might be considered if
results of testing may alter management (Level of
Evidence: C)(IIB recommendation; LOE:C)”
• “Our recommendations for the use of genotype testing
2014:testing
Not recommended
and platelet function
seek to strike a balance
between not imposing an undue burden on clinicians,
insurers, and society to implement these strategies in
patients with UA or NSTEMI and that of acknowledging
the importance of these issues to patients with
UA/NSTEMI.»
Jneid, H. et al. J. Am. Coll. Cardiol. 60, 645–681 (2012).
17
Warfarine
CYP2C9 / VKORC1
18
Warfarine et gènes candidats potentiels
R-warfarin
6-hydroxywarfarin
8-hydroxywarfarin
10-hydroxywarfarin
S-warfarin
CYP3A4
CYP1A1
CYP1A2
CYP2C9
R-warfarin
6-hydroxywarfarin
7-hydroxywarfarin
S-warfarin
Vitamin K
-
+
Vitamin K
Epoxide
Vitamin K
Reduced
Precursors of
Clotting Factors
II, VII, IX, X
O2
CO2
Active Clotting
Factors
II, VII, IX, X
Schwarz and Stein. Clin pharmacol ther 2006;80:7-12
Sous-étude ENGAGE AF-TIMI 48
• Sous étude incluant 14 348 patients (warfarine
vs edoxaban 30 mg vs edoxaban 60 mg)
• Dose warfarine vs CYP2C9 et VKORC1
• Les gènes CYP2C9 et VKORC1 ont un impact
important sur les doses de warfarine.
Mega JL, et al. Lancet 2015 (online before print)
19
http://www.warfarindosing.org
Globalement, on sait quoi?
(N = 1,015)
Entry Into
model
R2 after
entry
Variable
Effect on warfarin
dose
1
VKOR3673G>A
-28% (-30 to -25%)
25%
<0.0001
2
BSA, per 0.25 m2
11% (9-14%)
34%
<0.0001
3
CYP2C9*3
-33% (-37 to -29%)
40%
<0.0001
4
Age, per decade
-7% (-9 to -6%)
45%
<0.0001
5
CYP2C9*2
-19% (-22 to -15%)
50%
<0.0001
6
Target INR, per 0.5
increase
11% (7-14%)
51%
<0.0001
7
Amiodarone
-22% (-30 to -14%)
52%
<0.0001
8
Current smoker
10% (3-16%)
52.4%
0.002
9
African-American race
-9% (-14 to -3%)
52.8%
0.002
10
Venous thromboembolism
7% (1-13%)
53.1%
0.013
P value
Adapté de Gage BF, et al. Clin Pharmacol Ther. 2008
20
Étude EU-PACT
Étude randomisée, ouverte, N = 455
Endpoint
Time INR in therapeutic
range at 12 weeks, %
Excessive
anticoagulation (INR >
4.0)
Median time to
therapeutic INR, days
Dose adjustments, n
Genotype-Guided
Group
Control Group
P Value
67.4
60.3
<0.001
27.0
36.6
0.03
21
29
<0.001
4.9±2.6
5.4±3.0
0.02
Pirmohamed M, et al. NEJM online before print.
Étude COAG
Étude randomisée, double-aveugle, N = 1015
Endpoint
Time INR in
therapeutic range at
4 weeks, %*
INR ≥4, %
Genotype-Guided
Group
Clinically-Guided Group
P Value
45.2
45.4
0.91
19
18
0.59
*Race-strategy interaction (p = 0.003)
Kimmel SE, et al. NEJM 2013 (online before print)
21
Warfarine- CPIC 2017
https://www.pharmgkb.org/guideline/PA166104949
Sous-étude ENGAGE AF-TIMI 48
-Risque de saignement • Le génotype du CYP2C9 et de
VKORC1 pourrait influencer le risque de
saignement chez les patients traités
avec de la warfarine.
Mega JL, et al. Lancet 2015 (online before print)
22
PGx et PD/physiopathologie
- Traitement des dyslipidémies -
Inhibiteurs de la3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A
(HMG CoA) reductase inhibitors (statines)
www.pharmgkb.org
23
Statines – Pgx de l’efficacité et innocuité
• Réduction du cholestérol:
– APOE, LDLR, CETP, HMGCR, LPA
• Effets modestes
• Réduction du risque d’évènements
cardiovasculaires
– APOE, LDLR, HMGCR
• Aucun effet clairement démontré
• Risque de myopathie
– OATP1B1 et hautes doses de simvastatine
Voora D, et al. JACC 2012; 60:9-20. Donnelly LA, et al. Pharmacogenetics and genomics 2013;23:518-25.
24
Statines et bénéfice selon risque
génétique cardiovasculaire
• Étude regroupant 5 cohortes, Malmo Diet and
Cancer study (Suède), et 4 essais randomisés de
statines en prévention primaire (JUPITER, ASCOT)
et secondaire (CARE, PROVE IT-TIMI 22)
– N = 48,421
– Pointage génétique basé sur 27 variants associés avec
IM/MCAS
• Le pointage est associé :
– Au risque d’évènements cardiovasculaire
– Au bénéfice des statines
Mega JL, et al. Lancet 2015 (online before print)
Hypercholestérolémie familiale
• Maladie génétique à transmission autosomique
dominante
• Caractérisée par une augmentation importante
du LDL-C
• Épidémiologie
– Forme hétérozygote: 1:500
• Canadiens français: 1:270
– Forme homozygote: 1: 1 000 000
• Canadiens français: 1: 275 000
– Sous identifiée en pratique
Hovingh GK, et al. Eur Heart J 2013. Online before print.
Moorjani, et al . Arteriosclerosis. 1989;9:211-6.
25
Hypercholestérolémie familiale
• Gènes impliqués
– LDLR (récepteur LDL)
• La plus fréquente (~95%
des cas)
– APOB (apolipoproteine B)
• ~3% des cas
– PCSK9 (proprotéine
convertase subtilisin/kexin de
type 9)
• ~1% des cas
Hovingh GK, et al. Eur Heart J 2013.
Genest J, et al. Can J Cardio 2014 30, 1471-1481.
Hypercholestérolémie familiale et génomique
• Lomitapide (agent oral)
– Récemment approuvé au Canada
– Inhibiteur de la MTP (microsomal triglyceride transfer protein)
– Réduction du LDL d’environ 50% chez hypercholestérolémie
familiale homozygotes (n =29; confirmation génétique chez tous
les patients)
– Indication seulement pour hypercholestérolémie familiale
homozygote
• Mipomersen (administration sc 1x/semaine)
– Oligonucléotique anti-sens inhibiteur de la synthèse de l’ApoB
(se lie à un ARNm complémentaire)
– Réduction du LDL d’environ 25% chez patients atteints
hypercholestérolémie familiale homozygote (n=51; 34
randomisés à mipomersen; 86% avec confirmation de mutation
génétique dans le LDLR)
Hovingh GK, et•al. .Eur Heart J 2013. Online before print. Cuhcel M, et al Lancet 2012. Raal FJ, et a. Atherosclerosis
2012;223:262-8.
26
Évolocumab (Repatha)
• Anticorps monoclonal dirigé contre la proprotéine
convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9)
• Approuvé au Canada: Septembre 2015
• Indications:
– Traitement d’appoint chez patient atteints d’hypercholestérolémie
familiale hétérozygotes ou avec maladie cardiovasculaire
athéroscérosante traités avec dose max tolérée d’une statine
– … et chez patients avec hypercholestérolémie familiale
homozygote
• Étudié chez plus de 6000 patients de différents types.
– Chez HF homozygote, réduction LDL environ 20-30% (environ
60% dans autres populations)
• Bien toléré.
« Druggable » genetic discoveries
Company
Drug
Agent
Phase
Sanofi/
Regeneron
Alirocumab
Human
monoclonal
antibody
3*
Amgen
Evolocumab
Human
monoclonal
antibody
3*
Pfizer/Rinat
Bococizumab
Monoclonal
antibody
3**
Novartis
LGT-209
Monoclonal
antibody
2
Genentech
MPSK3169A,
RG7652
Monoclonal
antibody
2
Alnylam/The
Medicines
Company
ALN-PCS02
siRNA
oligonucleotide
1
*published; **ongoing
Abifadel M, et al. Nat Genet 2003;34:154–156
Shimada YJ, Cannon CP. Eur Heart J. 2015 (epub ahead of print)
Sabatine MS, et al. NEJM. 2015:1500-9.
27
Hypersensibilité
Effet indésirable/médicament
Allèle
Nécrolyse épidermique toxique/Syndrome Stevens–Johnson
Allopurinol†
Carbamazépine†
Lamotrigine
Phénytoine
Sulfonamides
Sulfaméthoxazole
Réactions d’hypersensibilité
Abacavir†
Allopurinol
Hépatotoxicité
HLA-B*5801
HLA-B*1502
HLA-B38
HLA-B*1502
HLA-A29, -B12, -DR7
HLA-B38
HLA-B*5701
HLA-B*5801
Amoxicillin–clavulanate
Diclofenac
Isoniazid
Flucloxacillin
Ximelagatran
Agranulocytose
HLA-DRB1*1501
ABCB11 C-24T; UGT2B7*2;IL-4 C-590-A
NAT2 slow acetylator, CYP2E1*5, *1B
HLA-B*5701
HLA-DRB1*07, -DQA1*02
Clozapine
Lévamisole
HLA-B38, DR4, DQw3
HLA-B27
†OR >50 et validé dans plus d’une étude
Adapté de Phillips EJ, Mallal SA. Pharmacogenomics 2010;11:973-87.
28
Résultats – PREDICT-1
Réaction d’hypersensibilité suspectée
cliniquement, %
Réaction confirmée par analyse
immunologique,%
Génotypage
prospectif
(N = 803)
Contrôle
(N = 847)
3.4
7.8
0
2.7
• Utilité (Réaction confirmée par analyse immunologique):
• Sensibilité: 100% (85.2–100) (tous positifs)
• Spécificité: 96.9% (95.5–98.0)
• Valeur prédictive positive: 47.9% (33.3–62.8)
• Valeur prédictive négative: 100% (99.5–100)
Mallal S, et al. N Engl J Med 2008;358:568-79.
Comment établir l’utilité clinique?
29
Defining ‘Evidence-based personalized medicine’
• Current lack of consensus on what evidence is required to
justify PGx testing in clinical practice.
• RCT are critical to the widespread implementation of PGX
to:
– Demonstrate the clinical efficacy and cost-effectiveness of such
tests
– Support the considerable changes associated with the implantation
of PGx (organizational, practical or educational)
• Once implemented and genetic information available, the
LOE may vary depending on the “use” such information
– Choosing between two agents within a given class with a similar
efficacy
• RCT may not be required (CPIC guidelines)
– Choosing between two agents with a different efficacy
•
RCT will remain necessary
de Denus S, Dubé MP, Tardif JC. Expert Opin Pharmacother. 2015;16:2549-52.
Conclusions
• La réponse à de nombreux médicaments est
influencée par des variations génomiques.
• Nous sommes à l’aube d’une nouvelle ère qui
permettra une approche plus personnalisée de la
pharmacothérapie.
• L’implantation de la PGx nécessite des données
qui démontrent l’utilité clinique et la valeur
économique de cette nouvelle approche.
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Abbréviations
•
•
•
•
•
•
•
•
AUC: air sous la courbe
CPIC: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium
IC : insuffisance cardiaque
ICP: intervention coronarienne percutanée
LOE: level of evidence:
PGx: pharmacogénomique
RCT: randomized controlled trial
SCA: syndrome coronarien aigu
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