Chimio Embolisation
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UE dispositifs médicaux Wakil AZOUZA Fanny LEENHARDT Nadège NEANT Chimio Embolisation (1) TACE = Trans Arterial Chemo Embolisation Technique de radiologie interventionnelle Agents antimitotiques + Agents embolisants BUT : Libérer une dose très concentrée de chimiothérapie directement dans la tumeur, sans exposer le reste du corps aux effets de ces médicaments MECANISME D’ACTION Mode d'action principal : Action physique, embolise les vaisseaux d'alimentation de la tumeur Mode d'action secondaire : Capable de charger et d'éluer d'une dose de médicament dans la zone embolisée Chimio Embolisation (2) Efficace et possible grâce à 3 caractéristiques : Approvisionnement en sang du foie normal • 75 % Veine porte • 25 % Artère hépatique Approvisionnement en sang des tumeurs hépatiques • 95 % Artère hépatique • 5 % Veine porte Développement des technologies de cathéters permettant un placement hyper-sélectif Livraison sûre et efficace des agents d’embolisation Place de la Chimio Embolisation TT des carcinomes hépatocellulaire (CHC) : « TT palliatif de première ligne des CHC évolués en absence de métastase et d’anomalie significative du flux portal chez les malades Child-Pugh A ou B asymptomatique et en bon état général » EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinomaJournal of Hepatology 2012 vol. 56 j 908–943 TT des métastases hépatiques de cancers Carcinome Hépatocellulaire Épidémiologie mondiale • Tumeur maligne primitive du foie la plus fréquente • Un des cancer les plus fréquents : 5ème rang d’incidence au monde • > 5% de l’ensemble des cancers • Incidence annuelle > 500 000 nouveaux cas • Incidence 2x plus élevée chez l’homme • Seulement 30 % des malades peuvent bénéficier d'un traitement curatif chirurgical (transplantation, résection) ou percutané (alcoolisation, radiofréquence) Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. GLOBOCAN 2008, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 Prise en charge selon le système BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) Procédure de la Chimio-embolisation Salle de radiologie interventionnelle / vasculaire Anesthésie générale Antibio-prophylaxie : AUGMENTIN 2g Anti-émétiques Anti-douleurs Vasodilatateurs … Matériel 1 Sonde Cobra pour le passage par l’artère fémorale Canules pour piquer et guider dans les veines et les artères Micro-cathéter 2.7F pour les artères fines afin d’aller le plus loin possible vers tumeur Robinet Seringues Luer lock Procédure Petite incision dans la peau au niveau de l’aine Cathéter introduit par l’artère fémorale Guidage jusqu’aux artères qui alimentent le foie sous contrôle visuel Séries de clichés Perméabilité portale + Cartographie artérielle Guidage jusque dans les branches vasculaires qui alimentent la tumeur Injection des substances de chimio-embolisation Nouvelles séries de clichés Confirmation du tt Cathéter retiré + Compression Contre indication L’insuffisance hépatocellulaire Troubles de l’hémostase L’absence de perfusion portale Les métastases extra hépatiques Allergie à l’iode (protocole pré intervention sur prescription médicale) Atteintes rénales (contre indication relative) Grossesse Complications de CE Risque de formation d’embole pouvant bloquer un vaisseau sanguin et priver le tissu sain d’un apport sanguin Risque d’infection après embolisation Risque de réaction allergique au produit de contraste et risque d’atteinte rénale chez les patients à risque Les réactions à la chimiothérapie (modérées) Des complications graves de la chimio-embolisation surviennent dans environ 1 cas sur 20 La plupart des complications graves impliquent des infections hépatiques ou une atteinte hépatique Les rapports indiquent qu’environ une intervention sur 100 aboutit à̀ un décès, généralement dû à̀ une insuffisance hépatique Timothy W.I. Clark, M.D Complications of Hepatic Chemoembolization, seminars in interventional radiology/volume 23, number 2 2006 Sung Wook Shin The current pratice of transarterial chemoembolization for the treatment of hepatocellular carcinoma Korean Journal Radiology 10(5) Sep/Oct 2009 DEUX GRANDS TYPES DE Chimio-embolisation Chimio-embolisation Conventionnelle (1) Le lipiodol = vecteur de la chimiothérapie Les CHC sont dépourvus des cellules réticuloendothéliales qui permettent normalement la résorption du lipiodol Le lipiodol pénétre les espaces extra-cellulaires et les cellules tumorales et occlut les shunts artério-portes pré-sinusoïdaux L’émulsion de lipiodol et de l’agent de chimiothérapie (doxorubicine, épirubicine ou parfois cisplatine) permet le traitement in situ de la tumeur Llovet et al Chimio-embolisation Conventionnelle (2) Bénéfice en terme de durée de survie : Survie (années) CEL N=40 Traitement symptomatique N=40 1 an 82 % 63 % 2 ans 63 % 27 % P=0,009 Survie (années) CEL N=40 Traitement symptomatique N=40 1 an 57 % 32% 2 ans 31% 11% 3 ans 26% 3% P=0,02 Lo CM, Ngan H, Tso WK, Liu CL, Lam CM, Poon RT et al. Randomised controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002;35:1164-71 Llovet JM, Real MI, Montana X, Planas R, Coll S, Aponte J et al. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma : a randomised controlled trial. Lancet 2002;359:1734-39 Les limites… Efficacité dépend de la procédure Emulsion viscosité+++ difficulté d’administration Stabilité courte et variable (rapport Volume lipiodol/chimio??) Risque non négligeable de morbi-mortalité méta-analyse de Camma et Al Mauvaise rétention au niveau de la tumeur perte d’efficacité + effets secondaires (lésions hépatiques) Lee JK, Chung YH, Song BC, Shin JW, Choi WB, Yang SH, et al. Recurrences of hepatocellular carcinoma following initial remission by transcatheter arterial chemoembolization. J Gastroenterol Hepatol 2002;17:52-58 Yi-Sheng Liu,Transarterial Chemoembolization Using Gelatin Sponges or Microspheres Plus Lipiodol-Doxorubicin versus Doxorubicin-Loaded Beads for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma Alternative : billes chargées hypersélective procédure standardisée Chimio-embolisation aux billes chargées Le principe de la DEB -TACE repose sur une injection hypersélective de microparticules sphériques (billes) calibrées préalablement remplies d’une drogue cytostatique L'intérêt : Augmenter l'efficacité anti-tumorale et de diminuer le relargage systémique de la chimiothérapie Types de microbilles chargeables actuellement disponibles MECANISME D’ACTION Le PA (doxorubicine) est chargé dans les microbilles et élué par un mécanisme réversible d’échange ionique Les groupements sulfonates négativement chargés des microbilles interagissent avec les groupement amines protonés (positifs) du chlorhydrate de doxorubicine Les billes chargées de doxorubicine sont injectées en flux libre dans la branche alimentant le nodule -La doxorubicine est relarguée progressivement dans la tumeur -La nécrose obtenue entraîne une régression de taille après une phase d’augmentation Doxorubicine Capable Beads = Variété de Drug Eluting Beads = Système d’embolisation à libération médicamenteuse Microsphères d’hydrogel biocompatibles, hydrophiles, non résorbables, précisément calibrées, pouvant être chargées en chimiothérapie Produites à partir d’alcool polyvinylique biocompatible (PVA) modifié avec des groupes sulfonates Charges ioniques interaction avec des drogues de charge opposée (doxorubicine) Tailles calibrées : 100 à 900 µm fonction des caractéristiques tumorales Chargement des DC-bead Posologie du protocole: 15 à 60mg/m2 Capacité maximale de chargement : 45 mg/ml Elution des DC Beads au niveau de la tumeur Délivrance préférentielle dans un environnement ionique plasma Importance de l’utilisation d’eau ppi pour la reconstitution + produit de contraste non ionique ½ vie = 1500 h Embolisation Saturation Diffusion plus lente des DC Beads Temps d’exposition de la tumeur à l’agent anti-mitotique augmente majoration de l’effet thérapeutique + réduction de l’apparition de résistances Diminution du relargage systémique diminution des effets secondaires par toxicité sur les tissus sains Choisir la taille et quantité de DC BEAD appropriée à la pathologie à traiter Doxorubicine : Max 150 mg / intervention soit 37.5 mg/ml Au dessus de cette dose risque de distribution systémique de doxo et donc des effets secondaires Concentration multipliée par 400 comparée à la chimioembolisation lipiodolée classique (CEL) Dans la tumeur : pic à J3, élevée pendant 1 semaine puis décroissance après la 2ème semaine Nécrose tumorale maximale 7 à 14 jours après le traitement Diminution des taux plasmatiques comparés à la CEL Microsphères calibrées Polymère inorganique Biocompatible Haut poids moléculaire Flexible Compressible Hydrophile Chargement en DOXORUBICINE OU IRINOTECAN 3 couleurs = 3 tailles différentes Seringue de 2 mL (= 100 mg de PA) ou de 3 mL (= 150 mg de PA) Protocole chargement des Embozene Tandem Posologie du protocole: 15 à 60mg/m2 TANDEM DC-BEAD TAILLES 40 ± 10 µm 75 ± 15 µm 100 ± 25µm 100-300 µm 300-500 µm 500-700 µm VOLUME Seringues 2 mL ou 3 mL Flacon 2 mL CAPACITE DE CHARGEMENT doxorubicine 50 mg / ml 37.5 mg / ml TEMPS DE CHARGEMENT doxorubicine 98% in 60 minutes 98% in 60 minutes Affinité doxorubicine Très affin Affin CAS CLINIQUE Patient: Mr CH.J 75 ans Poids 80 kg 1m70 IMC 27,5 kg/m2 ATCD: carcinome urothélial Histoire de la maladie : - 2004 : Diagnostic du virus de l’hépatite C post transfusionnel - Novembre 2004: INF alpha + Ribavirine Arrêt pour effets sec psychologiques - Mai 2013 : mise en évidence d’un nodule de 13 mm du segment II anatomopathologie sans particularité - Janvier 2014: majoration en taille de la lésion: 4 nodules suspect diagnostic CHC sur cirrhose virale C Child A5 - Février 2014: RCP décision traitement par Doxorubicine par Chimioembolisation Diagnostic Imagerie ++ Analyse histologique AFP Thésaurus National de Cancérologie Digestive IRM du 30/01/2014 Nodule hépatique DECISION THERAPEUTIQUE Pas de classification pronostique consensuelle pour le CHC (Olthoff,Forner et al.2011) Prise en charge multidisciplinaire Proposition thérapeutique élaborée en RCP selon 3 critères: - Extension tumorale : AFP/IRM abdo/Scanner thoracique - Etat du foie non tumoral : Histologie/niveau de fibrose - Etat général du patient: Score OMS Thésaurus National de Cancérologie Digestive TRAITEMENT DU CHC Traitement à visée Curative Transplantation Traitement à visée Palliative Résection TT med CE Destruction percutanée Méthodes en dvp CE HYPERSELECTIVE RADIOEMBOLISATION Thésaurus National de Cancérologie Digestive 23/03/2014-26/03/2014: Hospitalisation pour première Chimioembolisation Bilan bio à l’entrée : Hb: 15g/dL (13-18 g/dL) Plaquettes: 241 G/L (150-400 G/L) TP: 100% ASAT: 36 UI/L (5-40 UI/L) ALAT: 37 UI/L (5-41 UI/L) GammaGT: 39 UI/L (3-60 UI/L) Phosphatase alcaline: 139 UI/L (40-130 UI/L) Bilirubine totale: 11 µmol/L(<21 µmol/L) CRP: 5 mg/L (< 5 mg/L) AFP: 561,4 ng/mL le 13/03 (< 7 ng/ml) Reconnaissance de l’artère nourricière Nodule après injection produit contraste Technique: CHIMIOEMBOLISATION HYPERSELECTIVE 10 mg Doxorubicine DC-BEAD Artère irrigant le nodule SUIVI POST CHIMIO EMBOLISATION Contrôle à 6 semaines post séance Evaluation clinique et biologique IRM hépatique Hétérogénéité des pratiques : modalités de surveillance adaptées au cas par cas Thésaurus National de Cancérologie Digestive Suivi du patient : 24/03/14 (J1 post CE) 24/04/14 (1 mois post CE) 10/06/14 (3 mois post CE) AFP ng/mL 16 33 30 ASAT UI/L 64 45 38 ALAT UI/L 54 42 23 GGT UI/L 231 180 187 PAL UI/L 160 100 169 BILI µM 20 17 13 Suivi du patient : 05/05/14 IRM de contrôle post Chimioembolisation Nodule nécrosé 07/07/2014 : Radiofréquence sur autres nodules 04/10/2014 : Nouvelle cure de Chimio-embolisation sélective du foie gauche 30/11/2014: 1er IRM contrôle post 2ème cure CE Nécrose complète des nodules traités par radiofréquence et chimio-embolisation mais persistance d’un nodule de 15 mm sous capsulaire 10/12/2014 RCP Traiter le nodule par radiofréquence 01/01/2015 : Patient consulte pour douleur hypochondre droit +++ Clinique: Douleur +++ augmentée lors des mouvements respiratoires Douleur qui bloque l’inspiration : signe de Murphy Bilan bio Bilirubine conjuguée : 147µmol/L GGT: 425 µmol/L PAL: 343 µmol/L CRP: 107 mg/L Fièvre++ CHOLESTASE Syndrome inflammatoire Echo hépatique: Epaississement de la paroi vésiculaire Tableau de cholécystite de grade 2 (modérée) avec syndrome de cholestase POST CE et RADIOFREQENCE 05/01/2015 : Prise en charge Drainage de la vésicule Pose d’un drain de Huisman Evacuation de 200 mL de liquide Antibiothérapie par Tazocilline 4g ttes les 8h Examen cytobactériologique du liquide Nombreuses cellules polynuclées Culture entérobacter (Hafnia alvei) Fin du cas Amélioration clinique absence de fièvre Diminution du syndrome inflammatoire mais CRP = 80 mg/L 07/02/15: Patient toujours hospitalisé pour surveillance et découverte d’un épanchement CAS CLINIQUE Patient: Mr CA.R 74 ans Poids 93 kg 1m75 IMC 30.4 kg/m2 Pathologie: carcinome hépatocellulaire sur hépatopathie metabolique non cirrhotique ATCD de prise en charge: Hepatectomie centrale 12/2009 chimioembolisation en 08/2012 Epirubicine/lipiodol => cytolyse hépatique majeure post CHE (ASAT 196UI/L, ALAT 135UI/L, GGT 44UI/L) dernière intervention: bisegmentectomie VI-VII pour récidive nodulaire 2013 RCP: prise en charge limitée par le traitement par voie endovasculaire, par chimioembolisation aux billes : Doxorubicine Embozene juin 2014 A J1 post chimio embolisation, le patient est non algique. Son examen clinique est normal, avec un pansement compressif prore à garder 48 h. Au bilan, il existe une petite cytolyse discrète, et une diminution de cholestase (vis a vis du bilan de J0). La sortie est autorisée. « Depuis la dernière intervention, malgré l'absence de cirrhose histologique, Mr CA s'est comporté comme un cirrhotique, avec une décompensation oedématoascitique qui perdure malgré la bonne récupération des fonctions hépatiques puisque son taux de prothrombine est à 74 %. » janvier 2015 CONCLUSION L’objectif de la chimioembolisation aux billes chargées est d’accroître l’efficacité anti-tumorale avec une réponse prolongée au traitement, une meilleure tolérance et une diminution du taux de complications Indiqué en prise en charge "palliative" Peu d'études, de reculs • Les billes chargées semblent plus efficaces sur les CHC à un stade Avancé • La tolérance des billes chargées parait meilleure que la CEL Oncopharma Timone : 120 Chimioembolisation doxorubicine/dcbead/embozene par an MERCI DE VOTRE ATTENTION
