Tacrine

D o s s i e r
d u
C
N
I
M
H
Revue d’évaluation sur le médicament
Publication bimestrielle
1995, XVI, 4
SOMMAIRE
Évaluation
thérapeutique
Le Point sur
1995, XVI, 4
Fiche
Opiacés dans la prise en
charge des toxicomanes
Tacrine
Nouvelles interactions
médicamenteuses
dans Thériaque
Centre National d’Information sur le Médicament Hospitalier
ISSN 0223.5242
A G ED UN C E
MEDICAMENT
Sommaire
DOSSIER DU CNIMH
Éditorial : Marie Caroline HUSSON
1995, Tome XVI, 4
3
Tous les articles publiés dans DOSSIER sont le fruit d'un travail collectif, sur le fond et sur la forme, entre les Rédacteurs-Signataires, le
Comité de Rédaction, et la Rédaction du CNIMH d'une part, le
Comité de lecture et certains experts, spécialistes du sujet traité,
d'autre part. Sur chaque sujet, DOSSIER ne publie donc pas les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse scientifique critique, la
plus objective possible.
Opiacés dans la prise en charge
des toxicomanes
Directeur de la Publication : J.M. Kaiser
Éditorial : Xavier LAQUEILLE
5
RÉDACTION
Rédacteur en chef : M.C. Husson
Secrétaire de rédaction : C. Fréville
Comité de rédaction : A. Certain (Paris), S Crauste-Manciet (SaintGermain en Laye), C. Diviné (Créteil), F. Gimenez (Paris), C.
Guérin (Paris), C. Haegel (Liancourt), B. Sarrut (Paris).
Secrétaire: F. Prince
Évaluation thérapeutique
7
Tacrine
COMITÉ DE LECTURE
C. Advenier (Versailles), P. Assayag (Paris), A. Baumelou (Paris),
P. Beaufils (Paris), P. Bernades (Clichy), D. Brossard (SaintGermain en Laye), D. Cabrol (Paris), A. Combre † (Nantes), J.M.
Decazes (Paris), J.M. Extra (Paris) P. Faure (Paris), P. Gayral
(Paris), P.M. Girard (Paris), J.L. Imbs (Strasbourg), J.C. Koffel
(Strasbourg), A. Le Hir (Paris), P. Maire (Lyon), G. Massé (Paris),
C. Montagnier (Bayonne), B. Quinet (Paris), Ch. M. Samama
(Paris), X. Sauvageon (Paris), M. Torck (Lille), J.H. Trouvin
(Châtenay-Malabry), G. Vedel (Paris), J.M. Vetel (Le Mans), M.
Vincens (Paris).
Éditorial : Jean-Marie VETEL
55
Le Point sur
57
Fiche
IMPRESSION : Express Service Est
19, Bd Georges Bidault, 77183 Croissy-Beaubourg
Rythme de parution: 6 numéros par an
N° ISSN 0223.5242. N° de commission paritaire: 71987
Nouvelles Interactions médicamenteuses
84
dans Thériaque
CENTRE NATIONAL D'INFORMATION
SUR LE MÉDICAMENT HOSPITALIER
(CNIMH)
Exemples Thériaque
7, rue du Fer à Moulin 75005 Paris
Tél.: (1) 44 08 77 77 - Télécopie: (1) 43 36 76 49
Le CNIMH est une association indépendante à but non lucratif (loi
1901) dont la vocation est de dispenser une information rigoureuse
et scientifique sur le médicament.
Président : J.M. Kaiser
Président fondateur : A. Mangeot †
Directeur : M.C. Husson
Promotion : C. Grevot
Secrétariat-Abonnement : F. Prince
Conseil d'Administration : P. Arnaud (Paris), A. Baumelou
(Paris), M. Bénech (Paris), M.C. Bongrand (Marseille), A. Certain
(Paris), A. Combre † (Nantes), A. Dauphin (Paris), Ch. Doreau
(Paris), J.C. Ghislain (Mantes), F. Gimenez (Paris), G. Hazebroucq
(Paris), M Hirsch (Paris), M. Hoffman (Nancy), J.M. Kaiser
(Tours), R. Leverge (Paris), F. Locher (St Genis Laval), G. Maillard
(Paris), C. Maison (Montreuil), N. Nocton (Senlis), C. PenotRagon, JP Reynier (Paris), A. Sarfati (Ivry), B . Sarrut (Paris), B.
Van Bockstael (Lomme), M.C. Veyre (St Priest en Jarez), G.
Willoquet (Évry).
Membres d'honneur : J.M. Alexandre, G.
Bardelay, J Gaulin, M. Legrain.
Méthadone AP-HP
86
Tacrine
87
Index
88
Les résumés des derniers numéros parus
89
Au sommaire de Dossier depuis 1990...
90
Bulletin d’abonnement
91
Ventes 1995 (prix TTC) Abonnement : Institutions
Hospitalières et Particuliers : 820 F, Etranger : 1015 F Laboratoires :1538 F, Etranger : 1733 F
Numéro : Institutions Hospitalières et Particuliers : 154 F
Laboratoires : 308 F (tarif dégressif envisageable).
Les articles de DOSSIER sont indexés dans BIBLIOGRAPHIF ®.
Le CNIMH a la propriété des textes publiés dans ce numéro et se
réserve tous les droits de reproduction (même partielle), d’adaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelque procédé que ce
soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du Code Pénal art. 425).
1
E d i t o r i a l
La parution de ce numéro 4-1995 de Dossier du CNIMH amène plusieurs réflexions, intimement liées.
La première concerne le choix des deux thèmes traités dans ce numéro : «Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes», et «Tacrine». Les médicaments étudiés sont utilisés dans des pathologies bien différentes
mais posent en commun des problèmes importants :
- la mise en route de ces traitements médicamenteux ne peut s’envisager que dans le cadre d’une prise en charge sociopsychologique du patient et de son environnement proche,
- l’efficacité de ces médicaments et plus précisément l’étendue des bénéfices - tacrine dans les symptômes de la
maladie d’Alzheimer dans ses formes légères à modérées, buprénorphine, méthadone et LAAM dans le traitement substitutif de la dépendance aux opiacés, et naltrexone dans la prévention tertiaire pour éviter les rechutes
et en traitement de soutien après la cure de sevrage - est difficile à évaluer du fait de la complexité même des
pathologies et des multiples facteurs impliqués,
- l’évaluation du rapport bénéfice/risque de ces thérapeutiques actuellement reconnue dans les AMM doit être
considérée comme inachevée. Des études d’efficacité et de tolérance à plus long terme sont indispensables.
De là découle une seconde réflexion. Ces médicaments ont obtenu leur AMM récemment (mai 1994 pour
la tacrine), voire très récemment (juin 1995 pour la méthadone, octobre 1995 pour la buprénorphine). Ils sont
donc sortis des protocoles restreints d’expérimentation clinique pour affronter une plus large utilisation. De fait,
l’expérience des praticiens de terrain est maintenant déterminante.
À côté des données administratives, physicochimiques, galéniques, pharmacologiques, nous avons voulu que ces
articles - et leurs éditoriaux respectifs rédigés par des spécialistes confrontés au terrain - offrent aux professionnels de santé concernés par ces pathologies une image la plus fidèle possible de ce que doit être la réalité d’utilisation de ces médicaments.
Cette complémentarité dans les informations donne le sens de la collaboration entre le CNIMH et l’Agence du
Médicament, collaboration déjà entamée en 1994 (voir éditorial Dossier 1994, XV, 5) et réalisée pour ce numéro de Dossier (1).
La troisième réflexion concerne les axes de travail développés par le CNIMH depuis 15 ans et plus particulièrement sur trois types de collaborations qui ont été menées en 1995 :
- avec l’Agence du Médicament,
- avec la Fédération Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer (FNCLCC) dans le cadre de l’opération
SOR «Standards, Options et Recommandations»(2),
- avec des Centres d’information, Sociétés savantes, Associations de spécialistes...
Le CNIMH se plait ainsi à développer et rechercher des collaborations qui permettent d’optimiser encore l’information qu’il diffuse : plus scientifique, plus objective, mieux validée et plus adaptée au terrain.
Marie Caroline Husson
Rédacteur en Chef
Directeur du CNIMH
(1) Cette collaboration se poursuivra avec le prochain et dernier numéro de l’année (5/6 - 1995) qui aura pour thème les traitements
de la douleur.
(2) Bulletin du Cancer Vol 82 suppl 4, 1994 chez Elsevier. Ce numéro, qui reprend les monographies du Dossier Anticancéreux du
CNIMH (2/3 - 1994), a été transcrit sur un CD Rom largement diffusé par la FNCLCC à l’occasion du cinquantième anniversaire des
Centres Français de Lutte Contre le Cancer.
Dossier 1995, XVI, 4
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E d i t o r i a l
La prise en charge des toxicomanes doit être multifactorielle et spécialisée
Symptôme non spécifique d’une souffrance psychologique ou d’un désarroi social à l’adolescence, la toxicomanie est une pathologie de la dépendance. Revendiquant une aide à l’abstinence, le toxicomane mobilise son interlocuteur
pour s’échapper dans une indépendance mythique. Il confronte notre désir d’assistance à ses limites et à ses ambiguïtés.
De fait, le processus toxicomaniaque perturbe gravement la personnalité et s’accompagne de co-morbidités psychiatriques,
somatiques et sociales sévères.
La prise en charge des sujets est habituellement tardive après plusieurs années d’intoxication. Elle est longue,
émaillée de nombreuses rechutes et accidents. Les décès ne sont pas rares.
Une réelle évolution psychologique est la seule voie vers une insertion socio-affective stable dans l’abstinence.
Les thérapeutiques médicamenteuses représentent un axe majeur dans le suivi de ces patients. Médicaments du
sevrage, traitements de substitution ou à visée prophylactique des rechutes, chimiothérapies psychotropes, sont indispensables.
La France en ce domaine présentait un retard considérable. Le système de soins spécialisés aux toxicomanes y
apparaissait peu médicalisé.
Les approches anti-psychiatriques de la toxicomanie n’amenaient à voir dans le drogué qu’un sujet souffrant socialement
en niant toute psychopathologie et en refusant toute chimiothérapie.
L’explosion du SIDA, la mobilisation des associations de patients, l’écho des médias, et les questionnements du monde
médical ont alors interpellé vivement les pouvoirs publics.
Une politique de lutte contre la toxicomanie, avec en particulier une politique de substitution claire, ont été proposées. Des moyens ont été mis en œuvre pour permettre une réorientation des structures spécialisées ou la formation des
personnels.
Médecins, somaticiens de santé publique et psychiatres manifestent à nouveau un intérêt pour cette pathologie
protéïforme. Nombreux sont les congrès, réunions et articles sur le sujet. Le travail réalisé dans cet article de DOSSIER
du CNIMH vient à point nommé pour rappeler quelle prise en charge chimiothérapeutique peut être proposée.
Depuis qu’une AMM a été attribuée à la méthadone puis à la buprénorphine (SUBUTEX®) dans cette pathologie, les traitements de substitution sont officialisés. Les autres pratiques deviennent injustifiées. Cette clarification protège le médecin des prescriptions abusives face aux pressions de certains sujets.
Mais les thérapeutiques médicamenteuses des toxicomanes ne se réduisent pas « au tout substitution ». Elles ne
doivent pas se développer au détriment des autres approches. Il ne peut être question de réduire la toxicomanie à un comportement isolé de dépendance aux drogues sans percevoir les implications psychologiques sous-jacentes.
Xavier LAQUEILLE
Service Hospitalo-Universitaire de Santé Mentale
et Thérapeutique des Professeurs LOO et OLIE
Centre Hospitalier Sainte-Anne, Paris
Dossier 1995, XVI, 4
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Évaluation
thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
Avec la participation de P. Beauverie*, J. Bouchez**, N. Poisson*, C. Jacquot*
et du Comité de Rédaction
* Service Pharmacie CH Paul Guiraud, 54 avenue de la République, 94806 Villejuif Cedex
** Centre Spécialisé de Soins pour Toxicomanes - Clinique Liberté, 10 rue de la Liberté, 92220 Bagneux
Remerciements : Xavier Laqueille (Paris)
Résumé. Le traitement à grande échelle de la toxicomanie est un enjeu de santé publique face à la pandémie de SIDA et
d’hépatites virales. Il inclut les traitements de substitution par différentes substances opiacées agonistes {buprénorphine,
lévo-alpha-acétyl-méthadol (L.A.A.M.), méthadone} ou antagonistes (naltrexone). L’héroïne est l’opiacé le plus utilisé
dans le monde par les toxicomanes. La tolérance aux opiacés est caractérisée par une diminution de la durée et de l’intensité des propriétés analgésiantes, euphorisantes, sédatives, par une forte élévation de la dose létale et par une potentialisation des effets psychomoteurs. Elle peut induire la répétition des prises et surtout l’augmentation de la quantité administrée. La dépendance physique se traduit par un syndrome de manque avec effets rebonds. Les mécanismes neurobiologiques impliqués dans la dépendance physique ne sont pas clairement connus.
La pharmacologie des opiacés repose sur la découverte des peptides opioïdes endogènes (P.O.E.) et de leurs récepteurs
membranaires : µ, κ, ∂, et d’un site de fixation non spécifique σ. La buprénorphine est agoniste partiel du récepteur µ. Elle
n’antagonise pas les agonistes purs. Le L.A.A.M. et la méthadone sont des agonistes sélectifs du récepteur µ ; ils n’antagonisent pas les autres opiacés mais en empêchent partiellement la fixation. La naltrexone est un antagoniste compétitif
des opiacés.
Une méta-analyse des résultats des traitements de substitution parus dans la littérature est rendue difficile par la diversité
des critères de bonne évolution sous traitement, malgré la mise au point de nouveaux outils d’évaluation standardisés. Les
premières études d’efficacité de la buprénorphine en tant que médicament de substitution ont permis de montrer qu’elle
possède une efficacité comparable à celle de la méthadone sur l’abstinence à l’héroïne et sur la rétention au traitement
(malade demeurant dans le cadre du traitement de substitution), de déterminer des posologies minimales et de s’assurer de
sa tolérance clinique. Les données cliniques sur le L.A.A.M. sont encore fragmentaires et le risque toxicologique encore
mal évalué chez l’homme. La méthadone reste la molécule de référence dans les études contrôlées internationales utilisant
des substances agonistes ; ces études sont encore peu nombreuses et peu documentées.
Les agonistes opiacés sont employés dans le traitement substitutif de la dépendance aux opiacés. La buprénorphine a obtenu l’AMM pour le traitement substitutif des pharmacodépendances majeures aux opiacés dans le cadre d’une prise en charge médicale, sociale et psychologique. La méthadone est indiquée dans le traitement substitutif de la dépendance majeure
et avérée aux opiacés conformément au cadre réglementaire notamment chez la femme enceinte héroïnomane. Le
L.A.A.M. dispose d’une ATU dans le traitement substitutif de la dépendance aux opiacés. La naltrexone est indiquée dans
la prévention tertiaire pour éviter les rechutes et en traitement de soutien après la cure de sevrage, en consolidation. Les
contre-indications communes aux agonistes opiacés sont multiples mais toujours à reconsidérer en fonction des pathologies associées. Ils potentialisent toutes les dépendances aux substances psycho-actives. L’arrêt brutal d’un traitement prolongé par un agoniste entraîne un syndrome de sevrage. L’utilisation de la naltrexone est formellement contre-indiquée
chez les sujets en état de dépendance aux opiacés (syndrome de sevrage grave et durable).
L’objectif d’un programme thérapeutique substitutif est la recherche de la posologie optimale pour chaque patient. Les
risques d’un sous-dosage, sans bénéfice médical, impliquant généralement la persistance de la prise de substances illicites
et l’abandon du traitement, prévalent sur les risques d’un surdosage. Dans tous les cas, un soutien psychosocial doit être
apporté au patient.
De nombreuses autres substances sont utilisées sans AMM au cours des prises en charge des toxicomanes, notamment le
Laudanum ou la codéine, fréquemment employée par les toxicomanes à des fins de sevrage ou pour apaiser le syndrome
de manque.
En cas d’arrêt brutal de la prise d’opiacés, un sevrage progressif peut être réalisé par la prise de diverses substances :
méthadone, clonidine ou guanfacine, associations naloxone / barbiturique anesthésique ou naloxone / benzodiazépine hypnotique, divers psychotropes...
Mots clés : Buprénorphine, Codéine, Héroïne, Métadone, Morphine, Naltrexone, Opiacé, Pharmacodépendance, Sevrage,
Substitution, Tolérance, Toxicomanie.
Dossier 1995, XVI, 4
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Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
Introduction
L'histoire du toxicomane peut orienter le clinicien sur la
thérapeutique à mettre en œuvre. Il est essentiel que le
maximum d'hypothèses soit présent simultanément à l'esprit du thérapeute tout au long de la prise en charge médicale du sujet - hypothèses psychanalytiques, cognitives,
comportementales, biologiques - afin de percevoir la réalité d'un phénomène individuel (6).
Le traitement à grande échelle de la toxicomanie est un
enjeu de santé publique face à la pandémie de SIDA et
d’hépatites virales. Le but essentiel de la prise en charge du toxicomane est l’abandon de sa toxicomanie.
Cette prise en charge inclut les traitements de substitution.
Différentes substances opiacées (buprénorphine,
LAAM, méthadone, naltrexone...), peuvent ou pourront dans un proche avenir, être employées dans le
traitement de substitution du toxicomane.
Les fonctions des pharmaciens concernés par cette prise en
charge sont en cours de définition.
Motivés, volontaires, formés, engagés, dans le cadre de
leurs fonctions respectives (libérales, hospitalières, industrielles...), les pharmaciens doivent s’impliquer afin de promouvoir cette nécessaire prise en charge.
Les pharmaciens doivent s’impliquer dans la prise en
charge du toxicomane au sein de réseaux ville - hôpital associant notamment médecins, pharmaciens, psychothérapeutes....
Leur connaissance du rapport bénéfice / risque des médicaments et la compréhension des effets pharmaco-toxicologiques doit leur permettre, dans un premier temps, de participer à la formation et à l'information de chaque intervenant.
Le traitement de la toxicomanie au cours du XXème siècle
a en partie été influencé par le jugement de la société, du
corps médical en particulier, sur la toxicomanie et les toxicomanes.
Dans ce domaine, la pharmacopée est riche en prescriptions
multiples aux objectifs divers (sevrages, substitutions,
maintenance, soutien).
De 1920 à 1970, la toxicomanie est condamnée car perçue
comme un délit. Les médecins qui prescrivent des opiacés
se heurtent à la réprobation du public et de certains de leurs
collègues. Les changements socioculturels survenus à la fin
des années 60 (marqués notamment par la Loi du
31.12.1970), ont amené les responsables politiques à considérer le toxicomane à la fois comme un malade et un délinquant.
Le but de ce dossier est de présenter les différentes substances opiacées qui peuvent, ou pourront dans un proche
avenir, être employées dans le traitement de la toxicomanie,
avec leurs avantages et inconvénients.
Il est souhaitable que les indications de chaque produit
soient constamment réévaluées au regard des résultats
observés chez chaque patient.
Le développement des traitements de substitution a conduit
certains médecins à comparer la toxicomanie à un trouble
métabolique, au même titre que le diabète. La toxicomanie
fut alors considérée comme un phénomène biochimique.
Puis, face à la pandémie de SIDA et d'hépatites virales, son
traitement à grande échelle devint un enjeu de santé
publique.
Si les équipes médicales françaises peuvent mettre à profit
les expériences étrangères, beaucoup plus anciennes, elles
doivent tenir compte de biais impondérables comme les
contextes socioculturel, juridique, policier, ou la proximité,
l’intensité et la diversité d'un marché illicite local.
L’efficacité des traitements substitutifs est également soumise au degré de pénétration et d'acceptation de ces traitements dans la population toxicomane (22).
Cette urgence contextuelle, et la politique de réduction des
risques qui en résulte, ne doit pas éloigner les différents
intervenants du but essentiel, l’abandon de la toxicomanie.
L'extension récente des modalités de prise en charge des
toxicomanes inclut les traitements de substitution.
Dans ce domaine, médecins et pharmaciens, impliqués et
associés, participent activement à la réalisation d'un réseau
de collaborateurs, appelé réseau ville - hôpital.
Dans un contexte clinique aussi complexe, il est encore difficile de préciser les indications de chaque produit. Aussi,
dans cet article, les auteurs ont-ils délibérément choisi,
après le rappel de quelques notions fondamentales, de présenter l'ensemble des produits (anciens, contemporains ou à
venir) et d'y associer les dernières découvertes tant en neurobiologie qu'en pharmacologie.
Ce réseau a pour but d'optimiser la prise en charge du toxicomane, en permettant une approche à la fois globale et
personnalisée.
Dossier 1995, XVI, 4
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Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
LA TOXICOMANIE
En 1991, aux USA, 6,1 % des patients d'une population
demandant des soins psychiatriques, ont reconnu avoir
consommé de l’héroïne.
Épidémiologie (9)
L’héroïne est l’opiacé illicite le plus utilisé dans le
monde par les toxicomanes. Dans une étude menée en
France en 1992, 2/3 des sujets héroïnomanes ont entre
20 et 30 ans. Parmi ceux consultant un centre sanitaire
spécialisé, 60 % déclarent consommer au moins un
produit en association avec l’héroïne. La moitié des
demandes enregistrées dans ces centres est une première demande de soins.
Ces données soulignent le désir de soins d’une partie
de la population des toxicomanes.
En 1994, en France, la prévalence de l'abus et du mésusage
de substances psycho-actives parmi les consultants d'un service de psychiatrie, a été de 25 % en considérant la vie
entière et de 14 % en considérant les six derniers mois (83).
L’estimation de la consommation dans le domaine de la
toxicomanie se heurte à deux types de difficultés :
La consommation d’opiacés n’est pas limitée aux
classes socio-économiques les plus défavorisées. La
dépendance aux opiacés est marquée par des troubles
de l’humeur concourant à l’apparition de conduites
délictueuses et à un rejet du sujet. Son association à des
pathologies psychiatriques durables (schizophrénies,
délires chroniques) nécessite des prises en charge thérapeutiques multiples. Elle serait associée à des dysfonctionnements biologiques et à une vulnérabilité
génétique. La toxicomanie aux opiacés comporte 4
stades : 1) contamination initiale, 2) utilisation occasionnelle, 3) utilisation habituelle, 4) toxicomanie invétérée (dépendance totale, dégradation physique et psychique, guérison difficile). Seuls les deux derniers
stades relèvent à proprement parler de la toxicomanie.
Ces données ne sont qu'un reflet de l'incidence de la toxicomanie et soulignent le désir de soins d'une partie de la
population des toxicomanes.
Étiologies (schéma 1)
- le côté parcellaire des données recueillies sur le terrain
(clubs de prévention, actions de réduction des risques),
- les discordances des données selon qu'elles proviennent de
structures de soins spécialisées ou de sources policières.
L’héroïne est de loin l'opiacé illicite le plus utilisé dans le
monde par les toxicomanes.
Les héroïnomanes représentent 2,5 millions de personnes
dans le monde (données 1993) (23). Si l’héroïne est moins
utilisée que la cocaïne aux États-Unis, elle reste le principal
produit à usage illicite (hormis le cannabis) en Europe et en
Extrême Orient (23).
En France, en 1992, la population héroïnomane a été estimée à 150 000 sujets, mais les experts, en l’absence d'estimation plus fine, considèrent ce chiffre comme un seuil
minimal, sans doute à corriger d'un facteur deux.
Ainsi, l'ampleur du phénomène de dépendance aux substances psycho-actives ne peut-elle être qu'estimée.
1. Facteurs sociologiques (21)
La consommation d'opiacés n'est pas limitée aux classes
socio-économiques les plus défavorisées, même si l'incidence y est plus élevée que dans les classes plus élevées.
Une grande variété de facteurs sociaux associée à la pauvreté urbaine et à la vie dans les banlieues favorise l'existence d'un marché des substances illicites et peut contribuer
au phénomène de dépendance.
Entre 1990 et 1991, l’incidence a augmentée de 37 %.
En 1992, 16 200 toxicomanes ont eu recours à une structure sanitaire dont 40 % uniquement en centres spécialisés.
2/3 des sujets avaient entre 20 et 30 ans.
La grande majorité de ces patients consomment de l’héroïne
(60 %), puis du cannabis (19 %), des psychotropes (9 %),
des produits contenant de la codéine (5 %)...
L'impact des dépendances sur le comportement de l'adolescent
héroïnomane a été souvent décrit dans la littérature.
Ce comportement est marqué par des troubles de l'humeur
avec symptômes anxieux, une impulsivité avec orientation
de personnalité passive/agressive, une peur de l'échec, un
développement de stratégies limitées pour faire face aux
événements avec intolérance aux frustrations, un sentiment
d'impossibilité à mettre en œuvre des comportements adaptés, une sensation de contrôle des événements de la vie par
l'intermédiaire des substances illicites, des troubles dans les
relations interpersonnelles et sociales.
Parmi les héroïnomanes consultants, 60 % déclarent
consommer au moins un produit en association avec l’héroïne. Sur l'ensemble des centres spécialisés, la moitié des
demandes correspond à une première demande de soins.
Une comparaison par centre et sur l'ensemble des services
hospitaliers serait nécessaire mais elle reste actuellement
difficile.
Dossier 1995, XVI, 4
9
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
Vulnérabilité biologique :
Prédisposition
biologique, génétique
et physiologique
Adaptation
cognitive
Prédispositions
psychologiques :
Utilisation
d’opiacés
Adaptation de
personnalité
Expériences précoces
Influences familiales
Conflit intrapsychique
Manque
Adaptation
comportementale
Climat social :
Facteurs sociaux culturels
Facteurs
favorisants
Schéma n°1 : Modèle multifactoriel «fractal» de la dépendance
Dossier 1995, XVI, 4
10
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
L'ensemble de ces modifications concoure à l'apparition de
conduites délictueuses, à des sanctions pénales et à un rejet
par la société voire par la cellule familiale et les proches du
sujet.
Seuls les deux derniers stades relèvent à proprement parler
de la toxicomanie, mais les deux premiers sont un passage
obligé.
Ces stades ne se distinguent pas de façon stricte, et la vitesse de passage de l'un à l'autre est variable, mais en général
le passage du stade 1 au stade 3 se fait en un à trois ans.
2. Comorbidité, diagnostics doubles (83)
L'association des conduites de dépendance aux opiacés à
une pathologie psychiatrique additionnelle reste un sujet de
débat qui dépasse le terrain de l'évaluation médicale.
Néanmoins, une proportion de 50 à 90 % des sujets dépendants aux opiacés ont, ou ont eu, un diagnostic psychiatrique additionnel. Cette proportion est discutée en raison
de l’existence de biais d'échantillonnage.
1. Stade 1
Le stade 1 est celui de la "contamination" et concerne des
sujets jeunes. 90 % de ceux-ci ne vont pas plus loin, soit par
absence de plaisir, soit par déplaisir (nausées, vomissements), soit par peur, ou encore par préférence pour leurs
activités habituelles. Dans ce cas, la "contamination" peut
agir comme une "vaccination".
Les diagnostics les plus fréquemment cités sont : les épisodes dépressifs majeurs, les troubles liés à l'alcool ou aux
autres substances psycho-actives, les troubles de la personnalité, notamment les conduites antisociales et les troubles
anxieux.
2. Stade 2
Le stade 2 est celui des utilisateurs occasionnels qui continuent de temps en temps soit par plaisir, soit pour appartenir à un groupe à consommer des substances illicites, en
étant persuadés de dominer cet usage. À ce stade, une information sur les dangers de la drogue peut en arrêter la
consommation. Il n'y a pas de désordre psychique ou physique, mais la moitié de ces jeunes utilisateurs vont passer
au stade suivant.
Les taux de tentatives de suicide varient selon les études de
10 à 20 %.
L’association d’une dépendance aux opiacés avec des
pathologies psychiatriques plus durables (schizophrénies,
délires chroniques) nécessite une prise en charge multiple.
Son pronostic dépend alors davantage des troubles associés
que de la dépendance aux opiacés.
3. Stade 3
3. Facteurs biologique et génétique
Le stade 3 est celui des utilisateurs habituels. La dépendance s'est installée insidieusement. Les rythmes des prises et
les quantités consommées augmentent. Le mode d'administration change et d'autres substances sont occasionnellement prises. Le comportement du sujet se modifie : abandon des études, marginalisation accompagnée d'une petite
délinquance ou d'une prostitution, pour trouver l'argent
nécessaire à l'achat de la drogue.
À ce stade, rien n'est encore irréversible. La guérison reste
possible. Le soutien apporté au sujet, par la famille si elle le
peut ou par les associations appropriées, doit être très
important, sans médicalisation inutile.
35 000 jeunes passeraient chaque année du stade 2 au stade
3, ce qui ferait une population de toxicomanes en France de
500 000 jeunes âgés de 15 à 35 ans (48).
Les données concernant l’hypothèse d’hypo-activité du système opioïde, associée à une anomalie du niveau de réponse dopaminergique et/ou noradrénergique chez le toxicomane, sont encore très limitées.
Les difficultés méthodologiques liées à l'analyse des perturbations neurobiologiques chez les toxicomanes rendent les
conclusions difficiles à établir.
Quoi qu'il en soit, les études familiales conduisent à l’hypothèses d'une origine génétique de ces dysfonctionnements biologiques.
Les quatre stades de la toxicomanie (48)
4. Stade 4
En France, en 1994, l’observation clinique de 5 000 toxicomanes (quel que soit le produit employé) a permis de faire
apparaître quatre stades dans l'évolution contemporaine de
la maladie.
Dossier 1995, XVI, 4
Le stade 4 est celui de la toxicomanie invétérée.
Il s'agit souvent d'une polytoxicomanie.
La dépendance est totale. Il existe à la fois une dégradation
physique et psychique.
11
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
Tableau I : Critères CIM 10 et DSM IV
CIM 10
F10-F19 Troubles mentaux et troubles du comportement liés à l'utilisation de substances psycho-actives
F11 Troubles mentaux et troubles du comportement liés à
l'utilisation d'opiacés
F11.6 Syndrome amnésique
F11.7 Troubles résiduels et troubles psychotique de
survenue tardive
.70 "flash-back"
.71 trouble de la personnalité ou du comportement
.72 trouble thymique résiduel
.73 démence
.74 autre déficit cognitif persistant
.75 trouble psychotique à début tardif
F11.0 Intoxication aiguë
.00 sans complications
.01 avec traumatismes ou blessures physiques
.02 avec d'autres complications médicales
.03 avec delirium
.04 avec distorsion des perceptions
.05 avec coma
.06 avec convulsions
.07 intoxication pathologique
F11.8 Autres troubles mentaux ou troubles du
comportement,
F11.1 Utilisation nocive pour la santé
F11.9 Trouble mental ou trouble du
comportement, sans précision
F11.2 Syndrome de dépendance
.20 actuellement abstinent
.21 actuellement abstinent mais dans un
environnement protégé
.22 sous traitement de substitution
sous surveillance médicale
.23 actuellement abstinent mais prend des médicaments
aversifs ou bloquants
.24 utilise actuellement de la drogue
.25 utilisation continue
.26 utilisation épisodique (dipsomanie)
DSM IV*
Troubles mentaux induits par les substances
psycho-actives
F11.3 Syndrome de sevrage
.30 sans complications
.3l avec convulsions
Troubles liés aux opiacés
. troubles liés à l'utilisation d'opiacés
F11.4 Syndrome de sevrage avec delirium
.40 sans complications
.41 avec convulsions
- Dépendance aux opiacés
- Abus d'opiacés
F11.5 Troubles psychotiques
.50 d'allure schizophrénique
.51 avec idées délirantes au premier plan
.52 avec hallucinations au premier plan
.53 avec symptômes polymorphes au premier plan
.54 avec symptômes dépressifs au premier plan
.55 avec symptômes maniaques au premier plan
.56 mixte
. troubles induits par les opiacés
- Intoxication aux opiacés
- Sevrage aux opiacés
- Delirium au cours de l'intoxication
- Troubles psychotiques induits
. avec idées délirantes
. avec hallucinations
- Troubles de l'humeur induits
- Troubles sexuels induits
- Troubles du sommeil induits
- Troubles induits non spécifiques
* Traduction du DSM IV américain en cours d’élaboration
Dossier 1995, XVI, 4
12
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
Pharmacodépendance aux opiacés
Les complications infectieuses sont fréquentes, favorisées
par le déficit de l'immunité iatrogène et/ou viral.
La guérison est difficile à obtenir (seulement dans 30 % des
cas), et les rechutes sont fréquentes.
La tolérance aux opiacés est caractérisée par une diminution de la durée et de l’intensité des propriétés analgésiantes, euphorisantes, sédatives, par une forte élévation de la dose létale et par une potentialisation des
effets psychomoteurs. Elle peut induire la répétition
des prises et surtout l’augmentation de la quantité
administrée. Elle apparaît très rapidement.
La dépendance physique se traduit par un syndrome de
manque avec effets rebonds. Les symptômes sont
fonction du contexte d’utilisation du produit et des
conditions de sevrage. Les mécanismes neurobiologiques impliqués dans la dépendance physique sont
encore peu clairs.
La dépendance psychique passe par un apprentissage,
un conditionnement et s’accompagne de rechute.
Si le sevrage physique présente un bon taux de réussite,
l'état de manque s'estompant en dix à quinze jours, la phase
de réinsertion et le ré-apprentissage de la vie quotidienne
sont longs. Les échecs sont souvent dus au refus par le
patient de sa prise en charge.
Diagnostic de dépendance (Tableau I)
Le diagnostic de dépendance aux opiacés est clinique,
comportemental et psychosocial.
Il fait appel au DSM IV (Diagnosis Statistical Manual)
et à la CIM 10 (Classification Internationale des
Maladies de l’Organisation Mondiale de la Santé).
1. La tolérance
Le diagnostic de dépendance est clinique, comportemental
et psychosocial.
La toléranceaux opiacés est croisée, asymétrique, hétérogène (ne portant pas sur toutes les propriétés des opiacés). Elle
est caractérisée par une diminution de la durée et de l'intensité des propriétés analgésiantes, euphorisantes, sédatives
(propriétés résultant de l’effet dépresseur central) et par une
forte élévation de la dose létale des opiacés.
Par contraste, les effets psychomoteurs sont potentialisés.
Les classifications internationales des troubles mentaux isolent actuellement les abus, les dépendances aux opiacés et
leurs complications comparant les critères du DSM IV
(Diagnosis Statistical Manual) (88) et de la CIM 10
(Classification Internationale des Maladies de
l’Organisation Mondiale de la Santé) (88).
Cette tolérance peut induire la répétition des prises et surtout l'augmentation de la quantité administrée.
Elle apparaît très rapidement. Ainsi en moins de 10 jours,
les morphinomanes peuvent s'administrer par voie intraveineuse jusqu'à 500 mg de morphine par jour (37).
La dépendance aux opiacés répond aux critères des
conduites addictives définis à partir des contraintes comportementales qu'elles opèrent. Elle entretient une dimension commune avec d'autres conduites de dépendance (10).
Deux formes de tolérance aux opiacés peuvent être décrites :
- la tolérance comportementale de longue durée, indépendante des conditions environnementales,
- la tolérance de courte durée, dépendante des conditions
environnementales (23).
Les conduites de dépendance aux opiacés répondent aux
critères suivants :
- impossibilité de résister à l'impulsion de s'engager dans le
comportement,
- tension interne croissante avant d'initier le comportement,
Elle se développe différemment selon le mode d'administration. L'administration par une voie permettant une libération progressive des opiacés dans la circulation sanguine
(VO, SC, TD) (absence d'effet "pic"), induit moins de tolérance que l'administration directe par voie intraveineuse
(effet "pic" associé au "flash") (33).
- plaisir ou soulagement au moment de l'action,
- perte du contrôle dès le début du comportement,
- divers :
. préoccupations fréquentes pour le comportement,
. efforts répétés pour réduire ou arrêter celui-ci,
. temps considérable passé à réaliser celui-ci,
. réduction des activités sociales, professionnelles
et familiales du fait de celui-ci,
. engagement dans celui-ci empêchant de remplir
des obligations sociales, familiales et professionnelles,
. poursuite de celui-ci malgré des problèmes sociaux,
. agitation, irritabilité, si le sujet est devant l'impossibilité de réaliser celui-ci.
Dossier 1995, XVI, 4
Malgré l'existence d'une tolérance métabolique pour la plupart
des espèces animales, la tolérance aux opiacés résulte principalement d'une adaptation progressive de l'activité neuronale
au mécanisme d'action de ces substances. Chez l’homme, la
tolérance aux opiacés s’explique exclusivement par l’adaptation neuronale. Toutefois, pour la méthadone, il est observé une tolérance métabolique au cours des 4 premières
semaines de traitement.
13
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
Classiquement, le traitement prolongé par les molécules
agonistes entraîne une désensibilisation qui, au plan moléculaire, s'expliquerait par un découplage entre les protéines
réceptrices et le système de transduction (60). Cette hypothèse n’est pas confirmée pour les opiacés agonistes.
b) chronologie résumée des troubles (syndrome parfois brutal) :
- 5 heures :
- 8 heures :
- 12 heures :
L'administration répétée d'opiacés modifie la plasticité neuronale et comportementale. Or, les acides aminés excitateurs jouent un rôle important dans la plasticité neuronale.
C'est ainsi que l'administration préalable d'antagonistes non
compétitifs ou compétitifs du récepteur au N-méthyl-Daspartate (NMDA) (respectivement le MK 801 ou dizocilpine, et le LY 274614) à de très faibles doses, inhibe l'apparition de tolérance à l'analgésie sans affecter la sensibilité à la douleur et l'effet analgésiant des opiacés chez l'animal.
- 72 heures :
Ces symptômes sont fonction du contexte d'utilisation du
produit et des conditions de sevrage. Ainsi, les patients
recevant de la morphine à visée analgésiante ne ressentent
pas de syndrome de sevrage à l'arrêt progressif du traitement. Ils le ressentent d'autant moins que la durée de vie des
produits est longue.
Ces résultats suggèrent une participation de l'activation des
récepteurs au NMDA dans le développement de la tolérance (80, 81). Plus récemment, il a été évoqué une participation du monoxyde d'azote (NO), messager diffusible (41).
A contrario, ces patients peuvent ressentir des symptômes
de manque si le traitement est arrêté par l'injection d'un
antagoniste opiacé (sevrage induit). Ceci indique l'existence pour ces patients d'une dépendance physique subclinique
(36). Les opiacés utilisés en dehors de toute indication thérapeutique induisent une dépendance physique très rapidement. L'intensité des symptômes de sevrage croît avec la
répétition des prises (11).
Quoi qu'il en soit, aucune substance n’apparaît capable d'inverser une tolérance déjà induite par les opiacés.
2. Dépendance physique
Le rôle tenu par la dépendance physique dans le comportement de recherche et la prise compulsive du produit, est
complexe. Si la dépendance physique aux opiacés concoure au renforcement négatif du comportement (douleur au
moment du sevrage), cette notion doit cependant être pondérée par le contexte d'utilisation. Ainsi, de nombreux
jeunes servant dans l'armée américaine au Vietnam sont
devenus utilisateurs d’héroïne. Seulement 50 % d'entre eux
ont présenté une dépendance physique. Parmi eux, une
faible proportion a arrêté tout comportement de recherche à
son retour en Amérique, et ce en l'absence de tout traitement (37).
Généralement, la dépendance physique se traduit au sevrage par des effets rebonds. Mais, les signes observés à l'arrêt
d'une prise prolongée de dépresseurs du système nerveux
central ne relèvent pas seulement d'un effet rebond (Tableau
II).
Tableau II : syndrome de manque
a) caractéristiques cliniques en grade (O à 4)
O
1
2
- anxiété
- appétence
aux opiacés
- bâillement
- larmes
- rhinorrhée
- mydriase
- frissons
- chaud
et froid
3
4
- augmentation de la
insomnie
vitesse de sédimentation
- nausées
- crampes
- insomnie
- vomissements
Dossier 1995, XVI, 4
- diarrhée
- leucocytose
- éosinopénie
- hyperglycémie
anxiété, irritabilité, bâillements, mydriase
douleurs abdominales, pilo-érection
larmoiement, hypersialorrhée, rhinorrhée,
myalgies, vomissements, diarrhées
réduction des symptômes
En pharmacologie animale, l'intensité des symptômes physiques du sevrage n'est pas corrélée au désir, à la recherche
du produit ou à la motivation du comportement (69).
Les mécanismes neurobiologiques impliqués dans la dépendance physique sont encore peu clairs.
Au cours du sevrage ou du sevrage induit, il est observé
chez l'animal, une hyperactivité noradrénergique et une
forte libération de glutamate et d'aspartate dans le locus
coeruleus ainsi qu'une forte réduction de la libération dopaminergique dans le nucleus accumbens (6).
Les résultats concernant la noradrénaline sont à la base des
sevrages hospitaliers à la clonidine (agoniste des récepteurs
noradrénergiques présynaptiques, alpha 2).
La découverte de l'implication des acides aminés excitateurs et de l'hypo-activité dopaminergique n'a pas encore
prolongement
- irritabilité
- difficulté
de concentration
14
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
conduit à des explorations cliniques.
3. Dépendance psychique
(apprentissage, conditionnement et rechute)
région, 15 à 35 % des usagers de drogue par voie intraveineuse (UDIV) auraient une sérologie HIV positive.
Elle serait de 70 % pour l'hépatite C (voire 90 % chez les
toxicomanes ayant une toxicomanie de plus de 6 ans). Les
UDIV représentent 1/4 des nouveaux cas de SIDA enregistrés. 1/4 des nouveaux cas de SIDA à transmission hétérosexuelle correspondent à une contamination directe ou indirecte par un toxicomane ou ancien toxicomane.
Ces données épidémiologiques orientent les plans de lutte
contre le SIDA.
Selon la théorie de l'apprentissage de l'usage de drogue, un
comportement est maintenu par ses conséquences. Les
drogues renforcent le comportement de consommation du
fait que la consommation précédente a procuré du plaisir ou
la disparition d'une souffrance (renforcement positif) et qu'à
l'arrêt de l'effet il est ressenti une douleur ou la réapparition
d'une souffrance (renforcement négatif).
La réduction des risques de contamination des toxicomanes
et de leur entourage passe par :
- la prise en compte des modes de contamination (échange
de seringues diminué par la vente de dispositifs médicaux
spécifiques aux UDIV - STÉRIBOX®),
- le développement des contacts avec les toxicomanes les
plus marginalisés (équipes de rue, accueil de jour, "sleep'in")
- la diversification des traitements proposés (unités de
sevrage, centres spécialisés de traitement et d'orientation,
cures et postcures).
Cette volonté doit s'appuyer également sur la prévention
(information institutionnelle ou par autosupport, distribution
de préservatifs, prévention primaire dans les écoles...).
Indépendamment des effets pharmacologiques, les renforcements sociaux peuvent également jouer un rôle (désir de
s'intégrer à un groupe ou de le diriger...). Ce renforcement
intervient chez les jeunes ayant ressenti un déplaisir à la première prise du produit. La consommation continuera jusqu'à
l’établissement d'une tolérance aux effets déplaisants.
Au niveau neurobiologique, l'auto-administration des opiacés résulte de deux processus reposant sur des systèmes distincts de neurotransmission. L'acquisition et la reprise du
comportement dépendraient du système dopaminergique
(stimulation de la transmission dopaminergique mésolimbique par levée de l'inhibition gabaergique via l'activation
des récepteurs µ) alors que la maintenance de ce comportement relèverait du système opioïde (stimulation du système
de recherche impliquant les récepteurs µ et ∂) (23).
2. Mesures de préventions
Les mesures de prévention appliquées lors de la prise en
charge d’un toxicomane sont de trois types :
Pluralité de la prise en charge du toxicomane
En vue de réduire le risque de contamination virale
(HIV - VHC - VHB) dans la poulation toxicomane, les
mesures appliquées sont :
- les préventions : 1) primaire qui doit prévenir l’entrée des jeunes en stade 1 de la toxicomanie ; 2)
secondaire qui doit permettre d’éviter le passsage au
stade 2 ; 3) tertiaire qui porte sur les rechutes ;
- les sevrages ;
- les substitutions : la prise en charge médicale peut
s’appuyer sur un traitement substitutif par un produit
opiacé agoniste ou un produit opiacé antagoniste ; une
substitution de très courte durée (inférieure à un mois)
s’apparente à un sevrage, alors qu’une substitution sur
une période plus longue est appelée maintenance (substances agonistes : buprénorphine à haute dose,
L.A.A.M. notamment) ou soutien (substance antagoniste : naltrexone).
- la prévention primaire, qui concerne l'ensemble de la
population et doit prévenir l'entrée des jeunes en stade 1 de
la toxicomanie,
et de son traitement
La prise en charge médicale peut s'appuyer sur un traitement substitutif antagoniste.
- la prévention secondaire, qui doit permettre d'éviter le passage au stade 2,
- la prévention tertiaire, qui porte sur la réduction des
rechutes (accueil, orientation et proposition de soins à l'ensemble des sujets atteints), quel que soit le stade - 3 ou 4 présenté par le sujet .
3. Sevrage
L'arrêt d'un traitement substitutif par un agoniste opiacé et /
ou l'arrêt d'une toxicomanie aux opiacés passe par le sevrage.
Cette période est suivie d'une prise en charge médicale et
associative (foyer, postcure...).
1. Concept de prévention communautaire
et de réduction des risques (7)
Les sevrages se font en ambulatoire ou en milieu hospitalier. Le milieu hospitalier facilite l'assistance des patients
Selon les études, le lieu de recueil de l’information et la
Dossier 1995, XVI, 4
15
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
durant le sevrage et permet un meilleur contrôle de l'accès
aux substances illicites.
4. Substitution, maintenance et soutien
opiacés peut être bloquée, le toxicomane apprendra à ne
plus les utiliser.
Le traitement de la toxicomanie par un antagoniste des
opiacés vise donc à obtenir l'extinction de la recherche de
drogue en évitant les renforcements liés à l'auto-administration d'opiacés (70).
Le terme substitution signifie remplacer un produit par un
autre. Il ne préjuge pas des effets du produit substitutif
employé et ne prend pas en considération la durée du traitement. Ainsi il est possible d'appeler substitution le remplacement d'une substance illicite opiacée par un produit
opiacé agoniste ou un produit opiacé antagoniste.
Une substitution de très courte durée (inférieure à un mois)
s'apparente à un sevrage, alors qu'une substitution sur une
période plus longue est appelée maintenance (substances
agonistes) ou soutien (substance antagoniste).
La naltrexone est actuellement le seul antagoniste disponible par voie orale.
C'est aussi pour ses propriétés de régulation des récepteurs
des peptides opioïdes endogènes, que certaines équipes
considèrent le traitement des addictions aux opiacés par la
naltrexone comme un traitement substitutif.
Ce traitement de substitution par les antagonistes ne
cherche pas à remplacer l'ensemble des mesures classiquement préconisées mais vient au contraire s'imbriquer dans
le "puzzle" de la prise en charge complète d'un héroïnomane désireux d'échapper à la spirale de la dépendance et de la
désinsertion qui en résulte.
4.1. Substitution par les substances agonistes ou maintenance
En 1965, Dole et Nyswander (24), face aux échecs répétés
des sevrages et après étude d’un petit nombre de sujets,
introduisent l'idée de réaliser non pas un sevrage par une
substance opiacée classique mais une substitution de l’héroïne par la méthadone, molécule ayant des propriétés pharmacocinétiques bien distinctes.
Les expériences portugaise et espagnole sont importantes.
Ainsi, entre 1991 et 1993, la fraction des sujets portugais
ayant bénéficié de ce traitement de substitution est passé de
11,4 % à 26,1 %, parallèlement à l'intensification des modalités de prise en charge et de traitement des toxicomanes.
Cette réussite reposerait sur l'appui d'une tierce personne
(famille, conjoint) pour l'administration du médicament
(66).
Leur théorie suppose que la consommation prolongée d’héroïne provoque des perturbations biologiques qui seraient à
l'origine des rechutes. Le traitement substitutif permettrait
dès lors de pallier les éventuelles altérations provoquées par
la consommation chronique d'opiacés très inducteurs de
dépendance. Par ailleurs, le patient n'étant plus en manque,
il accorde progressivement, de plus en plus de temps à un
travail de réinsertion socioprofessionnelle.
De plus, il apparaît alors possible de traiter les pathologies
somatiques et psychiatriques associées.
RENSEIGNEMENTS GÉNÉRAUX
(Tableau III)
Ces travaux ont suscité un vaste développement de programmes dits "programmes méthadone" aux États-Unis
mais aussi en Europe et en Australie.
RENSEIGNEMENTS PHYSICOCHIMIQUES
(Tableau IV)
Les expériences étrangères montrent que l'efficacité de ce
traitement repose sur un fort investissement par l'équipe
soignante et le patient. En effet, la délivrance administrative de la méthadone, c'est à dire sans accompagnement
médical ou psychosocial, conduit à des échecs (20).
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
La pharmacologie des opiacés repose sur la découverte des peptides opioïdes endogènes (P.O.E.) et de leurs
récepteurs membranaires : µ, κ, ∂, ε et d’un site de
fixation non spécifique σ.
Les trois principaux récepteurs (µ, κ, ∂), sont couplés
à une protéine G.
L’activation de ces récepteurs conduit après transduction, à certaines réactions cellulaires qui conduisent
elles-mêmes à certaines réactions tissulaires : inhibition du relargage des neurtransmetteurs, inhibition de
neurones inhibiteurs.
En dehors de la méthadone, d'autres produits sont ou seront
vraisemblablement employés : la buprénorphine à haute
dose et le lévo-alpha-acétyl-méthadol (L.A.A.M.) notamment.
4.2. Substitution par une substance antagoniste ou soutien
Selon la classique théorie de Wikler (86), le développement
de la dépendance vis-à-vis d'une drogue peut être défini en
terme de conditionnement opérant. Si l'euphorie due aux
Dossier 1995, XVI, 4
16
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
Tableau III : Renseignements généraux
Substance active
Buprénorphine
L.A.A.M.
Méthadone
Naltrexone
Nom déposé
SUBUTEX®
ORLAAM®
MÉTHADONE
AP-HP/PCH
NALOREX®
Laboratoire
Schering - Plough
BioDevelopment
Corporation
Mayoli-Spindler
et AP/HP/PCH
DupontPharma
Forme
pharmaceutique
comprimé
sublingual
solution
sirop
- comprimé
Dosages (mg)
0,4
2
8
(équivalent base)
10 mg / ml
(équivalent base)
5
10
20
40
60
(équivalent base)
50
Présentation
Plaquettes thermoflacon multidose
formées (7 comprimés) 474 ml
et tubes de 10, 20, 50
et 100 comprimés
flacon monodose
flacons de 14
et 50 comprimés
Sécabilité de la
forme comprimé
oui
(pour les 3 dosages)
-
-
oui
Conservation
3 ans
2 ans
2 ans
5 ans
Numéro d'A.M.M.
(pour les plaquettes)
339 444.2 (0,4 mg)
339 514.0 (2 mg)
339 439.9 (8 mg)
Pas d’A.M.M.*
558 910.9 (5 mg)
558 911.5 (10 mg)
558 912.1 (20 mg)
331 207.1
(fl 14 cpr)
328 073.8
(fl 50 cpr)
oui
non
non
ATU auprès
du bureau des
stupéfiants
Agrément
collectivité
En cours
-
Remboursement
Sécurité Sociale
65 %
-
65 %
Liste
I
Stupéfiants
Stupéfiants
I
* La spécialité ORLAAM® a obtenu en 1993 l’agrément de la «Food and Drug Administration» dans le cadre des traitements substitutifs. Elle est importée et distribuée dans certains pays européens par Sipaco Intenational Ldt.
ATU : autorisation temporaire d'utilisation.
Une solution de naltrexone est développée par les laboratoires italiens Zambon.
Dossier 1995, XVI, 4
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Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
Tableau IV : Renseignements physicochimiques
Substance active
Buprénorphine
sel
L.A.A.M.
sel
Méthadone
sel
Naltrexone
sel
Groupe chimique
alcaloïde,
dérivé de la thébaïne
diphénylpropylamine
diphénylpropylamine
morphinane
Formule brute
C29H41NO4. HCl
C23H31N02. HCl
C21H27NO.HCl
C20H23N04HCl
Dénomination
scientifique
N-cyclopropyllévo-alpha-6méthyl-7α (1-(S)diméthylaminohydroxy-1,2,24,4-diphenyl-3triméthyl propyl)heptyl acétate
6,14 endoéthanohydrochloride
6,7,8,14-tétrahydronororipavine hydrochloride
6-diméthylamino4,4-diphényl-3heptanon hydrochloride
N-cyclopropylméthyl14-hydroxydihydromorphinone, hydrochloride
Masse moléculaire
relative
467,66
389,95
345,9
341,41
Caractères
organoleptiques
Poudre cristalline
blanche
Poudre cristalline
blanche
Poudre cristalline
blanche
Poudre cristalline
blanche
Solubilité
Soluble dans l'eau
à différents pH.
pKa1 = 8,42 ± 0,03
pKa2 = 9,83 ± 0,03
log N varie linéairement en fonction
du pH
Soluble dans l'eau
(> 15 mg/ml)
et l'éthanol.
Le coefficient de
partage octanol/eau
à pH physiologique
est de 405/1
Soluble dans l'eau,
NR
le chloroforme et
pratiquement insoluble
dans le chloroforme
pKa : 8,6
NR: Non renseigné
Tableau V : Conséquences de l'activation ou de l'inhibition des récepteurs aux opiacés (28, 67)
µ (µ 1, µ 2)
κ (κl, κ2, κ3)
δ (δl, δ2)
σ (σ1, σ2)
- euphorie (µ)
- myosis (µ)
- dépression supraspinale (µ 2)
- analgésie centrale (µ 1)
- analgésie spinale (µ 2)
- dépression respiratoire (µ 2)
- hypothermie (µ 1)
- bradycardie (µ 2)
- hyperprolactinémie (µ 1)
- constipation (µ 2)
- sédation
- analgésie spinale
- absence de
dépression
respiratoire
- diurèse
- modification du
comportement
affectif
- analgésie (δl, δ2 ?)
spinale
- convulsion
- hallucinations (?)
- dystonie (σ2)
- effets gastrointestinaux (σ1)
Dossier 1995, XVI, 4
18
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
Généralités
molécules opiacées ou morphinomimétiques (Tableau VI).
Pharmacologie des substances agonistes
(pures ou partielles) : buprénorphine, L.A.A.M,
La pharmacologie des opiacés repose sur la découverte des
peptides opioïdes endogènes (P.O.E.) et de leurs récepteurs
membranaires : µ, κ, δ, ε et d'un site de fixation non spécifique σ (Tableau V) (28, 35).
La buprénorphine est un agoniste partiel du récepteur
µ. Elle présente un « effet plafond ».
Son activité analgésique spinale repose également sur
sa propriété antagoniste des P.O.E. au niveau du récepteur κ.
Le L.A.A.M. et la méthadone sont des agonistes forts
et sélectifs du récepteur µ ; ils n’antagonisent pas les
autres opiacés mais en empêchent partiellement la
fixation.
Les agonistes opiacés présentent de nombreuses caractéristiques pharmacologiques : analgésie centrale et
spinale, inhibition du réflexe de la toux, pertubations
neuro-endocriniennes, interaction avec le système
immunitaire, myosis, dépression respiratoire, nausées
et vomissements, prurit, tolérance et dépendance,
effets neurovégétatifs centraux (diminution du péristaltisme intestinal notamment), effets périphériques
(vasodilation périphériques, troubles génito-urinaires,
modification des échanges liquidiens au niveau du
tube digestif...), effet abortif...
La fonction des récepteurs membranaires est de convertir
sélectivement un signal extracellulaire en une cascade
d'événements intracellulaires. Elle est appelée transduction.
Elle correspond à une chaîne d'interactions moléculaires
entre médiateur (signal extracellulaire), récepteur et effecteur (enzyme ou canal ionique par exemple).
Certains récepteurs interagissent avec des effecteurs via une
protéine. Les protéines GTP dépendantes sont appelées protéines G. Plus de 60 récepteurs clonés, séquencés et différents appartiennent à la famille des récepteurs couplés aux
protéines G. La protéine intracellulaire G est constituée de
trois sous unités (alpha, bêta et gamma).
La fixation du messager extracellulaire au récepteur, induit
un changement conformationnel du récepteur qui passe à
l'état activé ; dès lors, il peut s'associer à la protéine G, entraînant sa dissociation en deux entités : l'ensemble béta-gamma
et la sous-unité alpha, qui peut alors activer un effecteur
intracellulaire, et engendrer ainsi des messagers secondaires.
Les trois principaux récepteurs aux P.O.E. (µ, κ, δ), sont
couplés à une protéine G. L'activation de ces récepteurs
conduit après transduction, à certaines réactions cellulaires :
méthadone (2)
- inhibition de l'adénylcyclase (µ, κ, δ) avec altération de
l'état de phosphorylation de certaines protéines puis diminution de la transcription de certains gènes et notamment
ceux des P.O.E.
Le sujet toxicomane recherche l'euphorie, la diminution de
l'anxiété voire l'excitation ; toutefois aux doses supérieures,
l’effet hypnogène prédomine puis en cas "d'overdose", les
effets toxiques des opiacés surviennent.
- activation protéine G dépendante des canaux potassiques
(µ, δ) avec hyperpolarisation,
1.1. Buprénorphine
- inhibition protéine G dépendante des canaux calciques
(type N - voltage dépendant) (µ, κ, δ) entraînant une réduction de la neurotransmission.
La buprénorphine est un agoniste partiel du récepteur µ.
Elle présente un "effet plafond" : l’augmentation des posologies s'accompagne d'une accentuation des effets jusqu'à
l'obtention d'un effet maximal, suivi d'une diminution des
effets si la posologie continue à être augmentée.
1. Pharmacologie d’efficacité
Ces réactions cellulaires conduisent à certaines réactions
tissulaires :
Très intensément liée aux récepteurs des P.O.E., la buprénorphine empêche partiellement la fixation des agonistes
purs. Aussi, ceux-ci ne peuvent-ils agir et exercer tous leurs
effets qu'après son arrêt.
- inhibition du relargage des neurotransmetteurs des voies
nociceptives afférentes,
- inhibition de neurones inhibiteurs comme ceux du système dopaminergique hypothalamo-hypophysaire (avec pour
conséquence une hyperprolactinémie) et les interneurones
gabaergiques de l'aire tegmentale ventrale (avec pour incidence une hyperdopaminergie et un renforcement positif).
L'administration de buprénorphine chez un sujet déjà sous
opiacé agoniste peut entraîner un syndrome de manque dont
l'apparition, l’intensité et la durée sont variables selon les
doses et les voies d'administration de chaque produit.
Ainsi, l’administration intraveineuse de buprénorphine
chez un sujet toxicomane sous forte dose de méthadone
induit un syndrome de manque associé à une forte anxiété
de courte durée, alors que cet effet ne semble pas apparaître
Classification des opiacés
Les récepteurs µ ont permis de distinguer quatre groupes de
Dossier 1995, XVI, 4
19
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
à faible dose de méthadone) (15).
Son activité analgésique spinale repose également sur sa
propriété antagoniste des P.O.E. au niveau du récepteur κ.
revient ensuite progressivement à la normale.
2.4. Système immunitaire
La méthadone semble se distinguer des autres opiacés. Ces
derniers sont classiquement considérés comme immunosuppresseurs. Au contraire de la morphine, mais aussi de la
cocaïne, la méthadone n'altère pas (chez l'animal) certaines
fonctions macrophagiques (activité cytostatique, I.L.1,
T.N.F.) (63).
Toutefois, certaines fonctions comme la fusion phagosome
- lysosome, et la médiation primaire des cellules "Natural
Killer" sont altérées par la méthadone (59).
1.2. L.A.A.M. et méthadone
Le L.A.A.M. et la méthadone sont des agonistes forts et
sélectifs du récepteur µ. Leurs effets sont proches de ceux
de la morphine administrée par voie orale.
Ils n'antagonisent pas les autres opiacés mais ils empêchent
partiellement leur fixation et estompent ou suppriment à
dose substitutive les effets de l'administration intraveineuse
d’héroïne dont l'effet "flash".
2.5. Myosis
Une corrélation est retrouvée entre l'induction d'un myosis
et l'activité antalgique des agonistes µ.
Le myosis survient en général, au cours d'une intoxication.
Chez le toxicomane substitué, il apparaît lorsque les
concentrations sanguines sont maximales.
2. Effets centraux
2.1. Activité analgésique centrale analgésie spinale (41)
L’activité analgésique centrale des opiacés repose sur une
action spinale et supraspinale.
D'après le test de la queue de rat, l’activité analgésique spinale des opiacés se répartit ainsi :
buprénorphine > L.A.A.M. > méthadone > morphine > codéine.
2.6. Dépression respiratoire
Les agonistes opiacés provoquent une dépression respiratoire. Elle est liée à la diminution de la sensibilité des
centres respiratoires à l'augmentation de la pCO2.
Elle survient essentiellement lors de l'utilisation par voie
intraveineuse mais ne doit pas être un frein à la prescription
de doses (antalgiques ou substitutives) correctes chez les
toxicomanes (41).
Parmi les nombreux facteurs endogènes capables d'influencer le pouvoir analgésiant spinal des opiacés, la cholécystokinine (CCK) semble jouer un rôle important. La CCK inhibe au niveau spinal le pouvoir antinociceptif de la morphine.
Les antagonistes sélectifs du récepteur CCKB chez le rat et
les antagonistes du récepteur CCKA chez le primate, potentialisent le pouvoir analgésiant spinal de la morphine (73).
2.7. Nausées et vomissements
Les agonistes opiacés entraînent nausées et vomissements.
Ces effets sont en relation avec la stimulation directe de la
chemoreceptor triger zone, mais l'appareil vestibulaire est
également impliqué. Selon les produits, ils s'atténuent nettement voire disparaissent après les premiers jours de traitement (41).
2.2. Inhibition du réflexe de la toux
Cette action trouve son origine au niveau du bulbe rachidien. Chez le toxicomane cet effet peut être à l'origine d'encombrement bronchique et de surinfections (25).
2.3. Perturbations neuro-endocriniennes (46)
2.8. Prurit
Les effets neuro-endocriniens de l'administration chronique
d'opiacés chez le Rat différent selon la durée du traitement,
la dose administrée (constante ou progressive), et l'hormone étudiée (Tableau VII).
Un hypo-adrénalisme est observé.
Les agonistes opiacés sont responsables de prurit. Il est probablement d'origine centrale via le ganglion spinal du nerf
trigéminé. Il est rarement observé chez le sujet toxicomane
au cours des substitutions de maintenance.
Chez l'homme, l’administration chronique induit des
troubles sexuels, disparaissant progressivement après stabilisation des posologies.
3. Tolérance et dépendance
3.1. Tolérance
Chez la femme, il y a perturbation du cycle menstruel qui
Dossier 1995, XVI, 4
D'une façon générale, l'activité intrinsèque des agonistes
20
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
Tableau VI : Classification des opiacés en fonction de leur caractère agoniste ou antagoniste (liste non exhaustive) (35)
Agonistes purs :
- agonistes forts :
méthadone (MÉTHADONE®), L.A.A.M. (ORLAAM®), morphine (MOSCONTIN®, SKÉNAN®),
péthidine (DOLOSAL®), dextromoramide (PALFIUM®), fentanyl (FENTANYL®),
alfentanyl (RAPIFEN®), sufentanyl (SUFENTA®)
- agonistes faibles :
codéine (NÉOCODION®, EFFERALGAN CODÉINE®), dihydrocodéine (DICODIN®),
dextropropoxyphène (ANTALVIC®)
Agoniste partiel :
buprénorphine (TEMGÉSIC®)
Agonistes - antagonistes :
pentazocine (FORTAL®), nalbuphine (NUBAIN®), nalorphine (NALORPHINE®)
Antagonistes :
naltrexone (NALOREX®), naloxone (NARCAN®)
Tableau VII : Troubles endocriniens observés lors de l'administration répétée de méthadone chez le Rat (46)
Dose constante
(5 mg/kg/jour)
Dose progressive
(10 mg/kg/jour +
1 mg/kg/jour )
sur 20 jours
C.S.
T.S.H.
T3 & T4
L .H.
PRL.
G.H.
↑ précoce
↓ tardive
=
↓ tardive
=
=
↑ précoce
↓ précoce
↓ précoce
↓ tardive
↑ tardive
=
C.S. = corticostérone
T.S.H. = Thyroid stimulating hormone
L.H. = luteinizing hormone
PRL = prolactine
G.H. = growth hormone
↑ = augmentation
↓ = diminution
= pas de modification significative par rapport au groupe contrôle (p < 0,05)
précoce = J5
tardive = J10 ou J20
Dossier 1995, XVI, 4
21
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
opiacés reflète le pouvoir d'induction de tolérance.
Plus l'activité intrinsèque est forte, moins la molécule sera
inductrice de tolérance.
D'autre part, les agonistes opiacés diminuent les sécrétions
pancréatiques exocrines sous contrôle neuronal et activent
la contraction du sphincter d'Oddi. Ainsi, les morphiniques
augmentent la pression intravésiculaire et exacerbent les
problèmes liés à la rétention biliaire.
Ainsi, le pouvoir analgésiant spinal (mesuré sur le test de la
queue de rat) de la méthadone est pondéré d'un facteur de
0,78 après administration chronique de morphine (molécule de référence), de 0,51 après administration chronique de
mépéridine (faible activité intrinsèque) et de 0,98 après
administration chronique de fentanyl (molécule ayant une
forte activité intrinsèque (64).
Il en résulte une augmentation des concentrations sériques
des enzymes hépatiques (aspartate et alanine aminotransférases, lactate déshydrogénase, hydroxybutyrate déshydrogénase) (37).
Le pouvoir inducteur de tolérance des opiacés est, par ordre
décroissant : morphine > codéine > méthadone - L.A.A.M. >
buprénorphine.
4.2. Effets périphériques (55)
3.2. Dépendance physique
- vasodilatation périphérique (diminution des résistances
périphériques par baisse du tonus alpha-adrénergique),
Les agonistes opiacés présentent certains effets périphériques :
- troubles génito-urinaires (rétention urinaire par diminution de la tonicité du détrusor et augmentation du tonus du
sphincter vésical),
Sur iléon de cobaye, in vitro, après administration de
naloxone, le pouvoir inducteur de dépendance physique est,
par ordre décroissant (64) :
morphine > codéine > méthadone - LAAM > buprénorphine
- modification des échanges liquidiens au niveau du tube
digestif (25).
Chez l’homme, à l'arrêt de la prise continue, les symptômes
de sevrage diffèrent d'un produit à l'autre.
En ce qui concerne l'activité antidiarrhéique d'origine périphérique (mesurée sur le charcoal test), le classement des
produits par DE 50 croissante est :
Si l'intensité des symptômes à l'arrêt de la méthadone ou du
L.A.A.M. est légèrement inférieure à celle observée à l'arrêt de la morphine, le délai d'apparition et la durée des
symptômes sont plus longs (13).
morphine (5,21 mg/kg) > méthadone (6,38 mg/kg) > codéine (10,8 mg/kg).
La buprénorphine présente des effets différents selon les
individus tant sur le plan de l'intensité (faible voire nulle)
que sur les délais d'apparition (3 à 15 jours) (1).
4.3. Effets liés à la propriété de passer dans le placenta et le lait
4. Autres effets
Le nouveau-né exposé pendant la grossesse à la prise
maternelle d'opiacés agonistes risque de souffrir à la naissance d'un syndrome de sevrage avec possible survenue de
crises convulsives.
Les agonistes opiacés possèdent un effet abortif.
Le risque d'accouchement prématuré est majoré de 50 %.
4.1. Effets neurovégétatifs centraux
Les opiacés diminuent le péristaltisme intestinal.
Le poids de naissance des nouveau-nés est habituellement
plus faible ; leur taille et leur périmètre crânien sont inférieurs à la moyenne.
Sur iléon de cobaye, le pouvoir d'inhibition du péristaltisme
intestinal des produits permet de les classer par ordre
décroissant de DE 50 (55) :
méthadone (14,2 mg/kg) > morphine (56,6 mg/kg) > codéine (98,4 mg/kg) > buprénorphine (256 mg/kg).
Le risque de mort subite du nourrisson et le retard psychomoteur ultérieur sont augmentés.
Cet effet étant corrélé positivement au pouvoir analgésiant
central supraspinal, le LAAM administré par voie orale
aurait sur ce test une DE 50 inférieure à celle de la méthadone, c'est à dire un effet antidiarrhéique supérieur.
Cette propriété doit être prise en considération en chirurgie
abdominale afin d'éviter l'aggravation d'un iléus postchirurgical.
Dossier 1995, XVI, 4
Les toxicités fœtale et périnatale de la méthadone sont inférieures à celles de l’héroïne.
La méthadone, au contraire des autres produits substitutifs,
est indiquée en cas de grossesse (2) (Cf. 8.1 - Indications).
22
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
Pharmacologie de la naltrexone
La naltrexone est un antagoniste compétitif des opiacés. Aux doses préconisées, elle bloque les effets de
l’héroïne dont l’effet «flash».
Elle présente des actions pharmacologiques minimes.
La buprénorphine (54)
Après administration sublinguale, la buprénorphine atteint
une concentration sanguine maximale en 90 minutes.
Sa biodisponibilité est proche de 55 % pour la solution
alcoolique étudiées aux États-Unis, et 35 à 55 % pour la
forme sublinguale. Elle est biotransformée au niveau hépatique où elle subit une N-déalkylation, une glucuronoconjugaison et un cycle entéro-hépatique.
La naltrexone est un antagoniste compétitif des opiacés.
Son interaction stéréospécifique avec les opiacés dépend
des doses administrées et des intervalles de temps entre la
prise de naltrexone et la prise d'opiacés agonistes.
La N-désalkylbuprénorphine est un agoniste µ de faible
activité intrinsèque.
Aux doses préconisées, elle bloque les effets de l’héroïne
dont l'effet "flash" (70). Après une injection de 25 mg d’héroïne (dose importante qui ne peut être obtenue ordinairement par les toxicomanes), il est observé que :
L'élimination est bi- ou tri-exponentielle, et peut se résumer
à une phase de distribution rapide, avec une demi-vie de 2
à 5 heures, et une phase d'élimination terminale de 20 à 25
heures. Son excrétion s'effectue essentiellement dans les
fèces (80 %), le reste étant éliminé dans les urines.
- un comprimé de 100 mg de naltrexone bloque 99 % des
effets observés (objectifs et subjectifs) pendant 24 heures,
92 % pendant 48 heures, et 57 % pendant 72 heures,
- un comprimé quotidien de 50 mg bloque de façon significative ces effets et surtout abrase les effets du "flash".
À dose substitutive, sa cinétique permet une administration
quotidienne ou tous les deux jours, en raison de l'augmentation de la durée de l'effet.
La naltrexone a des actions pharmacologiques minimes :
élévation transitoire et modérée de la pression diastolique,
baisse de la température et diminution de la fréquence respiratoire.
Le lévo-alpha- acétyl-méthadol (L.A.A.M.) (4)
Les paramètres pharmacocinétiques du L.A.A.M. constituent son intérêt majeur.
Chez le sujet dépendant aux opiacés, la naltrexone entraîne
une augmentation des concentrations de LH, de testostérone, mais n'a pas d'effet sur la prolactine. Elle jouerait un rôle
dans la modulation des peptides opioïdes endogènes.
Administré sous forme liquide par voie orale, il est absorbé
à 90 % en 2 heures. Rapidement et fortement fixé par le
foie, il subit un faible effet de premier passage, un cycle
entéro-hépatique et un métabolisme conduisant à des dérivés déméthylés (norL.A.A.M. et dinorL.A.A.M.).
Elle augmente de façon réversible la sensibilité des récepteurs aux opiacés chez le Rat, sans que cela ait une signification clinique authentifiable (85).
L'élimination est principalement biliaire. Les métabolites,
présents en grande quantité, sont actifs, et possèdent une
longue durée de vie (48 heures pour le norL.A.A.M. et 96
heures pour le dinorL.A.A.M.).
Il existe un risque d'accumulation des métabolites actifs ce
qui impose une administration tous les deux à trois jours
(Lundi, Mercredi, Vendredi par exemple). Les hommes
métabolisent moins bien que les femmes le L.A.A.M. en
métabolites actifs. Toutefois cette différence n'excède pas
les variations interindividuelles classiquement observées.
PHARMACOCINÉTIQUE (Tableau VIII)
A dose substitutive, la cinétique de la buprénorphine
permet une administration quotidienne ou tous les
deux jours, en raison de l’augmentation de la durée de
l’effet.
Les paramètres pharmacocinétiques du L.A.A.M.
constituent son intérêt majeur.
La méthadone (62, 87)
Les caractéristiques pharmacocinétiques de la méthadone justifient une prise unique par jour chez la plupart des patients.
Administrée par voie orale, la méthadone est absorbée à 80 %
en deux heures.
Elle est rapidement et fortement fixée par le foie, puis redistribuée progressivement dans l'organisme. Environ 2 % de
la fraction absorbée passe la barrière hémato-encéphalique.
La méthadone est principalement métabolisée par le foie.
Les paramètres pharmacocinétiques de la naltrexone et
sa large marge thérapeutique permettent une administration quotidienne, ou 2 à 3 fois par semaine.
Dossier 1995, XVI, 4
23
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
Elle est réduite, oxydée, N-déméthylée, cyclisée puis conjuguée. Le métabolisme est auto-inductible pendant les quatre
premières semaines de traitement et il est sensible aux inhibiteurs et activateurs du système microsomal hépatique
(cytochrome P450 II D6).
L’éventuel passage de la barrière fœto-placentaire, ainsi que
le passage dans le lait maternel de la naltrexone ou de son
métabolite majeur, ne sont pas connus.
Il existe une excellente relation linéaire entre la dose administrée et l'aire sous la courbe aussi bien pour la naltrexone
que pour son principal métabolite.
La cinétique est indépendante de la dose.
L'élimination s'effectue par les urines, les fèces et la sueur
selon les dérivés. Ces caractéristiques pharmacocinétiques
justifient une prise unique quotidienne chez la plupart des
patients.
La biodisponibilité de la naltrexone en sirop est équivalente à celle en comprimés.
Son métabolisme, ses paramètres pharmacocinétiques et sa
large marge thérapeutique permettent une administration
quotidienne, ou 2 à 3 fois par semaine. L'ajustement du
schéma posologique en vue d'obtenir une réponse optimale
est facilement réalisé.
La naltrexone (57)
Administré par voie orale, la naltrexone est rapidement et
presque complètement absorbée à partir du tractus gastrointestinal. Le pic de concentration plasmatique de naltrexone est atteint en 1,5 heures.
ÉTUDES CLINIQUES
Elle subit un fort effet de premier passage hépatique.
Le reste (5 %) se distribue dans les tissus à des concentrations en équilibre avec celles du plasma. Pour cette raison,
la distribution de la naltrexone est représentée par un modèle à deux compartiments.
Le volume de distribution, très important, est estimé à environ 1 350 litres.
Une méta-analyse des résultats des traitements de substitution parus dans la littérature est rendue difficile par
la diversité des critères de bonne évolution sous traitement malgré la mise au point de nouveaux outils d’évaluation standardisés. Elle serait par ailleurs soumise à
des biais d’interprétation compte tenu des diversités
sociologiques et historiques des expériences locales.
Le taux de liaison aux protéines est de 21 % chez l’homme.
Le métabolite principal, d'origine hépatique, est le 6 bêta
naltrexol (dérivé hydroxylé). Il présente des propriétés
pharmacologiques équivalentes à celles de la naltrexone.
Ses taux plasmatiques sont au moins 10 à 30 fois supérieurs
à ceux de la molécule mère.
Dès lors, les vitesses individuelles de métabolisation
influent sur la durée du blocage des effets des opiacés agonistes. La mise en évidence d'un métabolite mineur
(noroxymorphone) puissant agoniste opiacé, permettrait
d'expliquer les effets adverses de type agoniste observés
après administration de naltrexone.
La méthadone reste la molécule de référence dans les
études contrôlées internationales utilisant des substances agonistes.
Le métabolite actif a une demi-vie plasmatique (12,9 h)
trois fois plus importante que la molécule mère (3,9 h). Les
concentrations plasmatiques de naltrexone diminuent suivant une courbe bi-exponentielle durant les premières 24
heures, puis elles diminuent de façon très lente avec une
demi-vie terminale estimée de 96 heures. En cas d'administration quotidienne, l'accumulation de 6 bêta-naltrexol peut
être évaluée à 38 %.
Les données clinique sur le L.A.A.M. sont encore
fragmentaires. Le risque toxicologique est encore mal
évalué chez l’homme.
Les premières études d’efficacité de la buprénorphine
en tant que médicament de substitution ont permis de
déterminer des posologies minimales, de s’assurer de
sa tolérance clinique et ont montré qu’elle possède une
efficacité comparable à celle de la méthadone sur
l’abstinence à l’héroïne et sur la rétention au traitement (malade demeurant dans le cadre du traitement
de substitution).
Les essais thérapeutiques méthadone versus placebo
montrent des différences nettes d’efficacité de façon
significative. La méthodologie de ces essais a permis
de mettre en évidence l’importance de la relation doseeffet et de la recherche d’une posologie optimale. La
substitution par la méthadone chez des femmes
enceintes toxicomanes est un traitement de choix.
L'élimination de la naltrexone se fait principalement dans les
urines (CIR = 127 ml/min - excrétion par filtration) sous forme
conjuguée (70 % de la dose administrée en chronique). La
clairance rénale du 6 bêta - naltrexol (283 ml/min) suggère
qu'il subit une excrétion par filtration et sécrétion tubulaire.
Dossier 1995, XVI, 4
Les études cliniques menées avec la naltrexone sont
encore peu nombreuses et peu documentées.
24
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
Tableau VIII : Paramètres pharmacocinétiques de la méthadone, du L.A.A.M., de la buprénorphine et de la naltrexone (4,
54, 57, 62, 87)
L.A.A.M.
Buprénorphine
S.L.
L.A.A.M.
P.O.
Méthadone
P.O.
Naltrexone
P.O.
Biodisponibilité
35 - 55 %
90 %
41 - 99 %
40 - 80%
Tmax
90 min
1,5 - 2 h
2-3h
0,99 ± 0,55 h
Liaison
protéique
96 %
α et ß globulines
80 %
α1 glpt,
albumine
60 - 90 %
α1 glpt,
albumine
21 %
Vd
150 - 190 1
à l'équilibre
1400 1
à l'équilibre
280 - 500 1
à l'équilibre
1350 1
Métabolisme
Métabolisme
hépatique,
métabolite actif
M1
Métabolisme
hépatique
Métabolites actifs
M1 et M2 +++
Métabolisme
hépatique
auto-inductible
métabolite actif
mineur
Métabolisme hépatique
cycle entéro-hépatique,
métabolite actif M1
Élimination
globale
fèces (80 %)
urines (27 %)
fèces (70 %)
urines (30 %)
fèces +++
urines ++
urines (métabolite
conjugué) (70 %)
fèces (30 %)
tl/2 M.M.
20 - 25 h
62 h
18 - 32 h
3,92 ± 2,51 h
tl/2 Met l
48 h
tl/2 Met 2
96 h
Cl pl.
1275 ml/min
12,88 ± 4,82 h
260 ml/min
S.L. : sublinguale ;
P.O.: per os - voie orale ;
M.M. molécule mère;
Met 1 métabolite actif 1 ;
Met 2 métabolite actif 2 ;
glpt : α1 glycoprotéine.
Dossier 1995, XVI, 4
25
54 - 149 ml / min
1500 ml/min
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
Préambule
Études pilotes non contrôlées
Une méta-analyse des résultats des traitements de substitution parus dans la littérature est rendue difficile par la diversité des critères de bonne évolution sous traitement.
Elle serait soumise à des biais d'interprétation compte tenu des
diversités sociologiques et historiques des expériences
locales.
De nombreuses études ont été réalisées avec des finalités
différentes. Elles sont présentées dans les tableaux IX, X,
XI et XII.
Études contrôlées
L'effet psychologique et somatique des produits employés
dans les traitements de substitution rend difficile la mise en
place d'étude contrôlée, randomisée, avec placebo.
Critères d'évaluation
1. Éléments directs et indirects
de bonne réponse
La méthadone reste la molécule de référence des substances
agonistes dans les études contrôlées internationales
employées dans ce traitement. Ces études sont présentées
dans les tableaux XIII, XIV et XV.
Les premières études internationales ont évalué l'efficacité
des traitements par des éléments directs et indirects de
bonne réponse :
- objectivation de la diminution de la consommation de substances illicites par recherche de ces produits dans les urines,
Analyse
- observation comportementale,
1. Buprénorphine
- évolution des conduites délictueuses,
Les premières études d'efficacité de la buprénorphine en
tant que médicament de substitution ont permis de déterminer des posologies minimales et de s'assurer de sa tolérance
clinique dans cette indication (42).
- rétention au traitement,
- effets subjectifs,
- réhabilitation sociale,
- taux de séroconversion HIV.
Les récentes études cliniques comparant buprénorphine et
méthadone ont montré que :
Cette diversité des paramètres d’efficacité permet de situer
l'impact des traitements sur des comportements ou rapports
sociaux, mais rarement sur des aspects psychopathologiques.
- la buprénorphine possède une efficacité comparable à
celle de la méthadone sur l'abstinence à l’héroïne et sur la
rétention au traitement lors d'un suivi de 6 mois,
2. Nouveaux outils d'évaluation standardisés
- 8 mg/j de buprénorphine semblent aussi efficaces que
60 mg/j de méthadone,
De nouveaux outils d'évaluation standardisés se sont développés :
- Addiction Severity Index (A.S.I.) : analyse du degré de
dépendance,
- les posologies optimales de buprénorphine (4 à 16 mg/j)
assurent une efficacité comparable à celle obtenue avec les
fortes doses de méthadone
- Addiction Research Center Inventory (ARCI) : analyse
des effets subjectifs,
Toutefois, les posologies de buprénorphine utilisées dans
ces études restent discutées.
- Digit Symbol Substitution Task (DSST) : analyse des
effets psychomoteurs,
- Weak Opiate Withdrawal Scale (WOWS) : analyse des
effets subjectifs observés au cours du sevrage.
2. L.A.A.M.
Ils permettent déjà aux États-Unis, une meilleure analyse et
comparaison des résultats, et ils permettront dans un proche
avenir la réalisation d'études multicentrique internationales
mieux contrôlées.
Dossier 1995, XVI, 4
Les données cliniques sur le L.A.A.M. sont encore fragmentaires.
Le risque toxicologique est encore mal évalué chez l'homme.
26
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
Tableau IX : Études cliniques non contrôlées de la buprénorphine
Réf.
Type d'étude
protocoles
Objectifs
Patients
Paramètres étudiés
Principaux résultats
44
Étude pilote non
contrôlée en ouvert
et à dose multiple,
posologies : 2, 3, 4,
6, ou 8 mg/j
Étude
d'acceptabilité sur
5 semaines
41
(31 hommes,
10 femmes)
Rétention au traitement*, analyse toxicologique urinaire,
effets subjectifs et
physiologiques,
symptômes de
sevrage
Des doses supérieures à 4 mg/j
doivent être employées pour supprimer l'usage illicite d'opiacés.
Des symptômes de sevrage peuvent être observés en début de
traitement de relais par la méthadone, mais pas en fin de traitement
en passant à la naltrexone
Rétention au traitement*, analyse toxicologique urinaire,
effets subjectifs
Il n'apparaît pas de différence
entre une administration quotidienne unique, double ou triple
Non
Étude multicentripublié que française non
contrôlée, en ouvert,
à dose multiple,
groupes parallèles
71
31 ans
Étude
du rythme
d'administration
sur 5 jours
Étude pilote non
Recherche
contrôlée, en ouvert,
d'efficacité
à dose multiple, en
cross-over et à doseranging: 2, 4, 8, 12 et 16 mg/j
44
(34 hommes,
10 femmes)
18 à 40 ans
30
Analyse toxicolo(17 hommes, gique urinaire et
13 femmes)
effets subjectifs
moyenne d'âge :
35 ans
La buprénorphine a un impact
significatif sur l'usage illicite
de substances opiacées, mais
a moins d'impact sur l'usage de
cocaïne
Tableau X : Études cliniques non contrôlées du L.A.A.M.
Réf.
Type d’étude
protocoles
Objectifs
Patients
Paramètres étudiés
Principaux résultats
30
Étude pilote en
ouvert, trois voies
d'administration,
trois formulations
différentes de l'alpha
acétyl méthadol, doses
uniques et répétées
quotidiennement
Étudier la
durée d'action et le pouvoir addictif
du racémate,
des formes
dextrogyre
et lévogyre
26
anciens toxicomanes aux
opiacés
Effets subjectifs
physiologiques,
toxicité, syndromes
de sevrage
L'administration par voie orale
de L.A.A.M., prévient les signes
de manque aux opiacés et agit
pendant plus de 72 h.
L'administration répétée du produit est toxique pour les fonc
tions vitales
16
Étude pilote en
ouvert
Étudier l'efficacité du
dérivé lévogyre adminisstré per os
74
auparavant
sous
méthadone
Rétention au traitement*, préférence /
méthadone, toxicité,
rythmes d'administration
Le L.A.A.M. est une alternative
efficace à la méthadone,
sa durée d'action plus longue
permet une administration
toules les 48 - 72 heures
84
ca-
Étude de phase III,
Étudier l'ef-
6000
Recherche de la
Le L.A.A.M. présente une effi-
multicentrique, selon
deux protocoles, l'un
en ouvert, l'autre
comparant le L.A.A.M.
à la méthadone
ficacité et la
sécurité d'emploi
du L.A.A.M.
sur 40 semaines
prise de substances
illicites
cité comparable à celle de la
méthadone, et une bonne sécurité d’emploi
Dossier 1995, XVI, 4
27
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
Tableau XI : Études cliniques non contrôlées de la méthadone
Réf.
Type d'étude
protocoles
Objectifs
Patients
Paramètres étudiés
Principaux résultats
12
Étude épidémiologique évaluative
du fonctionnement
des centres de soins
par des évaluateurs
indépendants
Évaluation
633
de l'efficacité hommes
globale de 6
centres de soins
par la méthadone
sur la côte Est
des USA
Addiction Severity
Index & paramètres
spécifiques à l'audit
Efficacité de la méthadone,
efficacité fonction de la dose
prescrite et des services psychosociaux disponibles
24
Essai ouvert,
chaque sujet étant
son propre témoin
posologie: 50 à
150 mg/j
Première
étude
d'efficacité
clinique
Observations comportementales, recherche de toxiques
urinaires pour le
suivi de la prise de
substances illicites
Abstinence à l’héroïne et
amélioration de la réinsertion
sociale des patients dont les
prises en charge antérieures
avaient échoué
27
Revue de la littérature Modalités de
NR
prise en charge
des femmes
enceintes toxicomanes
Risque de fausse
couche, mortalité
infantile
Le traitement de substitution
par la méthadone apparaît
comme le traitement de choix
de la femme enceinte héroïnomane par rapport au sevrage
34
Étude randomisée,
ouverte sur 4 ans
Morbidité et mortalité,
consommation de
drogues, emprisonnement
Innocuité de la méthadone
Amélioration de l'état de santé
des sujets traités avec la méthadone et abstinence à l’héroïne
45’
Revue de la littérature Détermination NR
des effets médicaux de la
méthadone à
court et long
terme
Signes cliniques,
paramètres biologiques
Innocuité de la méthadone à
long terme, amélioration de
l'état de santé physique des
sujets
53
Étude randomisée
sur 6 mois
posologie : 60 mg/j
Recherche de toxiques urinaires pour
le suivi de la prise
de substances illicites,
critères d'évaluation
de l'ASI
Accroissement de l'efficacité
du traitement par la méthadone
grâce aux services psychosociaux et aux soins médicaux
22
34
Déterminer
l'efficacité
d'une prise en
charge associant
la méthadone
par rapport à
une prise en charge
sans méthadone
Étude de
l'influence
des traitements et
services
associés sur
l'efficacité du
traitement par
la méthadone
92
hommes
héroïnomanes
(par voie
IV)
NR: Non renseigné
Dossier 1995, XVI, 4
28
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
Tableau XI : Études cliniques non contrôlées de la méthadone (suite)
Réf.
Type d'étude
protocoles
Objectifs
61
Étude en double
aveugle sur trois
ans entre un groupe
traité avec une dose
constante moyenne
(97 mg/j) et un autre
recevant une dose
progressivement
décroissante de
méthadone
75
Étude en double
aveugle contre
placebo pendant
5 semaines (période
d'adaptation) puis
15 semaines
(dose fixe)
posologies: 50, 20
ou 0 mg/j
Patients
Paramètres étudiés
Principaux résultats
Évaluation
100 héroïde l'efficacité nomanes
pharmacologique de la
méthadone seule
par rapport à des
systèmes de prise
en charge associés
Rétention au traitement*
Activités délictueuses
Recherches urinaires
de toxiques pour le
suivi de la prise de
substances illicites
Efficacité du traitement par
la méthadone seule ; sortie de
l'étude plus rapide des sujets
du groupe de sevrage progressif
par rapport au premier groupe
Comparaison
de l'efficacité
d'une dose
moyenne et
d'une dose
faible de
méthadone
Rétention au traitement*
Recherches urinaires
de toxiques
Existence d'une relation doseréponse
Les doses faibles (20 mg) sont
inefficaces pour diminuer la
consommation de substances
illicites
Paramètres étudiés
Principaux résultats
247
dépendants
aux opiacés
et utilisateurs
de cocaïne
* malade demeurant dans le cadre du traitement de substitution
Tableau XII : Études cliniques non contrôlées de la naltrexone
Réf.
Type d'étude
protocoles
Objectifs
68
Naltrexone
- Induction :
50 mg/j
- 6 semaines
suivantes :
. lundi, mardi,
mercredi, jeudi
vendredi : 50 mg/j
. Samedi : 100 mg/j
- 16 semaines
suivantes :
100, 100, 150 mg/j
3 fois par semaine
Comparaison - Naltrexone : Comportement
de traitements 23
chez des toxicoattribués au
- Naltrexone manes de sexe
hasard chez
et thérapie
masculin, âgés
en moyenne de
comportedes patients
mentale : 20 26,9 ans
ambulatoires
- Thérapie comportementale :
20
Dossier 1995, XVI, 4
Patients
29
Les patients des groupes
naltrexone et naltrexone +
thérapie comportementale
sont restés en traitement
presque 2 fois plus longtemps
que ceux du groupe thérapie
comportementale seule.
L’absence d’opiacés dans les
urines a été plus fréquente
dans les 2 premiers groupes
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
Tableau XIII : Études cliniques contrôlées de la buprénorphine versus méthadone
Réf.
Type d'étude
protocoles
38
Patients
Paramètres étudiés
Principaux résultats
Étude contrôlée,
Comparaison
en double aveugle,
d'efficacité
à dose multiple, et
sur 180 jours
en groupe parallèle
Posologies :
buprénorphine : 8 mg/j,
méthadone : 20
ou 60 mg/j
162
113 hommes
49 femmes
23 à 47 ans
Rétention au traitement*, analyses toxilogiques urinaires,
effets subjectifs et
adverses
La buprénorphine à 8 mg/j par
voie sublinguale est aussi efficace que la méthadone par voie
orale à 60 mg/j et plus efficace
que la méthadone à 20 mg/j pour
la maintenance et la réduction
des prises illicites d'opiacés
78
Étude contrôlée,
en double aveugle,
à dose multiple, et
en groupe parallèle
Posologies :
buprénorphine : 8
à 16 mg/j,
méthadone : 50
à 90 mg/j
Comparaison
d'efficacité
sur 26 sem.
19 à 50 ans
164
116 hommes
48 femmes
Rétention au traitement*, analyses toxilogiques urinaires,
Les deux groupes ont des
résultats similaires.
Il existe une relation effet/dose
sur la réduction de prises illicites d'opiacés
43
Étude contrôlée,
en double aveugle,
à dose multiple, et
en groupe parallèle
Posologies :
buprénorphine : 2
ou 6 mg/j,
méthadone : 35
ou 65 mg/j,
Comparaison
d'efficacité
sur 26 sem.
125
91 hommes
34 femmes
21 à 43 ans
Rétention au traitement*, analyses toxilogiques urinaires
Quelles que soient les doses,
la méthadone est plus efficace
que la buprénorphine, mais
l'usage illicite de substances
opiacées est réduit de façon plus
marquée à 6 mg/j qu'à 2 mg/j
Rétention au traitement*, analyses toxilogiques urinaires
et effets subjectifs
La méthadone à 80 mg/j est plus
efficace que la buprénorphine à
8 mg/j, celle-ci étant comparable
à la méthadone à 30 mg/j et ce
pendant la première phase du
traitement
A plus long terme, la buprénorphine semble avoir des avantages
Rétention au traitement*, analyses toxilogiques urinaires
et effets subjectifs
Les hautes doses de buprénorphineet de méthadone sont plus
efficaces que les faibles doses
Ling Étude contrôlée,
Non
en double aveugle,
publié à dose multiple, et
en groupe parallèle
72
Étude contrôlée,
en double aveugle,
à dose multiple, et
en groupe parallèle
Posologies:
buprénorphine : 4
ou 12 mg/j,
méthadone 20
ou 65 mg/j
Objectifs
Comparaison 225
d’efficacité de 179 hommes,
posologies :
46 femmes
buprénorphine :
8 mg/j,
méthadone : 30
ou 80 mg/j,
pdt 52 sem.
Comparaison
d'efficacité
sur 26 sem.
120
83 hommes
37 femmes
* malade demeurant dans le cadre du traitement de substitution
Dossier 1995, XVI, 4
30
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
Tableau XIII : Études cliniques contrôlées de la buprénorphine versus méthadone (suite)
Réf.
Type d’étude
protocoles
Objectifs
79
Étude contrôlée,
Comparaison
en double aveugle,
d'efficacité
à dose multiple, et
sur 26 sem.
en groupe parallèle
Posologies :
buprénorphine : 8 à 16 mg/j
méthadone : 50 à 90 mg/j
14
Étude contrôlée,
en double aveugle,
cross-over.
Patients
Paramètres étudiés
Principaux résultats
51
36 hommes
15 femmes
18 à 44 ans
Rétention au traitement*, analyses toxilogiques urinaires
Les deux traitements sont aussi
efficaces. Les doses administrées
chez les utilisateurs de cocaïne
sont nettement supérieures à
celles observées chez les sujets
exclusivement dépendants aux
opiacés
Effets subjectifs et
physiologiques
Par voie sublinguale, la buprénorphine peut être administrée
en toute sécurité toutes les
48 heures en doublant la dose
quotidienne de traitement
Patients
Paramètres étudiés
Principaux résultats
Comparaison de 13
deux rythmes 8 hommes
d’administration 5 femmes
Administration 28 à 45 ans
quotidienne ou
tous les 2 jours
en doublant la
dose journalière
Tableau XIV : Études cliniques contrôlées L.A.A.M./méthadone
Réf.
Type d'étude
protocoles
Objectifs
49
Résumé des études
Comparaison
de phase II multid'efficacité et
de tolérance
centriques réalisées
par la Veterans
L.A.A.M./
Administration,
Méthadone
en double aveugle,
pdt 40 sem.
comparant le L.A.A.M.
(80 mg 3 fois par semaine)
à la méthadone (50 ou 100 mg/j)
430
hommes
toxicomanes
aux opiacés
depuis 7,2 ans
en moyenne
Rétention au traitement*, recherche de
toxiques urinaires,
effets physiologiques et subjectifs,
réinsertion sociale
Rétention* moins bonne pour
le LAAM et la méthadone à
50 mg/j, pas de différence
d’efficacité ou de toxicité
50
Comparaison
Résumé des études
de phase II multid'efficacité et
centriques réalisées
de tolérance
par le SOADOAP,
LAAM/
en double aveugle
Méthadone
comparant le L.A.A.M. pdt 40 sem.
à la méthadone selon
3 protocoles
Posologies variables
sans excéder 100 mg 3 fois
par semainepour le L.A.A.M.
636
hommes
âge moyen :
29 ans
auparavant
sous méthadone
Rétention au traitement*, recherche de
toxiques urinaires,
effets physiologiques et subjectifs
réinsertion sociale
Rétention* moins bonne pour
le LAAM en début de traite
ment, pas de différence
d’efficacité ou de toxicité
* malade demeurant dans le cadre du traitement de substitution
Dossier 1995, XVI, 4
31
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
Tableau XV : Études cliniques contrôlées de la naltrexone
Réf.
Type d'étude
protocoles
Objectifs
Patients
Paramètres étudiés
Principaux résultats
58
Étude contrôlée
contre placebo,
en double aveugle
Posologie :
- naltrexone :
50 mg/j
- héroïne :
10 mg x 4/j
jusqu’à un
maximum de
40 mg/j en IV
Analyse de
l’usage de
l’héroïne, en
présence ou
en l’absence
d’un blocage
par la naltrexone chez
des patients
hospitalisés
- Naltrexone :
3
- Placebo :
9
Consommation
d’héroïne
La naltrexone réduit signifivement l’auto-administration
d’héroïne.
Les groupes naltrexone et
placebo ont consommé respectivement 2,5 % à 7,5 %
et 57,5 % à 100 % de l’héroïne disponible.
La naltrexone provoque des
effets indésirables minimes.
40
Étude contrôlée
Traitement
contre placebo,
de la toxicoen double aveugle
manie aux
Posologie :
opiacés chez
naltrexone :
des patients
- induction :
ambulatoires
5, 10, 20, 40, 70
et 100 mg du lundi
au samedi
- entretien :
50 mg du lundi au
vendredi et 100 mg
le samedi
- puis 100 100 - 150 mg
3 fois par semaine
Héroïnomanes
de sexe masculin
âgés de 22 à 29
ans
- Naltrexone :
94
- Placebo :
98
- Utilisation détectée
de drogues
- Temps durant
lequel le sujet
est resté dans
l’étude.
Toxicomanes
anciens toxicomanes, patients sous traitement de soutien
par la méthadone
âgés d’au moins
18 ans
- L’utilisation détectée d’opiacés
chez tous les patients traités
par la naltrexone est moindre
que celle des patients qui ont
reçu le placebo
- Les sujets sous naltrexone
sont restés plus longtemps
dans l’étude que ceux sous
placebo.
- Le besoin en héroïne est
significativement moindre
chez les patient sous naltrexone que chez ceux sous
placebo.
- Aucune différence significative n’a été relevée en ce
qui concerne les changements
sociaux/psychologiques ou
l’évolution globale.
- La naltrexone a paru bien
tolérée aux doses utilisées.
56
Étude contrôlée
où chaque sujet
est son propre
témoin
Posologie :
- naltrexone :
75 mg/j
- héroïne :
6,0 à 60 mg/j
en doses fractionnées,
par intervalles d’au
moins 2 heures
Dossier 1995, XVI, 4
Accès à
l’héroïne
de patients
hospitalisés,
avec ou sans
blocage par
la naltrexone
Besoin en
héroïne
13
Toxicomanes
à l’héroïne, de
sexe masculin,
âgés deplus de
22 ans
32
Les cotations de l’envie en
héroïne ont baissé jusqu’à des
niveaux extrêment bas une fois
que les sujets ont cessé renoncé
à outrepasser le blocage exercé
par la naltrexone.
Durant le traitement, la consommation d’héroïne a été
presqu’entièrement éliminée.
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
3. Méthadone
Ainsi, il a été montré que la substitution par la méthadone
chez des femmes enceintes toxicomanes est un traitement
de choix.
Les premières études d'efficacité de la méthadone comme
traitement de substitution remontent à 1965, date de publication princeps de Dole et Nyswanger aux États-Unis. Les
résultats permettaient d'observer une abstinence durable à
l’héroïne, en limitant l'appétence, la consommation et la
recherche de drogue, mais aussi une amélioration de l'insertion sociale parmi les premiers patients traités et dont les
prises en charge antérieures avaient échoué à de nombreuses reprises.
4. Naltrexone
Les études cliniques menées avec la naltrexone sont encore
peu nombreuses et peu documentées (Tableaux XII et XV).
5. Conclusion
Ces repères historiques ne peuvent estomper tout le travail
préliminaire de réflexion et de recherche qui, dans l’idée
d’un traitement de substitution, a fait de la méthadone une
modalité thérapeutique particulière.
La multitude des paramètres d'efficacité des traitements de
substitution, les particularités des différents centres spécialisés ne doivent pas limiter l'interprétation des résultats
obtenus. L'efficacité de ces modalités de traitement est
actuellement bien documentée.
L'analyse des taux de séroconversion HIV dans les populations d’héroïnomanes traités par la méthadone, voire l'analyse des incidents de criminalité ou d'actes de délinquance
(souvent de nécessité) a sans doute donné une impulsion au
développement des politiques de soins aux toxicomanes et
des traitements de substitution dans les années 1980.
Les indications respectives des agonistes opiacés devraient
s'affiner dans le même temps que les facteurs prédictifs de
réponses aux traitements pourront être précisés par les
études en cours avec des méthodologies rigoureuses.
Les essais thérapeutiques méthadone versus placebo rapportés ici montrent des différences nettes d’efficacité de
façon significative. La méthodologie de ces essais a permis
de mettre en évidence l'importance de la relation dose-effet
et de la recherche d'une posologie optimale (76, 77). Ceci
est confirmé par les études comparatives d'efficacité
menées dans différents centres.
RENSEIGNEMENTS THÉRAPEUTIQUES
(1, 2, 5)
La totalité des informations rapportées ci-après figure dans
le dossier d'autorisation de mise sur le marché français de la
méthadone, dans les résumés des caractéristiques des produits français - buprénorphine haute dose et naltrexone - et
dans le résumé des caractéristique du produit américain , le
L.A.A.M.
Au cours de la dernière décennie, les recherches ont eu pour
but de déterminer des facteurs pronostics et d'efficacité des
différentes modalités de traitement.
Ne réduisant pas l'efficacité de la substitution par la méthadone à sa seule pharmacocinétique, Mac Lellan a montré
toute l'importance de l'accompagnement réalisé autour de la
délivrance du médicament, ainsi que celle des systèmes
d'offre de soins ou des services mis en place.
Indications
Les agonistes opiacés sont employés dans le traitement
substitutif de la dépendance aux opiacés.
La buprénorphine a obtenu l’AMM pour le traitement
substitutif des pharmacodépendances majeures aux
opiacés dans le cadre d’une prise en charge médicale,
sociale et psychologique. La méthadone est indiquée
dans le traitement substitutif de la dépendance majeure et avérée aux opiacés conformément au cadre réglementaire notamment chez la femme enceinte héroïnomane. Le L.A.A.M. dispose d’une ATU dans le traitement substitutif de la dépendance aux opiacés. La naltrexone est indiquée dans la prévention tertiaire pour
éviter les rechutes et en traitement de soutien après la
cure de sevrage, en consolidation.
Les modalités thérapeutiques qui s'ajoutent à la délivrance
de la méthadone sont rarement décrites dans les études d'efficacité réalisées dans un centre donné.
Les résultats en terme d'efficacité, rapportés dans chaque
centre d'études, sont-ils vraiment comparables en l'absence
de précisions sur certaines conditions ou spécificités géographiques ? Comment réaliser une méta-analyse d'efficacité en comparant des programmes géographiquement différents et dont les modalités de soins ont pu évoluer au cours
du temps ?
De façon parallèle au développement de la recherche, des
indications privilégiées de la méthadone ont pu être étudiées.
Dossier 1995, XVI, 4
33
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
1. Buprénorphine
Contre-indications
Les contre-indications communes aux agonistes opiacés sont multiples mais toujours à reconsidérer en
fonction des pathologies associées.
A obtenu une AMM pour les comprimés sublinguaux à 0,4
mg, 2 mg et 8 mg, dans :
1.1. Traitement substitutif de la dépendance aux opiacés de
l'adulte
L’utilisation de la naltrexone (antagoniste) est formellement contre-indiquée chez les sujets en état de
dépendance aux opiacés.
1.2. Substitution selon un cadre réglementaire et des indications en cours d’élaboration
En dehors de l'hypersensibilité propre à chaque médicament, les contre-indications communes ou spécifiques sont
rapportées ci-dessous.
2. L.A.A.M.
N’a pas d’AMM en France. Une ATU peut être obtenue
pour le :
Traitement substitutif de la dépendance aux opiacés.
1. Contre-indications communes
aux substances agonistes
Aux États-Unis, les indications du L.A.A.M. sont identiques
à celles de la méthadone à l'exception de la grossesse et de
l’allaitement.
Les contre-indications communes aux substances agonistes
sont multiples mais à toujours reconsidérer en fonction des
pathologies associées :
- insuffisance respiratoire sévère, asthme,
3. Méthadone
- insuffisance rénale (risque cumulatif), sauf pour la buprénorphine,
- insuffisance hépatocellulaire grave,
A une AMM en France pour les formes à 5, 10 et 20 mg dans :
- traumatisme crânien et hypertension intracrânienne, état
convulsif,
3.1. Traitement substitutif de la dépendance majeure et avérée
aux opiacés conformément au cadre réglementaire
- intoxication alcoolique aiguë et delirium tremens,
3.2. Traitement substitutif des femmes héroïnomanes en
cours de grossesse (meilleure balance bénéfice / risque
pour la méthadone que pour l’héroïne)
(Cf. chapitre "méthadone et grossesse")
- syndrome abdominal douloureux aigu d'étiologie inconnue, dont l'évolution risquerait d'être masquée.
2. Buprénorphine
4. Naltrexone
Pas de contre-indication spécifique.
A une AMM en France pour :
3. L.A.A.M.
4.1. Prévention tertiaire pour éviter les rechutes
Grossesse et allaitement.
4.2. Traitement de soutien après la cure de sevrage, en
consolidation
4. Méthadone
Les études menées après sevrage de substances illicites ou
de méthadone, montrent que la naltrexone peut être
employée après substitution agoniste menée à terme, si le
patient en éprouve le besoin.
Pas de contre-indications spécifiques
5. Naltrexone
Il n'existe pas de cadre réglementaire DGS/SP3 s'y rapportant.
- Du fait de l'apparition d'un grave syndrome de manque, l’utilisation de la naltrexone est formellement contre-indiquée
chez les sujets toujours en état de dépendance aux opiacés.
Remarque : en raison de ses propriétés, elle est étudiée dans
le traitement de l’autisme, de l’auto-agressivité. Elle vient
d’obtenir l’agrément de la Food and Drug Administration
dans une nouvelle indication, l’alcoolisme.
Dossier 1995, XVI, 4
- Elle est contre-indiquée en cas d’insuffisance hépatocellulaire grave et en cas de grossesse.
34
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
Mises en garde
de la latence d'effet du L.A.A.M. et du risque de surdosage
en cas d'utilisation au cours de cette période d'autres substances psycho-actives, l'alcool notamment .
Les agonistes opiacés potentialisent toutes les dépendances aux substances psycho-actives. L’arrêt brutal
d’un traitement prolongé par un agoniste entraîne un
syndrome de sevrage.
Il est recommandé de ne pas administrer le L.A.A.M. au
cours de la grossesse ou en période d'allaitement (les études
animales étant incomplètes et les données cliniques sur la
gestation et l'excrétion dans le lait maternel étant inexistantes). Si une grossesse survient chez une femme sous
L.A.A.M., il faut effectuer un relais à la méthadone.
Chez les sujets dépendants aux opiacés, l’administration de naltrexone (antagoniste) provoque un syndrome de sevrage grave et durable (48 heures).
4. Naltrexone
La sécurité d'emploi des agonistes opiacés chez les sujets de
moins de 18 ans n'a pas été établie.
Chez les sujets dépendants aux opiacés, l’administration de
naltrexone provoque un syndrome de sevrage grave et
durable (48 heures). Aussi la mise en route du traitement ne
doit être effectuée qu'après :
1. Mises en garde communes aux agonistes
Les opiacés participent au renforcement du comportement
de recherche. Ils potentialisent toutes les dépendances aux
substances psycho-actives (2).
Les équipes spécialisées et les cliniciens doivent surveiller
avec la même attention la consommation d'opiacés et celle
de cocaïne ou d'autres substances toxicomanogènes.
- avoir effectué un sevrage du produit opiacé ; la durée de
ce sevrage varie selon les produits (5 à 7 jours pour l'héroïne, 10 jours pour la méthadone),
- avoir vérifié l'absence de substances opiacées dans les
urines.
La consommation de cocaïne sera d'autant plus difficile à
arrêter que les agonistes opiacés en estompent les effets
déplaisants (anxiété, hallucinations, délire paranoïaque...),
même s'ils en atténuent les brefs effets plaisants (stimulation, euphorie, excitation...) (77).
La confirmation de l'absence d'opiacés peut éventuellement
être réalisée en utilisant la naloxone (NARCAN®), antagoniste morphinique de courte durée d'action (cf Protocole de
confirmation de la non dépendance physique aux opiacés,
ci-dessous).
L'arrêt brutal d’un traitement prolongé par un agoniste, pur
ou partiel, entraîne un syndrome de sevrage qu'il est possible de réduire par une diminution progressive des doses.
Une fois ces conditions remplies, la naltrexone est administrée à doses progressives.
En cas de nécessité d’un traitement antalgique ou anesthésique opiacé, une dose plus forte d'opiacé est nécessaire
pour soulager les douleurs, et la surveillance médicale doit
être accrue en raison du risque de dépression respiratoire
plus profonde et plus prolongée.
2. Buprénorphine
L'instauration d'un traitement par la buprénorphine chez un
toxicomane doit être prudente en raison de l'existence d'effets imprévisibles (synergie ou antagonisme) en cas de persistance de la dépendance aux opiacés.
Protocole de confirmation de la non dépendance physique
aux opiacés
- Dépistage urinaire
L'absence d'opiacés dans les urines ne suffit pas à prouver
l'absence de dépendance mais le dépistage urinaire permet
de limiter l'emploi du test à la naloxone et la survenue des
risques liés à ce test.
Le relais méthadone - buprénorphine se fait en réduisant la
dose de méthadone à un maximum de 30 mg/j puis à distance de la dernière prise, en instaurant progressivement le
traitement par la buprénorphine.
24 heures après la dernière prise de méthadone ou dès les
premiers signes de manque, il faut administrer une dose initiale de 1 à 2 mg. Les doses sont ensuite progressivement
augmentées jusqu’à la disparition du manque obtenu lorqu’un blocage suffisant des récepteurs µ est réalisé.
- Test à la naloxone
Il consiste en une injection intraveineuse de 0,2 mg de
naloxone; 2 à 3 minutes plus tard, en l'absence de réaction,
une nouvelle injection de 0,6 mg est effectuée, sous surveillance médicale, pour détecter les signes du manque;
enfin si un doute persiste, il faut réaliser une nouvelle injection de 0,6 mg.
3. L.A.A.M.
À l'initiation du traitement, les patients doivent être avertis
Dossier 1995, XVI, 4
35
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
4. Méthadone
Précautions d'emploi
Les agonistes opiacés doivent être utilisés avec précaution en cas d’insuffisance hépatique, d’insuffisance
rénale, d’hypothyroïdie, d’insuffisance surrénalienne,
de pathologie urétro-prostatique, d’hypertension intracrânienne et de troubles du rythme cardiaque.
Cf Précautions d'emploi communes aux agonistes
5. Naltrexone
Une surveillance particulière doit être exercée chez l'insuffisant rénal et l'insuffisant hépatique.
La naltrexone (antagoniste) doit être utilisée avec précaution en cas d’insuffisance hépatique ou d’insuffisance rénale.
Par prudence, même s'il n'apparaît pas cliniquement de
troubles hépatiques, une surveillance biologique régulière
des fonctions hépatiques doit être effectuée.
1. Précautions d'emploi communes aux agonistes
Il est recommandé de répéter les tests tous les mois au cours
du premier semestre de traitement.
- Les agonistes opiacés doivent être utilisés avec précaution
en cas d'insuffisance hépatique, d'insuffisance rénale, d’hypothyroïdie, d'insuffisance surrénalienne, de pathologie urétro-prostatique (risque de rétention urinaire), d'hypertension
intracrânienne, de troubles du rythme cardiaque et d’asthme.
- En raison de la baisse de la vigilance induite par ces produits, les patients doivent être informés des risques liés à la
conduite d'un véhicule et à l’utilisation d'une machine.
Effets indésirables, chez les sujets dépendants aux opiacés
Les principaux effets indésirables décrits sont pour la
buprénorphine insomnie et céphalée ; pour le
L.A.A.M. malaises, insomnie, anxiété, troubles
sexuels, éjaculation difficile, dépression, asthénie,
douleur abdominale, constipation, arthralgie... ; pour
la méthadone troubles du sommeil, vertiges, sédation,
troubles digestifs, sudation, hypotension orthostatique,
dépression respiratioire légère... ; pour la naltrexone
toxicité hépatique, insomnie, anxiété, nervosité,
manque d’énergie, crampes, douleurs abdonminales,
nausées, douleurs musculaires et articulaires, céphalées...
2. Buprénorphine
La décision d'utiliser la buprénorphine en cas de grossesse
ou d'allaitement, devra être prise après évaluation précise
des risques (l’innocuité vis à vis de l'embryon et du nouveau né n'ayant pas été démontrée).
3. L.A.A.M.
1. Buprénorphine
- Le L.A.A.M. doit être administré trois fois par semaine et
ne doit pas être remis au patient (en raison du risque de surdosage encouru).
Les principaux effets indésirables décrits sont l'insomnie et
les céphalées.
2. L.A.A.M.
- En cas d’insuffisance hépatique sans traduction clinique,
l’administration de L.A.A.M. pourra se faire en assurant un
suivi régulier des fonctions hépatiques.
2.1. Effets dont l'incidence est supérieure à 1 %
Après administration de L.A.A.M., il a été noté: malaises
(11 %), insomnie (9 %), anxiété, troubles sexuels, éjaculation difficile, dépression, asthénie, douleur abdominale,
constipation, arthralgie.
- Aucune étude cinétique du L.A.A.M. n'a été réalisée en
cas d'insuffisance hépatique ou rénale cliniquement exprimées.
Aussi faut-il mieux préférer la méthadone au L.A.A.M.,
dont le métabolisme est beaucoup moins complexe et ne
conduit pas à des dérivés actifs majeurs.
2.2. Effets dont l'incidence est inférieure à 1 %
Il a été observé des cas d'hypotension posturale et de myalgie.
2.3. Effets sans relation de causalité connue
Chez certains patients, il a été observé à l'électrocardiogramme un allongement de l'intervalle QT, des palpitations,
une syncope, ou des symptômes subjectifs signant des
troubles du rythme cardiaque qui doivent alerter le clinicien. Celui-ci doit rapidement évaluer les risques encourus
par le patient.
- A l'initiation du traitement par le L.A.A.M., à faible dose,
les patients présentent occasionnellement des symptômes
de sevrage.
L’augmentation trop rapide des doses afin de supprimer ces
symptômes peut conduire à un surdosage.
Dossier 1995, XVI, 4
36
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
Des cas d'hépatites et des troubles des fonctions hépatiques
ont été rapportés.
1. Interactions médicamenteuses
communes aux agonistes opiacés
3. Méthadone
- L'association des agonistes opiacés avec le gammahydroxybutyrate de sodium (GAMMA-OH®) ou les
I.M.A.O. non sélectifs (MARSILID®, NIAMIDE®) est
contre-indiquée .
- Il peut y avoir potentialisation des effets des autres dépresseurs du système nerveux central (alcool, barbituriques,
neuroleptiques, antihistaminiques, benzodiazépines, clonidine et apparentés) par les agonistes opiacés, avec risque de
surdosage.
- Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors
de prise de méthadone sont des troubles du sommeil, des
vertiges, une sédation, des nausées, des vomissements, une
constipation, une prise de poids de la sudation, une hypotension orthostatique et une dépression respiratoire légère à
modérée.
- Chez l'homme, il apparaît des troubles sexuels qui s'estompent progressivement après stabilisation de la posologie.
- Les associations de morphiniques purs entre eux majorent
leurs effets indésirables, notamment le risque de dépression respiratoire.
4. Naltrexone
L'association des agonistes opiacés avec les agonistes partiels, les ago-antagonistes et les antagonistes est fortement
déconseillée.
4.l. Toxicité hépatique
Un récent essai clinique a montré que la naltrexone pouvait
provoquer une altération hépatocellulaire biodépendante et
réversible.
Une surveillance hépatique périodique est donc nécessaire,
d'autant que les fonctions hépatiques sont fréquemment
altérées chez les toxicomanes.
- En cas d'anesthésie ou d'analgésie, les équipes médicales
doivent être averties de la difficulté à réaliser de telles opérations et de la nécessité de renforcer la surveillance du
patient, en raison de la tolérance induite par les opiacés.
- Chez l'animal, le potentiel opioïde des cytokines en général et de l'interféron recombinant humain alpha en particulier, pourrait être impliqué dans la neurotoxicité et la toxicité comportementale qu'ils provoquent. Leur association
aux agonistes opiacés présente donc un risque éventuel de
potentialisation de leur neurotoxicité. De récentes études
cliniques visent à évaluer le potentiel neuroprotecteur de la
naltrexone dans ce type de traitement (35).
4.2. Effets dont l'incidence est supérieure à 10 %
Après administration de naltrexone, il a été signalé: insomnie, anxiété, nervosité, manque d'énergie, crampes, douleurs abdominales, nausées, douleurs musculaires et articulaires, céphalées.
4.3. Effets dont l'incidence est inférieure à 10 %
Il a été rapporté : inappétence, diarrhée, constipations, sensation de soif, irritabilité, tristesse, étourdissement, rash
cutané, éjaculation retardée, baisse de la libido, écoulement
nasal, douleur thoracique, hypersudation.
2. Buprénorphine
Pas d’interaction spécifique.
Interactions médicamenteuses
3. L.A.A.M.
L’association des agonistes opiacés avec le gammahydroxybutyrate de sodium ou les I.M.A.O. non sélectifs est contre-indiquée. Les effets des autres dépresseurs du système nerveux peuvent être potentialisés.
L’association des agonistes opiacés avec les agonistes
partiels, les ago-antagonistes et les antagonistes est
fortement déconseillée.
Chaque produit peut présenter des interactions médicamenteuses spécifiques.
A l’exception des interactions pharmacologiques avec
les opiacés agonistes, il n’y a pas d’interaction médicamenteuse décrite avec la naltrexone.
Dossier 1995, XVI, 4
- Les métabolites du L.A.A.M. étant actifs voire plus actifs
que la molécule mère, les inducteurs enzymatiques augmentent l'effet maximal du L.A.A.M. mais ils diminuent sa
durée d'action.
Les sujets recevant des inhibiteurs du métabolisme hépatique présentent une diminution de l'activité du L.A.A.M.
et/ou une augmentation de sa durée d'action.
- Les agonistes opiacés comme la mépéridine et le propoxyphène, N-déméthylés en métabolites actifs de longue
action, ne doivent pas être employés en raison de leur inefficacité en présence de L.A.A.M.
37
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
En l'absence d'effet, les doses risquent d'être augmentées
sans bénéfice thérapeutique, alors que les métabolites risquent de s'accumuler et de révéler leur toxicité.
L'objectif d'un bon programme thérapeutique substitutif est
la recherche de la posologie optimale pour chaque patient.
Les risques d'un sous-dosage (persistance de la prise de
substances illicites, abandon du traitement) sans bénéfice
médical, prévalent sur les risques d'un surdosage (sédation,
sudation importante, euphorie...).
4. Méthadone
- La méthadone ralentit le catabolisme hépatique lié au
cytochrome P450.
- Les inducteurs enzymatiques (rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, acide fusidique...), et plus
particulièrement la rifampicine, peuvent induire des syndromes de manque chez des sujets sous méthadone, même
chez ceux qui sont stabilisés.
- L'érythromycine, la cimétidine, des antifongiques comme
le kétoconazole (inhibiteurs du métabolisme hépatique)
induisent une éventuelle augmentation de l'intensité de l'effet de la méthadone ( signification clinique incertaine).
- Les alcalinisants urinaires diminuent la clairance rénale de
la méthadone ; les acidifiants l'augmentent.
- L'amitriptyline diminue la fraction libre de la méthadone ;
la fluvoxamine augmente sa biodisponibilité (39).
- La méthadone augmente de 30 à 40 % la biodisponibilité
de 1'A.Z.T.
En administration chronique, la méthadone inhibe l'hydroxylation, la O - déméthylation et induit la N - déméthylation (31).
Toutefois la recherche de la posologie optimale doit tenir
compte de la nécessité d'administrer la posologie d'agoniste
opiacé la plus faible possible afin de ne pas allonger excessivement la durée d'un éventuel sevrage en fin de traitement.
Fixer une posologie optimale standard, c'est risquer de ne
pas reconnaître que certains patients peuvent présenter une
tolérance différente de celle observée habituellement, et
aussi d'oublier que d'autres sujets présentent des troubles
métaboliques diminuant ou augmentant la durée de vie dans
l'organisme de ces produits.
De telles difficultés et la nécessité d'apporter un soutien
psychosocial au patient (pour asseoir l'efficacité du traitement), font que les cures de substitution doivent être
conduites par des équipes bien rodées ou par des cliniciens
réunis en réseau ville - hôpital.
Les conditions d'administration des agonistes opiacés
dépendent des données toxicologiques, pharmacodynamiques et réglementaires (Cf. Renseignements généraux)
(Tableau III).
5. Naltrexone
A l'exception des interactions pharmacologiques avec les
opiacés agonistes, il n'y a pas d'interaction médicamenteuse
décrite avec la naltrexone.
1. Buprénorphine
Posologies, conditions d'administration
et durée du traitement
L’objectif d’un programme thérapeutique substitutif est la
recherche de la posologie optimale pour chaque patient.
Les risques d’un sous-dosage (persistance de la prise de
substances illicites, abandon du traitement) sans bénéfice
médical, prévalent sur les risques d’un surdosage. Un
soutien psychosocial doit être apporté au patient.
La dose initiale de buprénorphine doit être de 2 ou 4 mg.
Les doses quotidiennes ultérieures doivent être ajustées jusqu’à un maximum de 16 mg. La prescription
est limitée à 28 jours. Elle se fait sur carnet à souches.
La posologie initiale de L.A.A.M. est de 20 à 40 mg trois
fois par semaine. Elle est ensuite augmentée par pallier de
5 à 10 mg jusqu’à 50 à 120 mg trois fois par semaine.
La posologie initiale de méthadone est de 20 mg. La
dose d’entretien, varie entre 40 et 80 mg/j. La durée du
traitement n’est pas limitée.
La posologie d’instauration de la naltrexone est de 25
mg à la première prise puis 50mg/j, voire 100-100-150
mg 3 j/ sem, ou 150-200 mg 2 j/ sem.
Dossier 1995, XVI, 4
La première dose de buprénorphine doit être administrée à
distance de la prise antérieure d'opiacés agonistes.
La dose initiale doit être de 2 ou 4 mg.
Les doses quotidiennes ultérieures doivent être ajustées jusqu'à un maximum de 16 mg.
Après stabilisation, la dose de buprénorphine peut être
réduite progressivement.
Seule l'administration quotidienne est préconisée en France.
La durée de la prescription est limitée à 28 jours, elle se fait
sur carnet à souche.
Relais méthadone - buprénorphine : cf p 35.
2. L.A.A.M.
- A l'instauration du traitement, chez un sujet dont la
consommation d’héroïne n'est pas précisément connue, la
posologie initiale de L.A.A.M. est de 20 à 40 mg trois fois
par semaine.
38
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
Cette posologie est ensuite augmentée par pallier de 5 à 10 mg
jusqu'à 50 à 120 mg / trois fois par semaine. Au cours des essais
cliniques, des doses allant jusqu'à 140 mg ont été employées.
- En France, la durée de la prescription est limitée à 7 jours.
. Au cours de la phase d'induction, ainsi qu'en voie de stabilisation (arrêt des prises de substances illicites, réouverture des droits sociaux ou/et reprise d'une activité professionnelle), le traitement est délivré quotidiennement au centre
spécialisé.
En fonction de la situation du sujet et notamment au regard
de sa stabilisation, le traitement pourra lui être confié pour
une période toujours inférieure ou égale à 7 jours.
. Après stabilisation, les patients peuvent être suivis par un
médecin libéral et obtenir leur traitement en pharmacie d'officine, tout en continuant si nécessaire à consulter régulièrement le centre spécialisé.
- Les doses maximales autorisées sont : 140 -140 -140 mg
ou 130 - 130 - 180 mg trois fois par semaine.
- Si le patient était auparavant sous méthadone, la dose initiale de L.A.A.M. est égale à 1,2 à 1,3 fois celle de la
méthadone, sans excéder 120 mg à l'initiation du traitement.
- L'oubli d'une visite par le patient au centre, pour prendre
son flacon de L.A.A.M., peut être compensé par la délivrance de méthadone (dotation de secours mise à disposition du patient). La méthadone ne doit pas être administrée
à moins de 48 heures de la dernière prise de L.A.A.M. Sa
posologie sera égale à 80 % de la plus faible posologie hebdomadaire de L.A.A.M. (posologie du lundi par exemple).
Si cet oubli est supérieur à deux visites consécutives, la
posologie de reprise sera égale à la moitié ou aux 3/4 de la
posologie hebdomadaire la plus faible.
4. Naltrexone
Après sevrage physique, la posologie d'instauration progressive de naltrexone est de 25 mg à la première prise puis
50 mg / j, voire 100 - 100 - 150 mg trois jours par semaine,
ou 150 -200 mg deux jours par semaine.
Après la prise de la dose initiale, le patient doit être surveillé
pendant une heure ; si aucun signe de sevrage n’apparaît, le
patient peut recevoir le reste de la dose quotidienne.
- L'arrêt du traitement peut se faire progressivement avec
diminution de la posologie toutes les semaines, de 5 à 10 %
de la dose précédente ; mais le sevrage brutal a aussi été utilisé avec succès.
Les rythmes d'administration bi et tri-hebdomadaires de
naltrexone visent à obtenir une meilleur compliance.
Le besoin de drogue s'estompe progressivement; il disparaît
chez 80 % des toxicomanes dans le premier mois.
- Aux États Unis, l'administration de L.A.A.M. se fait obligatoirement en centre spécialisé sans possibilité pour le
patient d'emporter son traitement.
La durée de la prescription de la naltrexone dépend du rythme des visites et des entretiens.
Il est important que l'administration soit effectuée par un
proche du patient en dehors de ces visites.
La période initiale conseillée est de 3 mois, mais elle peut
être prolongée en fonction de l'appréciation clinique et aussi
longtemps que le patient en éprouvera le besoin.
- Comme pour le traitement par la méthadone, le traitement
par le L.A.A.M. nécessite, un fort soutien psychosocial du
patient et des contrôles urinaires.
3. Méthadone
En dépit de la nécessité d'une psychothérapie pour le
patient, et malgré le besoin d'être rodé à ce type de traitement, la prescription de la naltrexone n'est pas réservée aux
seuls psychiatres ou équipes spécialisées.
- A la mise en place du traitement, ou phase d'induction
(recherche de la posologie optimale), la première prise ne
doit jamais excéder 40 mg (dose toxique pour un adulte non
dépendant aux opiacés). Chez un sujet dont la dépendance
n'est pas précisément déterminée, la posologie initiale est
de 20 mg jusqu'à atteindre 40 mg en quelques jours.
Prescription
La buprénorhine est un psychotrope inscrit sur la liste I,
obtenu sur prescription médicale spéciale (carnet à
souches, selon un cadre réglementaire défini par la
Direction Générale de la Santé).
Le L.A.A.M. est une substance stupéfiante sans usage
thérapeutique en France, nécessitant une A.T.U.
La méthadone est une substance stupéfiante obtenue par
prescription sur carnet à souches, selon un cadre réglementaire défini par la Direction Générale de la Santé.
La naltrexone est un psychotrope inscrit sur la Liste I,
obtenu sur prescription médicale.
- La dose d'entretien, après stabilisation, est obtenue en augmentant la posologie journalière de 5 à 10 mg par semaine ;
elle varie entre 40 et 80 mg/j. Parfois des doses supérieures
à 100 mg / j peuvent être nécessaires.
- La durée du traitement n'est pas limitée.
- L'arrêt du traitement peut se faire progressivement en
diminuant toutes les semaines la posologie de 5 à 10 mg.
Le sevrage brutal a aussi été utilisé avec succès.
Dossier 1995, XVI, 4
39
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
- être volontaires,
En France, la Direction Générale de la Santé définit le cadre
réglementaire d'utilisation de la méthadone et de la buprénorphine employées à visée substitutive. Ce cadre administratif permet de redéfinir les rôles du Pharmacien des
Hôpitaux dans cette prise en charge (Cf. Annexe, Rôles du
Pharmacien des Hôpitaux).
- accepter les contraintes de cette prise en charge : venue
régulière au centre, analyses urinaires,
- être dépendant majeur et avéré aux opiacés,
- avoir une analyse urinaire qui avant traitement ne révèle
pas la présence d'opiacés ou de méthadone de fabrication
française (traceur spécifique: D-xylose) afin d'éviter les
doubles prises en charge.
1. Buprénorphine
Tout médecin devrait pouvoir prescrire de la buprénorphine, suite à un examen médical approprié du patient.
Toutefois, il est préférable que cette prescription se fasse au
sein d'un réseau comprenant les centres spécialisés, les
médecins généralistes, les pharmaciens d'officine et un
centre hospitalier.
Elle est obtenue sur prescription médicale spéciale (carnet à
souches), selon un cadre réglementaire défini par la
Direction Générale de la Santé.
L'arrêt de la prescription est de la responsabilité du médecin.
Il peut être motivé par :
- un constat d'inefficacité de cette modalité de prise en charge se manifestant, par exemple, par des prises régulières
d'autres stupéfiants,
- des actes de violence dans le centre.
3.2. Contrôles en centre spécialisé
2. L.A.A.M.
La fréquence des analyses urinaires nécessitée par la prise
de méthadone est :
Son obtention et sa prescription en France relève du cadre
réglementaire s'appliquant aux Autorisations Temporaires
d'Utilisation (ATU) et à l'importation des substances stupéfiantes à usage thérapeutique.
- une à deux fois par semaine pendant les trois premiers
mois de prescription,
- puis deux fois par mois à l'issue de cette phase.
La recherche porte sur la méthadone, l’alcool, les opiacés
naturels et synthétiques, la cocaïne, l’amphétamine et les
substances apparentées, le cannabis et le L.S.D.
La recherche doit être guidée par l'observation du patient et
non par la connaissance de ses anciennes habitudes de
consommation.
3. Méthadone
3.1. Modalités de prescription
La prescription initiale sur carnet à souches de méthadone
est réservée aux centres spécialisés de soins aux toxicomanes.
Remarques:
- Un dispositif à la fois souple et rigoureux permet d'associer les médecins exerçant en libéral à l'utilisation de la
méthadone dans la prise en charge des toxicomanes (8),
traitement autrefois réservé aux centres spécialisés.
Tous les médecins y exerçant sont habilités à la réaliser. Le
centre devra toujours proposer une prise en charge diversifiée avec un suivi sur le plan médical, social et psychologique ainsi qu'un accompagnement éducatif.
Quand le patient a retrouvé un équilibre personnel, sans
consommation d'autres produits et avec des conditions
sociales favorables, le médecin du centre spécialisé pourra
lui proposer d'être suivi par son médecin traitant et d'obtenir son traitement auprès d'un pharmacien d'officine.
- Ce dispositif sera suivi par des comités départementaux
aidés en cela par les centres d'étude et d'information sur les
pharmacodépendances.
Il sera accompagné d'actions de formation destinées aux
différents professionnels.
La prescription de méthadone relève du seul médecin spécialisé. Cependant, elle engage fortement l'ensemble de
l'équipe du centre qui réalise conjointement la prise en charge médico-psychologique et socio-éducative des patients ;
il convient donc que celle-ci soit non seulement informée
mais aussi consultée.
4. Naltrexone
La naltrexone ne fait pas l'objet d'un cadre réglementaire
particulier.
La méthadone est indiquée chez des sujets qui répondent à
un certain nombre de critères :
Dossier 1995, XVI, 4
40
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
Surdosage
- Le traitement consiste en l'administration de naloxone à
doses progressivement croissantes : 0,1 à 0,2 mg en doses
initiales, puis augmentation toutes les 2 à 3 minutes jusqu'à
une dose cumulée de 10 mg.
Le surdosage en buprénorphine peut intervenir pour de
fortes posologies. Seule la naloxone utilisée en première
intention, peut partiellement inverser ses effets.
Les signes de surdosage en L.A.A.M. sont identiques à
ceux observés en cas de surdosage en méthadone. La naltrexone peut être employée.
Le surdosage toxique en méthadone se traduit par : myosis,
dépression respiratoire, œdème pulmonaire, hypotention
artérielle, apnée, bradycardie, voire coma. Le traitement
consiste en l’administration de la naloxone à doses progressivement croissantes.
Aucun cas de surdosage n’a été rapporté avec la naltrexone.
Il faut tenir compte de la longue durée d'action de la méthadone et de la brièveté d'effet de la naloxone. Aussi, il est
nécessaire d'exercer une surveillance clinique continue et
de répéter les injections sans pour autant créer un syndrome
de manque.
L'administration d'antidote est associée à un traitement
symptomatique de la dépression respiratoire et de l'hypotension, et à l'administration de charbon activé.
1. Buprénorphine
La diurèse forcée, la dialyse péritonéale, l'hémodialyse sont
sans bénéfice en raison de la forte lipophilie et de l'importance du volume de distribution de la méthadone.
Malgré une marge de sécurité importante, le surdosage en
buprénorphine peut intervenir pour de fortes posologies.
4. Naltrexone
Seule la naloxone utilisée en première intention, peut partiellement inverser ses effets. Aussi, en cas peu probable de
dépression respiratoire profonde, un stimulant respiratoire
doit être utilisé en seconde intention.
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec la naltrexone.
L'administration massive de 800 mg/j par jour pendant 7
jours n'a pas entraîné d'effet indésirable.
2. L.A.A.M.
Méthadone et grossesse
Conseils du département américain de la santé (65)
Les signes de surdosage en L.A.A.M. (survenue rapide, en
2 à 4 heures) sont identiques à ceux observés en cas de surdosage en méthadone (cf ci-dessous) .
L’administration de méthadone aux patientes enceintes
objectivement intoxiquées (par des opiacés illicites ou
détournés), doit être reportée jusqu’à l’amendement
des symptômes d’intoxication, pour éviter tout risque
de surdosage médical. Par ailleurs, il est déconseillé
d’entreprendre un sevrage chez une femme enceinte
suivant un traitement de maintenance par la méthadone avant la 14ème semaine de gestation en raison du
risque d’avortement et après la 32ème semaine à cause
du possible stress fœtal induit par le sevrage.
Les nourrissons exposés avant leur naissance à l’héroïne ou à la méthadone ont une incidence élevée de
manque néonatal (hyper-irritabilité, dysfonctions gastro-intestinales, détresse respiratoire...).
- Les conditions de dispensation du L.A.A.M. font qu'il ne
peut y avoir détournement et surdosage toxique.
- En cas de dépression respiratoire ou de cyanose, le traitement à instaurer est identique à celui de l'intoxication par la
méthadone.
- La naltrexone peut être employée jusqu'à une dose cumulée de 10 mg ; si aucun effet n'est constaté il est inutile de
continuer son administration.
La diurèse forcée, la dialyse péritonéale, l'hémodialyse sont
également sans bénéfice.
Seul le traitement symptomatique, associé à l'administration de charbon activé permet de protéger le patient.
1. Maintenance
1.1. Instauration du traitement
3. Méthadone
L'administration de méthadone aux patientes objectivement
intoxiquées (par des opiacés illicites ou détournés), doit être
reportée jusqu'à l'amendement des symptômes d'intoxication, pour éviter tout risque de surdosage médical.
L’augmentation progressive de la dose journalière de
méthadone se fait en fonction de l'observation régulière des
signes de manque de la patiente.
- Le surdosage médical en méthadone, se traduit notamment
par une sédation et un manque de concentration.
- Le surdosage toxique est caractérisé par un myosis, une
dépression respiratoire, un œdème pulmonaire, une hypotension artérielle, une apnée, une bradycardie, voire un
coma.
Dossier 1995, XVI, 4
41
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
1.2. Suivi du traitement
L'observation des nourrissons issus de différents groupes
(analyse de régressions multiples) n'a pas permis de trouver :
I1 est extrêmement important de connaître les augmentations de volume de distribution et les changements métaboliques de la méthadone observés lors de la grossesse. En
effet, les femmes maintenues sous méthadone développent
fréquemment des signes de sevrage croissants au cours de
leur grossesse, rendant nécessaire l'augmentation des doses
de méthadone afin de maintenir une concentration plasmatique permettant d'éviter à la patiente l'apparition d'un état
de manque.
- de différence au niveau du nombre de jours pendant lesquels les nourrissons avaient besoin d'une médication
contre le manque, du poids de naissance ou de l'âge gestationnel ;
- d'association significative en matière de polytoxicomanie,
d’héroïnomanie, de dose moyenne de méthadone, du
nombre de mois sous méthadone ou du sexe du nourrisson.
Pendant le traitement de maintien à la méthadone, si la mère
n'est pas séropositive pour les virus VIH - VHC, et si elle
ne présente pas de polytoxicomanie, l'allaitement au sein
peut être encouragé pour prévenir les signes de sevrage (le
rapport lait/plasma moyen de la méthadone est de : 0,83)
2. Sevrage de la méthadone
I1 est déconseillé d'entreprendre un sevrage chez une
femme enceinte suivant un traitement de maintenance par la
méthadone :
(Cf. ANNEXES: Traitement du syndrome de sevrage des
nourrissons dépendants passifs aux opiacés).
- avant la 14ème semaine de gestation en raison du risque
d'avortement,
- après la 32ème semaine à cause du possible stress fœtal
induit par le sevrage.
AUTRES MÉDICAMENTS
Le sevrage devrait se faire en diminuant la dose de méthadone de 5 mg toutes les semaines.
Outre la buprénorphine, le L.A.AM., la méthadone et
la naltrexone, de nombreuses substances sont
employées au cours des prises en charge des toxicomanes, notamment le Laudanum en raison de son utilisation potentielle en Psychiatrie, la codéine fréquemment employée par les toxicomanes à des fins de
sevrage ou pour apaiser le syndrome de manque, et le
RB101 inhibiteur mixte des enképhalinases. Ce dernier, introduit un concept nouveau dans le traitement
de substitution car en administration chronique, il
n’entraînerait ni phénomène d’accoutumance, ni syndrome de servrage aigu lors d’un arrêt brutal du traitement, ni dépendance psychique.
Ceci étant, l’utilisation du Laudanum et de la codéine
dans le cadre des traitements de substitution doit être
extrèmement nuancée ; elle ne correspond pas aux
médicaments proposés par l’AMM.
2.1. Sevrage néonatal chez le nourrisson exposé à la méthadone
Les nourrissons exposés avant leur naissance à l’héroïne ou
à la méthadone ont une incidence élevée de manque néonatal (hyper-irritabilité, dysfonctions gastro-intestinales,
détresse respiratoire...).
Ce manque survient entre quelques heures à deux semaines,
généralement dans les 72 heures.
Il peut être plus prononcé et/ou prolongé avec la méthadone, par rapport à l’héroïne, en raison de sa plus longue
demi-vie.
Il est recommandé d'utiliser un système de score de manque
pour surveiller le nouveau-né et évaluer l'apparition, la progression et la diminution des symptômes de manque.
Le score de manque est employé dans le suivi clinique de la
réponse au traitement symptomatique du manque, mais
aussi pour contrôler les symptômes et la désintoxication.
La relation entre la dose administrée à la mère et l'intensité
des signes de manque du nouveau né est difficile à établir.
Parmi les substances employées au cours des prises en charge des toxicomanes, trois seront brièvement présentées dans
cet article :
- le Laudanum en raison de son utilisation potentielle en
Psychiatrie,
- la codéine fréquemment employée par les toxicomanes à
des fins de sevrage ou pour apaiser le syndrome de manque,
- le RB 101 puisqu'il introduit une notion nouvelle de substitution.
147 femmes enceintes, maintenues à des doses faibles (5 à
40 mg/j), modérées (41 à 60 mg/j) ou élevées (> 60 mg/j)
de méthadone, ont été suivies.
Les nouvelles molécules n'appartenant pas à la classe des
opiacés, en cours d'expérimentation animale et promises à
un avenir prometteur, ne seront pas étudiés en détail ici.
Dossier 1995, XVI, 4
42
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
Leurs effets porteraient sur la pharmacodépendance en
général. Elles sont d'autant plus intéressantes qu'elles agissent sur des toxicomanies dues à des substances non opiacées : cocaïne (sel et base), amphétamines et substances
apparentées, et d'une manière générale toute substance stimulante. Dans les pays développés, ces psychostimulants
devraient être dans un proche avenir, les principales substances illicites employées à visée toxicomanogène.
L’ibogaïne est la molécule dont la connaissance des effets
est la plus avancée.
Elle a été employée comme sédatif de la douleur ou comme
antidiarrhéique.
Au début du XXème siècle, elle a été employée dans les
"dépressions avec agitation" par Kraepelin.
Elle reste employée de façon occasionnelle en psychiatrie.
Plus récemment, à Bordeaux, son efficacité a été montrée
dans le cadre des traitements substitutifs à la posologie de
10 - 15 g /j (10) (indication hors AMM).
La codéine
La proposition d’utiliser le Laudanum et les dérivés de la
codéine dans le cadre des traitements de substution doit être
extrèmement nuancée ; elle ne correspond pas aux médicaments proposés par l’AMM.
La codéine est une substance psychotrope stupéfiante pouvant être exonérée à condition qu'elle ne soit pas présentée
sous forme injectable : poids maximum remis au public,
400 mg ; poids maximum par unité de prise, 40 mg.
Teinture d'opium safranée
Laudanum de Sydenham
1. Pharmacologie
Préparation stupéfiante, inscrite à la Pharmacopée
Française (Xème édition, 1988), obtenue sur prescription
médicale sur carnet à souches.
La codéine ne possédant qu'une faible affinité pour les
récepteurs µ, son action analgésique serait surtout liée à sa
transformation hépatique en morphine sous l'effet du cytochrome P450 ( et peut être également in situ au niveau cérébral). L'importance de cette transformation est très variable
suivant les individus, ce qui explique les grandes variations
individuelles d'activité de la codéine et son inefficacité chez
certains sujets. C'est cette même transformation hépatique
en morphine qui permet aux toxicomanes de potentialiser
les effets de la codéine en absorbant d'importantes quantités
d'alcool (potentialisation métabolique et pharmacologique).
1. Composition
- poudre d’opium officinal
- safran incisé
- essence de cannelle de Ceylan
- essence de girofle
- alcool à 30°
110 g
50 g
1g
1g
920 g
Titre : 1 g de Laudanum soit XLIII (43) gouttes correspond
à 10 cg d'opium et doit contenir 10 mg de morphine
anhydre (convention internationale).
Nota : Titre de l’Élixir Parégorique ou teinture d'opium benzoïque: 1 g d’Élixir Parégorique soit LIII (53) gouttes
contient 0,5 cg de poudre d'opium soit 0,5 mg de morphine
anhydre (convention internationale).
La codéine est absorbée assez rapidement au niveau intestinal ; sa concentration maximale est atteinte en 60 minutes.
Sa demi-vie plasmatique est courte (3 h).
Elle est métabolisée par le foie en dérivés inactifs glucuronoconjugués et en morphine, elle même métabolisée en
dérivés inactifs qui seront par la suite conjugués.
Son excrétion est principalement urinaire.
2. Emploi - Posologie
Elle nécessite une administration répétée au cours de la
journée (90).
2. Emplois
Le Laudanum de Sydenham est présenté comme un breuvage calmant opiacé (Phée Française Xème ).
Autrefois utilisée comme antitussif, antidiarrhéique, antibronchorréique, plus que comme antalgique, la codéine
connaît un regain d'actualité dans le traitement de la douleur.
2.1. Posologie
- Doses usuelles : 0,5 g à 1 g pour une dose, 1 à 2 g pour 24 h.
- Doses maxima : 2 g en une fois et 6 g pour 24 h.
Dans cette indication, elle est fréquemment associée au
paracétamol en raison des cinétiques superposables et des
actions pharmacologiques complémentaires des deux produits.
2.2. Emploi
Le Laudanum de Sydenham est une préparation mise au
point vers 1660, par Thomas Sydenham.
Dossier 1995, XVI, 4
43
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
MÉDICAMENTS EMPLOYÉS
3. Toxicomanie
AU COURS DES SEVRAGES
Afin d'étudier l'utilisation de comprimés de codéine à dose
exonérée (NÉOCODION®) comme produit initial de pharmacodépendance chez les adolescents, une enquête nationale a été réalisée du 7 au 13 décembre 1992 dans 96 pharmacies réparties dans les six régions des Centres d’Évaluation et d'Informations sur les Pharmacodépendances
(C.E.I.P.).
L’arrêt brutal de la prise d’opiacés conduit à un syndrome de sevrage. Un sevrage progressif par diverses
substances peut être proposé : méthadone (40 mg/j,
dose nécessaire et suffisante pour bloquer les syndromes de manque physiques), clonidine ou guanfacine (pour traiter l’éventuelle hyperactivité noradrénergique du système nerveux végégatif sympathique),
associations naloxone - barbiturique anesthésique et
naloxone - benzodiazépine hypnotique, divers psychotropes (antidépresseurs, neuroleptiques sédatifs et des
anxiolytiques)...
Le total des demandes de NÉOCODION® a été au cours de
l'étude, de 958, soit une moyenne de 10 demandes par pharmacie et par semaine; il a été estimé que plus de 60 % des
unités vendues faisaient l'objet d'une utilisation détournée.
Les demandeurs sont des hommes dans 75 % des cas, âgés
en moyenne de 28 ans, consommateurs habituels de médicaments ou anciens toxicomanes à l’héroïne.
Les demandes provenant d'adolescents (15 à 20 ans) sont
très rares.
L'utilisation de la codéine comme produit initial de dépendance apparaît dans cette enquête comme très rare, en particulier chez les enfants et les adolescents (47).
Les héroïnomanes et les codéinomanes emploient la codéine à des doses orales journalières allant de 900 mg à 2 g/j
(58).
La codéine apparaît comme le produit de choix des héroïnomanes dans le cadre d'une auto-substitution le plus souvent occasionnelle.
La gravité des conduites de dépendance aux produits à base
de codéine administrée par voie orale est mal connue.
L'éventualité de complications (crises convulsives) et l'appréciation de la gravité des syndromes de sevrage nécessitent des études prospectives.
Méthadone
L'arrêt brutal de la prise d'opiacés conduit à un syndrome de
sevrage (Tableau II). Un sevrage progressif par la méthadone peut être proposé (indication hors AMM).
La posologie journalière initiale est de 40 mg/j (dose nécessaire et suffisante pour bloquer les syndromes de manque
physiques) en deux prises (par prudence si la tolérance aux
opiacés est peu maîtrisée, mais aussi en raison d'un raccourcissement de la phase de distribution dans l'organisme
lors de la première administration).
La posologie est ensuite progressivement diminuée par pallier de 5 mg sur 20 jours (42, 76).
Clonidine, guanfacine
Le RB 101
Le syndrome de sevrage regroupe des signes psychiques et
des signes physiques dont un certain nombre évoquent la
possibilité d'une hyperactivité noradrénergique du système
nerveux végétatif sympathique.
La dépendance aux opiacés agonistes substitutifs pourrait
être contournée par l'utilisation du RB 101.
Le RB 101 est un inhibiteur mixte des enképhalinases,
empêchant la dégradation des endorphines, augmentant leur
concentration et leur activité.
Les études animales ont déjà montré que le RB 101 possède un pouvoir analgésique légèrement inférieur à celui de la
morphine.
Ces données ont conduit les cliniciens à étudier la clonidine ou la guanfacine dans le traitement du sevrage aux opiacés (Tableau XVI).
Les études princeps ont montré que la clonidine possède
une efficacité supérieure à celle d'un placebo et une efficacité équivalente au sevrage par la méthadone (62).
L'association des deux traitements n'apporte pas d'amélioration notable des conditions de sevrage par la méthadone
seule (17, 31).
En tant qu'analgésiant, il pourrait être associé, à des fins
synergiques, à un antagoniste de la CCK au niveau de son
récepteur (3).
Cependant l’administration américaine semble bien plus
intéressée par son utilisation dans le traitement substitutif.
En effet, il a été démontré que le RB 101, en administration
chronique, n'entraîne ni phénomène d'accoutumance, ni
syndrome de sevrage aigu lors d'un arrêt brutal du traitement, ni dépendance psychique.
Dossier 1995, XVI, 4
L'administration conjointe de naltrexone et de clonidine
permet si nécessaire d'écourter la durée du sevrage sans en
augmenter l'inconfort (74). Cette méthode est encore expérimentale.
44
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
Gammahydroxybutyrate de sodium
La tension artérielle est contrôlée avant chaque prise. La
prise est retardée d'une demi - heure si la systolique est inférieure ou égale à 9.
En cas d'hypotension artérielle sévère ou persistante, la
néosynéphrine est utilisée.
Au cours des 48 premières heures et seulement en cas de
nécessité, un antispasmodique par voie orale peut être
administré.
Plus rarement, il a été rapporté l'utilisation de gammahydroxybutyrate de sodium (GAMMA-OH®) dans le sevrage
(30).
En raison de l'existence d’un doute quant au potentiel toxicomanogène de ce dérivé, et malgré sa bonne efficacité sur
les signes du sevrage, il ne semble pas que cet usage doive
se poursuivre.
A ces doses, la clonidine et la guanfacine sont sédatives
aussi n'est - il pas nécessaire d'y associer d'anxiolytique ou
d’hypnotique.
Psychotropes divers
Ces produits peuvent être réintroduits dans le traitement du
patient à distance du sevrage.
De nombreux psychotropes peuvent être employés au cours
du sevrage (15, 53). Ils appartiennent à la famille des antidépresseurs, des neuroleptiques sédatifs et des anxiolytiques.
Il convient d'éviter d'employer des psychotropes suspectés
ou connus pour leur potentiel toxicomanogène ou toxique.
Tableau XVI : Schéma thérapeutique du sevrage par les
agonistes adrénergiques alpha2 centraux
Clonidine (comprimé à 0,150 mg)
J1 - J4
J5
J6
J7 - J8
J9
0,075 mg toutes les 3 h
0,075 mg toutes les 4 h
0,075 mg toutes les 6 h
0,075 mg matin et soir
arrêt
Acétorphan
4 cpr/24 h
3 cpr/24 h
2 cpr/24 h
1 cpr/24 h
Une étude réalisée par les collaborateurs du Pr H. Loo a
comparé en perfusion, l’acétorphan (inhibiteur d'enképhalinase) à la clonidine et a révélé une efficacité équivalente sur
les symptômes subjectifs du sevrage.
Guanfacine (comprimé à 2 mg)
J1 - J3
J4 -J6
J7
J8 arrêt
1 mg 3 fois par jour
1 mg 2 fois par jour
1 mg le matin
PERSPECTIVES
1,5 cpr/24 h
1 cpr/24 h
0,5 cpr/24 h
La pharmacopée employée dans les traitements des toxicomanies, dépasse de loin la seule classe des opiacés mais
cette dernière détient actuellement, à l'instigation des autorités de tutelle, la plus forte progression.
Associations naloxone - barbiturique anesthésique
et naloxone - benzodiazépine hypnotique
L'examen des pharmacopées mises à disposition des corps
médicaux étrangers peut faire regretter la méconnaissance
de produits comme le L.A.A.M. et le peu d'usage fait de la
naltrexone en France (en raison de son non remboursement).
Récemment il a été proposé des protocoles de sevrage en 48
heures associant à la naloxone (10 mg/ I.V.) :
- un barbiturique anesthésique (méthohexital BRIETAL®
100 mg/I.V. en prétraitement puis 400 mg/I.V.),
Les découvertes récentes en neurobiologie, le développement de molécules originales et l'optimisation des études
cliniques contrôlées, devraient permettre des avancées dans
différents domaines comme l’utilisation de médicaments
nouveaux tant par leur mécanisme d'action que par leurs
effets et la mise à jour d'indications cliniques plus précises.
- ou une benzodiazépine hypnotique à durée de vie courte
(midazolam - HYPNOVEL®)(89).
L'association naloxone - barbiturique anesthésique demande une surveillance médicale stricte.
Une meilleure connaissance des agonistes opiacés et de la
naltrexone devrait permettre une utilisation plus efficiente
de ces médicaments, et une meilleure prise en charge des
toxicomanes désireux de sortir de leur toxicomanie.
L'association naloxone - benzodiazépine hypnotique présente une meilleure sécurité d'emploi en raison de l'existence d'antidote spécifique (flumazénil - ANEXATE®).
Dossier 1995, XVI, 4
45
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
CONCLUSION
Le pharmacien hospitalier participe activement à la prise en
charge du toxicomane et doit établir une collaboration optimale et fructueuse avec le corps médical et le malade : en
apportant sa connaissance des médicaments de substitution,
en gérant leur distribution et en veillant à leur bonne dispensation dans le respect scrupuleux de la législation des
stupéfiants.
Le traitement à grande échelle de la toxicomanie est un
enjeu de santé publique face à la pandémie de SIDA et
d’hépatites virales. Il inclut les traitements de substitution.
Le but essentiel de la prise en charge du toxicomane par des
opiacés de substitution est l’abandon de sa toxicomanie.
Différentes substances opiacées agonistes (buprénorphine,
LAAM, méthadone) et antagoniste (naltrexone) peuvent ou
pourront dans un proche avenir, être employées dans le traitement de substitution du toxicomane.
La buprénorhine est un psychotrope inscrit sur la liste I, obtenu sur prescription médicale spéciale (carnet à souches).
Le L.A.A.M. est une substance stupéfiante sans AMM en
France, mais avec possibilité d’ATU.
La méthadone est une substance stupéfiante obtenue par prescription sur carnet à souches, selon un cadre réglementaire
défini par la Direction Générale de la Santé.
La naltrexone est un psychotrope inscrit sur la Liste I, obtenu sur prescription médicale.
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Les agonistes opiacés sont employés dans le traitement substitutif de la dépendance aux opiacés. La buprénorphine a
obtenu l’AMM pour le traitement substitutif des pharmacodépendances majeures aux opiacés dans le cadre d’une
prise en charge médicale, sociale et psychologique. La
méthadone est indiquée dans le traitement substitutif de la
dépendance majeure et avérée aux opiacés conformément
au cadre réglementaire notamment chez la femme enceinte
héroïnomane. Le L.A.A.M. dispose d’une ATU dans le traitement substitutif de la dépendance aux opiacés. La naltrexone est indiquée dans la prévention tertiaire pour éviter
les rechutes et en traitement de soutien après la cure de
sevrage, en consolidation.
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des toxicomanes. DGS/SP3, 31 Mars 1995.
Les indications respectives des agonistes opiacés devraient
s'affiner dans le même temps que les facteurs prédictifs de
réponse aux traitements pourront être précisés par les
études en cours avec des méthodologies rigoureuses.
9 - Antoine D. Les toxicomanies et le système sanitaire et
social en 1992. Rapport du SESI Mars 1993. Ministère des
Affaires Sociales, de la Santé et de la Ville.
Il faut souligner la notion de dangerosité de la méthadone
en particulier lors des associations avec d’autres produits
toxiques quand elle est utilisée à fortes doses ou dans le
cadre de trafic (surdosage toxique caractérisé par un myosis, une dépression respiratoire, un œdème pulmonaire, une
hypotension artérielle, une apnée, une bradycardie, voire un
coma).
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La proposition d’utiliser le Laudanum et les dérivés de la
codéine dans le cadre des traitements de substutuion doit
être extrèmement nuancée ; elle ne correspond pas aux
médicaments proposés par l’AMM.
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Abstract
Considering the problems of AIDS and viral hepatitis in
public health, the treatment of opiates addiction is particularly important. The treatment includes substitution drugs
such as opiate agonists (buprénorphine, LAAM, méthadone) or antagonist (naltrexone). The pharmacology of opiate
drug is based upon the existence of endogenousopioid peptides and their receptors µ, κ, ∂. The buprénorphine is a partial agonist of the µ receptors. The LAAM and the methadone are selective agonists of the µ receptor.
The naltrexone is a competitive antagonist of opiates drugs.
In controlled clinical trials, the methadone is the reference
substance. But these studies are still not very well documented.
Opiates agonists are employed as substitution treatments in
opiates addiction.
The buprenorphine and the methadone have the authorization in this indication from the French Drug Agency.
The methadone can also be used in pregnant women. The
LAAM may have a temporary authorization in the same
indication.
The naltrexone is indicated in the prevention of relapses
and in the maintenance treatment after opiate withdrawal
symptoms. For each drug contra indications have to be
considered with associated pathologies.
For each patient who receives a substitutive drug, the search of the optimal posology is the main objective. Morever,
a psychological assistance is always necessary.
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Dossier 1995, XVI, 4
49
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
ANNEXES
LOIS ET TEXTES RÉGLEMENTAIRES
Lois
Code de la Santé Publique
- Articles L 335 - 14 à L 355 - 21 portant sur la participation à la lutte contre la toxicomanie
- Livre V - Pharmacie portant sur les moyens mis en œuvre pour empêcher le détournement de l'emploi médicalisé des
substances stupéfiantes.
Loi N° 70 - 1320 du 31 décembre 1970
Circulaire relative aux mesures sanitaires de lutte contre la toxicomanie et la répression du trafic et de l'usage illicite des
substances vénéneuses.
Textes de Référence
Circulaire DGS/SP3/95 n°29 du 31 Mars 1995
* Circulaire relative au traitement de substitution pour les toxicomanes dépendants des opiacés et ses annexes.
- Mise en place de Comités de Suivi Départemental des Traitements de Substitution bénéficiant de l'appui technique des
centre d’Étude et d'Informations sur les Pharmacodépendances (pharmaciens impliqués : inspecteur régional ou son
représentant, représentant du conseil régional de l'ordre des pharmaciens, représentant des pharmaciens d'officine dispensateurs de médicaments de substitution).
- Définition des instruments de formation et de sensibilisation.
- Annexe 1 : Cadre d'utilisation de la méthadone du 30 Mars 1995.
Sur proposition de la Commission Consultative des Traitements de Substitution en association avec la Commission des
Stupéfiants : La méthadone est placée sous la responsabilité conjointe du médecin responsable du centre et du pharmacien
de l'Hôpital de rattachement. L'inspection régionale de la Pharmacie veillera au respect de ces dispositions (sécurité de
détention, livraison hebdomadaire, et établissement tous les 6 mois d'un état indiquant la quantité de méthadone administrée au centre). Chaque centre bénéficie d'une dotation en avance de prescription renouvelée sur bon extrait du carnet à
souches au vu des relevés nominatifs établis pour chaque patient. Le Pharmacien peut exiger la remise des conditionnements primaires correspondant aux quantités consommées.
- Annexe 2 : Projet de cadre d'utilisation de la buprénorphine haut dosage (B.H.D.) au 30 Mars 1995.
- Annexe 3 : Règlement intérieur de la commission consultative des traitements de substitution.
- Annexe 4 : Formation des professionnels concernés.
Elles sont destinées aux professionnels amenés à prendre en charge des sujets toxicomanes (pharmaciens impliqués : hospitaliers, officinaux, biologistes et leur personnel). Elles ont pour objectif de former à la prise en charge et de renforcer la
collaboration des professionnels.
Dossier 1995, XVI, 4
50
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
* Cette circulaire DGS/SP3/95 se réfère aux textes suivants :
- Décret N° 92 - 590 relatif aux centres spécialisés de soins aux toxicomanes.
- Décret N° 94 - 1030 du 2 Décembre 94 relatif aux conditions de prescription et de délivrance des médicaments
à usage humain et modifiant le code de la santé publique (deuxième partie: décrets en Conseil d’État).
- Arrêté du 7 Mars 94 relatif à la création et à la composition de la commission consultative des traitements de
substitution de la toxicomanie.
- Circulaire DGS/SP3/95 n°3 du 11 Janvier 1995.
Les centres spécialisés établissent une convention avec un Hôpital pour la rétrocession de la méthadone et la
réalisation des analyses urinaires. Les frais liés à l'achat de la méthadone et aux coûts des analyses urinaires
seront remboursés à l'Hôpital sur le chapitre 47 - 15 article 10 sur la base de factures.
- Note d'information DGS du 15 Février 1995.
Il n'est pas envisagé d'utiliser le sulfate de morphine et le dextromoramide comme produits de substitution (hors
des indications validées).
Les années 95 - 96 constituent une phase transitoire de gestion difficile nécessitant un examen au cas par cas.
Le Pharmacien doit toujours prendre contact avec le prescripteur et signaler toute difficulté éventuelle à
l'Inspection en Pharmacie.
- Circulaire DGS/DH N° 15 du 7 Mars 1995.
. Implication des services hospitaliers dans la prise en charge des toxicomanes (3 à 5 lits de sevrage par C.H.R.).
Les frais afférents sont remboursés par l’État sur les crédits du chapitre 47 - 15 - 10.
.Développement des Réseaux Ville - Hôpital : les intervenants sont les médecins généralistes, les équipes hospitalières, les centres spécialisés de soins aux toxicomanes et les autres professionnels concernés ; ils doivent
riser la formation et la circulation de l'information et des connaissances relatives à la toxicomanie; ils
favos'appuient
sur un site hospitalier dont plusieurs services doivent être impliqués ; ils sont financés par la
D.H. mission SIDA
et par la D.G.S. sur le chapitre 47 - 15 - 40.
Autres textes
Circulaire DGS/2D du 23 Mars 1992
- Les activités documentaires sont diffusées par le réseau Toxibase.
- Mise en place d'un Téléphone National : Drogue Info Service.
- Recherche: la recherche épidémiologique peut être financée par l'association Descartes du Ministère de l’Éducation des
Sciences et de la Recherche, les recherches ayant pour objectif d'aider à la décision dans le domaine de la prise en charge peuvent être financées par la DGS.
Décret N° 95 - 255 du 7 Mars 1995
"Les seringues et les aiguilles destinées aux injections parentérales peuvent être délivrées dans les officines de pharmacie, les pharmacies à usage intérieur des établissements de santé et les établissements qui se consacrent exclusivement
au commerce du matériel médico-chirurgical et dentaire ou qui disposent d'un département spécialisé à cet effet, ainsi
qu'à titre gratuit par toute association à but non lucratif ou personne physique menant une action de prévention du S.I
D.A. ou de réduction des risques chez les usagers de drogues dans des conditions définies par un arrêté du ministre chargé de la santé." Les articles 3, 4, 5 et 6 du décret du 13 Mars 1972 modifié précité sont abrogés.
Il est recommandé aux associations de garantir la sécurité des conditions de stockage des seringues et aiguilles. Après
avis du Directeur de l'Hôpital, les Pharmacies Hospitalières peuvent y subvenir.
Dossier 1995, XVI, 4
51
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
RÔLES DU PHARMACIEN DES HÔPITAUX
(Expérience de la pharmacie du Centre Hospitalier Paul GUIRAUD de VILLEJUIF
et de la Pharmacie Centrale des Hôpitaux de NANTERRE)
Dans les domaines pharmaceutiques liés à cette prise en charge, le pharmacien hospitalier recherche une collaboration
optimale et fructueuse dans trois domaines.
Pharmacie
Le médicament
(Razafindrakoto H., Beauverie P., Urban M., Poisson N., Certain B. Les aspects pharmaceutiques de la méthadone : de
la drogue au médicament. Le Pharmacien Hospitalier. 1993 ; 28 : 13 - 7)
La Méthadone est devenue une spécialité avec autorisation de mise sur le marché accordée à un établissement pharmaceutique public, la P.C.H. / A.P. /H.P. Cette spécialité est actuellement commercialisée par les Laboratoires MayoliSpindler. La P.C.H. a voulu répondre aux impératifs du traitement. Ce nouveau statut réglementaire permet la prise en
charge de certains patients en secteur libéral et évite leur chronicisation en centre spécialisé.
Il existe désormais des monodoses liquides à 5, 10, 20, 40, 60 mg et dans un proche avenir à 80 et 100 mg. D'autres
aménagements sont espérés: une reconnaissance plus aisée de chaque dosage pour éviter les erreurs de délivrance et une
formulation galénique non cariogène.
Distribution et dispensation du médicament
(P. Beauverie, N. Poisson, H. Razafindrakoto, M. Urban, D. Touzeau, C. Jacquot. Procédures pharmaceutiques de distribution
et de dispensation de la méthadone dans une structure extra-hospitalière. Le Pharmacien Hospitalier. 1994 ; 29 (117) : 27 - 30)
Les procédures développées à Paul GUIRAUD, en collaboration avec l'Inspection Régionale en Pharmacie sont reprises
dans les différentes circulaires de la DGS.
Elles reposent sur trois principes: application de la législation concernant la distribution, la prescription, et la dispensation des substances stupéfiantes; mise en place d'une gestion à flux tendu entre les différents protagonistes pour des raisons de sécurité; et souplesse afin de permettre toute adaptation posologique et mise en place en urgence ou non d'un
traitement en relais.
Selon les conventions passées entre les DDASS, les centres hospitaliers et les centres spécialisés, les conditions de prescription et de délivrance des substances stupéfiantes répondent d'un point de vue réglementaire (arrêtés de 1990, 1991, et
1992) aux arrêtés relatifs au milieu libéral ou / et hospitalier.
De l’intérêt du respect de la législation des stupéfiants
Respecter le cadre légal d'utilisation des stupéfiants, présenter les produits substitutifs sous une forme peu propice au
marché illicite ou au détournement de leur mode d'administration, c'est défendre ce mode de prise en charge.
En Grande-Bretagne, l'apparition d'intoxications et de décès chez des sujets non tolérants aux opiacés, voire l'induction
de toxicomanies primaires à la méthadone, est la principale raison du ralentissement de cette politique sanitaire.
Enfin, le respect des procédures et la notification des actes infirmiers permettent au Pharmacien Hospitalier de participer
à l'évaluation clinique.
Pharmacie clinique
Équipes soignantes et patients
I1 s'agit de mieux comprendre les patients, la pathologie, les soins, la prise en charge multidisciplinaire et les équipes d'intervenants. Cette approche permet un échange intense qui conduit à une meilleure adaptation des prestations pharmaceutiques aux besoins des équipes et des patients. En retour, le Pharmacien Hospitalier est entendu. Ses propos, sur le respect
des procédures et la défense du médicament sont compris par les équipes, et ce message porte jusqu'aux patients.
Dossier 1995, XVI, 4
52
Évaluation thérapeutique
Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
Évaluation
Les données, fournies par l'équipe soignante et l'équipe des techniciens du Laboratoire peuvent être enregistrées à la
Pharmacie puis représentées sous forme de profils nominatifs semestriels réactualisés mensuellement.
Ainsi, chaque intervenant a la possibilité de visualiser rapidement l'un des critères de jugement de l'efficacité du traitement. Dans le cadre de leur année hospitalo-universitaire, les externes en Pharmacie doivent être sensibilisés à la prise en
charge des toxicomanes, et peuvent participer à d'autres formes d'évaluation.
Recherche
L'équipe pharmaceutique peut s'associer aux cliniciens pour définir des projets de recherche, elle doit aider au bon déroulement des études multicentriques.
Informations, formations, communications
Face aux besoins urgents d'information et de formation des intervenants en toxicomanie et des professionnels de la Santé,
le Pharmacien Hospitalier se doit d'assister ou d'adhérer aux associations ou sociétés savantes internationales, nationales,
régionales ou locales (Réseaux Ville - Hôpital) préoccupées par ce fléau.
TRAITEMENT DU SYNDROME DE SEVRAGE
DES NOURRISSONS DÉPENDANTS PASSIFS AUX OPIACÉS
PROTOCOLE DU SERVICE DE L’HOPITAL INTERNATIONAL UNIVERSITAIRE DE PARIS (PARIS XIV)
Le syndrome de sevrage des nourrissons dépendants passifs aux opiacés,
- ne se manifeste en général qu’après un intervalle libre,
- présente un tableau clinique variable : trémulations, convulsions, dérèglement thermique ; le traitement est à débuter si
le score de Finnegan est supérieur à 12 ou supérieur 8 à 2 reprises (à 2 heures d’intervalle).
Traitement
1. Associer systématiquement et donner régulièrement :
1.1. Diazépam gouttes (3 gouttes = 1 mg) : 0,5 mg/kg/j en 3 prises
1.2. Élixir Parégorique (EP)
- n’utiliser que l’EP en solution alcoolique de la PCH AP-HP
10 gouttes = 0,25 ml = 0,1 mg de morphine
- commencer par 2 gouttes/kg 6 fois par jour
soit 0,12 mg/kg/j de morphine en 6 prises
- si nécessaire : augmenter progressivement de 2 gouttes par kg et par prise
- La posologie est variable :
de 0,17 mg/kg/j à 0,84 mg/kg/j en équivalent morphine
soit de 2 ou 3 gouttes/kg/prise à 14 - 16 gouttes/kg/prise d’EP
2. Maintenir la posologie efficace pendant 3 à 5 jours
3. Diminuer progressivement la posologie l’EP (2 gouttes/prise/jour), puis du diazépam
Surveillance (pendant toute la durée du traitement)
- laisser le bébé au calme et bien l’emmailloter
- ne pas le déranger inutilement (regrouper les médicaments, les repas et l’évaluation)
- surveillance cardiorespiratoire
- évaluer le comportement des parents avec leur bébé
Dossier 1995, XVI, 4
53
E d i t o r i a l
TACRINE UN JOUR, TACRINE TOUJOURS ?
Un an après sa commercialisation que sait-on de la tacrine ?
L’efficacité de la tacrine a été reconnue et entérinée en Mai 1994 par l’Agence du Médicament qui a délivré l’autorisation de
mise sur le marché avec l’indication pleine et entière : traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer dans ses formes
légères à modérées. Cette AMM a été accompagnée d’un circuit de distribution très particulier afin de permettre le diagnostic
et le suivi précis du patient : le traitement doit être pris en charge par un médecin ayant une expérience du diagnostic et du suivi
des malades atteints de maladie d’Alzheimer.
C’est en octobre 1994, que la tacrine a été commercialisée en France, une année après avoir été acceptée par la FDA aux ÉtatsUnis. Cet événement a bousculé nos habitudes médicales dans la prise en charge tant humaine que thérapeutique de la maladie
d’Alzeimer. En effet, avant l’avènement de la tacrine nous ne disposions que de médicaments «proposés pour améliorer les déficits intellectuels pathologiques». Libellé qui avait remplacé depuis quelques années les fameux «troubles psychocomportementaux de la sénescence». L’Agence du Médicament a par ailleurs mis sur pied un suivi des 5000 premiers patients sur le plan de
la tolérance, les dossiers étant transmis à Bordeaux, dans le service de pharmacovigilance du Professeur Begaud. Le Ministère
par contre n’a ni mis en route, ni demandé un quelconque suivi de l’efficacité de la thérapeuitque à moyen et long terme.
Au terme d’un an de prescription les médecins sont en droit de se poser un certain nombre de questions sur le rapport bénéfice
/ risque de cette thérapeutique :
- Concernant les risques, les résultats du dépouillement de la pharmacovigilance des 5000 premiers maladades se font cruellement attendre et l’Agence du Médicament étant seule habilitée à diffuser des informations, c’est avec impatience que le corps
médical s’interroge sur la tolérance en général et la toxicité hépatique en particulier. Les Français sont-ils aussi, plus, ou moins
sensibles que les Américains ?
- Concernant l’efficacité à long terme, les seules données mondiales dont nous disposons sont des essais ouverts, chez des
patients ayant continué le traitement sous tacrine après avoir été inclus dans des essais en double aveugle contre placebo.
Si l’efficacité à court terme est avérée, qu’en est-il à moyen terme et surtout à long terme ?
Une information provenant de l’expérience de W. Pendlebury (Presse Médicale 14.10.1995, 24, n°30, 1372-1373) relate que,
après une amélioration du 5ème au 9ème mois, les sujets traités à des posologies de 120 à 160 mg/j, présentaient au bout de 21
mois de traitement, une évolution qui était identique à celles des patients sous placebo au 4ème mois. L’auteur conclut que les
effets ne sont pas toujours précoces et qu’une non progression de la maladie peut être aussi considérée comme un bon résultat...
Quant à l’opinion des prescripteurs au quotidien, elle est bien difficile à interpréter, certains étant enthousiastes à la suite de
l’amélioration de quelques patients, que ce soit sur le plan cognitif ou comportemental ; d’autres, dont les patients n’ont pas
répondu apparemment, se montrent déçus. On sait la valeur qu’il faut accorder à de « telles impressions ».
Il faut bien reconnaître que le médicament pouvant améliorer certains patients, en stabiliser d’autres, ou ralentir l’évolution clinique de la maladie, il est fort difficile dans ces conditions d’évaluer l’étendue des bénéfices. Les essais thérapeutiques qu’il faudrait mettre en oeuvre pour apprécier réellement la pertinence clinique du traitement, surtout à moyen et à long terme, ne seront
pas aisés à réaliser. On retrouve ici la problématique commune à la majorité des traitements au long cours (HTA, hypercholestérolémie, ostéoporose et maintenant la maladie d’Alzhéimer etc...). En effet, faute de données scientifiques, la stratégie thérapeutique à long terme repose pour l’instant uniquement sur une position philosophique du corps médical pouvant osciller entre :
- le patient n’a rien à y perdre, continuons à long terme,
- ou, faute d’informations à long terme, on s’abstient.
Traitement un jour, traitement toujours ... ?
Docteur Jean-Marie VETEL
Chef de Service
Service de Gériatrie I
Centre Hospitalier Le Mans
Dossier 1995, XVI, 4
55
Le Point sur
Tacrine
Avec la participation de Hélène Blanchecotte*
et du Comité de Rédaction
* Service Pharmacie CH Du Chinonais BP 248 - 37502 Chinon Cedex
Remerciements : Françoise Forette(Paris), Pierre Larmande † (Tours)
Résumé
La maladie d’Alzheimer (MA) est une pathologie cérébrale dégénérative primitive d’étiologie inconnue, caractérisée par
un déficit neuropsychique en progression continue.
Elle est caractérisée par des troubles de la mémoire et une atteinte des autres fonctions cognitives avec une altération du
jugement et de la pensée d’un degré suffisant pour perturber les activités de vie quotidienne des patients.
Elle résulterait d’une dégénérescence neuronale avec altération des neurotransmissions cérébrales des systèmes noradré
nergique, sérotoninergique et dopaminergique et atteinte prédominante du système cholinergique. Son diagnostic est purement clinique.
La tacrine permet d’envisager un traitement symptomatique des démences de type Alzheimer.
Elle agit principalement en inhibant l’activité enzymatique de l’acétylcholinestérase et en freinant la dégradation de l’acétylcholine dans l’espace synaptique du système cholinergique.
Elle passe la barrière hémato-encéphalique et diffuse dans le cortex, l’hippocampe, le thalamus et le striatum.
La concentration tissulaire cérébrale peut atteindre dix fois la concentration plasmatique. Elle est métabolisée par le foie
(voie du cytochrome P450 1A2).
Les critères de l’efficacité de la tacrine lors des études cliniques sont appréciés à partir de différentes échelles d’évaluation, prenant en compte l’amélioration des fonctions cognitives instrumentales, l’impression clinique globale du clinicien
et de l’entourage et les changements dans les activités de vie quotidienne du patient...
Quelques études multicentriques ont permis de montrer une efficacité significative de la tacrine chez les patients atteints
de MA légère et modérée.
La dose initiale de tacrine est de 40 mg/j (en 4 administrations quotidiennes) pendant 6 semaines, puis elle est augmentée
de 40 mg toutes les 6 semaines jusqu'à 80 mg/j puis 120 mg/j, dose thérapeutique moyenne recommandée. La posologie
maximale de 160 mg/j peut être autorisée si la tolérance le permet.
L’effet indésirable majeur de la tacrine est son hépatotoxicité qui se traduit par l’élévation réversible des transaminases
hépatiques sanguines, en particulier, l’alanine aminotransférase ou ALAT.
La surveillance de la concentration d’ALAT pendant toute la durée du traitement est impérative.
L’élévation de l’ALAT est cliniquement prise en considération lorsqu’elle atteint 3 fois la valeur de la limite supérieure
normale.
Les autres effets indésirables observés sont essentiellement liés aux propriétés pharmacologiques de type cholinergique de
la tacrine (troubles gastro-intestinaux et neurologiques).
Sa dispensation est régie par la circulaire DGS/DDH/DSS N°68 du 9 septembre 1994 qui fixe les modalités de prescription, de dispensation, de prise en charge et de surveillance du bon usage et des effets indésirables dans les hôpitaux.
Compte tenu de l’évolution lente (sur plusieurs années) de la M.A. des études cliniques à long terme seraient nécessaires
d’une part pour confirmer les résultats significatifs, en terme d’efficacité, obtenus lors des études dont la durée maximale
a été de 30 semaines, et d’autre part pour mieux appréhender la tolérance de la tacrine.
Mots clés : Acéthylcoline, Acétylcholinestérase, Alanine aminotransférase, Alzheimer maladie, Démence, Hépatotoxicité,
Tacrine.
Dossier 1995, XVI, 1
57
Le Point sur
Tacrine
Introduction
Un inhibiteur de l'acétylcholinestérase, la physostigmine, a
permis une amélioration des fonctions cognitives mais sa
durée d'action est très courte (18, 42). Un autre inhibiteur de
l'acétylcholinestérase, la tacrine ou tétra-hydroaminoacridine, s’est révélé intéressant du fait de sa durée d'action plus
longue (18).
En 1906, Aloïs ALZHEIMER a décrit des altérations morphologiques affectant le cortex cérébral chez des patients
adultes présentant des troubles mentaux, caractérisés essentiellement par un affaiblissement intellectuel. Cette pathologie fut appelée maladie d’Alzheimer (MA).
La tacrine est la première molécule à avoir été proposée
pour ses propriétés cholinergiques dans les essais thérapeutiques de la MA à partir des années 80. Elle permet d'envisager un traitement symptomatique des démences de type
Alzheimer dans leur forme lègère à modérée.
La MA est une pathologie cérébrale dégénérative primitive
d’étiologie inconnue, caractérisée par un déficit neuropsychique en progression continue. Elle résulterait d’une dégénérescence neuronale avec altération des neurotransmissions cérébrales des systèmes noradrénergique, sérotoninergique et dopaminergique et atteinte prédominante du système cholinergique.
C'est aujourd'hui le seul médicament dont l’utilisation soit
autorisée par la FDA aux États-Unis (depuis 1993) et par la
France (AMM en 1994).
La tacrine, première molécule à avoir été proposée pour ses
propriétés cholinergiques dans les essais thérapeutiques de
la MA, permet d’envisager un traitement symptomatique
des démences de type Alzheimer.
Remarque : avant son emploi dans la MA, la tacrine a été
utilisée dans la correction des effets dépresseurs respiratoires de la morphine en anesthésiologie.
En 1906, Aloïs Alzheimer (1864-1915), neuropathologiste
allemand, a décrit des altérations morphologiques affectant
le cortex cérébral chez des patients adultes présentant des
troubles mentaux, caractérisés essentiellement par un affaiblissement intellectuel (38). Cette pathologie fut appelée
maladie d'Alzheimer (MA).
RENSEIGNEMENTS
GALÉNIQUES
Tableau I (cf page 59)
La MA est à l'origine de 40 à 70 % des syndromes démentiels. Les études de prévalence et d'incidence des syndromes démentiels en Europe ont mis en évidence dans une
population de 60 à 95 ans un taux de prévalence qui double
approximativement pour chaque tranche de 5 années d'âge
et qui progresse de 1 % à 32 % avec une incidence qui est
évaluée à environ 1% (23). Elle pose donc un problème de
santé publique dans une population en vieillissement (23).
PHYSICOCHIMIE
Tableau II : Renseignements physicochimiques
La MA est une pathologie cérébrale dégénérative primitive,
d'étiologie inconnue, caractérisée par un déficit neuropsychique en progression continue (38). Elle résulterait d'une
dégénérescence neuronale avec altération des neurotransmissions cérébrales des systèmes noradrénergique, sérotoninergique et dopaminergique et atteinte prédominante du
système cholinergique (2, 7).
Nom chimique
chlorhydrate de 1, 2, 3,
4-tétrahydro-9-acridinamine
Famille chimique
Acridine substituée
Formule brute
C13Hl4N2-HCl-H2O
Formule développée
Il existerait une relation entre le déficit des neurotransmissions cholinergiques et les différents symptômes, en particulier cognitifs, de la MA. Cette hypothèse a guidé les
recherches pharmacologiques (3 ,20, 31).
C'est ainsi qu'ont été testées, sans succès, différentes molécules parmi les précurseurs de l'acétylcholine (choline,
phosphatidylcholine ou lécithine), les agonistes cholinergiques (pilocarpine, arécoline, nicotine) et les stimulateurs
de la libération de l'acétycholine (phosphatidylsérine, 4aminopyridine) (42).
Dossier 1995, XVI, 4
GÉNÉRAUX ET
Masse moléculaire
relative
58
252,74
Le Point sur
Tacrine
Tableau I : Renseignements généraux et galéniques
Substance active (DCI)
Chlorhydrate de tacrine
Abréviation
THA
Numéro de code
CI-970 ; PD 441 59-2
Nom déposé
COGNEX®
Laboratoire
Parke-Davis
Pays commercialisation
États-Unis, France
Classe pharmacothérapeutique
Inhibiteur réversible de l'acétylcholinestérase
Forme pharmaceutique
Gélule supro*
Dosage
10 mg (12,75 mg),
20 mg (25,50 mg),
30 mg (38,25 mg),
40 mg (51 mg)
exprimé en tacrine base anhydre (exprimé en chlorhydrate de tacrine)
Substance auxiliaire
lactose, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, oxyde de titane,
oxyde de fer rouge,
+ érythrosine, jaune de quinoléine, bleu patenté (l0 mg)
+ bleu patenté (20 mg)
+ azorubine, jaune de quinoléine (30 mg)
+ azorubine, indigotine (40 mg)
Présentation
Plaquette thermoformée
(polychlorure de vinyle, aluminium)
Date, Numéro d'AMM
Mai 1994
10 mg
558 263.3
20 mg
558 266.2
30 mg
558 268.5
40 mg
558 271.6
Conditions de conservation
à température inférieure à 30°C
à l'abri de la lumière
Durée de péremption
3 ans
Agrément collectivités
oui
Conditions de délivrance
Liste I, réservé à l'usage hospitalier et soumis à des conditions particulières de
prescription et de dispensation (cf annexes).
* Le procédé supro permet l'emboîtement et le cliquage des deux moitiés de gélule, l'une dans l'autre.
Par rapport à une gélule traditionnelle, la gélule supro offre la sécurité de son verrouillage mécanique, empêchant de la
dessertir et d'en répandre le contenu.
Elle se présente sous une taille plus réduite, facilitant son ingestion.
Le marquage du nom déposé COGNEX® et du dosage sur la gélule la rend immédiatement identifiable.
Dossier 1995, XVI, 4
59
Le Point sur
Tacrine
PHARMACOCINÉTIQUE
Chez le sujet insuffisant rénal, la pharmacocinétique n'est
pas modifiée. Par contre chez le sujet insuffisant hépatique,
même en l'absence d'étude, l'hypothèse d'une modification
de la clairance hépatique doit être retenue compte tenu du
mécanisme de métabolisation de la molécule.
Après administration par voie orale, la concentration
plasmatique maximale de tacrine est atteinte en 1,5
heures, en moyenne. Sa biodisponibilité faible et
variable est diminuée de 30 % lors d’une prise pendant
le repas. La cinétique de la tacrine est non-linéaire.
Les métabolites sont éliminés par voie urinaire essentiellement et par les fèces (43).
La tacrine passe la barrière hémato-encéphalique et
diffuse dans le cortex, l’hippocampe, le thalamus et le
striatum. La concentration tissulaire cérébrale peut
atteindre dix fois la concentration plasmatique.
PHARMACOLOGIE
La tacrine est métabolisée par le foie, par la voie du
cytochrome P450 1A2.
Chez le sujet insuffisant hépatique, l’hypothèse d’une
modification de la clairance hépatique doit être retenue.
La tacrine agit principalement en inhibant l’activité
enzymatique de l’acétylcholinestérase, ce qui freine la
dégradation de l’acétylcholine dans l’espace synaptique du système cholinergique.
Par ailleurs, elle stimule les récepteurs muscariniques
et nicotiniques, pré et postsynaptiques, ce qui permet
d’augmenter la libération d’acétylcholine mais aussi
d’inhiber la recapture de la choline qui freine la libération d’acétylcholine.
Absorption
Après administration par voie orale, la concentration plasmatique maximale de tacrine est atteinte en 1,5 heures, en
moyenne.
Sa biodisponibilité est faible et variable (17 ± 13 %), en raison d'un effet de premier passage hépatique. Elle est diminuée de 30 % lors d’une prise pendant le repas (22, 35, 43).
La cinétique de la tacrine est non linéaire.
Elle augmente ainsi le taux d’acétylcholine cérébrale
et stimule le système cholinergique déficitaire dans la
MA.
Mécanisme d'action
La tacrine agit principalement en inhibant l'activité enzymatique de l'acétylcholinestérase ce qui freine la dégradation de l'acétylcholine dans l'espace synaptique du système
cholinergique (Figure 1).
Distribution
La fixation aux protéines plasmatiques est de 55 %.
La tacrine passe la barrière hémato-encéphalique et diffuse
dans le cortex, l'hippocampe, le thalamus et le striatum.
La concentration tissulaire cérébrale peut atteindre dix fois
la concentration plasmatique (14, 22, 35).
Métabolisme
La tacrine est métabolisée par le foie par la voie du cytochrome P450 1A2. L'hydroxylation hépatique est à l'origine
des métabolites hydroxylés 1, 2, et 4 avec principalement le
1-hydroxytacrine (14). Ces métabolites ont des propriétés
faiblement anticholinestérasiques.
Élimination
La demi-vie d'élimination varie de 1,5 à 2,5 h chez le sujet
sain. Elle est allongée chez le sujet atteint de MA après
administration continue (2 à 4 h).
Ach : Acétylcholine
AchE : Acétylcholinestérase
La clairance plasmatique est de 2,42 ± 0,77 l/min.
Figure 1 : Mécanisme d'action de la tacrine
Dossier 1995, XVI, 4
60
Le Point sur
Tacrine
Par ailleurs, elle stimule les récepteurs muscariniques et nicotiniques, pré et postsynaptiques ce qui permet d'augmenter la
libération d'acétylcholine mais aussi d'inhiber la recapture de
la choline qui freine la libération d’acétylcholine.
La connaissance et l'importance de ces mécanismes d'actions restent à approfondir (1, 20).
Ceci oblige à utiliser des critères cliniques diagnostiques
bien définis de la MA, afin d'obtenir une inclusion homogène des patients lors des essais thérapeutiques.
3 types de critères diagnostiques sont actuellement préconisés.
1. Critères selon le DSM III-R
Les critères selon le DSM III-R (Diagnostic and Statistical
Manuel of Mental Disorders de l'American Psychiatric
Association) permettent la mise en évidence d'une démence
de sévérité légère, moyenne ou grave (10).
Effets pharmacologiques
La tacrine est un inhibiteur réversible et non compétitif de
l'acétylcholinestérase à affinité centrale. La tacrine augmente le taux d'acétylcholine cérébrale et stimule le système cholinergique déficitaire dans la MA (1, 20).
2. Critères selon le NINCDS/ADRDA
Les critères selon le NINCDS/ADRDA (National Institute
of Neurological and Communication Disorders and Stroke
et l'Alzheimer's Disease and Related Disorders
Association) sont utilisés pour poser le diagnostic d'une
MA, possible ou certaine (29).
ÉTUDES CLINIQUES
Critères diagnostiques de la MA
Les principaux symptômes de la MA sont les troubles
de la mémoire et une atteinte des autres fonctions
cognitives avec une altération du jugement et de la
pensée d’un degré suffisant pour perturber les activités
de vie quotidienne des patients.
Remarques
Une échelle d'évaluation, le MMSE (Mini Mental State
Examination) est réalisée lors de l'application des critères
selon le DSM III-R et selon le NINCDS/ADRDA pour
objectiver le syndrome démentiel de MA évoqué sur des
données cliniques (cf Annexes) (13).
Le diagnostic de la MA est purement clinique, en l’absence de tests biologiques et de critères d’imagerie
spécifique. Le diagnostic de certitude ne peut être posé
qu’au vu de caractéristiques histopathologiques spécifiques.
Trois types de critères diagnostiques sont actuellement
préconisés : critères selon le DSM III-R, le
NINCDS/ADRDA, le CMI-10/ICD-10.
Cette échelle utilisée pour l'inclusion des patients à chaque
étude, est aussi l'échelle qui sera systématiquement utilisée
par les cliniciens, comme aide au diagnostic de la MA.
Le score au MMSE retenu dans les études cliniques de la
tacrine devait être compris entre 10 et 26 pour l'inclusion
des patients (8, 12, 25). Il est considéré que ce score correspond à un état de démence légère à modérée, mais aucun
consensus n'existe sur ces limites.
Les principaux symptômes de la MA sont les troubles de la
mémoire et une atteinte des autres fonctions cognitives avec
une altération du jugement et de la pensée d'un degré suffisant pour perturber les activités de vie quotidienne.
Avant l'initiation d'un traitement par la tacrine dans le cadre
de l'AMM, la recherche de ces deux types de critères diagnostiques de la MA sera réalisée pour chaque patient, et
complétée d'une évaluation du score MMSE afin d'apprécier
le niveau de gravité. Ces informations seront mentionnées
sur la fiche d'initiation du traitement par la tacrine (cf
Annexes).
Le diagnostic de la MA est purement clinique, en l'absence
de tests biologiques et de critères d'imagerie spécifiques. Il
n’existe pas à l’heure actuelle d’image radiologique ou de
scanner, ou autre, caractéristique de la MA. Le scanner réalisé avant de débuter un traitement est destiné à exclure les
démences d’origine autre que la MA. L’atrophie corticosous-corticale observable au scanner n’est pas spécifique de
la MA ; elle signe une dégénerescence corticale observable
dans d’autres démences.
Le diagnostic de certitude ne peut être posé que post-mortem
au vu de caractéristiques histopathologiques spécifiques :
présence extracellulaire de plaques séniles constituées de
substance amyloïde, dégénérescence neurofibrillaire neuronale aux niveaux du cortex cérébral, du néocortex, de la formation hippocampique, des noyaux de Meynert... (38).
Dossier 1995, XVI, 4
3. Critères selon le CIM-10/ICD-10
Cette classification ancienne n'est plus utilisée.
Les critères selon le CIM-10/ICD-10 (Classification
Internationale des maladies de l'Organisation Mondiale de
la Santé) permettraient de poser le diagnostic de démence
de la MA, et de la classer en démence présénile ou sénile de
type Alzheimer ou démence MA à forme atypique, mixte,
61
Le Point sur
Tacrine
ou sans précision (5).
Remarque : L'échelle HIS ou Hachinski Ischemia Scale,
destinée à déterminer un score ischémique, permet d'exclure les patients dont la démence est de type vasculaire (19).
Les patients atteints de MA doivent présenter un score HIS
inférieur à quatre pour être inclus dans les études cliniques
de la tacrine.
* ADAS cognitive
L'ADAS cognitive (ADAS-Cog) comporte les critères principaux.
Elle explore les troubles cognitifs les plus fréquents de la
MA (mémoire, langage, praxie, orientation) ; son score
varie de 0 à 70 points ; le déficit mental est d'autant plus
important que le score est élevé.
Échelles d'évaluation utilisées comme critères
Les critères de l’efficacité de la tacrine lors des études
cliniques sont appréciés à partir de différentes échelles
d’évaluation, prenant en compte l’amélioration des
fonctions cognitives instrumentales, l’impression clinique globale du clinicien et de l’entourage et les
changements dans les activités de vie quotidienne du
patient. Ces échelles sont considérées comme principales ou secondaires selon les critères qu’elles comportent et leur validation dans la MA.
Échelles d’évaluation utilisées comme critères principaux ; échelles ADAS (ADAS cognitive, ADAS non
cognitive, ADAS total) ; échelle CIBI ; échelle CGIC ;
échelle FCCA.
Échelles d’évaluation utilisées comme critères secondaires ; échelle MMSE ; échelle PDS ; échelle PSMS ;
échelle IADL.
Le score de cette échelle chez des patients atteints de MA
non traités augmente d'environ 8 points par an.
Dans le cadre des études cliniques de la tacrine, une diminution d'au moins 4 points en 6 mois de ce score à été retenue comme témoin d'une amélioration clinique sous traitement dans une proportion statistiquement significative par
rapport au placebo (43).
* ADAS non cognitive
L’ADAS non cognitive (ADAS non cog) comporte les critères secondaires.
Elle explore les troubles de l'humeur et du comportement.
Le score est de 0 à 45 points et d'autant plus élevé que le
déficit est important.
* ADAS totale
L'ADAS totale résulte des scores obtenus avec les deux
sous-échelles dont l’une comporte des critères secondaires
(ADAS non cognitive) (34). Elle totalise 0 à 115 points.
Elle ne peut être considérée comme une échelle à critères
principaux.
de l'efficacité de la tacrine dans la MA
Les critères d'efficacité de la tacrine lors des études cliniques sont appréciés à partir de différentes échelles d'évaluation, prenant en compte :
- l’amélioration des fonctions cognitives instrumentales,
1.2. Échelle CIBI
- l'impression clinique globale du clinicien et de l'entourage,
L'échelle CIBI (Clinical Interview Based Impression) est
une échelle d'appréciation subjective du changement clinique observé par rapport à une évaluation initiale déterminée par le clinicien.
- les changements dans les activités de vie quotidienne du
patient.
Ces échelles sont considérées comme principales ou secondaires selon les critères qu'elles comportent et leur validation dans la MA.
Le score est coté de 1 à 7 ; les cotes 1, 2, 3 correspondent à
des résultats positifs, 4 à un indice de bénéfice clinique, et
5, 6 et 7 à des indices d'aggravation (6).
1. Échelles d'évaluation utilisées
comme critères principaux
1.3. Échelle CGIC
1.1. Échelle ADAS
L'échelle CGIC (Clinical Global Impression of Change) est
une échelle d'impression clinique globale.
L'échelle ADAS (Alzheimer's Disease Assessment Scale)
est une échelle validée permettant d'évaluer le degré de
sévérité des troubles cognitifs et comportementaux chez les
patients atteints de MA.
Elle est subdivisée en deux sous-échelles : 1'ADAS cognitive et 1'ADAS non cognitive.
Dossier 1995, XVI, 4
Elle existe sous deux versions :
- l’une liée au jugement du clinicien, appelée CGIC investigator qui comporte les critères principaux,
62
Le Point sur
Tacrine
- l’autre liée au jugement des soignants, appelée CGIC caregiver qui comporte les critères secondaires.
Elle est utilisée pour apprécier le changement clinique
observé par rapport à l'évaluation initiale lors d'un traitement.
L'interprétation du score est identique à la précédente (6).
en rapport avec des activités de vie quotidienne et déterminée par l'entourage soignant.
Le score varie de 6 à 30 points.
Les troubles les plus impor-tants sont représentés par les
scores les plus élevés (26).
1.4. Échelle FCCA
2.4. Échelle IADL
L'échelle FCCA (Final Comprehensive Consensus
Assessment) est une échelle qui permet une appréciation
subjective du changement clinique observé par rapport à
l'évaluation initiale par le clinicien.
L'échelle IADL (lnstrumental Activites of Daily Living) est
un échelle utilisée pour évaluer le degré d'efficience d'un
patient dans les activités de la vie quotidienne et déterminée
par l'entourage soignant. Le score est compris entre 4 et 31.
Les scores les plus élevés correspondent aux degrés d'handicap les plus importants (26).
Elle intègre l'impression ressentie par des membres de la
famille du patient à la fin d'un essai.
L'interprétation du score est identique aux précédentes (27).
En 1986, un essai préliminaire, réalisé sans méthodologie validée et avec un nombre réduit de patients, a
montré que la tacrine (160 m/j) permet une amélioration symptomatique de malades atteints de MA modérée à sévère.
2. Échelles d'évaluation utilisées
comme critères secondaires
En plus des échelles ADAS non cog, ADAS totale et CGIC
caregiver, il existe un certain nombre d'échelles utilisées
comme critères secondaires.
Ensuite, une étude multicentrique a révélé un bénéfice
clinique statistiquement significatif selon diverses
échelles.
2.1. Échelle MMSE
Différentes autres études multicentriques ont permis
de montrer une efficacité significative de la tacrine
chez les patients atteints de MA légère à modérée.
Cette efficacité serait dose-dépendante et en faveur de
la posologie à 120 mg/j voire 160 mg/j avec persistance des effets du traitement jusqu’à la 30ème semaine.
L'échelle MMSE (Mini Mental State Examination) (cf
Annexes) est une échelle validée et utilisée à la fois comme
critère d'inclusion et comme critère secondaire d'efficacité,
dans les évaluations cliniques portant sur la MA.
Elle permet d'attester un trouble cognitif, d'apprécier sa
sévérité et de juger de son évolution dans le temps.
Ces études ont justifié l’obtention d’une autorisation d’utilisation par la FDA en 1993, et d’une AMM en France.
Le score varie de 0 à 30 points et est d'autant plus bas que
l'atteinte cognitive est sévère (13).
Études cliniques dans la MA (Tableau III)
Un essai préliminaire (Summers, 1986) a montré que la
tacrine permet une amélioration symptomatique de malades
atteints de MA modérée à sévère, sans pouvoir établir de
résultats significatifs (39). Mais cet essai a été réalisé sans
méthodologie validée et avec un nombre réduit de patients.
2.2. Échelle PDS
L'échelle PDS (Progressive Deterioration Scale) a été validée par rapport à l'échelle GDS (Global Deterioration
Scale).
Les études qui ont suivi n'ont pas montré de bénéfice clinique statistiquement significatif (4, 17, 28) jusqu'à la première étude multicentrique de Davis (8).
Elle est utilisée pour graduer le stade d'une démence (33).
L'évaluation des changements dans les activités quotidiennes des patients atteints de MA est réalisée par l'entourage soignant. Les détériorations des activités les plus
importantes correspondent au score le plus bas (9).
1. Étude de Davis
L'étude de Davis (8) a été réalisée selon un schéma en
quatre phases :
2.3. Échelle PSMS
- une phase d'enrichissement de la population (recherche
des patients répondeurs), c’est-à-dire qui à 40 ou 80 mg/j
L'échelle PSMS (Physical Self Maintenance Scale) est une
échelle permettant d'évaluer les comportements d'un sujet
Dossier 1995, XVI, 4
63
Le Point sur
Tacrine
Tableau III : Études cliniques : efficacité de la tacrine chez les patients atteints d'une maladie d'Alzheimer.
Réf
Type d’étude
Durée
Posologie
mg/j
Patients
Critères d'inclusion
8
Multicentrique,
(16 centres)
Randomisée,
double aveugle,
en 4 phases :
1. Titration
sans wash-out
2. Placebo
3. Double aveugle
contre placebo
n = 215
4. Ouvert
20 sem.
- Phase 1 : 6 sem.
Groupe 1 :
. Placebo S1 et S2
. Tacrine 40 S3 et S4
. Tacrine 80 S5 et S6
Groupe 2 :
. Tacrine 40 S1 et S2
. Placebo S3 et S4
. Tacrine 80 S5 et S6
Groupe 3 :
. Tacrine 40 S1 et S2
. Tacrine 80 S3 et S4
. Placebo S5 et S6
632
sélectionnés
215 inclus
(comme
répondeurs
à Tacrine 40
ou Tacrine 80)
Atteints d’une M.A probable
selon :
- critères NINCDS
- score MMSE :10 à 26
(moy. = 17,4)
- score HIS < 4
- Phase 2 : 2 sem.
Malades répondeurs
à Tacrine 40 ou 80
Placebo S7 et S8
Homme :
43 %
Femme :
57 %
Sont exclus les patients prenant
un médicament du SNC
Âge > 50 ans
(moy. = 70)
- Phase 3 : 6 sem.
. Tacrine 40 S9 à S14
. Tacrine 80 S9 à S14
. Placebo S9 à S 14
- Phase 4 : 6 sem.
. Tacrine 40 S15 à S20
. ou Tacrine 80 S15 à S20
12
Multicentrique
(23 centres),
randomisée,
double aveugle
contre placebo,
groupes parallèles
Dossier 1995, XVI, 4
12 sem.
Groupe 1 :
Placebo
S1 à S6
468 inclus
273 évalués
Atteint d'une M.A probable
légère à modérée selon :
- critères NINCDS
- score MMSE :10 à 26
(moy. = 18,5)
- score ADAS-cog
(moy. = 27,5)
- score HIS < 4
195 sorties
Tacrine 20 d'étude pour :
S7 à S12
- insuffisance
de données
Groupe 2 :
d'évaluation
- échantillon
Tacrine 20
S1 à S6
trop restreint Sont exclus les patients prenant
- traitements un médicament du SNC
Tacrine 20 Tacrine 40 associés
S7 à Sl2
S7 à S12 - mauvaise
observance
Groupe 3 :
Tacrine 40
Homme :
48 %
S1 à S6
Femme :
Tacrine 40 Tacrine 80 52 %
S7 à S12
S7 à S12 Âge ≥ 50 ans
(moy. = 71,3)
Placebo
S7 à S12
64
Le Point sur
Tacrine
Tableau III : Études cliniques : efficacité de la tacrine chez les patients atteints d'une maladie d'Alzheimer (suite)
Critères
d'évaluation
Résultats
Effets indésirables
- Primaires :
. ADAS-Cog
. CGIC clinicien
Phase 1 : NR
- Secondaires :
. ADAS non cog
. ADAS totale
. MMSE
. PDS
. IADL
. PSMS
Phase 2 : NR
- Dans les 3 phases, présents chez au moins 7%
des patients :
113/632 (18 %) sorties d'études pour effets
indésirables dont 66 (10%) pour élévation de
l'ALAT
- Dans la phase 1 spécifiquement : NR
Phase 3 :
- Dans la phase 2 spécifiquement : NR
- Tacrine 80 > Placebo
. ADAS-Cog (p < 0,001)
(Amélioration de 2,4 points)
. ADAS totale (p < 0,001)
(Amélioration d'au moins 4 points,
26 % / 9 %)
. IADL, PDS (p < 0,05)
. CGIC, MMSE, PSMS : NS
- Dans la phase 3 spécifiquement :
. nausées, vomissements : 13 %
. diarrhée : 4 %
. douleurs abdominales : 8 %
. céphalées : 13 %
. élévation de l'ALAT : 15 %
- Augmentation ALAT pour tous les patients
traités par la tacrine :
> 3 x LSN = 21 %
> 1 x LSN = 42 %
Homme = 32 %
Femme = 67 %
1ère élévation entre la 7ème et 10ème sem
Retour à la normale après 5 semaines d'arrêt
du traitement
- Tacrine 40
pas de résultats significatifs
Phase 4 : NR
- Primaires :
. ADAS-Cog
. CGIC clinicien
Tendance à l'effet-dose :
- ADAS-Cog, ADAS totale
CGIC clinicien, CGIC
soignant (p < 0,05)
- Secondaires :
. ADAS non cog
. ADAS totale
. MMSE
. CGIC soignant
. PDS
- ADAS non cog,
MMSE, PDS (NS)
- Dans la phase 4 spécifiquement : NR
Présents chez 48 % des 387 patients traités
par la tacrine :
- nausées et/ou vomissements : 7,5 %
- diarrhée : 5 %
- douleurs abdominales : 4 %
- dyspepsie : 3 %
- rash : 3 %
Tacrine 80 > Placebo :
- ADAS-Cog (p < 0,01)
(gain ou perte de points +2,8 / -1 :
+ 4 points dans 51% des cas)
- CGIC clinicien (p < 0,05)
(Amélioration 62,9% / 32,7 %)
- ADAS totale (p < 0,05)
- CGIC soignant (p < 0,05)
- ADAS non cog,
MMSE, PDS : NS
Élévation de 1'ALAT :
> 1 x LSN = 43 %
(au moins une fois)
> 3 x LSN = 25 %
> 10 x LSN = 7 %
95 % dans les 8 premières sem.
Tacrine 20, 40 et Placebo
ADAS cog, CGIC clinicien : NS
LSN : Limite supérieur de la normale
Dossier 1995, XVI, 4
NR : non renseigné
65
NS : non significatif
Le Point sur
Tacrine
Tableau III : Tacrine - Études cliniques : efficacité de la tacrine chez les patients atteints d'une maladie d'Alzheimer (suite)
Réf
Type d’étude
Durée
Posologie
de mg/j
Patients
Critères d'inclusion
25
Multicentrique
(33 centres),
randomisée,
double aveugle
contre placebo,
groupes parallèles
30 sem.
Groupe l :
Placebo :
S1 à S30
663 inclus
263* évalués
Atteint d'une forme légère à
modérée de MA selon :
- critères du NINCDS
- score MMSE : 10 à 26
(moy. = 18,5)
- score ADAS-Cog
(moy. = 28,4)
wash-out
préliminaire :
10 jours
Groupe 2 :
. Tacrine 40 :
S1 à S6
. Tacrine 80 :
S7 à S30
400 sorties
pour :
- effets indésirables :
285
- mauvaise obserAncienneté de la maladie :
vance : 20
1,5 ans
Groupe 3 :
- manque d'éffi. Tacrine 40 :
cacité : 19
Exclus : malades atteints
S1 à S6
- insuffisance
d'une pathologie cardiaque,
. Tacrine 80 :
de données
cérébrovasculaire, hépatique,
S7 à S12
évaluables :
diabétique ou insuffisant rénal
. Tacrine 120 : 16
- autres (association de
S13 à S30
médicaments, demande
Groupe 4 :
du personnel soignant) :
60
. Tacrine 40 :
S1 à S6
. Tacrine 80 : Homme : 48 %
Femme : 52 %
S7 à S12
. Tacrine 120 : Âge ≥ 50 ans
S13 à S18
(moy. = 72,1)
. Tacrine 160:
S19 à S30
* 279 patients sont allés au terme de l’essai mais 263 seulement sur des données évaluables
sem. : semaine
moy. : moyenne
SNC : Système nerveux central
Dossier 1995, XVI, 4
66
Le Point sur
Tacrine
Tableau III : Études cliniques: efficacité de la tacrine chez les patients atteints d'une maladie d'Alzheimer (suite)
Critères
d'évaluation
Efficacité à la
18ème sem
Effectif évaluable
(n = 338)
Efficacité à la
30ème sem
Effectif évaluable
(n = 263)
Efficacité à la
30ème sem
Intention de
traiter* (n = 653)
Effets indésirables
- Primaires :
. ADAS-Cog
. CIBI
. FCCA
Tendance à
l’effet-dose :
. ADAS-Cog, CIBI
(p < 0,005)
. ADAS totale,
MMSE, PDS
(p < 0,05)
Tendance à
l'effet-dose :
. ADAS-Cog, CIBI,
FCCA (p ≤ 0,001)
. ADAS totale,
(p < 0,001)
. MMSE
(p < 0,001)
PSMS, PDS,
GDS, CGIC soignant
(p ≤ 0,05)
. ADAS non cog,
IADL : NS
Tendance à
l’effet-dose :
. ADAS-Cog, CIBI
(p < 0,05)
. ADAS totale,
MMSE, GDS
(p ≤ 0,05)
. ADAS non cog
(NS)
Chez 94 % des sujets
traités par la tacrine
et 82 % par placebo
Tacrine 80/Placebo
Pas de résultats
significatifs
Tacrine 80/Placebo
Pas de résultats
significatifs
Tacrine 120 > Placebo
. ADAS-Cog, CIBI (NS)
. FCCA (p = 0,01)
. PDS (p < 0,05)
. GDS, CGIC,
ADAS non cog,
AIDAS totale, MMSE,
IADL, PSMS (NS)
Tacrine 120 > Placebo
. ADAS-Cog, CIBI
(p < 0,05)
. ADAS totale
(p < 0,05)
. MMSE, ADAS
non cog, GDS
(NS)
Tacrine 160 > Placebo
. ADAS-Cog (p < 0,001)
(Amélioration d'au
moins 4 points :
40 % / 25 %)
. CIBI (p < 0,05)
. FCCA et ADAS totale
(p < 0,001)
. MMSE (p < 0,00l)
(Amélioration d'au
moins 3 points** :
42 % / 20 %)
. CGIC soignant,
GDS, PDS (p < 0,05)
ADAS non cog,
PSMS, IADL (NS)
Tacrine 160 > Placebo
. ADAS-cog (p =0,002)
(Amélioration d'au
moins 4 points :
27 % / 20 %)
. CIBI (p < 0,05)
. ADAS totale
(p = 0,002)
. MMSE (p < 0,05)
(Amélioration d'au
moins 3 points*** :
25 % / 17 %)
. GDS (p < 0,05)
. ADAS non cog
(NS)
- Secondaires :
. ADAS non cog
. ADAS totale
. MMSE
. CGIC soignant
. GDS
. PDS
. PSMS
. IADL
Tacrine 120 > Placebo
. ADAS-cog
(p = 0,001)
. CIBI
(p < 0,05)
LSN: Limite supérieure normale
NS : Non significatif
* même si sortie de l'essai, évaluation prévue ; sortis : 10 ; pas d'évaluation post-thérapeutique
** à 160 mg/j, 42 % des patients sont améliorés de 3 points contre 20 % au placebo
*** à 160 mg/j, 25 % des patients sont améliorés de 3 points contre 17 % au placebo
Dossier 1995, XVI, 4
67
Effet dose-dépendant
de type cholinergique :
troubles gastro-intestinaux (nausées et/ou
vomissements = 35 % ;
diarrhée = 18 % ;
anorexie = 12 % ;
dyspepsie = 11 % ;
douleurs abdominales
= 9 % ; amaigrissement = 6 %)
Divers :
. sensation vertigineuse = 14 %
. céphalées = 12 %
. agitation = 9 %
Élévation de 1'ALAT
chez 28 % des 479
patients traités par la
tacrine :
. 90 % dans les 12ères
sem. de traitement
(posologie 80 mg/j)
. 54 % ALAT > 1 LSN
(au moins 1 fois)
. 29 % ALAT > 3 LSN
. 6 % ALAT > 10 LSN
. 2 % ALAT > 20 LSN
Le Point sur
Tacrine
s’améliore d’au moins 4 points sur l’ADAS totale en 6
semaines,
significatifs.
- une phase placebo ou wash-out,
Les auteurs de cette étude concluent à une efficacité dosedépendante mais d'importance variable de la tacrine au vu
des résultats appréciant les fonctions cognitives et sur l'impression globale de changement du clinicien en faveur de la
posologie minimale à 80 mg/j (12).
- une phase en double aveugle contre placebo,
- une phase en ouvert chez des patients atteints d'une MA
probable.
La phase comparant la tacrine au placebo en double
aveugle a permis de mettre en évidence après 6 semaines de
traitement, chez 215 patients répondeurs au traitement, des
résultats significatifs à la posologie maximale de 80 mg/j.
2.2. Étude de Knapp
Knapp (25) a évalué le bénéfice d'un traitement par la tacrine à une posologie supérieure à celles généralement utilisées, pouvant atteindre 160 mg/j, pendant une période
longue (30 semaines).
L'évaluation des fonctions cognitives par le score de
l'ADAS-Cog a montré une amélioration modérée de 2,4
points (p < 0,001), et pour le score de l’ADAS totale une
amélioration d'au moins 4 points.
Parmi les échelles d'évaluation d'activités de vie quotidienne, deux d'entre elles, l'IADL et la PDS ont montré des
résultats significatifs.
La réduction du déclin cognitif n’a pas été confirmée par
l’échelle primaire d'impression clinique globale CGIC, ni
par le score du MMSE (8).
L'analyse a porté d'une part sur une population évaluable
représentant 40 % de la population incluse, et d'autre part
sur une population en intention de traiter comprenant la
totalité des patients randomisés.
Les résultats intermédiaires après 18 semaines de traitement
chez la population évaluable ont été significatifs à la posologie de 120 mg/j pour les échelles primaires ADAS-Cog et
CIBI.
2. Étude de Farlow, étude de Knapp
D’après H Petit et F Pasquier (32), cette étude tient compte
des limites des deux précédentes études, liées à une dose
sans doute trop faible de 40 à 80 mg et à une période de traitement de 6 à 12 semaines insuffisante pour apprécier la
durée du maintien de l’essai thérapeutique (8, 12). Il s’agit
d’une étude multicentrique, en double insu, d’une durée de
30 semaines en quatre groupes parallèles : le groupe 1 avec
placebo, le groupe 2 avec 80 mg/j, le groupe 3 avec 120
mg/j et le groupe 4 avec 160 mg/j. Les trois groupes sous
tacrine suivaient une titration posologique de 40 mg/j par
paliers de six semaines. 663 patients étaient inclus, d’un
âge moyen de 72 ans, dont l’ADAS cognitive était de
28,7/70 et le MMSE de 18,5/30 en moyenne. 263 patients
étaient évaluables à la fin de l’étude à 30 semaines, soit 39,6 %.
Deux études multicentriques - étude de Farlow, étude de
Knapp - réalisées en double aveugle contre placebo, contrôlées, et sur des groupes parallèles ont permis de montrer une
efficacité significative de la tacrine chez les patients atteints
de MA légère à modérée.
Ces études ont justifié l'obtention d'une autorisation d'utilisation par la FDA en 1993, et d'une AMM en France en
1994 (12, 25).
2.1. Étude de Farlow
Farlow (12) a montré qu'après 12 semaines de traitement, la
tacrine permet une amélioration dose-dépendante, mise en
évidence par les résultats significatifs de l'échelle primaire
ADAS-Cog et par l'échelle d'impression globale de modification de l'état clinique du médecin et du soignant. À la
dose de 80 mg/j, la tacrine a une efficacité significativement
supérieure à celle du placebo : d'au moins 4 points à l'échelle ADAS-Cog.
Les résultats étaient dose-dépendants, ils n’étaient pas
significatifs à 30 semaines à 80 mg/j.
A 18 semaines chez les 338 patients évaluables, les comparaisons appariées entre la posologie de 120 mg/j de tacrine
(n = 171) et le placebo (n = 136) se sont révélées significativement en faveur de la tacrine à la fois pour la CIBI
(impression clinique par interview) (p = 0,009) et l’ADAS
cognitive (p = 0,001).
A 30 semaines, les comparaisons appariées n’étaient significativement en faveur de la tacrine pour les trois critères de
jugement (ADAS cognitive, CIBI, FCCA = consensus clinicien et famille) qu’à la dose de 160 mg/j (p ≤ 0,001).
Cependant, 172 des 239 patients du groupe 4 à 160 mg sont
sortis de l’étude au long des 30 semaines (71,9 %). Les
malades ayant terminé l’étude à 160 mg avaient une amé-
Les résultats sont non significatifs pour les posologies de 20
et 40 mg/j pour les échelles d'évaluation primaires ADASCog et CGIC clinicien.
Une seule échelle d'évaluation des activités de vie quotidienne, la PDS, est retenue dans cette étude ; ses scores sont
non significatifs.
Les scores des échelles MMSE et ADAS non cog sont non
Dossier 1995, XVI, 4
68
Le Point sur
Tacrine
. Amélioration ADAS-Cog ≥ 4
. et stabilisation ou amélioration de la CIBI
. et stabilisation ou amélioration de la PDS (ou IADL)
Les critères d’enregistrement européens exigent une efficacité portant sur trois évaluations à la fois, ce qui n’a pas été
le cas au Etats-Unis. Ce triple critère est défini comme suit :
amélioration à l’ADAS-Cog d’au moins quatre points, stabilisation ou amélioration de la CIBI, stabilisation ou amélioration de la PDS ou IADL.
lioration moyenne de 4,1 points à l’ADAS cognitive et de
2,6 points au MMSE par rapport au groupe placebo.
Cela signifie que l’ADAS cognitive s’est améliorée d’au
moins 4 points chez 40 % des patients ayant reçu 160 mg de
tacrine et chez seulement 25 % des sujets sous placebo.
Tous effets indésirables confondus, 265 des 479 patients
sous tacrine sont sortis de l’essai dont 133 pour élévation
importante des transaminases (28 %), essentiellement au
cours des 12 premières semaines. Les troubles digestifs
étaient plus liés à la dose avec 16 % de sortie d’étude, soit
79 patients dont 21 lors du passage à 160 mg. La durée de
l’étude permet de vérifier qu’à 30 semaines, l’effet thérapeutique de la tacrine sur la moyenne des scores des
groupes traités (ADAS cognitive et MMSE) persiste par
rapport au groupe placebo dont l’état s’est en moyenne
aggravé.
L’analyse en population « évaluable » met en évidence des
résultats optimaux avec la dose de 160 mg/j. En revanche,
l’analyse en « intention de traiter » montre que le groupe de
randomisation qui a obtenu le meilleur résultat est de 120
mg/j.
Les autorités de santé ont recommandé la dose moyenne de
120 mg/j. De façon pragmatique, sur une population de
patients traités, c’est cette dose de 120 mg/j qui sera la plus
proche de la dose optimale puisqu’elle intègre à la fois l’efficacité clinique et la prise en compte des effets indésirables. Cela dit, sur le plan individuel, une dose de 160 mg/j
peut être préconisée si elle est tolérée.
3 Dose moyenne recommandée en France
(Tableau IV)
D’après JM Vetel (40), aux États-Unis, au terme des dernières études présentées par le laboratoire (25, 8, 12) la
FDA a retenu la dose de 160 mg/j comme dose souhaitable
à atteindre quotidiennement.
Remarques :
L’analyse en intention de traiter consiste à analyser tous les
patients tels qu’ils ont assignés dans un groupe au moment
de la randomisation.
L’intérêt de cette analyse est de conserver tous les patients
randomisés, de tenir compte des déviations de protocole et
d’estimer les différences entre les groupes selon une attitude pragmatique d’intention de traiter.
Les conclusions apportées sont à comparer aux conclusions
de l’analyse en population «évaluable» qui reflète l’activité
pharmacologique du produit (40).
En France, l’AMM a été accordée pour la fourchette thérapeutique 80-160 mg/j et la posologie moyenne de 120 mg/j.
Comment s’explique cette spécificité française ?
Tableau IV : Etude 30 semaines (061). Analyse triple critère*
(Rapport d’experts non publié - Dossier d’AMM)
Population
évaluable
n = 253
Population
«Intention de traiter»
n = 663
Groupe placebo
11,8 %
9,2 %
Groupe Cognex
80 mg/j
11,1 %
11,5 %
Groupe Cognex
120 mg/j
16,7 %
19,0 % **
Groupe Cognex
160 mg/j
24,2 %**
15,5 %*
* p ≤ 0,05
L’effet indésirable majeur de la tacrine (mais pas le plus fréquent) est son hépatotoxicité dont le mécanisme reste à
déterminer. Elle se traduit par l’élévation réversible des
transaminases hépatiques, en particulier, l’alanine aminotransférase ou ALAT. L’élévation de l’ALAT est prise en
considération lorsqu’elle atteint 3 fois la valeur de la limite
supérieure normale. Une relation entre la dose administrée
et l’importance des élévations des transaminases n’a jusqu’à présent pas pu être établie.
Les autres effets indésirables observés avec la tacrine sont
les plus fréquents, essentiellement liés aux propriétés pharmacologiques de type cholinergique de la tacrine (troubles
gastro-intestinaux, troubles neurologiques...).
** p ≤ 0,01.
EFFETS INDÉSIRABLES
Succès =
Nombre des effets indésirables observés avec la tacrine sont
Dossier 1995, XVI, 4
69
Le Point sur
Tacrine
liés aux propriétés pharmacologiques de type cholinergique
de la tacrine.
allant de 3 fois la LSN dans 25 % des cas, à 20 fois la LSN
dans 2 % des cas.
1. Effets cliniques
Lorsqu’elle apparaît, l’élévation de l’ALAT se situe entre la
6ème et la 12ème semaine dans 90 % des cas.
1.1. Troubles gastro-intestinaux
Des réintroductions de la tacrine ont été faites après un arrêt
justifié par un taux d'ALAT > 3 LSN.
Elles ont permis d'observer, dans la majorité des cas, pour
une posologie égale, inférieure ou supérieure à celle ayant
entraîné l'élévation, une absence d’élévation ou un pic
d'ALAT plus faible que celui provoqué en début de traitement par la tacrine (41).
Des troubles gastro-intestinaux dose-dépendants de type
cholinergique - nausées et/ou vomissements, diarrhée, dyspepsie, anorexie, amaigrissement, douleur abdominale ont
été rapportés. Ils disparaissent après traitement symptomatologique transitoire, ou adaptation de la posologie ou arrêt
du traitement (8, 12).
1.2. Autres effets cliniques
Remarque :
La LSN varie selon le réactif utilisé par le laboratoire d’analyse. Elle doit être connue et toujours utilisée en référence
pour réaliser le suivi biologique des résultats du patient. Les
concentrations sériques biologiques sont comprises dans un
intervalle de référence de 0 à 35 unités par litre.
Des cas de sensations vertigineuses, de céphalées, d'agitation, de myalgies et de rash cutané ont rarement été rapportés (8, 12, 25). Des ictères peuvent survenir.
2. Effets biologiques (Tableau V)
L'effet indésirable majeur de la tacrine (mais pas le plus fréquent), est son hépatotoxicité dont le mécanisme reste à
déterminer (41). Il est observé une élévation réversible des
transaminases hépatiques, en particulier de l'alanine aminotransférase ou ALAT.
La tacrine est indiquée dans le traitement symptomatique de
la MA dans ses formes légères à modérées. Sont exclues
des indications, les formes débutantes et les formes graves
de la MA, les autres démences, les troubles bénins de la
mémoire et les troubles neuropsychiatriques du SIDA.
La surveillante stricte du taux de l’ALAT est réalisée pendant toute la durée du traitement.
Une relation entre la dose administrée et l’importance des
élévations des transaminases n’a jusqu’à présent pas pu être
établie. Elle est temps dépendante.
Elle est contre-indiquée notamment en cas de maladie hépatique évolutive, d’ulcère gastroduodénal évolutif non traité
et d’hypersensibilité aux cholinergiques.
Du fait de l’existence d’une variabilité interindividuelle, il
serait préférable de relier l’augmentation de l’ALAT à la
concentration sanguine de tacrine plutôt qu’à la dose administrée.
Des précautions d’emploi doivent être prises chez les
patients avec des antécédents d’épilepsie, d’asthme, d’ulcère gastroduodénal, d’hépatite virale ou médicamenteuse.
Toutes les études ont révélé chez 10 à 50 % des patients,
une élévation des concentrations sériques de l'ALAT (8, 12,
25, 41). C’est la cause de presque la moitié des arrêts de
traitement, mais son caractère réversible permet un retour
aux valeurs normales dans 95 % des cas en 1 à 3 mois.
L'élévation de l'ALAT est prise en considération en vue
d’une adaptation posologique lorsqu'elle atteint 3 fois la
valeur de la limite supérieure normale (LSN).
Elle est toujours asymptomatique et réversible après diminution de la posologie ou l'arrêt du traitement.
Cependant deux cas (sur plus de 8000 patients traités) de
nécrose hépatocellulaire ont été décrits chez des patients
ayant présenté une élévation du taux sérique d'ALAT supérieure à 7 fois la LSN (21,41).
Elle présente des interactions médicamenteuses avec un
certain nombre de substances : théophylline, cimétidine,
substances cholinergiques, anticholinergiques, médicaments bradycardisants, hépatotoxiques ou responsables
d’ulcère digestif.
Sa dispensation est régie par la circulaire DGS/DDH/DSS
N°68 du 9 septembre 1994 qui fixe les modalités de prescription, de dispensation, de prise en charge et de surveillance du bon usage et des effets indésirables dans les
hôpitaux.
RENSEIGNEMENTS THÉRAPEUTIQUES
Indications AMM
La tacrine est indiquée dans le traitement symptomatique de
la MA dans ses formes légères à modérées (43).
Sont exclues des indications, les formes débutantes et les
formes graves de la MA, les autres démences, les troubles
L'analyse des principales études contrôlées (Tableau III) a
permis de mettre en évidence une élévation de l'ALAT
Dossier 1995, XVI, 4
70
Le Point sur
Tacrine
Tableau V : Étude des effets hépatiques du traitement par la tacrine chez des patients atteints de maladie d'Alzheimer
Réf.
Protocole
Nombre
de patients
Critères d'inclusion
Examens biologiques
Résultats
39
Données des études
multicentriques :
- 2 essais en double
aveugle, sur des
groupes parallèles.
- 3 essais avec phase
de titration et leurs
extensions en ouvert.
2446
Atteints d'une probable MA légère
à modérée
Dosage hebdomadaire
des enzymes hépatiques
sériques
n = 2446
Ancienneté de la
maladie ≥ l an
Surveillance de
l'ALAT
Homme :
44 %
Femme :
56 %
Âge ≥ 50 ans
Indemnes de
pathologie significative:
- hépatique,
- cardiovasculaire,
- rénale
Exclusion :
alcooliques
Élévation de l'ALAT :
- Femmes > Hommes
- ALAT = LSN
n = 1243 (51 %)
- ALAT > LSN
n = 1203 (49 %)
- ALAT > 2 x LSN
n = 786 (32 %)
- ALAT > 3 x LSN
n = 621(25%)
- ALAT > 10 x LSN
n = 172 (6 %)
- ALAT > 20 x LSN
n = 40 (2 %)
- ALAT > 3 x LSN
90 % des cas dans les
12ères sem de traitement
- Arrêt de traitement
pour ALAT > 3 x LSN
n = 145
127 (88 %) reprises de
traitement à long terme
- Normalisation de
l’ALAT : 95 % dans
69 jours après arrêt
du traitement
- Élévation de l'ALAT
asymptomatique
2 biopsies :
ALAT > 7 x LSN
Pas de tableau histologique uniforme
ALAT : Alanine-aminotransférase
LSN : Limite supérieure de la normale
MA : Maladie d'Alzheimer
Dossier 1995, XVI, 4
71
Le Point sur
Tacrine
Tableau VI : Conduite à tenir en cas d'élévation des concentrations sériques d'ALAT
N < ALAT ≤ 3N
5N ≤ ALAT < 10N
3N < ALAT < 5N
Maintien de
la posologie
+
Transaminasémie :
1 fois par semaine
Maintien de
la posologie
+
Transaminasémie :
1 fois par semaine
ALAT > l0N
Arrêt
du traitement
+
Transaminaseémie :
1 fois par semaine
Arrêt
du traitement
+
Transaminasémie :
1 fois par semaine
Fiche
d’effet
indésirable*
Reprise progression
posologique seulement
après normalisation
de l'ALAT
diminution de
l’ALAT < 3N
en 4 sem.
ou moins
élévation
persistante
de l'ALAT
au bout de
de 4 sem.
arrêt du
traitement
+
transaminasémie
1 fois/sem.
élévation
persistante
de l'ALAT
(ALAT > N)
après 4
sem.
diminution
en 4 sem.
ou moins de
l’ALAT ≤ N
reprise du
traitement
au palier
posologique
atteint
avant l’arrêt
du traitement
même
carnet de
suivi
diminution de élévation
l’ALAT ≤ N persistante
reprise
de l'ALAT
tacrine
(ALAT>N)
selon les
après 3 mois
modalités
d'arrêt de
initiales
traitement
+
transaminasémie
1 fois/sem.
pdt les 6ères consultation
d'un hépatosem.
logue
régression
en 4 sem.
ou moins
(ALAT ≤ N)
reprise du
traitement
au palier
posologique
atteint
avant l'arrêt
élévation
persistante
de l'ALAT
(ALAT>N)
après 3 mois
d'arrêt de
traitement
diminution de
l’ALAT ≤ N
reprise
tacrine
selon les
consultation
modalités
d'un hépatoinitiales
logue
+
transaminasémie
1 fois/sem.
pdt les 6ères
sem.
élévation
persistante
de l'ALAT
(ALAT > N)
après 4 sem.
+
transaminasémie
1 fois/sem.
diminution de élévation
l’ALAT ≤ N persistante
Une évende l'ALAT
tuelle réad(ALAT>N)
ministration après 3 mois
doit être
d'arrêt de
discutée en
traitement
fonction du
rapport bénéfice/risque
consultation
nouveau
d’un
carnet de
hépatosuivi
logue
Fiche
arrêt de
traitement*
nouveau
carnet de
suivi
Fiche
d’effet
indésirable*
N : concentration sérique normale
* Cf Annexes
Dossier 1995, XVI, 4
élévation
persistante
de 1'ALAT
(ALAT > N)
au-delà de
4 sem.
+
transaminasémie
1 fois/sem.
72
Le Point sur
Tacrine
bénins de la mémoire et les troubles neuropsychiatriques du
SIDA.
interactions avec les anesthésiques, les curarisants et les médicaments anticholinergiques doivent être prises en compte.
Posologie - Mode d'emploi
Des précautions d'emploi doivent être prises chez les
patients avec des antécédents d'épilepsie, d'asthme, d'ulcère
gastroduodénal, d'hépatite virale ou médicamenteuse.
La tacrine doit être administrée à intervalles réguliers 4 fois
par jour entre les repas. En cas de troubles digestifs, elle
peut être administrée pendant les repas.
Les effets cholinergiques de la tacrine limitent son utilisation en cas de pathologie du péristaltisme intestinal ou de
dysfonctionnement sphinctérien, et en cas de bradycardie.
La posologie doit être progressive et adaptée en fonction
des critères de surveillance du taux de l'ALAT (Tableau VI)
et des effets cholinergiques.
La dose initiale de tacrine est de 40 mg/j (en 4 administrations quotidiennes) pendant 6 semaines, puis elle est augmentée de 40 mg toutes les 6 semaines jusqu'à 80 mg/j puis
120 mg/j, dose thérapeutique moyenne recommandée. La
posologie maximale de 160 mg/j peut être autorisée si la
tolérance le permet.
L’insuffisance rénale ne nécessite pas de prendre des précautions particulières (43).
Interactions médicamenteuses
1. Théophylline
La surveillance de la concentration d'ALAT est effectuée :
- toutes les 2 semaines jusqu'à la 12ème semaine après le
début du traitement,
- puis une fois par mois pendant 3 mois, ensuite tous les trimestres pendant la période d'entretien.
Cette surveillance stricte est réalisée pendant toute la durée
du traitement. Avec l’évolution clinique, les effets cholinergiques, la compliance... elle conditionne le renouvellement
ou non de la prescription de la tacrine.
En cas d'élévation du taux de l'ALAT, la conduite à tenir est
celle mentionnée au Tableau V (43).
La tacrine peut diminuer la clairance plasmatique de la
théophylline ce qui se traduit par un risque de surdosage en
théophylline par inhibition du métabolisme de la théophylline au niveau du cytochrome P450 1A2.
2. Cimétidine
La cimétidine peut augmenter les concentrations plasmatiques de tacrine par inhibition du métabolisme hépatique
de la tacrine.
3. Substances cholinergiques
Contre-indications
Les cholinomimétiques et les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent théoriquement exercer un effet cholinergique
synergique avec la tacrine.
La tacrine est contre-indiquée :
- en cas de maladie hépatique évolutive et de séquelles chez
les patients ayant présenté une élévation de l'ALAT supérieure à 3 fois la LSN, persistante après une réduction posologique
ou après arrêt et tentative de réintroduction de la tacrine ;
4. Substances anticholinergiques
- chez les patients ayant développé un ictère avec une bilirubinémie ≥ 51 µmol/l lors d'un précédent traitement par la tacrine ;
Les substances anticholinergiques peuvent exercer un effet
antagoniste associées à la tacrine. Cet effet de la tacrine sur
ce type de médicaments peut être bénéfique si l’effet anticholinergique est un effet indésirable.
- chez les patients présentant un ulcère gastroduodénal évolutif non traité ou une hypersensibilité connue aux substances cholinergiques.
Elle ne doit pas être administrée aux femmes en période
d'activité génitale (43).
5. Médicaments bradycardisants
L'effet vagotonique de la tacrine doit être pris en compte
lors de son association aux médicaments bradycardisants
(les bêtabloquants par exemple).
Précautions d'emploi
En cas d'intervention chirurgicale, le traitement par la tacrine
doit être suspendu ; si le traitement ne peut être arrêté, les
Dossier 1995, XVI, 4
6. Médicaments hépatotoxiques
73
Le Point sur
Tacrine
L'effet hépatotoxique de la tacrine doit être pris en compte lors
de son association aux médicaments hépatotoxiques (macrolides, certains antituberculeux, hypolipémiants par exemple).
Ce type d’interaction est purement théorique pour l’instant.
PACO, les fiches de suivi doivent être envoyées jusqu’au
Compte tenu de l’évolution lente (sur plusieurs années) de
la MA des études cliniques à long terme seraient nécessaires pour confirmer les résultats significatifs obtenus lors
des études dont la durée maximale est de 30 semaines.
7. Médicaments responsables d'ulcère digestif
Les autorités de santé ont recommandé la dose moyenne de
120 mg/j. De façon pragmatique, sur une population de
patients traités, c’est cette dose de 120 mg/j qui sera la plus
proche de la dose optimale puisqu’elle intègre à la fois l’efficacité clinique et la prise en compte des effets indésirables. Cela dit, sur le plan individuel, une dose de 160 mg/j
peut être préconisée si elle est tolérée.
Les médicaments responsables d’ulcères digestifs tels les
AINS ne doivent pas être associés à la tacrine, compte-tenu
des effets indésirables de celle-ci (42).
Grossesse - allaitement
Les effets indésirables les plus fréquents sont les effets cholinergiques. L’hépatotoxicité, qui lorsqu’elle existe, survient dans les 12ères semaines, pourrait être un facteur
limitant.
La tacrine ne doit pas être administrée chez la femme en
période d'activité génitale.
9ème mois, mais elles ne sont pas exploitées par le Centre
de Bordeaux.
Surdosage
CONCLUSION
La tacrine peut entraîner une faiblesse musculaire et une
paralysie des muscles respiratoires.
Antidote : anticholinergiques atropiniques (42).
La difficulté d'évaluation de l'efficacité de la tacrine dans la
MA est liée à des problèmes méthodologiques.
En effet, aujourd’hui il ne peut être établi qu’un diagnostic
probable de la maladie ; les échelles d'évaluation des fonctions cognitives, d'impression globale de changement du
clinicien et de l'entourage, et les échelles d'activités de vie
quotidienne sont très hétérogènes.
DISPENSATION DE LA TACRINE
La circulaire DGS/DH/DSS N°68 du 9 septembre 1994,
fixe les modalités de prescription, de dispensation, de prise
en charge et de surveillance du bon usage et des effets indésirables de la tacrine (COGNEX) dans les hôpitaux (cf
Annexes).
Compte tenu de l'évolution lente (sur plusieurs années) de
la MA des études cliniques à long terme seraient nécessaires pour confirmer les résultats significatifs obtenus lors
des études dont la durée maximale est de 30 semaines.
La dispensation est subordonnée à la prescription d'un neurologue, psychiatre, médecin polyvalent, gériatre (ou
médecin exerçant en gériatrie, dans un département, service, unité fonctionnelle ou structure spécialisée dans l’une de
ces 3 disciplines). Elle est limitée aux indications retenues
dans l'autorisation de mise sur le marché.
La tacrine est soumise à un circuit particulier de dispensation par les pharmacies hospitalières avec un suivi du bon
usage et des effets indésirables au moyen de fiches de prescriptions et de suivi biologique, des effets indésirables et
d'arrêt du traitement.(cf Annexes).
Les autorités de santé ont recommandé la dose moyenne de
120 mg/j. De façon pragmatique, sur une population de
patients traités, c’est cette dose de 120 mg/j qui sera la plus
proche de la dose optimale puisqu’elle intègre à la fois l’efficacité clinique et la prise en compte des effets secondaires. Cela dit, sur le plan individuel, une dose de 160 mg/j
peut être préconisée si elle est tolérée.
De nombreuses sorties d'études sont dues à des problèmes
majeurs de tolérance.
Si les effets cholinergiques de la tacrine peuvent être maîtrisés en diminuant la posologie ou s’ils peuvent aussi disparaitre spontanément, l’hépatotoxicité pourrait jouer un
rôle limitant dans sa prescription. Le résultat du suivi actuel
des 5000 patients sous tacrine devrait le dire.
L'élévation du taux de l'ALAT est essentiellement dépendante du temps et des variations interindividuelles de la
pharmacocinétique. Sa surveillance est impérative.
Le suivi du bon usage et l'enquête de pharmacovigilance à
court et long termes réalisé dans le cadre de l'étude PACO
(Pharmacosurveillance Active COGNEX), a porté sur les
5000 premiers patients auxquels la tacrine aura été prescrite, sur un suivi minimal de 3 mois. L'objectif est de s’assurer du bon usage du produit et de valider en France les
connaissances sur la tolérance hépatique de la tacrine.
Remarque
Dans le cadre théorique de la circulaire relative à l’étude
Dossier 1995, XVI, 4
Plusieurs molécules appartenant à la classe des inhibiteurs
74
Le Point sur
Tacrine
de l'acétylcholinestérase ont fait l'objet d'études préliminaires.
D. Guelfi. MASSON, Paris 1989.
ll - Eagger SA, Levy R, Sahakain B J. Tacrine in
Alzheimer's disease. Lancet 1991 ; 337 (8748) : 989-92.
12 - Farlow M, Gracon SI, Hershey LA, Lewis KW,
Sadowsky CH, Dolan-Ureno J et al. A controlled trial of
tacrine in Alzheimer's disease. JAMA 1992 ; 268 (18):
2523-9.
La velnacrine ou 1- Hydroxytacrine (métabolite de la tacrine), la galanthamine (alcaloïde de Galanthus nivalis) et
l'heptylphysostigmine peuvent laisser espérer d'autres développements pharmacologiques dans la traitement de la
maladie d'Alzheimer (24, 37).
13 - Folstein MF, Folstein SE, Mc Hugh PR. Mini-Mental
State: a pratical method for grading the cognitive state of
patient for the clinician. J Psychiatr Res 1975 ; 12 : 189-98.
14 - Forsyth DR, Wilcock GK, Morgan RA, Truman CA,
Ford JM, Roberts CJC. Pharmacokinetics of tacrine hydrochloride in Alzheimer's disease. Clin Pharmacol Ther 1989 ;
46 : 63441.
15 - Fredj G, Dietlin F, Barbier G, Jasmin C, Bonhomme L,
Esctein S et al. Comparaison de l'hépatotoxicité de la tacrine chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ou
du SIDA. Thérapie 1992 ; 47 : 245-7.
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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Alzheimer's disease. Acta Neurol Scand 1992 ; 139 : 69-74.
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Bayce P. Open trial of tacrine therapy in 70 HIV infected
patients. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1992 ; 30 (9) :
313-6.
2 - Bartus RT, Dean III RL., Beer B, Lippa AS. The cholinergic hypothesis of geriatric memory dysfonction. Science
1982 ; 217 (30) : 408-16
17 - Gauthier S, Bouchard M, Lamontague A, Bailey P,
Bergman H, Ratner J et al. Tetrahydroaminoacridine - lecithin combination treatment in patients with intermediatestage Alzheimer's disease. N Engl J Med 1990 ; 332 : 1272-6.
3 - Boller P; Forette F. Alzheimer's disease and THA: a
review of the cholinergic theory and of preliminary results.
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4 - Chatellier G, Lacomblez L. Tacrine (tétrahydroaminoacridine ;T.H.A.)and lecithin in senile dementia of the
Alzheimer type: a multicentric trial. Br Med J 1990 ; 300 :
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18 - Gustafson L. Physostigmine and tetrahydroaminoacridine treatment of Alzheimer's disease. Acta Neurol Scand
1993 ; 88 (suppl 149) : 39-41.
19 - Hachinski VC, Iliff LD, Zilhka E, Du Boulay GH, Mc
Allister VL, Marshall J et al. Cerebral Blood Flow in
Dementia. Arch Neurol 1975 ; 32 : 632-7.
5 - CIM-10/ICD-10. Classification Internationale des
Troubles mentaux et des troubles du comportement.
Descriptions cliniques et directives pour le diagnostic.
Traduction CB Pull. OMS Masson, Paris 1993.
20 - Hakansson L. Mechanism of action of cholinesterase
inhibitors in Alzheimer's disease. Acta Neurol Scand 1993 ;
88 (suppl 149) : 7-9.
6 - Clinical Global assessment scale (CGI, CIBI) in:
ECDEU Assessment Manuel for Psychopharmacology.
Guy W (Ed). Rockville, Maryland. US Departement of
Health, Education and Welfare, 1976 ; Dhew Publication:
217-222.
21 - Hammel P, Laerrey MD, Bernuau J, Kalafat M,
Freneaux E, Babany G et al. Acute hepatitis after tetrahydroaminoacridine administration for Alzheimer's disease.
J Clin Gastroenterol 1990 ; 12 (3) : 329-31.
7 - Davies P., Maloney AJF. Selective loss of central cholinergic neurons in Alzheimer's disease. Lancet 1976 ; 2 :
1403.
22 - Hartvig P, Askmark H, Aquilonius SM, Viklund L,
Lindstrom B. Clinical pharmacokinetics of intravenous and
oral 9-amino 1-2-34- tetrahydroacridine, tacrine. Eur J Clin
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8 - Davis KL, Thal LJ, Gamzu ER, Davis CS, Woolson R F,
Gracon SI et al. A double-blind, placebo-controlled multicenter Study of tacrine for Alzheimer's disease. N Engl J
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23 - Henderson AS. Alzheimer's disease in its epidemiological context. Acta Neurol Scand 1993; 88 (suppl 149): 1-3
9 - Dejong R., Osterlund O., Roy G. Measurement of quality of life change in patients with Alzheimer's disease.
Clinical therapeutics 1989 ; 11 : 545-54.
24 - Johansson IM, Nordberg A. Pharmacokinetic studies of
cholinesterase inhibitors. Acta Neurol Scand 1993 ; 88
(suppl 149) : 22-5.
10 - DSM III-R Manuel diagnostique et statistique des
troubles mentaux. Traduction française coordonnée par J.
25 - Knapp MT, Knopman DS, Solomon PR, Pendlebury W
W, Davis CS, Gracon SI et al. A 30 weeks randomized
Dossier 1995, XVI, 4
75
Le Point sur
Tacrine
controlled trial of high-dose tacrine in patients with
Alzheimer's disease. JAMA 1994 ; 271 (13) : 985-91.
40 - Vetel JM. Douze questions sur l’efficacité de la tacrine. Lett Pharmacol 1994 ; 8 (suppl au n°6) : 15-20.
26 - Lawton M, Brody E. Assessment of older people: Self
maintening and instrumental activities of daily living.
Gerontologist 1969; 9: 179-86.
41 - Watkins PB, Zimmerman HY, Knapp MJ, Gracon SI,
Lewis KW. Hepatotoxic effects of tacrine administration in
palients with Alzheimer's disease. JAMA 1994 ; 271 (13) :
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27 - Leber PD. Letter adressing issues affecting the implementation of the clinicians Global Assessment.
Departement of health and Human Services. FDA 1991.
28 - Maltby N,Broe GA, Ceasey H, Jorm AF, Cristensen H,
Brooks WS. Efficacty of tacrine and lecithin in mild to
moderate Alzheimer's disease: double blind trial. Br Med J
1994 ; 308 : 879-83.
42 - Winblad B, Messamore E, O'Neill C, Cowburn R.
Biochemical pathology and treatment strategies in
Alzheimer's disease: emphasis on the cholinergic system.
Acta Neurol Scand 1993 ; 88 (suppl 149) : 4-6
43 - Documents des Laboratoires Parke-Davis.
29 - Mc Khann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R,
Price D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer's
disease: Report of the NINCDS-ADRDA Work group
under the auspices of Departement of Health and Human
Services Task Force on Alzheimer's disease. Neurology
1984 ; 34 : 939-44.
Abstract
The Alzheimer’s Disease (AD) is a primary degenerative
dementia characterized by a neurodegenerative disorder. Its
origin is still unknown.
It consists in troubles of the memory and of the other cognitive functions. The daily life of the patients is disturbed. It
should exist an alteration of the serotoninergic and dopaminergique neurotransmission and an important and specific
deficit in choline acetyltransferase. The diagnosis is only
based on clinical parameters.
30 - Nordberg A. Effect of long-term treatment with tacrine
(THA) in Alzheimer's disease as visualized by PET. Acta
Neurol Scand 1993 ; 88 (suppl 149) : 62-5.
31 - Perry EK, Tomlinson BE, Blessed G, Bergmann K,
Gibson PH, Perry RH. Correlation of cholinergic abnormalities with senile plaques and mental test scores in senile
dementia. Br Med J 1978 ; 2 : 1457-9.
32 - Petit H, Pasquier F. Étude critique des essais de la tacrine. Lett Pharmacol1994 ; 8 (suppl au n°6) : 21-5.
With the tacrine, a symptomatic treatment of dementia
Alzheimer type can be envisaged. This drug inhibits the
enzymatic activity of acetyl cholinesterase and slows down
the acetylcholine degradation in the space synaptic. It is
getting through hemato-encephalic barrier and diffuses in
the cortex, hippocampus, thalamus and striatum. It is metabolized in the liver (cytochrome P4501A2). Some controlled clinical trials have shown a significative efficacy of the
tacrine in patients with mild to moderate AD.
The initial dose is 40 mg/per day (divided in four administrations /day) during six weeks. Then the dose is increased
by 40 mg every six weeks up to 80 mg/day and then 120
mg/day which is the therapeutical dose recommanded. 160
mg/day may be authorized as the highest dose if the tolerance is satisfactory. The main side effect of the tacrine is
the hepatotoxicity. It induces a reversible increase of the
blood hepatic transaminases almost of the alanine aminotransferase. The concentration of this enzyme in the blood
has to be controlled during the treatment. Other side effects
are connected with the cholinergic properties of the tacrine.
Some strict procedures have to be respected for the dispensation, the prescription, and the supervision medicale of the
treatment.
Considering the long and slow evolution of this pathology,
it is now important for a best evaluation of efficacy and
tolerance to realize clinical trials during a longer period
than 30 weeks.
33 - Reisberg B, Ferris SH, Mony D, Deleon J, Crook T. The
global deterioration scale for assessment of primary degenerative dementia. Am J Psychiatry 1982 ; 139 : 1136-9.
34 - Rosen W.G, Mohs RC, Davis KL. A new rating scale
for Alzheimer's disease. Am J Psychiatry 1984 ; 141 : 135664.
35 - Selen A, Balogh L, Siedlik P, Posvar E, Kinkel A,
Welling P. Pharmacokinetics of tacrine in healty subjects.
Pharm Res 1988 ; 5 : 218.
36 - Shigeta M, Persson A, Viitanen M, Winblad B,
Nordberg A. EEG regional change during long-term treatment with tetrahydroaminoacridine (THA) in Alzheimer's
disease. Acta Neurol Scand 1993 ; 88 (suppl 149) : 58-61.
37 - Sigfried KR. Pharmacodynamic and early clinical studies with velnacrine. Acta Neurol Scand 1993 ; 88 (suppl
149) : 26-8.
38 - Signoret JL, Hauw JJ. (eds). Maladie d'Alzheimer et
autres démences. Edition Médecine Sciences. Flammarion
Paris 1991.
39 - Summers WK, Majovski LU, Marsh GM, Tachiki K,
Kling A. Oral tetrahydroaminoacridine in long-term treatment of senile dementia, Alzheimer type. N Engl J Med
1986 ; 315 (20) : 1241-5.
Dossier 1995, XVI, 4
76
Le Point sur
Tacrine
ANNEXES
ÉCHELLE D'ÉVALUATION DES FONCTIONS COGNITIVES
MMSE OU MINI MENTAL STATE EXAMINATION
Le score maximum est de 30. Chaque réponse correcte est représentée par un score de 1 point.
1. ORIENTATION
Le score maximal est de 10.
Quel est la date aujourd'hui ?
Date
1
o
En quelle année sommes-nous ?
Année
1
o
En quel mois sommes-nous ?
Mois
1
o
Quel jour de la semaine sommes-nous ?
Jour
1
o
En quelle saison sommes-nous ?
Saison
1
o
Où sommes-nous ici ?
Hôpital
1
o
A quel étage sommes-nous ?
Étage
1
o
Dans quelle ville sommes-nous ?
Ville
1
o
Dans quel département (province) sommes-nous ?
Département
1
o
Dans quel pays sommes-nous ?
Pays
1
o
Demander au sujet s'il accepte que vous testiez sa mémoire.
Citron
1
o
Puis dites: « citron, clé, ballon » clairement et lentement.
Clé
1
o
Après avoir prononcé les trois mots, demander au patient de
les répéter.
Ballon
1
o
2. MÉMOIRE IMMÉDIATE
Le score maximal est de 3.
La première répétition détermine le score du patient (0-3),
continuer à lui demander de répéter jusqu'à ce qu'il ait
Dossier 1995, XVI, 4
77
Le Point sur
Tacrine
3. ATTENTION ET CALCUL
Le score maximal est de 5.
Demander au patient de commencer à 100
Réponse
et de compter à rebours en soustrayant 7
93
1
à chaque étape.
86
1
Arrêter le test après 5 soustractions
79
1
(93, 86, 79, 72, 65).
72
1
Indiquer le nombre total de réponses correctes.
65
1
Si le sujet ne peut ou ne veut effectuer le test
E
1
du compte à rebours, demandez-lui d'épeler
D
1
le mot « monde » en partant de la fin.
N
1
Le score correspond au nombre de lettres
O
1
en bonne position.
M
1
Demandez au sujet s'il se souvient
Citron
1
des trois mots qu'il a répétés précédemment.
Clé
1
Score 0-3.
Ballon
1
Présenter une montre au sujet
Montre
1
et lui demander de nommer l'objet.
Faire de même avec un crayon.
Crayon
1
o
o
Répétition
1
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
Par exemple, ednom = 5, edonm = 3, dnome = 3.
4. MÉMOIRE
Le score maximal est de 3.
o
o
o
5. LANGAGE
Le score maximal est de 9.
Nommer les objets
Répétition
Demander au sujet de répéter
« Pas de mais, de si, ni de et ».
Dossier 1995, XVI, 4
78
Le Point sur
Tacrine
5. LANGAGE (suite)
Ordre en trois étapes
Donner au sujet une feuille de papier et lui dire :
Prend le papier
« Prenez cette feuille de papier, pliez-la par le
dans la main droite
1
milieu et posez-la par terre ».
Plie le papier par le milieu
1
Pose le papier sur le sol
1
o
o
o
Ferme les yeux
1
o
Écrit une phrase
1
o
Dessine les pentagones
1
o
Lecture
Dire au patient : Lisez et faites ce qu'il y a
sur cette feuille de papier (« Fermez vos yeux »).
Indiquer que la réponse est correcte,
uniquement dans le cas où le sujet a réellement
fermé les yeux.
Écriture
Donner au sujet la feuille de papier vierge et
lu idemander d'écrire spontanément.
Elle doit contenir un sujet, un verbe et posséder
un sens.
L'exactitude de la grammaire et de la ponctuation
n'est pas nécessaire.
6. PRAXIES CONSTRUCTIVES
Copier
Sur la page fournie, demander au sujet de recopier
le dessin des pentagones donnés en exemple.
Les dix angles doivent être présents et deux
doivent se recouper afin que le score soit
de 1 point.
Le tremblement et la rotation n'interviennent
pas dans le score.
Dossier 1995, XVI, 4
79
Fiche : Nouvelles interactions médicamenteuses
Thériaque
IAM
Nouvelles Interactions Médicamenteuses
dans THÉRIAQUE*
Les nouvelles interactions médicamenteuses (IAM) rapportées dans cette rubrique de DOSSIER sont le fruit des études
menées par le Groupe de travail « INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES » de l’Agence du Médicament, auquel participe le Directeur du CNIMH.
Ne sont retenues et validées que les interactions cliniquement significatives, c’est à dire susceptible de provoquer ou de
majorer des effets indésirables ou d’entraîner, par réduction de l’activité, des carences thérapeutiques.
Le travail du groupe est fondé sur une sélection d’IAM établie à partir des données de la littérature internationale et de l’expérience pratique des utilisateurs. L’ensemble des IAM est périodiquement revu et complété en fonction de l’évolution des
connaissances.
La présentation des nouvelles interactions validées est celle adoptée dans Thériaque* et comprend :
- 1) une grille de synthèse où figurent les deux médicaments impliqués dans l’IAM, les caractéristiques de l’IAM : «décrite»
ou «extrapolée», les voies d’administration des deux médicaments, la nature : « contre-indication », « association déconseillée », « précautions d’emploi », « à prendre en compte », le type : « antagonisme », « augmentation toxicité », « potentialisation », « synergie »), le sens de l’IAM, la validation par l’Agence : «oui» ou en « attente »
- 2) un texte explicatif décrivant le mécanisme de l’IAM et indiquant les mesures à prendre ; il est accompagné de références
bibliographiques,
- 3) la liste des médicaments (substance active, produit, spécialité, classe pharmacothérapeutique ou chimique) concernés par
l’interaction.
* Banque de données télématique sur les médicaments disponibles en France accessible sur 36 16 CNIMH, dans le
CD Rom Euromed®, dans différents logiciels d’aide à la dispensation et/ou la prescription médicamenteuse.
Médicament ou Classe 1
TACROLIMUS
Médicament ou Classe 1
DIDANOSINE (DDI)
Médicament ou Classe 2
MELPHALAN
Médicament ou Classe 2
GANCICLOVIR
Interaction
DÉCRITE
Interaction
DÉCRITE
Voie 1
GÉNÉRALE
Voie 1
ORALE
Voie 2
GÉNÉRALE
Voie 2
ORALE
Nature
ASSOCIATION DÉCONSEILLÉE
Nature
ASSOCIATION DÉCONSEILLÉE
Type
AUGMENTATION TOXICITÉ
Type
AUGMENTATION TOXICITÉ
Sens
ACTION RÉCIPROQUE
Sens
ACTION RÉCIPROQUE
Validé par Agence du Médicament
OUI
Validé par Agence du Médicament
Il est déconseillé d’associer le tacrolimus et les cytostatiques,
en raison de l’immunodépression excessive, avec risque d’apparition d’un pseudo-lymphome, qui en résulte.
OUI
Il est déconseillée d’associer la didanosine et le ganciclovir de
manière concomitante par voie orale, en raison :
- du risque d’augmentation des effets indésirables de la didanosine par augmentation importante de son taux circulant ;
- du risque de diminution de l’efficacité du ganciclovir par
diminution de son taux circulant.
Avec le melphalan à fortes doses, il est observé une détérioration importante de la fonction rénale, en raison de la synergie
des effets toxiques des deux produits.
Il convient d’administrer les deux médicaments au moins à
deux heures d’intervalle.
Substance active :
tacrolimus
Substance active :
melphalan
Substance active :
didanosine
Substance active :
ganciclovir
Spécialité :
- FK 506 FUSIJAWA
Spécialités :
- ALKERAN 2MG CPR
- ALKERAN 50MG/10ML
PDR LYO ET SOL INJ
Spécialités :
- VIDEX 100MG CPR PR SUSP BUV
- VIDEX 150MG CPR PR SUSP BUV
- VIDEX 25MG CPR PR SUSP BUV
- VIDEX 50MG CPR PR SUSP BUV
Spécialités :
- CYMEVAN 500MG
PDR LYO INJ
- CYMEVAN 250MG GELULE
SOL INJ NC
Dossier 1995, XVI, 4
84
Fiche : Nouvelles interactions médicamenteuses
Thériaque
Médicament ou Classe 1
ESMOLOL
Médicament ou Classe 1
SUMATRIPTAN
Médicament ou Classe 2
DILTIAZEM
Médicament ou Classe 2
AMITRIPTYLINE
Interaction
DÉCRITE
Interaction
DÉCRITE
Voie 1
GÉNÉRALE
Voie 1
GÉNÉRALE
Voie 2
GÉNÉRALE
Voie 2
GÉNÉRALE
Nature
ASSOCIATION DÉCONSEILLÉE
Type
AUGMENTATION TOXICITÉ
Sens
ACTION SUR LE PREMIER TERME
Il est contre-indiqué CONTRE-INDICATION
d’associer :
Nature
- le sumatriptan d’une part,
TOXICITÉ
les IMAO sélectifs etAUGMENTATION
non sélectifs, les inhibiteurs
sélectifs de
-Type
la recapture de la sérotonine, la clomipramine, l’imipramine et
Sens
ACTION RÉCIPROQUE
l’amitriptyline d’autre part.
En
effetpar
uneAgence
telle association
fait courir un risque
Validé
du Médicament
OUId’hypertension artérielle et de vasoconstriction artérielle coronaire.
Validé par Agence du Médicament
OUI
Le mécanisme de cette interaction correspond à une addition
des effets sérotoninergiques des deux substances.
Il est déconseillé d’associer l’esmolol et certains inhibiteurs
calciques (bépridil, dildiazem, vérapamil), en cas d’altération
de la fonction ventriculaire gauche, en raison du risque majoré
de troubles du rythme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), de
troubles de la conduction auriculo-ventriculaire et de défaillance cardiaque qui en résulte.
Il convient de respecter un délai, variable suivant la pharmacocinétique de la molécule, entre l’arrêt du médicament sérotoninergique et l’instauration du traitement par le sumatriptan.
Le mécanisme de cette interaction correspond à une synergie
des effets cardiaques des deux substances.
Substance active :
esmolol
Substance active :
diltiaezm
Spécialités :
Spécialités :
- BREVIBLOC 100MG:10ML
IV SOL INJ
- BREVIBLOC 2,5G/10ML
SOL INJ
- BI TILDIEM 120MG LP CPR
- BI TILDIEM 90MG LP CPR
- DELTAZEN 300MG LP
GELULE
- DIACOR LP 120MG GELULE
- DIACOR LP 90MG GELULE
- DILRENE 300MG LP
GELULE
- DILTIAZEM PANPHARMA
60MG CPR
- MONO TILDIEM 200MG
LP GELULE
- MONO TILDIEM 300MG
LP GELULE
- TILDIEM 100MG PDR
LYO INJ
- TILDIEM 25MG/5ML PDR
LYO INJ
- TILDIEM 300MG LP
GELULE NSFP
- TILDIEM 60MG CPR
Dossier 1995, XVI, 4
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Substance active :
sumatriptan
Substance active :
amitriptyline
Spécialités :
- IMIGRANE 100MG CPR
- IMIGRANE 6MG/0,5ML
SOL INJ
- INJECT 6MG/0,5ML
SOL INJ NC
- MONTASE 100MG CPR NC
- MONTASE 6MG/0,5ML
SOL INJ
- SUVALAN 100MG CPR NC
- SUVALAN 6MG/0,5ML
SOL INJ
Spécialités :
- ELAVIL 10MG CPR
- ELAVIL 25MG CPR
- LAROXYL 25MG CPR
- LAROXYL 50MG CPR
- LAROXYL 25MG/2ML
SOL INJ
- LAROXYL 40MG/ML
SOL BUV GTTE
- LIMBITROL GELULE NSFP
- MUTANXION CPR DRAG
NSFP
- MUTASPLINE CPR DRAG
NSFP
Exemples Thériaque
Exemples Thériaque
Méthadone AP-HP
Méthadone chlorhydrate AP-HP dans Thériaque*:
Quelques exemples
* Banque de données sur le médicament :
- sur minitel, 36 16 CNIMH (1,29 F la minute)
- sur CD ROM EUROMED (regroupe les données de Thériaque et d'autres banques de renommée internationale
Index Nominum et Martindale notamment)
RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS EFFETS
MODE D’UTILISATION
INDÉSIRABLES (EI)
Exemple d’EI cliniques : ACCOUTUMANCE,
DEPENDANCE, SYNDROME DE SEVRAGE
METHADONE CHL APHP 5MG/3,75ML SIROP
METHADONE CHL APHP 10MG/7,5ML SIROP
METHADONE CHL APHP 20MG/15ML SIROP
en sirop flacon unidose
EI A DOSE THERAPEUTIQUE
EI modérés ou graves :
Statut : AMM prescription restreinte / décret 94-1030
« L’administration des opiacés s’accompagne de l’apparition d’une tolérance et d’une dépendance physique et psychique. Ces manifestations varient en intensité suivant les
opiacés. Le développement d’une tolérance est nettement
moins prononcé pour les agonistes partiels et agonistesantagonistes.
La dépendance physique se définit par l’apparition d’un
syndrome de sevrage lorsque la prise d’opiacés est arrêtée
brusquement ou à la suite de l’administration d’un antagoniste pur (naloxone). Le syndrome de sevrage comporte les
signes suivants : rhinorrhée, larmoiement, baillement, frissons, hyperventilation, hyperthermie, mydriase, myalgie,
anxiété, diarrhées, vomissements.
Le syndrome de sevrage aux agonistes-antagonistes présente des signes différents : il s’agit surtout d’anorexie,
d’anxiété, de tachycardie, de frissons et de crampes abdominales.
Réf: Magistretti PJ Opianalgésiques et peptides endogènes
In Pharmacologie 1992 ch 23: 321-336 Frison-Roche et
Staltkine Eds. »
Particularité statut : prescription initiale hospitalière
Mode d’administration : prescription sur carnet à
souche limitée à 7 jours ; à administrer quotidiennement
sous contrôle médical ou infirmier
CLASSES
Pharmaco-thérapeutique (CNIMH) : Analgésiques
morphinomimétiques - Désintoxication aux opiacées
ATC (Anatomical Therapeutical Clinical Classification) :
Dérivés de la diphénylpropylamine / Méthadone (code
N02AC02)
EPhMRA (European Pharmaceutical Market Research
Association) : Analgésiques / Narcotiques (code N02A)
CONTRE-INDICATIONS
Fréquence : FREQUENT
Hypersensibilité à la méthadone
Circonstance favorisante : A FORTE DOSE
Enfant de moins de 15 ans
Moments de survenue :
« la tolérance s’installe progressivement au cours du traitement. Le syndrome de sevrage s’observe après l’arrêt du
traitement par les opiacés (6 à 10 heures après la dernière
prise de morphine par exemple) »
Insuffisance respiratoire grave
INDICATIONS
"Ce traitement est réservé aux adultes et adolescents volontaires. La méthadone est indiquée dans le traitement substitutif des pharmacodépendances majeures aux opiacés dans
le cadre d’une prise en charge médicale, sociale et psychologique..."
Dossier 1995, XVI, 4
Conduite à tenir :
« La tolérance à la morphine peut être en partie prévenue
par l’optimisation de la posologie, par le choix de doses
minimales quotidiennes suffisantes ».
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Exemples Thériaque
Exemples Thériaque
Tacrine chlorhydrate
Tacrine chlorhydrate dans Thériaque*:
Quelques exemples
* Banque de données sur le médicament :
- sur minitel, 36 16 CNIMH (1,27 F la minute)
- sur CD ROM EUROMED (regroupe les données de Thériaque et d'autres banques de renommée internationale, Index Nominum et Martindale notamment)
RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS
Femme en âge de procréer
MODE D’UTILISATION
Grossesse - allaitement
COGNEX GELULE : 10MG / 20MG / 30MG / 40MG
INDICATION
Statut : AMM avec distribution particulière
Mode d’administration : à administrer de préférence
entre les repas ou au cours des repas si un trouble gastrointestinal se produit
"La tacrine est indiquée dans le traitement de la maladie
d’Alzheimer dans ses formes légères à modérées. Elle
n’est pas indiquée dans les formes débutantes, ni dans les
formes graves de la maladie, dans les autres démences,
dans les troubles bénins de la mémoire et dans les troubles
neuropsychiatriques du Sida."
CLASSES
EFFETS
Particularité statut : circulaire DGS/DH/DSS 68
du 09/09/94
INDÉSIRABLES (EI)
Ces EI ont été observés au cours des essais cliniques de la
tacrine (Cognex) : ictère, vertige, dyspepsie, douleur abdominale, diarrhée, anorexie, myalgie, asthénie, ataxie, somnolence diurne, insomnie, prurit, éruption cutanée, urticaire
Pharmaco-thérapeutique (CNIMH) : Inhibiteur
cholinesterase
ATC (Anatomical Therapeutical Clinical Classification)
Anticholinesterases / Tacrine (code N07AA04)
ICTERE (EI clinique) ; ALAT MODIFICATION,
ASAT MODIFICATION, PHOSPHATASE ALCALINE MODIFICATION, BILIRUBINE MODIFICATION (EI paracliniques)
EPhMRA (European Pharmaceutical Market Research
Association) : Autres médicaments du SNC, produits antitabac inclus / Autres médicaments du SNC (code N07A)
CONTRE-INDICATIONS
EI A DOSE THERAPEUTIQUE
EI modérés ou graves :
Hypersensibilité aux substances cholinomimétiques et aux composés chimiques apparentés à
l’acridine
« l’élévation des transaminases observée avec la tacrine
(Cognex) est le plus souvent isolée, mais elle peut être
associée avec une élévation des phosphatases alcalines
et/ou de la bilirubine, voire un ictère clinique »
Maladies hépatiques évolutives et séquelles de
maladie hépatiques (ictère, porphyrie hépatique, insuffi-
Fréquence :
« une augmentation des transaminases a été observée lors
d’un traitement par la tacrine (Cognex) dans 40 à 50 %
des cas ; l’apparition d’un ictère clinique est rare »
sance hépatocellulaire modérée ou grave)
Ulcères gastroduodénaux évolutifs non traités
Ictère avec bilirubinémie > 30mg/l, lors d’un pré-
Moments de survenue : AU COURS DU TRAITEMENT
cédent traitement par tacrine
Conduite à tenir :
« en cas de signes cliniques, le traitement sera suspendu »
Transaminasémie > 3N persistante après réduction
posologique de la tacrine ou après arrêt de traitement et tentative de réintroduction de la tacrine
Dossier 1995, XVI, 4
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Index
ABRÉVIATIONS
Évaluation thérapeutique :
Le point sur
Fiche
Critères de choix
Page x → = page x et suivantes(s)
LAAM voir Lévo-alpha-acétyl-méthadol
Laudanum (ET) 43
Lévo-alpha-acétyl-méthadol (ET) 17 →, 23, 25 →, 30 →, 34 →, 40
ET
PS
FC
CC
Maladie d'Alzheimer (PS) 61 →
Méthadone (ET) 17 →, 23, 25 →, 30 →, 34 →, 40
MMSE (Mini Mental State Examination) (PS) 62
Morphine (ET) 18 →
Acétylcholine (PS) 58, 60, 69 →
Acétylcholinestérase (PS) 58, 60, 69 →, 74
Agoniste opiacé (ET)
. Études cliniques 24 →
. Pharmacocinétique 23 →
. Propriétés pharmacologiques 16, 18 →
. Renseignements généraux 16 →
. Renseignements physicochimiques 16 →
. Renseignements thérapeutiques 33 →
ADAS (Alzheimer's Disease Assessement Scale) (PS) 62 →
ALAT (Alanine amino transférase) (PS) 69 →,80 →
ARCI (Addiction Research Center Inventory) (ET) 26
ASI (Addiction Severity Index) (ET) 26
Antagoniste opiacé voir Naltrexone
NALOREX® (ET) 17
Naltrexone (ET) 17 →, 23, 25 →, 30 →, 34 →, 40
Neurotransmis-sions cholinergiques (PS) 58, 60, 69 →
ORLAAM® (ET) 17
PACO (Pharmacosurveillance Active COGNEX) (PS) 74
PDS (Progressive Deterioration Scale) (PS) 63 →
Peptides opioïdes endogènes (P.O.E.) (ET) 19
Pharmacodépendance (ET) 13 →
Protéines G (ET) 19
PSMS (Physical Self Maintenance Scale) (PS) 63 →
Buprénorphine (ET)17 →, 23, 25 →, 30 →, 34 →, 40
RB 101 (ET) 44
Récepteurs membranaires : m, k, ∂ (ET) 19
Réseau ville - hôpital (ET) 8 →
Rétention (ET) 24 →
CGIC (Clinical Global Impression of Change) (PS) 62 →
CIBI (Clinical Interview Based Impression) (PS) 62 →
CIM 10 (ET) 12 →, (PS) 61 →
Circulaire DGS/DH/DSS N°68 (PS) 74, 80 →
CirculaireDGS/SP3 (ET) 50
Codéine (ET) 43 →
COGNEX® (PS) 59
SIDA 8
Stupéfiant 39 →
Substitution, maintenance et soutien 8 →
SUBUTEX® 17
Syndrome de sevrage 44 →
Dépendance physique (ET) 14
Dépendance psychique (ET) 15
Dépression respiratoire
Tacrine (PS)
. Effets indésirables 69 →
. Études cliniques 61 →
. Pharmacocinétique 60
. Propriétés pharmacologiques 60 →
. Renseignements généraux 59
. Renseignements physicochimiques 58
. Renseignements thérapeutiques 70 →
Test à la naloxone 35
Tolérance 13 →
Toxicomanie (ET) 9 →
Traitements de substitution 8 →
DSST (Digit Symbol Substitution Task) (ET) 26
DSM III-R (PS) 61
DSM IV (ET) 12 →
FCCA (Final Comprehensive Consensus Assessement) (PS) 63
→
Galanthamine (PS) 75
Hépatites virales (ET) 8
Hépatotoxicité (PS) 69 →,80 →
Heptylphysostigmine (75)
Héroïne (ET) 8 →
Velnacrine ou 1- Hydroxytacrine 75
IADL (Instrumenlal Activites of Daily Living) (PS) 63 →
Inhibiteur de l'acétylcholinestérase 58, 60, 69 →, 74
Dossier 1995, XVI, 4
Weak Opiate Withdrawal Scale (WOWS) 26
88