Tacrine

Dossier
Dossier
du CNIMH
Revue d’évaluation sur le médicament
Évaluation
thérapeutique
Le Point sur
Fiche
Opiacés dans la prise en
charge des toxicomanes
Tacrine
Nouvelles interactions
médicamenteuses
dans Thériaque
Centre National d’Information sur le Médicament Hospitalier
ISSN 0223.5242
Publication bimestrielle
1995, XVI, 4 SOMMAIRE
1995, XVI, 4
AGENCE
DU
MEDICAMENT

DOSSIER DU CNIMH
DOSSIER DU CNIMH
1995, Tome XVI, 4
Tous les articles publiés dans DOSSIER sont le fruit d'un travail col-
lectif, sur le fond et sur la forme, entre les Rédacteurs-Signataires, le
Comité de Rédaction, et la Rédaction du CNIMH d'une part, le
Comité de lecture et certains experts, spécialistes du sujet traité,
d'autre part. Sur chaque sujet, DOSSIER ne publie donc pas les opi-
nions de tel ou tel, mais réalise une analyse scientifique critique, la
plus objective possible.
Directeur de la Publication :J.M. Kaiser
RÉDACTION
Rédacteur en chef : M.C. Husson
Secrétaire de rédaction : C. Fréville
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Germain en Laye), C. Diviné (Créteil), F. Gimenez (Paris), C.
Guérin (Paris), C. Haegel (Liancourt), B. Sarrut (Paris).
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Germain en Laye), D. Cabrol (Paris), A. Combre † (Nantes), J.M.
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N° ISSN 0223.5242. N° de commission paritaire: 71987
CENTRE NATIONAL D'INFORMATION
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1901) dont la vocation est de dispenser une information rigoureuse
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Secrétariat-Abonnement :F. Prince
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Le CNIMH a la propriété des textes publiés dans ce numéro et se
réserve tous les droits de reproduction (même partielle), d’adapta-
tion, de traduction, pour tous les pays et par quelque procédé que ce
soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du Code Pénal art. 425).
Sommair
Sommaire e
Éditorial :Marie Caroline HUSSON
Opiacés dans la prise en charge
des toxicomanes
Éditorial : Xavier LAQUEILLE
Évaluation thérapeutique
Tacrine
Éditorial : Jean-Marie VETEL
Le Point sur
Fiche
Nouvelles Interactions médicamenteuses
dans Thériaque
Exemples Thériaque
Méthadone AP-HP
Tacrine
Index
Les résumés des derniers numéros parus
Au sommaire de Dossier depuis 1990...
Bulletin d’abonnement
Ventes 1995 (prix TTC) Abonnement :Institutions
Hospitalières et Particuliers : 820 F, Etranger : 1015 F -
Laboratoires :1538 F,Etranger : 1733 F
Numéro :Institutions Hospitalières et Particuliers : 154 F
Laboratoires : 308 F (tarif dégressif envisageable).
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La parution de ce numéro 4-1995 de Dossier du CNIMH amène plusieurs réflexions, intimement liées.
La première concerne le choix des deux thèmes traités dans ce numéro : «Opiacés dans la prise en char-
ge des toxicomanes», et «Tacrine». Les médicaments étudiés sont utilisés dans des pathologies bien différentes
mais posent en commun des problèmes importants :
- la mise en route de ces traitements médicamenteux ne peut s’envisager que dans le cadre d’une prise en char-
ge sociopsychologique du patient et de son environnement proche,
-l’efficacité de ces médicaments et plus précisément l’étendue des bénéfices - tacrine dans les symptômes de la
maladie d’Alzheimer dans ses formes légères à modérées, buprénorphine, méthadone et LAAM dans le traite-
ment substitutif de la dépendance aux opiacés, et naltrexone dans la prévention tertiaire pour éviter les rechutes
et en traitement de soutien après la cure de sevrage - est difficile à évaluer du fait de la complexité même des
pathologies et des multiples facteurs impliqués,
-l’évaluation du rapport bénéfice/risque de ces thérapeutiques actuellement reconnue dans les AMM doit être
considérée comme inachevée. Des études d’efficacité et de tolérance à plus long terme sont indispensables.
De là découle une seconde réflexion. Ces médicaments ont obtenu leur AMM récemment (mai 1994 pour
la tacrine), voire très récemment (juin 1995 pour la méthadone, octobre 1995 pour la buprénorphine). Ils sont
donc sortis des protocoles restreints d’expérimentation clinique pour affronter une plus large utilisation. De fait,
l’expérience des praticiens de terrain est maintenant déterminante.
Àcôté des données administratives, physicochimiques, galéniques, pharmacologiques, nous avons voulu que ces
articles - et leurs éditoriaux respectifs rédigés par des spécialistes confrontés au terrain - offrent aux profession-
nels de santé concernés par ces pathologies une image la plus fidèle possible de ce que doit être la réalité d’uti-
lisation de ces médicaments.
Cette complémentarité dans les informations donne le sens de la collaboration entre le CNIMH et l’Agence du
Médicament, collaboration déjà entamée en 1994 (voir éditorial Dossier 1994, XV, 5) et réalisée pour ce numé-
ro de Dossier (1).
La troisième réflexion concerne les axes de travail développés par le CNIMH depuis 15 ans et plus par-
ticulièrement sur trois types de collaborations qui ont été menées en 1995 :
-avec l’Agence du Médicament,
-avec la Fédération Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer (FNCLCC) dans le cadre de l’opération
SOR «Standards, Options et Recommandations»(2),
-avec des Centres d’information, Sociétés savantes, Associations de spécialistes...
Le CNIMH se plait ainsi à développer et rechercher des collaborations qui permettent d’optimiser encore l’in-
formation qu’il diffuse : plus scientifique, plus objective, mieux validée et plus adaptée au terrain.
Marie Caroline Husson
Rédacteur en Chef
Directeur du CNIMH
(1) Cette collaboration se poursuivra avec le prochain et dernier numéro de l’année (5/6 - 1995) qui aura pour thème les traitements
de la douleur.
(2) Bulletin du Cancer Vol 82 suppl 4, 1994 chez Elsevier. Ce numéro, qui reprend les monographies du Dossier Anticancéreux du
CNIMH (2/3 - 1994), a été transcrit sur un CD Rom largement diffusé par la FNCLCC à l’occasion du cinquantième anniversaire des
Centres Français de Lutte Contre le Cancer.
Dossier 1995, XVI, 4 3
Editorial
Editorial

Editorial
Editorial
Dossier 1995, XVI, 4 5
La prise en charge des toxicomanes doit être multifactorielle et spécialisée
Symptôme non spécifique d’une souffrance psychologique ou d’un désarroi social à l’adolescence, la toxicoma-
nie est une pathologie de la dépendance. Revendiquant une aide à l’abstinence, le toxicomane mobilise son interlocuteur
pour s’échapper dans une indépendance mythique. Il confronte notre désir d’assistance à ses limites et à ses ambiguïtés.
De fait, le processus toxicomaniaque perturbe gravement la personnalité et s’accompagne de co-morbidités psychiatriques,
somatiques et sociales sévères.
La prise en charge des sujets est habituellement tardive après plusieurs années d’intoxication. Elle est longue,
émaillée de nombreuses rechutes et accidents. Les décès ne sont pas rares.
Une réelle évolution psychologique est la seule voie vers une insertion socio-affective stable dans l’abstinence.
Les thérapeutiques médicamenteuses représentent un axe majeur dans le suivi de ces patients. Médicaments du
sevrage, traitements de substitution ou à visée prophylactique des rechutes, chimiothérapies psychotropes, sont indispen-
sables.
La France en ce domaine présentait un retard considérable. Le système de soins spécialisés aux toxicomanes y
apparaissait peu médicalisé.
Les approches anti-psychiatriques de la toxicomanie n’amenaient à voir dans le drogué qu’un sujet souffrant socialement
en niant toute psychopathologie et en refusant toute chimiothérapie.
L’explosion du SIDA, la mobilisation des associations de patients, l’écho des médias, et les questionnements du monde
médical ont alors interpellé vivement les pouvoirs publics.
Une politique de lutte contre la toxicomanie, avec en particulier une politique de substitution claire, ont été pro-
posées. Des moyens ont été mis en œuvre pour permettre une réorientation des structures spécialisées ou la formation des
personnels.
Médecins, somaticiens de santé publique et psychiatres manifestent à nouveau un intérêt pour cette pathologie
protéïforme. Nombreux sont les congrès, réunions et articles sur le sujet. Le travail réalisé dans cet article de DOSSIER
du CNIMH vient à point nommé pour rappeler quelle prise en charge chimiothérapeutique peut être proposée.
Depuis qu’une AMM a été attribuée à la méthadone puis à la buprénorphine (SUBUTEX®) dans cette pathologie, les trai-
tements de substitution sont officialisés. Les autres pratiques deviennent injustifiées. Cette clarification protège le méde-
cin des prescriptions abusives face aux pressions de certains sujets.
Mais les thérapeutiques médicamenteuses des toxicomanes ne se réduisent pas « au tout substitution ». Elles ne
doivent pas se développer au détriment des autres approches. Il ne peut être question de réduire la toxicomanie à un com-
portement isolé de dépendance aux drogues sans percevoir les implications psychologiques sous-jacentes.
Xavier LAQUEILLE
Service Hospitalo-Universitaire de Santé Mentale
et Thérapeutique des Professeurs LOO et OLIE
Centre Hospitalier Sainte-Anne, Paris

Opiacés dans la prise en charge des toxicomanes
Dossier 1995, XVI, 4
Évaluation
thérapeutique
Avec la participation de P. Beauverie*, J. Bouchez**, N. Poisson*, C. Jacquot*
et du Comité de Rédaction
*Service Pharmacie CH Paul Guiraud, 54 avenue de la République, 94806 Villejuif Cedex
** Centre Spécialisé de Soins pour Toxicomanes - Clinique Liberté, 10 rue de la Liberté, 92220 Bagneux
Remerciements : Xavier Laqueille (Paris)
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Résumé. Le traitement à grande échelle de la toxicomanie est un enjeu de santé publique face à la pandémie de SIDA et
d’hépatites virales. Il inclut les traitements de substitution par différentes substances opiacées agonistes {buprénorphine,
lévo-alpha-acétyl-méthadol (L.A.A.M.), méthadone} ou antagonistes (naltrexone). L’héroïne est l’opiacé le plus utilisé
dans le monde par les toxicomanes. La tolérance aux opiacés est caractérisée par une diminution de la durée et de l’inten-
sité des propriétés analgésiantes, euphorisantes, sédatives, par une forte élévation de la dose létale et par une potentialisa-
tion des effets psychomoteurs. Elle peut induire la répétition des prises et surtout l’augmentation de la quantité adminis-
trée. La dépendance physique se traduit par un syndrome de manque avec effets rebonds. Les mécanismes neurobiolo-
giques impliqués dans la dépendance physique ne sont pas clairement connus.
La pharmacologie des opiacés repose sur la découverte des peptides opioïdes endogènes (P.O.E.) et de leurs récepteurs
membranaires : µ,κ,∂,et d’un site de fixation non spécifique σ.La buprénorphine est agoniste partiel du récepteur µ.Elle
n’antagonise pas les agonistes purs. Le L.A.A.M. et la méthadone sont des agonistes sélectifs du récepteur µ;ils n’anta-
gonisent pas les autres opiacés mais en empêchent partiellement la fixation. La naltrexone est un antagoniste compétitif
des opiacés.
Une méta-analyse des résultats des traitements de substitution parus dans la littérature est rendue difficile par la diversité
des critères de bonne évolution sous traitement, malgré la mise au point de nouveaux outils d’évaluation standardisés. Les
premières études d’efficacité de la buprénorphine en tant que médicament de substitution ont permis de montrer qu’elle
possède une efficacité comparable à celle de la méthadone sur l’abstinence à l’héroïne et sur la rétention au traitement
(malade demeurant dans le cadre du traitement de substitution), de déterminer des posologies minimales et de s’assurer de
sa tolérance clinique. Les données cliniques sur le L.A.A.M. sont encore fragmentaires et le risque toxicologique encore
mal évalué chez l’homme. La méthadone reste la molécule de référence dans les études contrôlées internationales utilisant
des substances agonistes ; ces études sont encore peu nombreuses et peu documentées.
Les agonistes opiacés sont employés dans le traitement substitutif de la dépendance aux opiacés. La buprénorphine a obte-
nu l’AMM pour le traitement substitutif des pharmacodépendances majeures aux opiacés dans le cadre d’une prise en char-
ge médicale, sociale et psychologique. La méthadone est indiquée dans le traitement substitutif de la dépendance majeure
et avérée aux opiacés conformément au cadre réglementaire notamment chez la femme enceinte héroïnomane. Le
L.A.A.M. dispose d’une ATU dans le traitement substitutif de la dépendance aux opiacés. La naltrexone est indiquée dans
la prévention tertiaire pour éviter les rechutes et en traitement de soutien après la cure de sevrage, en consolidation. Les
contre-indications communes aux agonistes opiacés sont multiples mais toujours à reconsidérer en fonction des patholo-
gies associées. Ils potentialisent toutes les dépendances aux substances psycho-actives. L’arrêt brutal d’un traitement pro-
longé par un agoniste entraîne un syndrome de sevrage. L’utilisation de la naltrexone est formellement contre-indiquée
chez les sujets en état de dépendance aux opiacés (syndrome de sevrage grave et durable).
L’objectif d’un programme thérapeutique substitutif est la recherche de la posologie optimale pour chaque patient. Les
risques d’un sous-dosage, sans bénéfice médical, impliquant généralement la persistance de la prise de substances illicites
et l’abandon du traitement, prévalent sur les risques d’un surdosage. Dans tous les cas, un soutien psychosocial doit être
apporté au patient.
De nombreuses autres substances sont utilisées sans AMM au cours des prises en charge des toxicomanes, notamment le
Laudanum ou la codéine, fréquemment employée par les toxicomanes à des fins de sevrage ou pour apaiser le syndrome
de manque.
En cas d’arrêt brutal de la prise d’opiacés, un sevrage progressif peut être réalisé par la prise de diverses substances :
méthadone, clonidine ou guanfacine, associations naloxone / barbiturique anesthésique ou naloxone / benzodiazépine hyp-
notique, divers psychotropes...
Mots clés : Buprénorphine, Codéine, Héroïne, Métadone, Morphine, Naltrexone, Opiacé, Pharmacodépendance, Sevrage,
Substitution, Tolérance, Toxicomanie.