coagulation - Centre Hospitalier de Carcassonne

Médicaments de l’hémostase
19 octobre 2015
Réginald RIWER
Pharmacien
Centre Hospitalier Carcassonne
PLAN
1. Rappels sur Hémostase et Coagulation
2. Généralités
3. Différents traitements anticoagulants
4. Antiagrégants plaquettaires
5. Fibrinolyse
2
1. Rappels sur Hémostase et Coagulation
Rester liquide
pour circuler
Devenir solide
si lésion vasculaire
SANG
3
1. Rappels sur Hémostase et Coagulation
Thrombose, embolie
Facteurs
procoagulants
Hémorragie
4
1. Rappels sur Hémostase et Coagulation
Phénomène physiologique complexe, en cascade, faisant intervenir de
nombreuses protéines plasmatiques (facteurs de la coagulation) et aboutissant à la
formation d’un caillot afin d’arrêter l’hémorragie.
Intérêts de la coagulation :
Prévenir les saignements spontanés,
Arrêter les hémorragies en cas de lésions vasculaires.
Phénomènes intervenant dans l’hémostase et la coagulation :
la vasoconstriction va diminuer le calibre du vaisseau lésé,
l' hémostase primaire = adhésion des plaquettes au vaisseau lésé et entre
elles (agrégation plaquettaire),
l' hémostase secondaire = correspond à la coagulation,
le caillot attire et stimule la croissance de fibroblastes et de cellules de
muscle lisse au sein de la paroi vasculaire et entame le processus de
réparation qui résultera finalement en la dissolution du caillot (fibrinolyse).
5
ANTI-AGREGANTS
PLAQUETTAIRES
ANTICOAGULANTS
Hémostase
primaire
Hémostase
secondaire
•Vasoconstriction
•Activation des facteurs
immédiate
de la coagulation
•Adhésion plaquettaire
•Formation de fibrine
•Lyse du caillot
secondes
minutes
heures
•Agrégation plaquettaire
minutes
Fibrinolyse
•Activation
minutes
Hémostase
Hémostase primaire
Coagulation
Endothélium vasculaire
Plaquettes : glycoprotéines
Facteurs plasmatiques :
facteur Willebrand, fibrinogène
Facteurs plasmatiques
Plaquettes : membranes
Clou plaquettaire
Caillot de fibrine
Caillot fibrino-plaquettaire
Hémostase primaire
3 étapes
• Vasoconstriction
• Adhésion des plaquettes au sousendothélium
• Agrégation des plaquettes entre elles
Vasoconstriction
Adhésion des plaquettes
au niveau de la brêche vasculaire
Agrégation des plaquettes
Thrombus fibrino-plaquettaire
ENDOTHELIUM VASCULAIRE
* Surface : naturellement antithrombotique
Cellules endothéliales
* Sous-endothélium : thrombogène
Composé de collagène et de protéines adhésives
comme la fibronectine
BRECHE VASCULAIRE
Récepteur du Fg
Plaquette
Plaquette :
durée de vie 10j
pas de noyau
Récepteur du FvW
Facteur von Willebrand
ADP, TxA2
ADP
FT
Collagène
BRECHE VASCULAIRE
Récepteur du Fg
Plaquette
Récepteur du FvW
vWF
Collagène
ADHESION PLAQUETTAIRE
Récepteur du Fg
Plaquette
Changement de forme
vWF
Récepteur du FvW
Collagène
AGREGATION PLAQUETTAIRE
Récepteur du Fg
Fibrinogène
ADP
TXA2
Plaquette
Plaquette activée
Récepteur du FvW
vWF
Collagène
Les différentes étapes de l’hémostase primaire
ADP
GPIb
F. Willebrand
PF3
TxA2
GPIIb-IIIa
GPIIbFibrinogène
Ca2+
Endothélium
Sous-endothélium
ADHESION SECRETION
AGREGATION
ADP
Fibrinogène, FvW
GP IIbIIIa
Thrombine
P2Y12
P2Y1
↑ AMPc
↓ Ca++
PAR-1
PARPAR--4
PAR
G
TxA2
TP
TPα
α
TP
TPβ
β
PL
↓AMPc
↑Ca++
COX
AA
PLA2
TxA2
GP Ib
GP IaIIa
Prostacycline
PDE
Facteur von Willebrand
collagène
ADP
ADP,serotonine
,
PF3, FvW, Fg, Ca++,…
Collagène
1. Rappels sur Hémostase et Coagulation
20
VOIE DU CONTACT
VOIE DU FACTEUR TISSULAIRE
FXII, FXI,
FIX / FVIII
FT, FVIIa
FX /FV
Thrombine
Fibrinogène
Fibrine
1. Rappels sur Hémostase et Coagulation
Exploration de l’hémostase primaire:
Temps de saignement
Numération des plaquettes
Dosage du facteur de von Willebrand
Exploration de l’hémostase secondaire:
Temps de céphaline activé (TCA)
Taux de prothrombine (TP), Temps de Quick, INR
Temps de thrombine
Dosage des facteurs de coagulation
Pathologies de l’hémostase primaire:
o
o
o
Thrombocytopénie
Thrombopathie
Maladie de von Willebrand
Pathologies de l’hémostase secondaire:
o
o
o
o
Hémophilies
Déficit en vitamine K
Insuffisance hépato-cellulaire
Anticorps anti-facteurs
22
1. Rappels sur Hémostase et Coagulation
Lorsque la cicatrisation est terminée, le caillot se désagrège par fibrinolyse
(dégradation de la fibrine). Les cellules endothéliales intactes libèrent le tPA
(activateur tissulaire du plasminogène) qui va activer la voie de la fibrinolyse.
tPA
Plasminogène
Plasmine
Fibrine
Résidus de
fibrine
23
Facteurs
inhibant
la coagulation
L’Hémostase: processus localisé et rapide, en équilibre physiologique entre
processus coagulant et fibrinolyse, régulés eux-même par des inhibiteurs et
des activateurs
Plaquettes + Facteurs de la Coagulation
Hémostase primaire
Coagulation plasmatique
Inhibiteurs physiologiques de la coagulation
Activateurs du plasminogène
Fibrinolyse
Inhibiteurs physiologiques de la fibrinolyse
Ce processus nécessite la coopération entre:
-la paroi des vaisseaux sanguins
-les protéines plasmatiques, facteurs de la coagulation et de la
fibrinolyse
-les cellules sanguines, en particulier les plaquettes
PLAN
1. Rappels sur Hémostase et Coagulation
2. Généralités
3. Différents traitements anticoagulants
4. Antiagrégants plaquettaires
5. Fibrinolyse
26
L'article R. 4311-5
Dans le cadre de son rôle propre, l'infirmier ou l'infirmière
accomplit les actes ou dispense les soins suivants visant
à identifier les risques et à assurer le confort et la
sécurité de la personne et de son environnement et
comprenant son information et celle de son entourage :
4° Aide à la prise des médicaments présentés sous
forme non injectable ;
5° Vérification de leur prise ;
6° Surveillance de leurs effets et éducation du patient
19° Recueil des observations de toute nature susceptibles
de concourir à la connaissance de l'état de santé de la
personne et appréciation des principaux paramètres
servant à sa surveillance : température, pulsations, TA…
23° Prévention non médicamenteuse des thromboses
veineuses
31° Surveillance de scarifications, injections et perfusions
mentionnées aux articles R. 4311-7 et R. 4311-9 ;
Article R. 4312-29
L'infirmier ou l'infirmière applique et
respecte la prescription médicale écrite,
datée et signée par le médecin
prescripteur…Il vérifie et respecte la date
de péremption et le mode d'emploi des
produits ou matériels qu'il utilise.Il doit
demander au médecin prescripteur un
complément d'information chaque fois qu'il
le juge utile, notamment s'il estime être
insuffisamment éclairé.
L'infirmier ou l'infirmière communique au
médecin prescripteur toute information en
sa possession susceptible de concourir à
l'établissement du diagnostic ou de
permettre une meilleure adaptation du
traitement en fonction de l'état de santé du
patient et de son évolution…
Il est de la responsabilité de l'I.D.E.de
dépister les signes d'apparition des effets
secondaires des médicaments de
l'hémostase d'autant que pour les éléments
signifiant l'efficacité du traitement, ils sont
essentiellement biologiques
D'autre part, il appartient à l'I.D.E., au
médecin et au pharmacien de mettre en
place une démarche éducative auprès du
patient afin de développer son autonomie
dans le cadre de sa thérapeutique.
2. Généralités sur les traitements anticoagulants:
Bilan minimum avant instauration d’un traitement anticoagulant:
o Rechercher les contre-indications
o Réaliser une NFS
o Réaliser une exploration sommaire de l’hémostase
TP (taux de prothrombine) ou TQ (temps de Quick)
TCA (temps de céphaline activée)
TP, TQ et l’INR = tests de laboratoire utilisés pour explorer la voie extrinsèque de la
coagulation impliquant les facteurs de coagulation suivants : facteurs I (fibrinogène), II, V,
VII et X. Un TP normal est compris entre 70 à 100 % et un Le temps de Quick normal se
situe entre 12 et 15 s.
TCA = test de la coagulation sanguine permettant de mesurer le temps de coagulation d'un
plasma sanguin recalcifié en présence de céphaline (substitut plaquettaire) et d'un activateur
particulaire (silice, kaolin, acide ellagique...). Il explore la voie intrinsèque de la
coagulation (facteurs VIII, IX, XI, XII), la prékallicréine, le kininogène de haut poids
moléculaire et dans une moindre mesure le fibrinogène et les facteurs II, V et X. Le TCA
normal varie entre 25 et 39 secondes suivant le réactif utilisé. Le ratio du TCA doit être
inférieur à 1,2 (valeur cible = 1).
30
Temps de Céphaline Activée (TCA)
VOIE DU CONTACT
ou intrinsèque
Temps de Quick (TQ)
VOIE DU FACTEUR TISSULAIRE
ou voie « extrinsèque »
FXII, FXI,
FIX / FVIII
FT, FVIIa
FX /FV
Thrombine
Fibrinogène
Fibrine
PLAN
1. Rappels sur Hémostase et Coagulation
2. Généralités
3. Différents traitements anticoagulants
a. Coagulation
b. Héparines
c. Inhibiteurs sélectifs du facteur Xa
d. Inhibiteurs directs de la thrombine
e. AVK
4. Antiagrégants plaquettaires
5. Fibrinolyse
32
3.a. Coagulation :
Troubles de la coagulation :
dus à des déficits en 1 ou plusieurs facteurs (hémophile)
médicaments issus du plasma ou du génie génétique
facteurs procoagulants et anticoagulants
33
3.a. Coagulation :
FACTEURS PROCOAGULANTS
MEDICAMENT
Facteur I, Fibrinogène humain
CLOTTAFACT*
Facteur VII
FACTEUR VII LFB
Facteur VII activé
NOVOSEVEN*
Facteur VIII
(antihémophilique A)
(Moroctocog alfa)
FACTANE*
KOGENATE* HÉLIXATE*
RECOMBINATE*
OCTONATE* REFACTO* ADVATE*
Facteur VIII + Facteur von
Willebrand
WILSTART*
Facteur von Willebrand
WILFACTIN*
Facteur IX
(antihémophilique B)
(Nonacog alfa)
BETAFACT* ,OCTAFIX*
MONONINE* BENEFIX*
Facteur XI (plasma thromboplastin
antécédent)
HÉMOLEVEN*
34
3.a. Coagulation :
FACTEURS PROCOAGULANTS
Traitement des surdosages par AVK:
association de facteurs II, VII IX, X (PPSB)
KASKADIL, KANOKAD
utilisation en milieu hospitalier
FACTEURS ANTICOAGULANTS
Réduction du risque de thromboses en cas de déficits
constitutionnels ou acquis.
Antithrombine III ACLOTINE* (P) 500 UI, 1000 UI
35
PLAN
1. Rappels sur Hémostase et Coagulation
2. Généralités
3. Différents traitements anticoagulants
a. Coagulation
b. Héparines
c. Inhibiteurs sélectifs du facteur Xa
d. Inhibiteurs directs de la thrombine
e. Vitamine K et AVK
4. Antiagrégants plaquettaires
5. Fibrinolyse
36
3.b. Héparines :
Mécanisme : fixation sur l’antithrombine III ce qui
augmente l’action inhibitrice sur la thrombine et le
facteur Xa.
Structure chimique:
héparine = polysaccharide dans poumon et intestin
rôle physiologique non déterminé
HBPM utilisés en thérapeutique = glucosaminoglycanes préparés
à partir de tissus animaux (bœuf, porc)
2 types d’héparine:
Héparines non fractionnées
Héparine sodique => standard par voie IV
Héparine calcique (CALCIPARINE®)
Héparines de Bas Poids Moléculaires: HBPM
Enoxaparine sodique LOVENOX®
Daltéparine sodique FRAGMINE®
Tinzaparine sodique INNOHEP®
Nadroparine calcique FRAXIPARINE® FRAXODI®
Danaparoïde ORGARAN®
37
Potentialise l’action
de l’ATIII
3. Différents traitements anticoagulants
3.b. Héparines
Effets indésirables :
Risque hémorragique
TIH = thrombopénies induites à l’héparine de type 1
Avant le 5ème jour (= précoces)
Interaction directe héparine-plaquette
Modérées (PQ > 100 000/mm3)
Spontanément résolutives
N’imposant pas l’arrêt de l’héparinothérapie
TIH de type 2 (immuno-allergique) :
Elle est tardive (entre le 6ème et le 25ème jour)
Thromboses artérielles ou veineuses fréquentes
Chute importante des PQ (+ de 40%)
Arrêt impératif de l’héparine sans réintroduction ultérieure
Mise en route d’un traitement par AVK per os si thrombose ou
prescription d’héparinoïde de synthèse (ORGARAN®)
Réalisation d’un bilan biologique avec test d’agrégation
plaquettaire (recherche Ac anti-PQ dépendants de l’héparine)
39
3. Différents traitements anticoagulants
3.b. Héparines
Effets indésirables :
Risque d’hématome local (lors des injections SC quand PQ< 50
000/mm3)
Surdosage :
administrer 1 mg de protamine (antidote) en IV lente pour 100 UI
d’héparine
40
Héparines non fractionnées :
Indications :
Traitement curatif (héparine sodique et calcique) :
TVP ou EP constituées à la phase aiguë
IDM avec ou sans onde Q et angor instable à la phase aiguë
Embolies artérielles extra-cérébrales
Certains cas de coagulopathies (sodique)
Traitement préventif (héparine sodique) :
Prévention des accidents thrombo-emboliques artériels en cas de :
Cardiopathie emboligène,
De thérapeutique endovasculaire,
De chirurgie vasculaire artérielle.
Prévention de la coagulation dans les circuits de CEC et d’épuration
extra-rénale.
Traitement préventif (héparine calcique) :
En milieu chirurgical
Chez les patients alités présentant une affection médicale aiguë (ex :
insu cardiaque) avec IR sévère en alternative aux HBPM
41
3. Différents traitements anticoagulants
3.b. Héparines :
Héparines non fractionnées :
Posologies et surveillance :
Héparine sodique:
Délai et durée d’action : délai -> qques minutes, durée -> 3 heures
Posologies : bolus de 50 à 80UI/kg en IVD puis perfusion IV en seringue
électrique de 12 à 18UI/kg/h en fonction des indications en curatif.
Peu utilisée en préventif.
Surveillance : 1er prélèvement 6h après l’instauration du traitement puis
toutes les 4-6h après chaque modification de posologie + surveillance
du taux de PQ.
Objectif du traitement : TCA entre 50 et 70sec ou 1,5 à 2,5 fois le témoin
42
et héparinémie 0,3 à 0,7UI/mL.
3. Différents traitements anticoagulants
3.b. Héparines :
Héparines non fractionnées :
Posologies et surveillance :
CALCIPARINE®
Délai et durée d’action : délai -> 1 à 2 heures, durée -> 8 à 12 heures
Posologies :
En curatif -> 2 à 3 inj SC/j, 500UI/kg/j (3 inj si vol>1,2mL)
En préventif -> 2 à 3 inj SC/j, 150UI/kg/j
Surveillance : 1er prélèvement 4 ou 6h après l’instauration du traitement
si 3 ou 2 inj/j,seulement en curatif + surveillance du taux de PQ.
Objectif du traitement : TCA entre 50 et 70sec ou 1,5 à 2,5 fois le témoin.
43
3. Différents traitements anticoagulants
3.b. Héparines :
Héparines fractionnées : HBPM
Indications :
Traitement curatif:
TVP constituées à la phase aiguë
EP constituées à la phase aiguë
IDM sans onde Q et angor instable à la phase aiguë
IDM aigu avec décalage du segment ST et traitement
thrombolytique
Traitement préventif:
Prévention de la maladie thrombo-embolique veineuse :
- en chirurgie
- en médecine (patient alité)
- chez les patients atteints de cancers
Prévention de la coagulation dans les circuits de CEC et
d’épuration extra-rénale.
44
Héparines fractionnées : HBPM
Posologies des HBPM en traitement curatif :
45
AAS= aspirine
Héparines fractionnées : HBPM
Posologies des HBPM en traitement préventif :
46
3. Différents traitements anticoagulants
3.b. Héparines :
Principe du traitement et surveillance des HBPM en
traitement curatif :
1 (innohep® et fraxodi®) ou 2 (lovenox®, fraxiparine®,
fragmine®) injections SC/j
Mesure de l’activité anti-Xa 3-4h après la 3ème injection
(objectif : 0,5-1UI/mL)
Durée du traitement : 10 jours maximum puis si possible,
relais par les AVK.
Principe du traitement et surveillance des HBPM en
traitement préventif :
1 injection SC/j
Doses à adapter au risque
Pas de surveillance du TCA et de l’activité anti-Xa
Pas d’adaptation posologique
Surveillance des PQ 2 fois/semaine
Durée du traitement selon le risque
47
3. Différents traitements anticoagulants
3.b. Héparines :
danaparoïde = ORGARAN ® :
Seule HBPM indiquée en cas d’ATCD de TIH
Traitement préventif des manifestations thromboemboliques : en SC
< 90kg : 750UI 2 ou 3 fois/j (3 fois si TIH sans thrombose)
> 90kg : 1250UI 2 ou 3 fois/j (3 fois si TIH sans thrombose)
En préopératoire, la dernière injection doit être effectuée 1 à 4h
avant l’intervention
Le traitement préventif sera poursuivi après l’intervention
pendant 7 à 10j ou jusqu’à ce que le risque thromboembolique
ait diminué.
Traitement curatif des manifestations thromboemboliques :
2500UI en bolus IV puis 2000UI 2 fois/j en SC
Adapter la posologie en fonction du dosage de l’activité anti-Xa
(objectif : 0,4 à 0,8 UI anti-Xa/mL) si IR ou surpoids ou
cachexie
Traitement de 5 à 7 jours
48
3. Différents traitements anticoagulants
3.b. Héparines :
Conseils aux patients :
Contention élastique associée au traitement anticoagulant
Surveillance biologique +++ (taux de PQ, TCA, act anti-Xa)
Éviter l’automédication (aspirine, AINS)
Avertir le médecin en cas de saignements inhabituels
(épistaxis, gingivorragies…)
49
PLAN
1. Rappels sur Hémostase et Coagulation
2. Généralités
3. Différents traitements anticoagulants
a. Coagulation
b. Héparines
c. Inhibiteurs sélectifs du facteur Xa
d. Inhibiteurs directs de la thrombine
e. Vitamine K et AVK
4. Antiagrégants plaquettaires
5. Fibrinolyse
50
Inhibiteur sélectif
du Xa
3. Différents traitements anticoagulants
3.c. Inhibiteurs sélectifs du facteur Xa:
fondaparinux ARIXTRA®
Molécule de synthèse représentant la plus petite séquence
polysaccharidique de l’héparine capable d’inhiber sélectivement le
facteur Xa en se liant uniquement à l’antithrombine n’inhibant pas la
thrombine.
Indications en traitement préventif :
Evénements thromboemboliques veineux :
en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur,
en chirurgie abdominale chez des patients à haut risque
(cancers),
Chez les patients alités pour une affection médicale aiguë et
jugés à haut risque
Traitement curatif des TVP aiguës et des EP aiguës
Syndrome coronarien aigu non ST+ à risque intermédiaire ou faible
52
3. Différents traitements anticoagulants
3.c. Inhibiteurs sélectifs du facteur Xa:
fondaparinux ARIXTRA®
Posologies :
Traitement préventif : en SC, 2,5mg/j
Traitement curatif :en SC
< 50kg : 5mg/j
> 50kg : 7,5mg/j
> 100kg : 10mg/j
Syndrome coronarien aigu : en SC, 2,5mg/j
53
3. Différents traitements anticoagulants
3.c. Inhibiteurs sélectifs du facteur Xa:
Nouveaux
AntiCoAgulants
Oraux
= NACO
rivaroxaban XARELTO®
apixaban ELIQUIS®
(+pradaxa qui est un
inhibiteur de la thrombine)
54
3. Différents traitements anticoagulants
3.c. Inhibiteurs sélectifs du facteur Xa:
rivaroxaban XARELTO®
Pharmacodynamie:
Inhibiteur direct, compétitif, réversible et spécifique du facteur Xa sans
effet inhibiteur direct sur la thrombine. Il provoque un allongement du
TQ et du TCA.
Contre-indications :
hypersensibilité,
saignement évolutif cliniquement significatif ou risque de saignement
grave (Hie cérébrale < 6 mois),
atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de
saignement clinique significatif
55
rivaroxaban XARELTO®
Posologies et indications en fonction du dosage:
Indications
Posologie
Durée
2,5mg
Pas en
France
Prévention secondaire des
événements
athérothrombotiques après
SCA
2,5 mg x 2/jour +
AAS + clopidogrel
ou ticlopidine
Jusqu’à rapport
Bénéfice/Risque
défavorable
10 mg
Prévention ETEV après
chirurgie hanche ou genou
10 mg/jour
(1ère prise 6 à 10
h après opération)
Hanche 5 sem
Genou 2 sem
20 mg/jour
Jusqu’à rapport
Bénéfice/Risque
défavorable
Phase aigüe:
15 mg x 2/jour
J1 à J21
Prévention:
20 mg/jour
> J21
jusqu’à rapport
56
Bénéfice/Risque
défavorable
Prévention des AVC et
embolies systémiques
(patients avec FA NV) avec
facteur de risque
15 mg
et
20 mg
Traitement des TVP et EP et
prévention des récidives
3. Différents traitements anticoagulants
3.c. Inhibiteurs sélectifs du facteur Xa:
apixaban ELIQUIS®
Pharmacodynamie:
Inhibiteur direct, compétitif, réversible et spécifique du facteur Xa sans
effet inhibiteur direct sur la thrombine. Il provoque un allongement du
TQ et du TCA.
Contre-indications :
hypersensibilité,
saignement évolutif cliniquement significatif ou risque de saignement
grave (Hie cérébrale < 6 mois),
atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de
saignement clinique significatif
Lésion ou affection présentant un risque significatif d'hémorragie majeure
Traitement concomitant avec d'autres anticoagulants
57
3. Différents traitements anticoagulants
3.c. Inhibiteurs sélectifs du facteur Xa:
apixaban ELIQUIS®
Posologies et indications en fonction du dosage:
Indications
2,5 mg
2,5 mg
et 5mg
Prévention ETEV après
chirurgie hanche ou genou
Posologie
2,5 mgx2/jour
(1ère prise 12 à 24 h après
opération)
Durée
Hanche 32 à 38 j
Genou 10 à 14 j
Prévention des AVC et des
embolies chez les patients
atteints de FA(NV) avec
facteur de risque
(AVC,>75ans, AIT, diabète,
HTA, I♥)
5 mg x 2 /jour
Traitement des TVP et EP
et prévention des récidives
Traitement :
10mg x 2/ jour 7j
puis 5mg x 2/jour Traitement variable
(3-6 mois)
58
Prévention :
2,5mg x 2/jour
Jusqu’à rapport
Bénéfice/Risque
défavorable
3. Différents traitements anticoagulants
3.c. Inhibiteurs sélectifs du facteur Xa:
edoxaban LIXIANA®
Avis favorable de l’Agence Européenne (2015)
Prochainement sur le marché …
59
PLAN
1. Rappels sur Hémostase et Coagulation
2. Généralités
3. Différents traitements anticoagulants
a. Coagulation
b. Héparines
c. Inhibiteurs sélectifs du facteur Xa
d. Inhibiteurs directs de la thrombine
e. Vitamine K et AVK
4. Antiagrégants plaquettaires
5. Fibrinolyse
60
Inhibiteur direct de
la thrombine
3. Différents traitements anticoagulants
3.d. Inhibiteurs directs de la thrombine :
Thrombine permet transformation fibrinogène en fibrine
Inhibition possible
Mesure de l’activité anticoagulante par « Temps de
Céphaline Activé » ou TCA
lépirudine REFLUDAN
(inj) arrêt en 2012
65 acides aminés. Prévention MTE chez
malades thrombopéniques de type II à
l’héparine.
Risque hémorragique et allergique
désirudine REVASC
(inj) arrêt 2010
Prévention des TVP après chirurgie
orthopédique
Bivalirudine ANGIOX
(inj)
20 aa. Uniquement pour patient subissant
intervention coronaire percutanée.
Argatroban ARGANOVA
(inj)
Dérivé de la L-arginine.
Indication : Anticoagulation si TIH de type62
2. Alternative à l’Orgaran.
3. Différents traitements anticoagulants
3.d. Inhibiteurs directs de la thrombine :
Antagoniste direct non peptidique: dabigatran PRADAXA®
Pharmacodynamie:
Inhibiteur direct puissant, compétitif et réversible de la thrombine. La
thrombine (sérine protéase) permettant la conversion du fibrinogène en
fibrine lors de la cascade de la coagulation, son inhibition empêche la
formation de caillot .
Contre-indications :
ClCr < 30mL/min
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients
Saignement évolutif cliniquement significatif
Lésion ou maladie à risque significatif de saignement majeur
Traitement concomitant avec tout autre anticoagulant
Insuffisance hépatique ou maladie du foie susceptible d'avoir un impact sur la
survie
Traitement concomitant avec le kétoconazole administré par voie systémique,
la ciclosporine, l'itraconazole, le tacrolimus et la dronédarone
63
Porteurs de prothèses valvulaires cardiaques
3. Différents traitements anticoagulants
3.d. Inhibiteurs directs de la thrombine :
Antagoniste direct non peptidique: dabigatran PRADAXA®
Indications
Posologie
Durée
220 mg/jour en 1 prise
75 mg
et
110 mg
Prévention ETEV
après chirurgie
hanche ou genou
(1ère prise 1 à 4 h après opération)
Médicaments (amiodarone, quinidine
vérapamil) ou patients > 75 ans
Hanche 28 à
35 j
Genou 10 j
75 mg x 2 en 1 prise
110 mg
et
150 mg
*Prévention des AVC
et des embolies chez
patients atteints de FA
NV avec facteur de
risque (AVC,>75ans,
AIT, diabète, HTA, I♥)
*Traitement des TVP
et EP et prévention
des récidives
150 mg x 2 /jour après 5 j
de traitement par voie IV
Médicaments (vérapamil) ou patients
> 75 ans / à envisager si ClCr 3050ml/min
Jusqu’à rapport
Bénéfice/Risque
défavorable
64
110 mg x 2 /jour
3. Différents traitements anticoagulants
NACO : médicaments sous étroite surveillance
65
PLAN
1. Rappels sur Hémostase et Coagulation
2. Généralités
3. Différents traitements anticoagulants
a. Coagulation
b. Héparines
c. Inhibiteurs sélectifs du facteur Xa
d. Inhibiteurs directs de la thrombine
e. Vitamine K et AVK
4. Antiagrégants plaquettaires
5. Fibrinolyse
66
Facteurs Vit K
dépendant
3. Différents traitements anticoagulants
3.e. Vitamine K et AVK
Vitamine K :
Définition:
Vitamine K(« Koagulation » en allemand)
Ensembles de composés de structures et propriétés
communes
vitamine K1 = phytoménadione => médicament
Rôle biologique:
Modification chimique (carboxylation) de protéines
impliquées dans la coagulation
68
3. Différents traitements anticoagulants
3.e. Vitamine K et AVK
Vitamine K :
Pharmacocinétique:
Vitamine K provient de l’alimentation et de la
synthèse par la flore microbienne intestinale
Besoins= 50 à 100 µg par jour (adulte)
Lipophile: besoin de sels biliaires pour l’absorption
digestive.
69
3. Différents traitements anticoagulants
3.e. Vitamine K et AVK
Utilisation thérapeutique de la vitamine K= Troubles
hémorragiques liés à une déficience chez:
Nouveaux-nés par défaut d’absorption ou de synthèse;
Femme enceinte traitée par un médicament inducteur
enzymatique (15 jours avant accouchement);
En cas de troubles hépatiques sévères (insuffisance
hépatique sévère, ictère par rétention)
En cas de surdosage en AVK ou intoxication par
raticides à base d’AVK
VitamineK1 ROCHE: solution buvable 0,2 et 10 mg
70
3. Différents traitements anticoagulants
3.e. Vitamine K et AVK
ANTI-VITAMINE K ou AVK
Découverte:
USA, Canada vers 1930: observation d’hémorragies dans
des troupeaux de bétail
=> trèfle doux = mélilot
=> composé responsable: bishydrocycoumarine
=> activité AVK
71
3. Différents traitements anticoagulants
3.e. Vitamine K et AVK
ANTI-VITAMINE K ou AVK
Médicaments disponibles:
dci
Spécialités
Délai
d’action
Durée
D’action
warfarine
COUMADINE 2 et 5 mg
36 à 72 h
3à5j
acénocoumarol
SINTRON 4 mg
MINI-SINTRON 1mg
24 à 48 h
2à3j
fluindione
PREVISCAN 20 mg
36 à 72 h
3à4j
Traitement à prendre de préférence le soir pour que la dose puisse être modifiée sans délai
dans la journée, si nécessaire.
72
3. Différents traitements anticoagulants
3.e. Vitamine K et AVK
Pharmacocinétiques et interactions
Bonne absorption digestive
90 à 97 % de fixation protéique : déplacement de leur
site de fixation par aspirine haute dose, AINS, certains
diurétiques
Métabolisme hépatique important par CYP450.
# Les inducteurs enzymatiques (rifampicine,
phénobarbital,méprobamate) diminue les effets
des AVK
Modification de l’apport en vitamine K:
# Diminution par manque de sels biliaires ou
antibiotiques supprimant la synthèse par
bactéries saprohytes.
# Augmentation par certains aliments (choux,
73
crudités…)
3. Différents traitements anticoagulants
3.e. Vitamine K et AVK
ANTI-VITAMINE K ou AVK
Indications larges +++ :
MTEV : Traitement et prévention des TVP, EP en relais de
l’héparine
Prévention complication thromboemboliques en rapport avec
des troubles du rythme auriculaire : FA, prothèses
valvulaires, certaines valvulopathies mitrales
Prévention complication thromboembolique après IDM
compliqués en relais des héparines
Posologie :
1/j le soir de préférence
à adapter en fonction des résultats biologiques !
74
3. Différents traitements anticoagulants
3.e. Vitamine K et AVK
ANTI-VITAMINE K ou AVK
Effets indésirables:
liés à l’action anticoagulante:
# épistaxis, saignements mineurs, ecchymoses sont
possibles et peuvent être signes précurseurs
d’hémorragies graves
# Les chocs, les interventions chirurgicales, les
extractions dentaires nécessitent la plus grande
prudence chez les malades traités par AVK.
# Prise AVK + aspirine = RISQUE MAJEUR mais dans
certaines indications < BENEFICE
75
3. Différents traitements anticoagulants
3.e. Vitamine K et AVK
ANTI-VITAMINE K ou AVK
Effets indésirables:
liés aux AVK :
# réaction de type allergique, troubles sanguins
observés avec fluindione PREVISCAN
# dans ce cas, arrêt immédiat.
Contre–indications:
absolue = grossesse :
# AVK traversent barrière placentaire
# tératogènes en début grossesse et risque
hémorragique pour l’enfant en fin de grossesse.
76
3. Différents traitements anticoagulants
3.e. Vitamine K et AVK
ANTI-VITAMINE K ou AVK
Surveillance :
principal critère de surveillance =
TEMPS DE QUICK ou TAUX DE PROTHROMBINE
Expression du test sous forme de Rapport International
Normalisé (RNI) ou International Normalized Ratio (INR)
INR =
Temps de Quick patient
Temps de Quick référence
INR = meilleur rapport efficacité/tolérance
77
3. Différents traitements anticoagulants
ANTI-VITAMINE K ou AVK
Surveillance biologique d’un traitement par AVK
Prélèvement : tube citraté
Tube prélevé en second si prélèvement multiple,
Acheminement au laboratoire en moins de 2 heures,
Le rythme des contrôles:
Bilan d’hémostase pré-thérapeutique : pour dépister un trouble de
la coagulation qui pourrait contre-indiquer le traitement,
Phase d’équilibration : INR mesuré tous les 2-3 jours afin d’adapter la
posologie (durée minimum d’équilibration du traitement par AVK = 1
semaine)
1er mois de traitement : INR mesuré toutes les semaines,
2ème mois de traitement : INR mesuré toutes les 2 semaines,
Traitement équilibré : INR mesuré tous les mois,
Contrôle de l’INR 3 jours après l’introduction ou la suppression d’un
médicament.
78
3. Différents traitements anticoagulants
3.e. Vitamine K et AVK
Surveillance :
principal critère de surveillance = INR
Premier dosage après 24 à 48 heures selon le produit.
Dosage tous les 2 jours jusqu'à stabilisation à deux contrôles
successifs, puis 1 fois par semaine pendant 15 jours, puis 1 fois
par mois.
INR = 1
normal (sans traitement par AVK).
2<INR<3
dans la plupart des indications au traitement sous AVK.
3<INR<4,5
en cas d'embolies systémiques récidivantes, prothèses
valvulaires mécaniques, après infarctus du myocarde
compliqué
INR>5
risque hémorragique important
79
3. Vitamine
K et AVK
:
3. Différents
traitements
anticoagulants
3.e. Vitamine K et AVK
Interactions médicamenteuses et alimentaires des AVK
Les médicaments susceptibles d’interagir avec les AVK et donc
de modifier l’INR sont très nombreux.
-> toujours contrôler l’INR 3-4 jours après l’ajout, la modification
de posologie ou la suppression d’un médicament.
L’automédication est dangereuse (ex : aspirine, AINS) :
toujours demander un avis médical avant de prendre un médicament
même dans des situations très banales (rhume, douleur, rhumatisme,
infections : fièvre, grippe, angine).
80
3. Vitamine
K et AVK
:
3. Différents
traitements
anticoagulants
3.e. Vitamine K et AVK
Interactions médicamenteuses et alimentaires des AVK
Il faut être attentif à l’apparition de signes évocateurs d’un surdosage :
signe banal : gingivorragie, épistaxis, hémorragie conjonctivale,
hématome, règles inhabituellement abondantes,
signe plus inquiétant : hématurie, rectorragie ou méléna, hématémèse,
hémoptysie, saignement persistant,
signe trompeur : fatigue, dyspnée, pâleur, céphalées ne cédant pas au
traitement antalgique habituel, malaise inexpliqué.
Alimentation :
Aucun aliment n’est interdit. L’apport du régime alimentaire en vitamine K
doit être régulier et sans excès. Les aliments les plus riches en vitamine
K sont : les brocolis, le chou, le chou-fleur, les épinards, la laitue.
81
3. Vitamine
K et AVK
:
3. Différents
traitements
anticoagulants
3.e. Vitamine K et AVK
Accidents hémorragiques des AVK
Epidémiologie :
Environ 900 000 personnes traitées par AVK (donnée
AFSSAPS 2009),
accidents hémorragiques mortels -> 0,25 à 0,8% par an,
hémorragies graves -> 1,1 à 4,9% par an.
Survenue des accidents hémorragiques
Traumatisme
Saignement d’une lésion méconnue (ulcère, fibrome,
anévrisme)
Surdosage (risque hémorragique +++ quand INR > 5)
Contre-indications des AVK
82
3. Différents traitements anticoagulants
3.e. Vitamine K et AVK
Surdosage en AVK : conduite à tenir
INR < 5
Pas de saignement, pas de
chirurgie prévue
Supprimer la prochaine prise puis réduire les doses
ultérieures
INR entre 5
et 9
Pas de saignement
Saignement mineur
Chirurgie semi-urgente
(délai > 12h)
Supprimer les 2 prochaines prises puis réduire les
doses ultérieures. INR quotidien.
Supprimer la prochaine prise et administrer de la
vitamine K1 (1 à 2mg per os). INR quotidien.
Arrêt des AVK. Administrer de la vitamine K1 (2 à 4mg
per os ou 1 à 2mg IV lente). INR 6h après.
Renouveler la vitamine K1 si besoin.
INR > 9
Pas de saignement ou
saignement mineur
Arrêt des AVK. Administrer de la vitamine K1 (3 à 5mg
per os ou 2 à 4mg IV lente). INR 6h après.
Renouveler la vitamine K1 si besoin. Reprendre l’AVK
à dose moindre quand l’INR sera revenu dans la zone
thérapeutique
Quelque soit
l’INR
Saignement majeur ou
chirurgie urgente (délai < 12h)
Arrêt des AVK. Administrer de la vitamine K1
(10mg IV lente). INR 6h après. Renouveler la
vitamine K1 si nécessaire toutes les 6-12h. Selon
la gravité, administrer KANOKAD® et/ou plasma
frais congelé.
83
3. Différents traitements anticoagulants
3.e. Vitamine K et AVK
CONSEILS AUX PATIENTS :
• Si vous oubliez un comprimé, ne pas prendre double dose le lendemain,
continuer la dose prescrite.
• Ne jamais modifier le traitement.
• Signaler les saignements et hématomes au médecins.
• Ne pas prendre de pansements gastriques, laxatifs ou barbituriques sans
avis médical (baisse de l'efficacité du traitement)
• Ne pas prendre d'aspirine, de corticoïdes, d'anti-ulcéreux (Tagamet®),
d'antibiotiques sans avis médical (augmentation possible des effets du
traitement)
• Prévenir tout professionnel de santé de la prise de ces médicaments.
• Ne pas faire d'intramusculaire.
• Prendre le traitement tous les jours à la même heure.
• Le TP et l'INR doivent être fait tous les mois au même laboratoire.
• Avoir toujours des médicaments d'avance.
• Il doit savoir réaliser un pansement compressif.
• Il doit porter sur lui une carte indiquant qu'il est sous anticoagulants.
84
3. Différents traitements anticoagulants
3.e. Vitamine K et AVK
MESSAGE A TRANSMETTRE AUX PATIENTS :
Le bon usage des AVK dépend également du patient qui doit connaitre :
La raison pour laquelle ce médicament lui a été prescrit,
Son INR cible,
Les principes d’équilibre du traitement,
Les risques hémorragiques (surdosage) et thrombotiques (sousdosage) liés au traitement,
Les signes annonciateurs d’un surdosage.
Intérêt +++ du carnet de suivi :
85
Interactions des anticoagulants oraux
1-AVK
Contre indications :
Acide acétylsalicylique, pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (>= 1 g par
prise et/ou >= 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (>= 500 mg par prise
et/ou < 3 g par jour) et en cas d'antécédent d'ulcère gastroduodénal
AINS pyrazolés (phénylbutazone ; pour toutes les formes de phénylbutazone, y compris locales)
Miconazole (voie générale et gel buccal)
Millepertuis
Interactions médicamenteuses +++ :
Les médicaments susceptibles d'interagir avec les AVK sont très nombreux.
Si un autre traitement doit être débuté, modifié ou supprimé, il est
nécessaire d'effectuer un contrôle de l'INR 3 à 4 jours après chaque
modification.
Voir RCP pour plus de détail.
Interactions alimentation :
Privilégier une alimentation variée.
Interactions ?
Le cumul d’effet (+)
La potentialisation des effets (x)
L’inhibition des effets (-)
Notion de pharmacocinétique
Augmentation de l’absorption ou
diminution de la métabolisation
Concentration plasmatique
Toxicité => Saignements
Index thérapeutique
M
D
A
E
Inefficacité => TVP, EP…
Temps
Diminution de l’absorption
ou augmentation de la métabolisation
Exemples
2-NACO
Medicaments *Acide
acetylsalicylique
↑ risque
saignement
Cumul d’effets
toxiques
Légende
Contre Indiqué
Déconseillée
A prendre en
compte
*AINS
*Antiagregant
plaquettaire
* Autres
anticoagulants
*Thrombolytiques
* Sprycel®
Dasatinib
* Glucocorticoïdes
(sauf
hydrocortisone en
traitement
substitutif)
Pradaxa®
Xarelto®
Rivaroxaban et Dabigatran
Eliquis®
apixaban
En cas d’antécédent d’ulcère
gastro-duodénal et :
*à doses anti-inflammatoires (>
1g par prise et/ou > 3 g/jour)
*à des doses antalgiques ou
antipyrétiques (> 500 mg par
prise et/ou >3 g/jour). Contre
indiqué
*A doses antalgiques ou
antipyrétiques en l'absence
d’antécédent d’ulcère gastroduodénal
*A doses antiagrégantes (de 50
à 375 mg par jour) et en cas
d’antécédent d’ulcère gastroduodénal. Nécessité d'un
contrôle le cas échéant, en
particulier du temps de
saignement.
A doses antiagrégantes (de 50 à
375 mg par jour) en l’absence
d’antécédent d’ulcère gastroduodenal
* Phénylbutazone. Contre
indiqué
Prudence ↑ risque saignement
par addition d’effet
Principe de la métabolisation
Tube Digestif
Inducteur
Inhibiteur
Circulation générale
CYP450
Médicament
Médicament
inactif
actif
« Prodrogue »
Metabolisation
Médicamen
Médicament
Médicament
actif
tinactif
actif
1er passage
hépatique
Médicamen
t
actif
Médicament
Médicamant
inactif
actif
Inducteur
Inhibiteur
Exemples
Inhibiteurs
Légende
Contre Indiqué
Inhibiteurs fort
CYP3A4 et P-gp
Inhibiteurs fort
de P-gp
*Azolés :
ketoconazole,
itraconazole,
voriconazole,
posaconazole.
*Inhibiteurs
protéase (VIH) :
ritonavir…
*
Antiarythmiques
: amiodarone,
dronedarone,
quinidine,
verapamil
Déconseillée
A prendre en
compte
*
Immunosuppres
seur :
Ciclosporine,
tacrolimus
Xarelto®
Rivaroxaban et
Eliquis®
apixaban
Non
recommandée
Pradaxa®
Dabigatran
*ELLAONE®
Ulipristal
Posaconazole
non
recommandé
*Ketoconazole
en voie
systémique
*Itraconazole
Contre indiqué
Dronédarone à éviter
Risque ↑
activité du
dabigatran
Surveillance
étroite (test de
coagulation a
faire)+diminuti
on de dose
lorsque indiqué
en orthopedie
et pour le
verapamil.
Contre indiqué
Exemples
ISRS / IRSNA
Autres…
* Rifampicine
Inducteurs de
CYP3A4 et de P-gp *
Anticonvulsivants
: Phénytoïne,
carbamazépine,
phénobarbital
* Millepertuis…
Prudence ↓ activité de
l’anticoagulant
Inhibiteurs faible
CYP3A4 et P-gp
* Clarithromycine Ne semble pas
* Erythromycine avoir de
* Fluconazole
retentissement
clinique
Clarithromycine
Surveillance
étroite
Antiacides et
ranitidine
* Oméprazole
-
Substrat du
CYP3A4
*Midazolam
*Simvastatine
-
↓
biodisponibilité
(pas l’effet
thérapeutique)
Augmente
légèrement la
concentration
de simvastatine
donc
potentiellement
d’autres
Substrat P-gp
*Digoxine
-
Substrat P-gp et
CYP3A4
*Atorvastatine
-
Légende
Contre Indiqué
Pradaxa®
Xarelto®
Rivaroxaban et Dabigatran
Eliquis®
apixaban
↑ risque saignement
Déconseillée
A prendre en
compte
-
Nouveaux anticoagulants :
► Interactions médicamenteuses communes :
- AINS : tous (ibuprofène, naproxène, diclofénac,…) y compris les
inhibiteurs sélectifs de
la COX-2 (célécoxib, étoricoxib, parécoxib…)
- Aspirine : quelle que soit l’indication et la dose
- Agents antiplaquettaires : clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, …
- Anticonvulsivants inducteurs : carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital
- Antibactériens : rifampicine, clarithromycine
- Plante : millepertuis (Hypericum perforatum ou St John’s Wort)
- Antifongiques azolés : kétoconazole, itraconazole, posaconazole,
voriconazole
- Inhibiteurs de protéases : ritonavir, …
► Interactions médicamenteuses spécifiques au dabigatran :
- Antiarythmiques : amiodarone, dronédarone, quinidine, vérapamil
- Médicaments de la transplantation : ciclosporine, tacrolimus
PLAN
1. Rappels sur Hémostase et Coagulation
2. Généralités
3. Différents traitements anticoagulants
a. Coagulation
b. Héparines
c. Inhibiteurs sélectifs du facteur Xa
d. Inhibiteurs directs de la thrombine
e. Vitamine K et AVK
4. Antiagrégants plaquettaires
5. Fibrinolyse
94
ADP
Fibrinogène, FvW
TxA2
Thrombine
GP IIbIIIa
P2Y12
P2Y1
↑ AMPc
↓ Ca++
PAR-1
PARPAR--4
PAR
G
TP
TPα
α
TP
TPβ
β
PL
↓AMPc
↑Ca++
COX
AA
PLA2
TxA2
GP Ib
GP IaIIa
Prostacycline
PDE
Facteur von Willebrand
collagène
ADP
ADP,serotonine
,
PF3, FvW, Fg, Ca++,…
Collagène
4. Antiagrégants plaquettaires:
Médicaments modifiant le temps plaquettaire :
aspirine
ticlodipine
clopidogrel, prasugrel, ticagrelor
dipyridamole
antagonistes de la glycoprotéine IIb/IIIa
96
ADP
Fibrinogène, FvW
Thrombine
GP IIbIIIa
P2Y12
P2Y1
↑ AMPc
↓ Ca++
PAR-1
PARPAR--4
PAR
AAS
AINS
G
↓AMPc
↑Ca++
TxA2
TP
TPα
α
TP
TPβ
β
PL
COX
AA
PLA2
TxA2
GP Ib
GP IaIIa
Prostacycline
PDE
Facteur von Willebrand
collagène
ADP
ADP,serotonine
,
PF3, FvW, Fg, Ca++,…
Collagène
4. Antiagrégants plaquettaires:
4.1. Aspirine :
Indications:
Le seul recommandé en prévention primaire (si risque cardio-vasculaire
fatal > 5% - table SCORE)
Prevention secondaire après un premier accident ischémique myocardique
ou cérébral lié à l'athérosclérose
Antiagrégant plaquettaire de 1ère intention réduisant :
La mortalité et morbidité de cause cardiovasculaire :
Angor
après IDM
lors d'angioplastie coronaire transluminale
après accident ischémique cérébral
Réduction de l'occlusion des greffons après pontage aortocoronaire
Posologie entre 50 et 325 mg/jour en 1 prise : ASPEGIC,
KARDEGIC,
Effets indésirables: réactions allergiques (2/1000), troubles
98
98
digestifs, saignements
Ticlopidine
ADP
Fibrinogène, FvW
TxA2
Thrombine
-
GP IIbIIIa
P2Y12
P2Y1
↑ AMPc
↓ Ca++
PAR-1
PARPAR--4
PAR
G
TP
TPα
α
TP
TPβ
β
PL
↓AMPc
↑Ca++
COX
AA
PLA2
TxA2
GP Ib
GP IaIIa
Prostacycline
PDE
Facteur von Willebrand
collagène
ADP
ADP,serotonine
,
PF3, FvW, Fg, Ca++,…
Collagène
4. Antiagrégants plaquettaires:
4.2. ticlopidine TICLID® :
Indications:
Prévention des accidents ischémiques majeurs, en particulier coronariens, chez les
patients présentant une artériopathie des membres inférieurs au stade de
claudication.
Prévention des complications thrombotiques artérielles (AVC, IDM, mort de cause
vasculaire) après un 1er AVC lié à l’athérosclérose.
Prévention de la thrombose subaiguë sur stent (endoprothèse coronaire),
prévention et correction des troubles plaquettaires induits par l’hémodialyse.
Posologie : 250 mg 2 fois /jour au cours des repas
Effets indésirables: toxicité hématologique (leucopénie, thrombopénie,
anémie, aplasie médullaire) -> arrêt immédiat du traitement, troubles
digestifs (diarrhées, vomissement), hémorragie
Précautions d’emploi :
Surveillance de l’hémogramme tous les 15 jours pendant les 3 premiers mois
Si survenue d’une hémorragie -> arrêter le traitement et rechercher une
agranulocytose
100
Intervention chirurgicale -> arrêter le traitement 10 jours avant
Administration au cours du repas pour diminuer les troubles digestifs
ADP
-
Irreversible : clopidogrel, prasugrel
Réversible : ticagrelor
Fibrinogène, FvW
TxA2
Thrombine
GP IIbIIIa
P2Y12
P2Y1
↑ AMPc
↓ Ca++
PAR-1
PARPAR--4
PAR
G
TP
TPα
α
TP
TPβ
β
PL
↓AMPc
↑Ca++
COX
AA
PLA2
TxA2
GP Ib
GP IaIIa
Prostacycline
PDE
Facteur von Willebrand
collagène
ADP
ADP,serotonine
,
PF3, FvW, Fg, Ca++,…
Collagène
4. Antiagrégants plaquettaires:
4.3. clopidogrel PLAVIX ® prasugrel EFIENT ® ticagrelor
BRILIQUE ® :
Indications prévention des événements liés à l'athérothrombose :
En prévention secondaire,
secondaire, l’inhibition plaquettaire est recommandée
:
-en monothérapie par 7575-325 mg/j d’aspirine (clopidogrel
(clopidogrel en cas de
contre--indication à l’aspirine) après AVC ou AIT ou en cas de maladie
contre
coronarienne stable (y compris après pontage) ou d’AOMI
symptomatique
-en bithérapie (aspirine 7575-160 mg/j + clopidogrel
clopidogrel),
), après infarctus du
myocarde (avec ou sans pose de stent
stent)) ou pose d’un stent hors
contexte d’IDM ;
- en bithérapie aspirine + prasugrel ou aspirine + ticagrelor dans les
suites d’un syndrome coronarien aigu (pour le prasugrel uniquement
102
patients traités par ICP)
4. Antiagrégants plaquettaires:
4.3. clopidogrel PLAVIX ® prasugrel EFIENT ® ticagrelor
BRILIQUE ® :
Posologies
Prasugrel
Ticagrelor
Clopidogrel
Une dose de charge de 60
mg suivie d’une dose
d’entretien de 10 mg x1/j
pendant une durée de 12
mois
+ AAS de 75 à 325mg
>75 ans déconseillé mais si
bénéfice risque positif : dose
d'entretien de 5mg après
charge de 60mg
<60kg dose de charge de
60mg puis entretien de 5mg
Dose de charge unique de
180 mg (deux comprimés de
90 mg) puis poursuivi à la
dose de 90 mg deux fois par
jour pendant max 12 mois
+ AAS de 75 à 150mg
pas de modif s si > 75 ans
ou < 60kg
Dose de charge de
300 mg puis 75 mg x1/j
en association à l'AAS
recommandé jusqu'à
12 mois
103
ADP
Fibrinogène, FvW
TxA2
Thrombine
GP IIbIIIa
P2Y12
P2Y1
↑ AMPc
↓ Ca++
PAR-1
PARPAR--4
PAR
G
TP
TPα
α
TP
TPβ
β
PL
↓AMPc
↑Ca++
AA
COX
PLA2
TxA2
GP Ib
GP IaIIa
Prostacycline
PDE
Facteur von Willebrand
collagène
ADP
ADP,serotonine
,
PF3, FvW, Fg, Ca++,…
Dipyridamole
Collagène
4. Antiagrégants plaquettaires:
4.4. dipyridamole CLERIDIUM® PERSANTINE® :
Indications:
Prévention des accidents thromboemboliques systémiques en association aux
anticoagulants oraux chez les patients porteurs de prothèses valvulaires.
Prévention de l’AVC après un AVC ischémique transitoire ou constitué lié à
l’athérosclérose, datant de moins de 3 mois, association avec l’aspirine.
Posologie : instauration progressive jusqu’à 300 mg en 2-3 prises par jour
Effets indésirables:
nausées, vomissements, diarrhées, céphalées, vertiges
Précautions d’emploi :
l’instauration progressive du traitement et le fractionnement des
prises permettent de diminuer les effets indésirables (surtout les céphalées)
105
ADP
Fibrinogène, FvW
TxA2
Thrombine
Abciximab
Eptifibatide
Tirofiban
GP IIbIIIa
P2Y12
P2Y1
↑ AMPc
↓ Ca++
PAR-1
PARPAR--4
PAR
G
TP
TPα
α
TP
TPβ
β
PL
↓AMPc
↑Ca++
COX
AA
PLA2
TxA2
GP Ib
GP IaIIa
Prostacycline
PDE
Facteur von Willebrand
collagène
ADP
ADP,serotonine
,
PF3, FvW, Fg, Ca++,…
Collagène
4. Antiagrégants plaquettaires:
4.5. Antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa
abciximab REOPRO® - inhibiteur irreversible de l’agrégation
eptifibatide INTEGRILIN ® - reversible
tirofiban AGRASTAT® - reversible
Indications:
abciximab REOPRO ® : ICP + Angor instable refractaire
eptifibatide INTEGRILIN ® + tirofiban AGRASTAT® : prévention de l’IDM précoce
chez les patients souffrants de SCA ou d’IDM sans onde Q
Modalités d’administration :
Utilisation en bolus et en perfusion IV
Temps de retour à une coagulation normale après arrêt de ces produits :6-8h
Précautions d’emploi :
traitement nécessitant une surveillance médicale spécialisée et un
environnement diagnostique et thérapeutique approprié en raison du risque
hémorragique
prévention des hémorragies gastro-intestinales par administration préalable
d’antiacides ou d’antihistaminiques H2 et d’antiémétisants pour éviter tout
vomissement
réaliser un bilan préalable : NFS, temps de coagulation activé, TP, TCA, ECG 107
surveillance : TCA, surveillance clinique, NFS, ECG,
Ticlopidine
ADP
-
Irreversible : clopidogrel, prasugrel
Réversible : ticagrelor
Fibrinogène, FvW
Thrombine
Abciximab
Eptifibatide
Tirofiban
GP IIbIIIa
P2Y12
P2Y1
↑ AMPc
↓ Ca++
PAR-1
PARPAR--4
PAR
AAS
AINS
G
↓AMPc
↑Ca++
TxA2
TP
TPα
α
TP
TPβ
β
PL
AA
COX
-
TxA2
GP Ib
PLA2
GP IaIIa
Prostacycline
GC
PDE
Facteur von Willebrand
collagène
ADP
ADP,serotonine
,
PF3, FvW, Fg, Ca++,…
Dipyridamole
Collagène
PLAN
1. Rappels sur Hémostase et Coagulation
2. Généralités
3. Différents traitements anticoagulants
a. Coagulation
b. Héparines
c. Inhibiteurs sélectifs du facteur Xa
d. Inhibiteurs directs de la thrombine
e. Vitamine K et AVK
4. Antiagrégants plaquettaires
5. Fibrinolyse
109
1. Rappels sur Hémostase et Coagulation
Lorsque la cicatrisation est terminée, le caillot se désagrège par fibrinolyse
(dégradation de la fibrine). Les cellules endothéliales intactes libèrent le tPA
(activateur tissulaire du plasminogène) qui va activer la voie de la fibrinolyse.
tPA
Plasminogène
Plasmine
Fibrine
Résidus de
fibrine
110
5. Fibrinolyse
Définition :
Dissolution des caillots intravasculaires par la plasmine
Médicaments fibrinolytiques:
Médicaments qui accélèrent la dissolution des caillots
intravasculaires.
Administrés le plus tôt possible
Associés à l’aspirine et l’héparine sans être mélangés
111
5. Fibrinolyse
Altéplase ACTILYSE :
Activateur tissulaire du plasminogène
Traitement phase aigüe de l’infarctus du myocarde
Traitement formes graves d’embolie pulmonaire
Traitement des accidents vasculaires cérébraux ischémique
en phase aigüe
Ténectéplase METALYSE :
Activateur tissulaire du plasminogène
Bolus IV
Utilisée en urgence par les SAMU
Traitement phase aigüe de l’infarctus du myocarde
112
5. Fibrinolyse
Urokinase ACTOSOLV :
Protéase d’origine humaine
Utilisée pour les thromboses sur cathéter
Traitement des embolies pulmonaires
Traitement des maladies thromboemboliques
113
Abréviations
ADP : Adénosine diphosphate
AIT : Accident ischémique transitoire
AOMI : Arthériopathie oblitérante des membres inférieurs
AT : Antithrombine
AVC : Accident vasculaire cérébral
CEC : Circulation extra corporelle (pendant une chirurgie cardiaque)
EP : Embolie pulmonaire
ETEV : Evénement thromboembolique veineux
FA NV : fibrillation atriale non valvulaire
HTA : Hypertension artérielle
I♥ : Insuffisance cardiaque
ICP : Intervention coronaire percutanée
IDM : Infarctus du myocarde
IR : Insuffisance rénale
ISRS : Inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine
ISRSNA : inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine et de la noradrenaline
KHPM : Kininogène de haut poids moléculaire
PCa : Protéine C activé (facteur inhibiteur de la coagulation)
PK : Prékallicréine
PQ : Plaquettes
PS : Protéine S (facteur inhibiteur de la coagulation)
SCA : Syndrome coronarien aigue
TFPI : Tissue Factor Pathway Inhibitor
TVP : Thrombose veineuse profonde