Tlemcen, 05/05/06 Formes familiales du cancer colorectal Emmanuel Mitry Fédération des spécialités digestives CHU Ambroise Paré AP-HP épithélium! normal! cancer sporadique : ! M2! M1 ! M3! ... Mn! tumeur! mutations somatiques ! dans divers gènes ! prédispositions familiales :! épithélium! "normal"! mutation ! germinale! gène-clé! M2 ! M3! ... Mn! tumeur! mutations somatiques ! m0 / m0! APPUI PREVENTION m0 / M1! m0 / M1! m0 / m0! Cancérogenèse colorectale V Boige et al. GCB 2004;28:21-32 Groupes à risque Burt Gastroenterology 2000;119:837-53 Risque de survenue d'un CCR 80 % 60 % 40 % 20 % 20 ans 40 ans 60 ans 80 ans cancer sporadique épithélium normal M1 M2 M3 ... Mn Tumeur mutations somatiques prédisposition familiale M1 mutation germinale gène-clé épithélium "normal" M2 M3 ... Mn Tumeur tumeur mutations somatiques Mutation germinale : toutes les cellules Mutation somatique : cellules tumorales Les prédispositions majeures Formes héréditaires Le syndrome de Lynch ou syndrome HNPCC Risque relatif de cancer colorectal 17 Polypose adénomateuse familiale Risque Relatif de cancer colorectal 19 Syndrome de Lynch Syndrome de Lynch • Maladie à transmission autosomique dominante. • Altération constitutionnelle d'un gène MMR (Mis-Match Repair) – Plusieurs gènes identifiés (hMSH2, hMLH1, hMSH6, hPMS2). – Ces gènes participent au système de réparation des mésappariements de l ’ADN. CACA! TCAC! ACAG! AGTGTGTGTGTC! 1 mésappariement! 2 Reconnaissance du ! mésappariement! 3 hMSH3 hMSH2 hMSH6 4 Réparation! C! A! Réparation des mésappariements Excision! Synthèse! Ligation! G TAAAGTAGCA! ATTTC TCGT! MLH1-PMS2 complexe! PMS2 hMSH2 hMSH6 hMLH1 Prévalence du syndrome de Lynch • Enquêtes épidémiologiques 0,5% et 13% => 5 % • En réalité probablement moins fréquent ? Mutation hMSH2 et hMLH1 – Finlande : 2,7 % - 1% – Italie du Nord : – USA : 0,86 %-1 % 1 % – Slovénie : 0,3 % • Prévalence des altérations délétères hMSH2 ou hMLH1 dans la population générale comprise entre 1/1600 et 1/800 Tumeurs du spectre HNPCC • Cancer colorectal • Cancer de l’endomètre • Cancer de l’estomac • Cancer de l’ovaire • Cancer de l’intestin grêle • Cancer des voies urinaires excrétrices • Cancer des voies biliaires • Pas le sein, la prostate ou le poumon Risque cumulé en fonction de l’âge pour les 6 cancers les plus fréquents 78% 43% 19% 18% 10% 9% Aarnio et al. Int J Cancer Pred Oncol 1995;64:430-3 Risque cumulé de cancer par sexe 100 Hommes cancers 80 Hommes cancers colorectaux 60 Femmes cancers 40 Femmes cancers colorectaux 20 Cancers utérus 0 0 10 20 30 40 50 60 70 • Risque cumulé de cancer à l'âge de 70 ans • Hommes : > 90 % • Femmes : 70 % • Cancer colorectal • Hommes : 74% • Femmes : 30% • Cancer de l'endomètre : 42%. Critères diagnostiques • Amsterdam I • Trois sujets atteints par un cancer du côlon dont un est parent au premier degré des deux autres • Un avant 50 ans • Deux générations successives atteintes • Amsterdam II – Idem Amsterdam I • élargissement au spectre des cancers HNPCC (côlon, utérus, ovaire, voies urinaires excrétrices) • Amsterdam II modifiés – Idem Amsterdam II • 2 apparentés au premier degré (au lieu de 3) D’après Olschwang et al. Bull Cancer 2004;91:303 Manque de sensibilité des critères d'Amsterdam malades consécutifs atteints 535 pas de MSI 469 MSI 66 0 mutants malades consécutifs atteints 535 (1) cancer colique < 50 ans;(2) un antécédent au premier degré côlon endomètre; (3) multiple cancers du spectre chez un même individu critères remplis 117 pas de MSI 83 18 mutants identifiés hMSH2, hMLH1 critères non remplis 418 MSI 34 17 mutants identifiés hMSH2, hMLH1 Indication d’une consultation d’oncogénétique Accès direct à une consultation d’oncogénétique 1. Critères d’Amsterdam II modifiés 2. Malade de moins de 40 ans atteint par un cancer du spectre HNPCC Indication d’un test MSI • Malades entre 40 et 60 ans atteints par un cancer colorectal • Malades ayant un antécédent familial de cancer du côlon ou de l’endomètre Si le phénotype MSI+, indication d’un test génétique D’après Olschwang et al. Bull Cancer 2004;91:303 Test génétique • HNPCC => inactivation gène MMR =>tumeurs de phénotype instable • Etude du statut MSS / MSI – Génotypage • Analyse marqueurs microsatellites de l'ADN extrait des cellules tumorales : apparition de nouveaux allèles – Immunohistochimie • Etude expression tissulaire des protéines MMR sur coupe histologique • Perte d'expression d'une des protéines MMR au niveau tumoral (perte d'expression exclusive et somatique) • Moins sensible que génotypage, interprétation opérateurdépendant • Analyse génétique – Recherche mutation délétère constitutionnelle gène MMR Surveillance - Traitement • Pas de corrélation génotype–phénotype : la prise en charge ne dépend pas de l’âge d’apparition ou la localisation des cancers dans une famille Localisation RR * Risque cumulé * Dépistage Chir prophylactique Traitement Colonrectum 10 50-60 >20-25 ans chromocoloscopie / 2 ans non idem sporadique Endomètre 40 30-40 examen annuel > 30 ans non idem sporadique Urothélium 15 5 >25 1-5 Grêle Pas de recommandation particulière Ovaire 9 8 Voies biliaires 5 5 * : RR et RC : en % / formes sporadiques D’après Olschwang et al. Bull Cancer 2004;91:303 Syndrome de Lynch : Intérêt de la surveillance endoscopique Population : 22 familles HNPCC Coloscopie tous les 3 ans vs pas de surveillance Nombre de cancers : Sujets surveillés : 8/133 stade A : 3, stade B : 5 Sujets non surveillés : 19/119 stade D : 8 Réduction du risque de cancer colorectal de 62% Disparition de la mortalité par cancer colorectal Coloscopie à partir de 20-25 ans tous les 2 ans Syndrome de Lynch : Concept d’adénome « agressif » Processus de carcinogenèse précoce et accéléré Dysplasie sévère pour des adénomes de petite taille Prévalence élevée de lésions planes (adénomes plans) plus difficiles à détecter ? => Intérêt de la chromoendoscopie Coloration indigo-carmin (T Lecomte – P Laurent-Puig HEGP – Paris) Polypose adénomateuse familiale Génétique • 1 à 2% des cancers colorectaux • Maladie à transmission autosomique dominante • Forte pénétrance • Mutation germinale du gène APC => activation voie Wnt • Chromosome 5q21 • gène suppresseur de tumeur • 15 exons, 2843 codons • Différentes mutations => différentes formes de la maladie • 1/3 mutations : codons 1061 et 1309 PAF – Atteintes cliniques Manifestations Malignes Manifestations Bénignes PAF – Polypose colique PAF – Adénomes duodénaux PAF – Syndrome de Gardner HEPR Ostéome Tumeur desmoïde Polypose adénomateuse familiale 2 formes Une forme classique définie par plus d’une centaine adénomes sur le cadre colique Une forme atténuée définie par moins d’une centaine d’adénomes : associée à une polypose glandulo-kystique du fundus ; un âge plus tardif du début de la maladie Manifestations extra-digestives associées dans les 2 formes Tumeurs desmoïdes, Adénomes Duodénaux Diagnostic moléculaire possible dans ces deux formes Corrélation génotype-phénotype CAT si mutation chez les parents • Recherche mutation vers l'âge de 10-12 ans • Si porteur de la mutation – rectosigmoïdoscopie annuelle à partir de la puberté jusqu'à l'âge de 40 ans – colectomie prophylactique – duodénoscopie avec latéroscope + biopsie de la papille : – tous les ans si adénome – tous les 2 ans si normal Polypose adénomateuse familiale (MYH) MYH associated polyposis • Maladie à transmission récessive • Liée à une mutation biallélique du gène MYH • MYH • est une adénine glycosylase qui participe à la réparation de l'ADN par excision de base • Mutation biallélique Y165C, G382D • Mutation diminue l’activité adénine glycosylase J Natl Cancer Inst 2004;96:1631-4; N Engl J Med 2003;348:791-9 Prévalence des mutations biallélique de MYH dans différentes situations • Malades ayant plus de 100 adénomes dans le côlon sans mutation APC identifiée – 7.5% des cas – manifestations extardigestives • Malades avec de multiple adénomes (3 à 100) – 4% des cas – nombre moyen d’adénomes : 55 [18 à 100 – histoire familiale CCR dans 85% des cas • Malades avec un cancer colorectal sporadique – 2% des cas – dans 30% des cas aucun adénome associé J Natl Cancer Inst 2004;96:1631-4; N Engl J Med 2003;348:791-9 Conclusions La reconnaissance des formes familiales des cancers colorectaux est essentielle à une prise en charge de ces malades et de leurs familles. Prendre en charge le risque de second cancer Prendre en charge les complications extra-digestives Dépister les apparentés au 1er degré Sur le plan génétique Sur le plan clinique Prendre des mesures spécifiques