Comment un médicament atteint-il son site d`action dans l`œil

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Comment un médicament atteint-il
son site d’action dans l’œil?
Philipp B. Bänninger, Christoph N. Becht
Augenklinik, Luzerner Kantonsspital, Luzern
Quintessence
P Un traitement ophtalmologique efficace doit tenir compte des prin­
cipes régissant la pharmacocinétique oculaire des différentes formes
d’application des substances actives.
P Pour améliorer l’observance des patients, il faut leur expliquer la ma­
ladie et la façon d’appliquer correctement le médicament, et prévenir les
effets indésirables au niveau local ou systémique.
P L’application de collyres s’effectue comme suit: tirer la paupière infé­
rieure vers le bas et laisser tomber une goutte dans le cul­de­sac conjonc­
tival en évitant tout contact, puis fermer les paupières et boucher le point
lacrymal afin de prolonger le contact entre la cornée et le médicament et
d’éviter les effets indésirables systémiques.
Introduction
Pour administrer correctement les médicaments ophtal­
mologiques dans la pratique, il faut connaître la pharma­
cocinétique de leurs différentes formes d’application.
Cet article s’adresse aux non­ophtalmologues et a pour
objectif d’expliquer les processus impliqués et de don­
ner des conseils pratiques sur l’application correcte des
substances actives.
Pharmacocinétique: comment
le médicament pénètre-t-il dans l’œil?
Philipp B.
Bänninger
Les auteurs
certifient
qu’aucun conflit
d’intérêt n’est lié
à cet article.
Les principaux processus pharmacocinétiques auxquels
un médicament est soumis dans l’œil sont l’absorption,
la distribution, le métabolisme et l’élimination.
L’absorption oculaire est définie comme étant le pro­
cessus de pénétration du principe actif dans l’humeur
aqueuse, resp. dans le corps vitré, à travers la cornée
ou la conjonctive/sclérotique (fig. 1 x). La biodisponi­
bilité y est déterminée par les propriétés physicochi­
miques de la substance active et la perméabilité des
barrières anatomiques. Les facteurs précornéens
comme la sécrétion lacrymale ou le drainage naso­
lacrymal diminuent nettement l’absorption. Le débit
continu de la sécrétion lacrymale se situe à 1,2 µl/min,
mais il peut s’élever jusqu’à 400 µl/min en cas d’irrita­
tion oculaire. Le médicament appliqué est alors soumis
Vous trouverez les questions à choix multiple concernant cet article
à la page 186 ou sur Internet sous www.smf-cme.ch.
à une dilution constante et, en parallèle, à une évacua­
tion accrue hors du cul­de­sac conjonctival. Le cul­de­
sac conjonctival peut contenir environ 10 µl de liquide
au total, soit environ 20% du volume d’une goutte de
collyre [1], et le flux du drainage nasolacrymal est cent
fois plus élevé que celui de l’absorption cornéenne. Par
conséquent, le médicament ne reste dans le cul­de­sac
conjonctival que pendant trois à cinq minutes, et seule
une fraction de la dose appliquée pénètre dans la cornée.
Pour pénétrer dans la chambre antérieure, le médica­
ment doit passer trois barrières cornéennes impor­
tantes: l’épithélium, le stroma et l’endothélium. La bar­
rière la plus difficile à franchir est celle des jonctions
serrées de l’épithélium. Dans l’épithélium, le transport
des molécules est transcellulaire ou paracellulaire. En
raison du caractère lipophile de ce tissu, la plupart des
substances actives suivent un passage transcellulaire.
Les médicaments hydrophiles sont les seuls à effectuer
le passage de façon paracellulaire, malgré la capacité li­
mitée de cette voie de transport. Le fait que le stroma soit
composé de 78% d’eau et que l’endothélium soit une mo­
nocouche de cellules facilite la pénétration des médica­
ments hydrophiles dans ces couches. Le médicament
idéal doit par conséquent avoir des propriétés à la fois
lipophiles et hydrophiles. Même en conditions optimales,
ces barrières empêchent la cornée d’absorber plus de 1
à 10% de la substance active appliquée [2]. L’absence de
jonctions serrées rend les barrières de la conjonctive et
de la sclérotique plus perméables aux médicaments
hydrophiles que l’épithélium de la cornée. De plus, les
médicaments appliqués empruntant les réseaux artériels
de la conjonctive et de la sclérotique parviennent directe­
ment dans le corps ciliaire et l’uvée. Ainsi les substances
actives atteignent leur site d’action avec une concentra­
tion plus élevée que si elles pénètrent par la cornée.
Dans l’œil, la distribution depuis le compartiment cen­
tral vers un compartiment périphérique correspond au
passage du médicament de l’humeur aqueuse dans les
tissus environnants de l’iris, du corps ciliaire, du cris­
tallin, de l’uvée et du corps vitré. En principe, trois pro­
cessus peuvent faire obstacle à cette distribution: la
fixation active du médicament à la mélanine de l’iris et
du corps ciliaire, la fixation à des protéines de l’humeur
aqueuse, et l’élimination rapide due à la vitesse élevée
du renouvellement de l’humeur aqueuse, dont le flux
(du corps ciliaire vers la chambre antérieure de l’œil)
s’oppose à celui du médicament.
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Sous quelles formes peut-on
appliquer les médicaments actuels?
Figure 1
La flèche bleue indique l’absorption du médicament à travers la cornée, la flèche noire
indique l’absorption à travers la conjonctive et la sclérotique. La flèche rouge montre la
direction d’écoulement du médicament de la chambre antérieure vers le corps vitré, et
la flèche verte symbolise le flux inverse de l’humeur aqueuse depuis le corps ciliaire vers
la chambre antérieure (figure prise dans Wikipédia, version allemande, et modifiée).
Le tissu de l’iris est bien vascularisé, et sa grande sur­
face lui permet d’absorber rapidement les principes
actifs de l’humeur aqueuse. La pénétration dans le
corps ciliaire est au contraire très lente, ce qui constitue
une difficulté thérapeutique car ce dernier représente
un tissu cible important du traitement hypotenseur
local. L’accumulation dans le cristallin est faible elle
aussi, en raison de la structure fibreuse de cet organe.
Le corps vitré occupe 80% du volume oculaire, mais il
ne reçoit que peu de substances actives en provenance
de l’humeur aqueuse. Cela s’explique principalement
par sa consistance gélatineuse, qui est associée à une
vitesse de diffusion peu élevée. Il s’ensuit que si le corps
vitré ou la cornée sont les organes cibles du traitement
d’une maladie (par ex. d’une endophtalmie), il faut ad­
ministrer le médicament par voie systémique, sous­
conjonctivale ou intravitréenne.
L’œil est un organe qui métabolise faiblement. Les
processus de transformation s’y déroulent avant tout
dans l’épithélium et l’endothélium de la cornée, dans le
corps ciliaire et dans la rétine.
Après avoir pénétré dans la cornée, l’élimination d’un
médicament est surtout déterminée par le renouvelle­
ment de l’humeur aqueuse. Le taux de renouvellement
se situe à 1,5% de l’humeur aqueuse totale par minute,
ce qui correspond à une demi­vie de 46,2 minutes [3].
On peut en déduire qu’une fois les collyres appliqués,
leur demi­vie se situe entre 30 minutes et 2 heures.
La forme sous laquelle on prescrit un médicament
dépend de sa capacité de pénétration cornéenne et du
site d’action visé. Les pommades ophtalmiques sont
généralement appliquées dans les pathologies de la
paupière et du bord palpébral, alors que les collyres so­
lutions et les collyres suspensions le sont de préférence
dans le traitement de la conjonctive, de la cornée et de
la chambre antérieure. En cas de maladies du corps
vitré ou de la rétine, les traitements font appel aux voies
d’application sous­conjonctivale, systémique ou intravi­
tréenne.
Ce sont les médicaments topiques qui sont le plus fré­
quemment utilisés dans les maladies oculaires. Leur
application est facile, ils sont peu coûteux et n’exercent
presque jamais d’effet toxique sur l’organisme. Nous
allons nous pencher de plus près sur trois formes d’ap­
plication: les collyres solutions, les pommades ophtal­
miques et les collyres suspensions:
Comme les collyres solutions ne contiennent que des
substances entièrement dissoutes, leur application
n’entraîne que très peu d’interférences avec la vision.
Le désavantage de ces préparations réside dans la du­
rée limitée du contact avec la cornée, la conjonctive et
la sclérotique. Par ailleurs, les collyres contiennent dif­
férentes substances permettant de contrôler le pH, la
tonicité et la viscosité, et d’assurer la conservation sur
le plan bactérien. Ces substances sont considérées
comme inactives, mais elles peuvent néanmoins exer­
cer un impact sur l’action du médicament. Le pH in­
fluence le degré d’ionisation du médicament. Or, plus la
fraction de la forme non ionisée est grande, meilleure
est la perméabilité transcornéenne. Les collyres qui
sont isotoniques par rapport au liquide lacrymal
(300 mOsm/kg) préviennent une irritation oculaire in­
désirable. Le principe actif demeure ainsi plus long­
temps dans le cul­de­sac conjonctival et l’observance
des patients s’améliore. Pour augmenter le temps de ré­
tention du collyre et en améliorer l’absorption, on peut
également augmenter
sa viscosité. Le chlorure
Même en conditions optide benzalkonium (BAC)
males, la cornée absorbe
est l’agent le plus fré­
seulement 1 à 10% de la
quemment utilisé pour
substance active appliquée
assurer la conservation
des flacons de médica­
ments. Le BAC provoque de légères lésions épithéliales
qui augmentent la capacité de pénétration de nom­
breux médicaments. En contrepartie, son application
régulière peut entraîner une réaction d’incompati­
bilité.
La pommade ophtalmique forme un dépôt médica­
menteux qui prolonge nettement le temps de rétention
du principe actif dans le cul­de­sac conjonctival. Toute­
fois il est fréquent que les patients éprouvent de la dif­
ficulté à appliquer la dose appropriée et qu’ils se plai­
gnent d’une vision trouble. De plus, la consistance de la
pommade dépend de la température et lorsqu’il fait
froid, il est parfois difficile de presser la pommade hors
du tube.
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La métabolisation en un composé inactif ou l’absorp­
tion en quantité significative dans un autre organe ou
un autre tissu font également obstacle à la disponibilité
du principe actif pour l’œil.
Administré en injection intravitréenne, le médica­
ment atteint la concentration thérapeutique dans le
corps vitré: de nos jours cette forme d’administration
s’applique au traitement des maculopathies au moyen
de corticostéroïdes ou d’anti­VEGF. Elle se pratique
chez des spécialistes.
Quels sont les conseils précis
à donner au patient?
Figure 2
Technique correcte d’application des gouttes ophtalmiques: le flacon
de médicaments est appuyé sur l’arête nasale, le regard est dirigé
vers le haut et vers le flacon.
Le collyre suspension est une forme galénique permet­
tant l’administration de principes actifs pratiquement
insolubles dispersés dans un liquide servant d’exci­
pient. Les noms de ces médicaments sont fréquemment
suivis de «forte». La durée de rétention des particules
actives dépasse celles des collyres solutions. Les col­
lyres suspensions agissent en deux étapes: la première,
plus rapide, d’absorption des parties dissoutes, et la
deuxième, différée, d’absorption des parties peu so­
lubles qui ont été retenues. Le problème de la suspen­
sion ophtalmique réside dans la précipitation des par­
ticules solides dans le flacon: il faut donc le secouer
fortement et assez longtemps (au moins dix fois) avant
chaque application.
Il existe également des formes d’applications non topiques: l’application de médicaments hydrophiles est
particulièrement efficace sous forme d’injections sousconjonctivales, car les facteurs précornéens et conjonc­
tivaux n’entravent pas la résorption du dépôt médica­
menteux. On a recours à l’injection sous­conjonctivale
ou parabulbaire lors de l’administration de corticosté­
roïdes dans les cas d’inflammation intra­oculaire ou de
maculopathies.
L’administration systémique, orale ou parentérale,
permet difficilement d’atteindre la concentration vou­
lue dans l’œil, en raison de la barrière hémato­oculaire.
Lors de l’administration de médicaments ophtalmiques,
l’observance du patient laisse nettement à désirer: 25%
des patients atteints de glaucome et traités à long terme
oublient au moins 40% des gouttes à appliquer; plus de
37% des patients instillent plus d’une goutte par appli­
cation; 50% des patients font entrer le flacon en contact
avec l’œil lors de l’application, provoquant ainsi une
contamination du flacon tout entier. On sait que l’occlu­
sion manuelle du point lacrymal ou des paupières amé­
liorent de 46% le taux d’absorption du médicament et
réduisent de 65% les effets secondaires systémiques:
cependant les patients ne reçoivent presque aucune
information sur la manière d’appliquer les gouttes oph­
talmiques [4].
Ces chiffres montrent l’importance des explications et
de l’instruction données aux patients. Il faut leur four­
nir les informations sur leur maladie, sur l’objectif du
traitement et ses effets indésirables éventuels.
Il est très important de bien indiquer aux patients com­
ment appliquer les médicaments ophtalmologiques.
Cette instruction permet d’augmenter la durée de
contact critique du médicament avec la cornée et de ré­
duire les effets indésirables d’ordre systémique. Voici
par ex. un mode d’application approprié (fig. 2 x):
– Saisir la paupière inférieure sous les cils et l’écarter
du bulbe, de façon que la paupière inférieure forme
une poche.
– Placer le flacon de médicament sur l’arête nasale, et
diriger le regard vers le haut en direction du flacon.
– Appliquer une seule goutte, sans que la pointe
compte­goutte n’entre en contact avec l’œil, les cils
ou la peau.
– Attendre quelques secondes, puis relâcher la pau­
pière inférieure et fermer les yeux durant 60 se­
condes.
– Appuyer en même temps son doigt sur l’angle mé­
dian de l’œil de manière à obstruer le point la­
crymal. Ce geste permet d’éviter l’élimination par le
canal nasolacrymal.
– En cas de traitement par plusieurs collyres conte­
nant des substances actives différentes, il faut res­
pecter un intervalle de 5 minutes entre les applica­
tions.
Il est recommandé de demander aux patients, lors du
contrôle suivant, de montrer comment ils appliquent ce
procédé. Cette vérification du mode d’application
contribue à la réussite du traitement.
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Pour améliorer encore l’observance du patient, on peut
intégrer l’application du médicament dans sa routine
quotidienne (par exemple avant les repas ou avant de
se brosser les dents). Le dosage se règle selon le prin­
cipe de la moindre concentration pour le maximum
d’efficacité. Dosage et choix de la forme d’application
sont du ressort du médecin spécialiste traitant.
Du point de vue pharmacologique, l’œil est considéré
comme une unité autonome. Cependant les effets indési­
rables peuvent être de nature systémique. Par exemple,
l’administration d’inhibiteurs de la carboanhydrase
dans le traitement du glaucome peut entraîner une
hypokaliémie, ou alors les bêtabloquants peuvent provo­
quer des effets indésirables sur le plan cardiovasculaire
ou pulmonaire. Lors d’une anamnèse, il est donc impor­
tant de toujours interroger le patient sur ses médica­
ments ophtalmiques. Il ne faut pas négliger de question­
ner le patient sur les effets secondaires locaux, car ces
derniers influencent fortement son observance. En cas
d’allergie au BAC, il faut passer à un médicament dé­
pourvu d’agent conservateur.
Conclusion
Les explications que le médecin fournit au patient sur
sa maladie, les instructions sur l’application correcte
du médicament et l’anticipation des effets secondaires
locaux ou systémiques améliorent l’observance du pa­
tient. En connaissant les données pharmacocinétiques
des diverses formes d’administration oculaire des diffé­
rentes substances actives ophtalmiques, le médecin est
en mesure de faire le choix du médicament et de créer
les conditions optimales pour un traitement efficace.
Correspondance:
Dr Philipp B. Bänninger
Augenklinik
Luzerner Kantonsspital
CH-6000 Luzern 16
[email protected]
Références
1 Peduzzi M, Debbia A, Monzani A. Ocular anatomy and physiology: its
relevance to transcorneal drug absorption and to vehicle effects. In:
Fidia Research Series, vol. 11: Liviana Press and Springer Verlag,
1987:1–6.
2 Lee VH, Robinson JR. Review: topical ocular drug delivery: recent de­
velopments and future challenges. J Ocul Pharmacol. 1986;2:67–108.
3 Maurice DM. Ocular pharmacokinetics. In: Sears ML, ed. Pharma­
cology of the Eye, New York: Springer­Verlag, 1984:19–116.
4 Zimmermann TJ, Zalta AH. Facilitating patient compliance in glaucoma
therapy. Surv Ophthalmol. 1983;28:252–7.
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