Mise à jour Recommandations pour la pratique clinique : Standards
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1 FÉDÉRATION NATIONALE DES CENTRES DE LUTTE CONTRE LE CANCER Standards, Options, Recommandations 101, rue de Tolbiac 75654 Paris cedex 13 Tél : 01.44.23.04.04 - Fax : 01.44.23.04.17 Site Web : http://www.fnclcc.fr E-mail : [email protected] Mise à jour Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2003 pour l’utilisation de la tomographie par émission de positons au [18F]-FDG (TEP-FDG) en cancérologie (rapport intégral) Validation du rapport original : février 2002 Validation de la dernière mise à jour : novembre 2003 Membres du groupe de travail* Comité de rédaction P. Bourguet, médecin nucléaire, Centre Eugène Marquis, Rennes (coordonnateur) L. Bosquet, FNCLCC, Paris (méthodologiste) C. Corone, médecin nucléaire, Centre René Huguenin, Saint-Cloud A. Devillers, médecin nucléaire, Centre Eugène Marquis, Rennes H. Foehrenbach, médecin nucléaire, Hôpital d’Instruction des Armées du Val de Grâce, Paris J.D. Lumbroso, médecin nucléaire, Institut Gustave Roussy, Villejuif P. Maszelin, médecin nucléaire, Hôpital d’Instruction des Armées Sainte-Anne, Toulon F. Montravers, médecin nucléaire, Hôpital Tenon, Paris J.L. Moretti, médecin nucléaire, Hôpital Avicenne, Bobigny J.D. Rain, médecin nucléaire, Hôpital Saint-Louis, Paris J.N. Talbot, médecin nucléaire, Hôpital Tenon, Paris *Les membres du groupe de travail ayant élaboré en 2002 le rapport original de ces recommandations pour la pratique clinique sont présentés en annexe 1. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 2 Comité associé M.F. Avril, dermatologue, Institut Gustave Roussy, Villejuif A. Banal, chirurgien ORL, Centre René Huguenin, Saint-Cloud M. Bey-Boeglin, endocrinologue, Cabinet du Docteur Fargeon, Varenne Saint-Hilaire F. Bonichon, médecin nucléaire, Intitut Bergonié, Bordeaux R. Bugat, oncologue médical, Institut Claudius Régaud, Toulouse B.N. Bui, oncologue médical, Institut Bergonié, Bordeaux P. Cherel, radiodiagnosticien, Centre René Huguenin, Saint-Cloud C. Chevreau, oncologue médical, Institut Claudius Régaud, Toulouse F. Courbon, médecin nucléaire, Institut Claudius Régaud, Toulouse B. Fervers, oncologue médical, FNCLCC, Paris (directeur adjoint des SOR) J.L. Floiras, radiothérapeute, Centre René Huguenin, Saint-Cloud R. Fournier, urologue, Hôpital d’Instruction des Armée Sainte-Anne, Toulon F. Goldwasser, oncologue médical, Hôpital Paul Brousse, Villejuif A. Goupil, oncologue médical, Centre René Huguenin, Saint-Cloud D. Grahek, médecin nucléaire, Hôpital Tenon, Paris S. Guillo, documentaliste scientifique, FNCLCC, Paris O.B. Helal, médecin nucléaire, Hôpital Antoine Béclère, Clamart A. Houlgatte, urologue, Hôpital d’Instruction des Armées du Val de Grâce, Paris J. Lacau St Guily, chirurgien ORL, Hôpital Tenon, Paris T. Lamy de la Chapelle, hématologue, CHU Pontchaillou, Rennes A. Pecking, médecin nucléaire, Centre René Huguenin, Saint-Cloud S. Périé, chirurgien ORL, Hôpital Tenon, Paris F. Reboul, radiothérapeute, Clinique Sainte-Catherine, Avignon C. Théodore, oncologue, Institut Gustave Roussy, Villejuif H. Tilly, hématologue, Centre Henri Becquerel, Rouen F. Vaylet, pneumologue, Hôpital Percy, Clamart P. Véra, médecin nucléaire, Centre Henri Becquerel, Rouen Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 3 Contributeurs* Date de la relecture : octobre 2003 C. Allavena, oncologue radiothérapeute, Clinique Sainte-Catherine-de-Sienne, Nantes R. Aziza, radiologue, Centre Claudius Régaud, Toulouse A. Bernard, chirurgien thoracique, CHU du Bocage, Dijon M. Blanc, hématologue, Centre hospitalier de Chambery, Chambéry J.F. Bosset, oncologue radiothérapeute, CHU Jean Minjoz, Besançon A. Botton, oncologue radiothérapeute, Clinique Sainte-Marie, Pontoise P. Boutard, pédiatre, CHU Clémenceau, Caen A. Bremond, chirurgien sénologue et gynécologue, Centre Léon Bérard, Lyon M.F Carette, radiologue, Hôpital Tenon, Paris A. Champailler, médecin nucléaire, Polyclinqiue de Beaulieu, Saint-Étienne C. Chouaid, pneumologue, Hôpital Saint-Antoine, Paris G. Dabouis, oncologue médical, Hôtel-Dieu, Nantes H. De cremoux, pneumologue, Centre hospitalier Victor Dupouy, Argenteuil L. Degos, hématologue, Hôpital Saint-Louis, Paris F. Demard, chirurgien ORL et cervicofacial, Centre Antoine Lacassagne, Nice G. De Rauglaudre, oncologue radiothérapeute, Clinique Rhône Durance, Avignon V. Edeline, médecin nucléaire, Institut Curie, Paris J.P. Gerard, oncologue radiothérapeute, Centre Antoine Lacassagne, Nice B. Lambert, médecin nucléaire, Clinique Bordeaux-Nord, Bordeaux D. Langlois, oncologue radiothérapeute, Clinique Saint-Michel, La Rochelle J. Lansac, chirurgien sénologue et gynécologue, CHU Bretonneau, Tours C. Linassier, oncologue médical, CHU Bretonneau, Tours F. Marchal, chirurgien digestif, Centre Alexis Vautrin, Vandoeuvre-lès-Nancy Y. Merrouche, oncologue médical, CHU Bellevue, Saint-Étienne N. Milpied, hématologue, Hôtel-Dieu, Nantes P. Mourlanette, pneumologue, Clinique des Cèdres, Cornebarrieu J.N Munck, oncologue médical, Institut Jean Godinot, Reims S. Négrier, oncologue médical, Centre Léon Bérard, Lyon H. Orfeuvre, oncologue médical, Centre hospitalier Fleyriat, Bourg-en-Bresse N. Paillot, pneumologue, CHR Bon Secours, Metz P. Pardieu, oncologue radiothérapeute, Centre hospitalier de Melun, Melun F. Pedinielli, oncologue médical, Cabinet médical, Aix-en-Provence T. Philip, pédiatre, Centre Léon Bérard, Lyon J. L. Raoul, oncologue médical, Centre Eugène Marquis, Rennes R. Regal, oncologue radiothérapeute, Clinique Clémentville, Montpellier P. Rischman, urologue, CHU Rangueil, Toulouse H. Roche, oncologue médical, Centre Claudius Régaud, Toulouse N. Rouverand, oncologue radiothérapeute, Clinique de la Louvière, Lille H. Rubie, pédiatre, CHU Purpan, Toulouse T. Schmitt, oncologue radiothérapeute, Institut de Cancérologie de la Loire, Saint-Étienne J. Stines, radiodiagnosticien, Centre Alexis Vautrin, Vandoeuvre-lès-Nancy G. Storme, oncologue radiothérapeute, OECI, Bruxelles A. Taytard, pneumologue, CHU Haut-Levêque, Pessac C. Tiqui, oncologue radiothérapeute, Centre hospitalier Victor Dupouy, Argenteuil N. Tubiana-mathieu, oncologue médical, CHU Dupuytren, Limoges J.M. Vernejoux, pneumologue, CHU Haut-Levêque, Pessac J.P. Vuillez, médecin nucléaire, CHU de Grenoble, Grenoble G. Zalcman, pneumologue, CHU Clémenceau, Caen M. Zanaret, chirurgien ORL et cervicofacial, CHU la Timone, Marseille *La liste des contributeurs ayant relu le rapport original en janvier 2002 est présentée en annexe 1. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 4 Comité d’organisation des SOR T. Philip, directeur des SOR, pédiatre, FNCLCC, Paris (Bureau exécutif) B. Fervers, directeur adjoint des SOR, oncologue médical, FNCLCC, Paris (Bureau exécutif) P. Bey, représentant du Conseil d’administration de la FNCLCC, radiothérapeute, FNCLCC, Paris (Bureau exécutif) D. Maigne, délégué général de la FNCLCC, FNCLCC, Paris (Bureau exécutif) A. Bataillard, coordinatrice des SOR spécialistes, médecin généraliste, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) G. Gory-Delabaere, méthodologiste, pharmacien, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) L. Bosquet, méthodologiste, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) N. Fabre, méthodologiste, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) S. Rousmans, méthodologiste adjoint, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) E. Luporsi, méthodologiste associé, oncologue médical, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) S. Theobald, méthodologiste associé, médecin de santé publique, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) F. Farsi, référent réseau, médecin de santé publique, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) S. Brusco, méthodologiste, FNCLCC, Paris (SOR Savoir Patient) J. Carretier, méthodologiste, chargé de mission en santé, FNCLCC, Paris (SOR Savoir Patient) V. Delavigne, linguiste, FNCLCC, Paris (SOR Savoir Patient) E. Esteves, assistante, FNCLCC, Paris (SOR Savoir Patient) L. Leichtnam-Dugarin, méthodologiste, chargée de mission en santé, FNCLCC, Paris (SOR Savoir Patient) M. Haugh, responsable SOR projets internationaux, biochimiste, FNCLCC, Paris (Projets internationaux) V. Millot, secrétaire, FNCLCC, Paris (Projets internationaux) S. Guillo, documentaliste scientifique, FNCLCC, Paris (Documentation) A.G. Guy, technicienne documentaliste, FNCLCC, Paris (Documentation) S. Debuiche, responsable administrative, FNCLCC, Paris (service administratif et éditorial) H. Borges-Paninho, chargée de la gestion des documents, FNCLCC, Paris (service administratif et éditorial) D. Gouvrit, assistante, FNCLCC, Paris (service administratif et éditorial) L. Pretet, assistante, FNCLCC, Paris (service administratif et éditorial) E. Sabatier, secrétaire, FNCLCC, Paris (service administratif et éditorial) Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 5 Table des matières 1. LE PROGRAMME SOR DE RECOMMANDATIONS POUR LA PRATIQUE CLINIQUE.............. 18 1.1. Contexte ...................................................................................................................................... 18 1.2. Objectif ........................................................................................................................................ 18 1.3. Partenariat scientifique ................................................................................................................ 18 1.4. Méthodes..................................................................................................................................... 18 1.4.1. Méthode d’élaboration et d’actualisation .................................................................................. 18 1.4.2. Méthode de veille technologique et scientifique ....................................................................... 18 1.4.3. Participation des groupes concernés ....................................................................................... 19 1.4.4. Définitions des Standards, Options et Recommandations et des niveaux de preuve .............. 19 1.5. Conflits d’intérêts ......................................................................................................................... 20 1.6. Publication et diffusion des documents SOR............................................................................... 20 1.7. Propriété intellectuelle ................................................................................................................. 20 1.8. Sources de financement .............................................................................................................. 20 1.9. Remerciements ........................................................................................................................... 21 1.10. Responsabilités ......................................................................................................................... 21 2. SYNTHESE DES STANDARDS, OPTIONS ET RECOMMANDATIONS 2003 ............................. 21 3. INTRODUCTION ............................................................................................................................ 26 4. OBJECTIFS ................................................................................................................................... 28 5. METHODES ................................................................................................................................... 29 5.1. Stratégies de recherche bibliographique ..................................................................................... 29 5.1.1. Document initial 2002 ............................................................................................................... 29 5.1.2. Mise à jour 2003 ....................................................................................................................... 29 5.2. Méthode d’élaboration et d’actualisation ..................................................................................... 29 5.3. Critères de sélection .................................................................................................................... 30 5.4. Critères d’évaluation .................................................................................................................... 30 5.5. Processus de revue ..................................................................................................................... 30 5.6. Présentation de la mise à jour ..................................................................................................... 31 6. BASES TECHNIQUES ET DONNEES REGLEMENTAIRES ........................................................ 32 6.1. Introduction.................................................................................................................................. 32 6.2. Rationnel ..................................................................................................................................... 32 6.3. Biodistribution .............................................................................................................................. 33 6.3.1. Généralités ............................................................................................................................... 33 6.3.2. [18F]-FDG et cerveau ................................................................................................................ 33 6.4. Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) ................................................................................. 33 6.4.1. Document initial 2002 ............................................................................................................... 33 6.4.2. Mise à jour 2003 ....................................................................................................................... 33 6.5. Production du radiopharmaceutique............................................................................................ 34 6.6. Détection des émetteurs de positons .......................................................................................... 34 6.6.1. Généralités ............................................................................................................................... 34 6.6.2. Comparaison TEP-TEDC ......................................................................................................... 34 6.6.2.1. Analyse de la littérature ................................................................................................................. 34 6.6.2.2. Conclusion..................................................................................................................................... 36 6.6.3. Machines couplées TEP-TDM .................................................................................................. 37 6.7. Réalisation technique de l’examen .............................................................................................. 37 Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 6 6.8. Traitement de l’image / quantification .......................................................................................... 38 6.9. Interprétation des images : images normales et pathologiques .................................................. 38 6.10. Dosimétrie, toxicité .................................................................................................................... 38 7. CANCERS BRONCHOPULMONAIRES ET PLEURAUX.............................................................. 40 7.1. Introduction.................................................................................................................................. 40 7.2. Résultat de la recherche bibliographique .................................................................................... 40 7.2.1. Document initial 2002 ............................................................................................................... 40 7.2.2. Mise à jour 2003 ....................................................................................................................... 41 7.3. Diagnostic de malignité ............................................................................................................... 41 7.3.1. Études physiopathologiques..................................................................................................... 41 7.3.1.1. Document initial 2002 .................................................................................................................... 41 7.3.1.2. Mise à jour 2003 ............................................................................................................................ 42 7.3.2. Nodules et masses ................................................................................................................... 42 7.3.2.1. Document initial 2002 .................................................................................................................... 42 7.3.2.2. Mise à jour 2003 ............................................................................................................................ 43 7.3.3. Influence de la quantification sur les performances diagnostiques .......................................... 44 7.3.3.1. Document initial 2002 .................................................................................................................... 44 7.3.3.2. Mise à jour 2003 ............................................................................................................................ 45 7.3.4. Cas particulier des carcinomes à petites cellules (CPC) .......................................................... 46 7.3.4.1. Document initial 2002 .................................................................................................................... 46 7.3.4.2. Mise à jour 2003 ............................................................................................................................ 46 7.3.5. Cas particulier des carcinomes bronchiolo-alvéolaires (CBA).................................................. 46 7.3.5.1. Document initial 2002 .................................................................................................................... 46 7.3.5.2. Mise à jour 2003 ............................................................................................................................ 46 7.3.6. Cas particulier des tumeurs carcinoïdes .................................................................................. 47 7.3.6.1. Document initial 2002 .................................................................................................................... 47 7.3.6.2. Mise à jour 2003 ............................................................................................................................ 47 7.3.7. Comparaison avec d’autres techniques ................................................................................... 47 7.3.7.1. Document initial 2002 .................................................................................................................... 47 7.3.7.2. Mise à jour 2003 ............................................................................................................................ 48 7.3.8. Conclusion ................................................................................................................................ 53 7.3.9. Confrontation ............................................................................................................................ 53 SOR : diagnostic de malignité des lésions bronchopulmonaires........................................................ 53 7.4. Bilan d’extension et impact sur la conduite à tenir....................................................................... 54 7.4.1. Bilan de l’extension locorégionale et à distance ....................................................................... 54 7.4.1.1. Document initial 2002 .................................................................................................................... 54 7.4.1.2. Mise à jour 2003 ............................................................................................................................ 55 7.4.2. Retentissement sur la connaissance du stade (N et M) de la maladie..................................... 56 7.4.2.1. Document initial 2002 .................................................................................................................... 56 7.4.2.2. Mise à jour 2003 ............................................................................................................................ 56 7.4.3. Influence sur la conduite thérapeutique à tenir......................................................................... 56 7.4.3.1. Document initial 2002 .................................................................................................................... 56 7.4.3.2. Mise à jour 2003 ............................................................................................................................ 56 7.4.4. Apport pronostique ................................................................................................................... 58 7.4.4.1. Document initial 2002 .................................................................................................................... 58 7.4.4.2. Mise à jour 2003 ............................................................................................................................ 58 7.4.5. Conclusion ................................................................................................................................ 64 7.4.6. Confrontation ............................................................................................................................ 64 SOR : bilan d’extension des cancers bronchopulmonaires ................................................................ 65 7.5. Optimisation des volumes irradiés............................................................................................... 65 7.5.1. Document initial 2002 ............................................................................................................... 65 7.5.2. Mise à jour 2003 ....................................................................................................................... 66 7.5.3. Conclusion ................................................................................................................................ 66 7.5.4. Confrontation ............................................................................................................................ 67 SOR : optimisation des volumes irradiés............................................................................................ 67 Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 7 7.6. Évaluation de la réponse thérapeutique ...................................................................................... 67 7.6.1. Document initial 2002 ............................................................................................................... 67 7.6.2. Mise à jour 2003 ....................................................................................................................... 68 7.6.3. Conclusion ................................................................................................................................ 69 7.6.4. Confrontation ............................................................................................................................ 69 SOR : évaluation de la réponse thérapeutique des cancers bronchopulmonaires............................. 70 7.7. Maladie résiduelle et récidive ...................................................................................................... 70 7.7.1. Document initial 2002 ............................................................................................................... 70 7.7.2. Mise à jour 2003 ....................................................................................................................... 71 7.7.3. Conclusion ................................................................................................................................ 73 7.7.4. Confrontation ............................................................................................................................ 73 SOR : diagnostic de la maladie résiduelle et de la récidive d’un cancer bronchopulmonaire ............ 73 7.8. Affections pleurales ..................................................................................................................... 73 7.8.1. Document initial 2002 ............................................................................................................... 73 7.8.2. Mise à jour 2003 ....................................................................................................................... 74 7.8.3. Conclusion ................................................................................................................................ 74 7.8.4. Confrontation ............................................................................................................................ 74 SOR : affections pleurales .................................................................................................................. 75 7.9. Tumeurs médiastinales ............................................................................................................... 75 7.9.1. Document initial 2002 ............................................................................................................... 75 7.9.2. Mise à jour 2003 ....................................................................................................................... 75 7.9.3. Conclusion ................................................................................................................................ 75 7.9.4. Confrontation ............................................................................................................................ 75 SOR : tumeurs médiastinales ............................................................................................................. 76 7.10. Conclusion ................................................................................................................................. 76 8. MELANOMES CUTANES ET OCULAIRES .................................................................................. 77 8.1. Introduction.................................................................................................................................. 77 8.2. Résultats de la recherche bibliographique .................................................................................. 77 8.2.1. Document initial 2002 ............................................................................................................... 77 8.2.2. Mise à jour 2003 ....................................................................................................................... 78 8.3. Mélanomes cutanés .................................................................................................................... 78 8.3.1. Détection des métastases à distances ..................................................................................... 78 8.3.1.1. Document initial 2002 .................................................................................................................... 78 8.3.1.2. Mise à jour 2003 ............................................................................................................................ 79 8.3.2. Détection des métastases ganglionnaires régionales .............................................................. 80 8.3.2.1. Document initial 2002 .................................................................................................................... 80 8.3.2.2. Mise à jour 2003 ............................................................................................................................ 80 8.3.3. Diagnostic de récidive .............................................................................................................. 81 8.3.3.1. Document initial 2002 .................................................................................................................... 81 8.3.3.2. Mise à jour 2003 ............................................................................................................................ 81 8.3.4. Conclusion ................................................................................................................................ 85 8.3.5. Confrontation ............................................................................................................................ 85 SOR : mélanomes cutanés................................................................................................................. 86 8.4. Autres mélanomes....................................................................................................................... 86 8.4.1. Mélanome oculaire ................................................................................................................... 86 8.4.1.1. Document initial 2002 .................................................................................................................... 86 8.4.1.2. Mise à jour 2003 ............................................................................................................................ 86 8.4.2. Mélanome des muqueuses ...................................................................................................... 87 8.4.2.1. Document initial 2002 .................................................................................................................... 87 8.4.2.2. Mise à jour 2003 ............................................................................................................................ 87 8.4.3. Conclusion ................................................................................................................................ 87 8.4.4. Confrontation ............................................................................................................................ 87 Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 8 SOR : autres mélanomes ................................................................................................................... 87 9. CANCERS DU SEIN ET CANCERS GYNECOLOGIQUES........................................................... 88 9.1. Introduction.................................................................................................................................. 88 9.2. Résultats de la recherche bibliographique .................................................................................. 88 9.2.1. Document initial 2002 ............................................................................................................... 88 9.2.2. Mise à jour 2003 ....................................................................................................................... 89 9.3. Cancer du sein ............................................................................................................................ 89 9.3.1. Aspects méthodologiques ........................................................................................................ 89 9.3.1.1. Document initial 2002 .................................................................................................................... 89 9.3.1.2. Mise à jour 2003 ............................................................................................................................ 90 9.3.2. Diagnostic initial........................................................................................................................ 90 9.3.2.1. Document initial 2002 .................................................................................................................... 90 9.3.2.2. Mise à jour 2003 ............................................................................................................................ 91 9.3.2.3. Conclusion..................................................................................................................................... 93 9.3.2.4. Confrontation ................................................................................................................................. 93 SOR : diagnostic initial du cancer du sein .................................................................................................. 93 9.3.3. Bilan de l’extension initiale........................................................................................................ 93 9.3.3.1. Document initial 2002 .................................................................................................................... 93 9.3.3.2. Mise à jour 2003 ............................................................................................................................ 94 9.3.3.3. Conclusion..................................................................................................................................... 97 9.3.3.4. Confrontation ................................................................................................................................. 97 SOR : bilan de l’extention initiale du cancer du sein ................................................................................... 97 9.3.4. Bilan des récidives locales ou métastatiques ........................................................................... 98 9.3.4.1. Document initial 2002 .................................................................................................................... 98 9.3.4.2. Mise à jour 2003 ............................................................................................................................ 99 9.3.4.3. Conclusion................................................................................................................................... 100 9.3.4.4. Confrontation ............................................................................................................................... 100 SOR : bilan des récidives locales ou métastatiques du cancer du sein .................................................... 101 9.3.5. Évaluation de la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante .................................................. 101 9.3.5.1. Document initial 2002 .................................................................................................................. 101 9.3.5.2. Mise à jour 2003 .......................................................................................................................... 101 9.3.5.3. Conclusion................................................................................................................................... 101 9.3.5.4. Confrontation ............................................................................................................................... 102 SOR : évaluation de la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante du cancer du sein ............................. 102 9.3.6. Évaluation de la maladie résiduelle en fin de traitement ........................................................ 102 9.3.6.1. Document initial 2002 .................................................................................................................. 102 9.3.6.2. Mise à jour 2003 .......................................................................................................................... 102 9.3.6.3. Conclusion................................................................................................................................... 103 9.3.6.4. Confrontation ............................................................................................................................... 103 SOR : évaluation de la maladie résiduelle dans les cancers du sein........................................................ 103 9.4. Cancer de l’ovaire...................................................................................................................... 103 9.4.1. Document initial 2002 ............................................................................................................. 103 9.4.2. Mise à jour 2003 ..................................................................................................................... 104 9.4.3. Conclusion .............................................................................................................................. 106 9.4.4. Confrontation .......................................................................................................................... 106 SOR : cancer de l’ovaire................................................................................................................... 106 9.5. Cancers de l’utérus et du vagin ................................................................................................. 106 9.5.1. Document initial 2002 ............................................................................................................. 106 9.5.2. Mise à jour 2003 ..................................................................................................................... 107 9.5.3. Conclusion .............................................................................................................................. 109 9.5.4. Confrontation .......................................................................................................................... 109 SOR : cancers de l’utérus et du vagin .............................................................................................. 109 10. CANCERS DIGESTIFS .............................................................................................................. 110 10.1. Introduction.............................................................................................................................. 110 10.2. Résultats de la recherche bibliographique .............................................................................. 110 10.2.1. Document initial 2002 ........................................................................................................... 110 Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 9 10.2.2. Mise à jour 2003 ................................................................................................................... 110 10.3. Cancer de l’œsophage ............................................................................................................ 110 10.3.1. Évaluation préopératoire du stade........................................................................................ 110 10.3.1.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 110 10.3.1.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 111 10.3.2. Évaluation de la réponse au traitement et le diagnostic de récidives ................................... 112 10.3.2.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 112 10.3.2.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 112 10.3.3. Conclusion ............................................................................................................................ 115 10.3.4. Confrontation ........................................................................................................................ 115 SOR : cancer de l’œsophage ........................................................................................................... 115 10.4. Cancer de l’estomac ................................................................................................................ 116 10.4.1. Document initial 2002 ........................................................................................................... 116 10.4.2. Mise à jour 2003 ................................................................................................................... 116 10.4.3. Conclusion ............................................................................................................................ 116 10.4.4. Confrontation ........................................................................................................................ 117 SOR : cancer de l’estomac ............................................................................................................... 117 10.5. Cancers colorectaux ................................................................................................................ 117 10.5.1. Bilan initial des cancers colorectaux..................................................................................... 117 10.5.1.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 117 10.5.1.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 118 10.5.1.3. Conclusion ................................................................................................................................. 118 10.5.1.4. Confrontation ............................................................................................................................. 118 SOR : bilan initial des cancers colorectaux............................................................................................... 118 10.5.2. Détection des récidives et métastases des cancers colorectaux ......................................... 119 10.5.2.1. Généralités ................................................................................................................................ 119 10.5.2.1.1. Document initial 2002 ............................................................................................................. 119 10.5.2.1.2. Mise à jour 2003 ..................................................................................................................... 119 10.5.2.2. Localisation des récidives détectées par augmentation isolée de l’ACE.................................... 119 10.5.2.2.1. Document initial 2002 ............................................................................................................. 119 10.5.2.2.2. Mise à jour 2003 ..................................................................................................................... 120 10.5.2.3. Détection des récidives pelviennes des cancers du rectum....................................................... 120 10.5.2.3.1. Document initial 2002 ............................................................................................................. 120 10.5.2.3.2. Mise à jour 2003 ..................................................................................................................... 120 10.5.2.4. Détection des métastases ......................................................................................................... 120 10.5.2.4.1. Document initial 2002 ............................................................................................................. 120 10.5.2.4.2. Mise à jour 2003 ..................................................................................................................... 121 10.5.2.5. Évaluation de la résécabilité d’une récidive ou des métastases ................................................ 121 10.5.2.5.1. Document initial 2002 ............................................................................................................. 121 10.5.2.5.2. Mise à jour 2003 ..................................................................................................................... 121 10.5.2.6. Place de la TEP dans l’évaluation thérapeutique....................................................................... 122 10.5.2.6.1. Document initial 2002 ............................................................................................................. 122 10.5.2.6.2. Mise à jour 2003 ..................................................................................................................... 122 10.5.2.7. Limites de la TEP dans la détection des récidives et métastases.............................................. 122 10.5.2.7.1. Document initial 2002 ............................................................................................................. 122 10.5.2.7.2. Mise à jour 2003 ..................................................................................................................... 123 10.5.2.8. Conclusion ................................................................................................................................. 126 10.5.2.9. Confrontation ............................................................................................................................. 126 SOR : détection des récidives et métastases des cancers colorectaux.................................................... 126 10.6. Cancer du pancréas ................................................................................................................ 127 10.6.1. Document initial 2002 ........................................................................................................... 127 10.6.2. Mise à jour 2003 ................................................................................................................... 127 10.6.3. Conclusion ............................................................................................................................ 130 10.6.4. Confrontation ........................................................................................................................ 130 SOR : cancer du pancréas ............................................................................................................... 130 10.7. Cancer du foie ......................................................................................................................... 131 10.7.1. Document initial 2002 ........................................................................................................... 131 10.7.2. Mise à jour 2003 ................................................................................................................... 132 10.7.3. Conclusion ............................................................................................................................ 132 Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 10 10.7.4. Confrontation ........................................................................................................................ 132 SOR : cancer du foie ........................................................................................................................ 133 10.8. Tumeurs neuroendocrines....................................................................................................... 133 10.8.1. Document initial 2002 ........................................................................................................... 133 10.8.2. Mise à jour 2003 ................................................................................................................... 134 10.8.3. Conclusion ............................................................................................................................ 134 10.8.4. Confrontation ........................................................................................................................ 134 SOR : tumeurs neuroendocrines ...................................................................................................... 134 11. CANCERS DES VOIES AERODIGESTIVES SUPERIEURES .................................................. 135 11.1. Introduction.............................................................................................................................. 135 11.2. Résultats de la recherche bibliographique .............................................................................. 135 11.2.1. Document initial 2002 ........................................................................................................... 135 11.2.2. Mise à jour 2003 ................................................................................................................... 136 11.3. Aspects méthodologiques ....................................................................................................... 136 11.4. Accumulation du FDG au sein d’une lésion primitive des VADS............................................. 138 11.4.1. Document initial 2002 ........................................................................................................... 138 11.4.2. Mise à jour 2003 ................................................................................................................... 139 11.4.3. Conclusion ............................................................................................................................ 140 11.5. Diagnostic de la tumeur primitive et d’un éventuel second cancer.......................................... 141 11.5.1. Document initial 2002 ........................................................................................................... 141 11.5.2. Mise à jour 2003 ................................................................................................................... 142 11.5.3. Conclusion ............................................................................................................................ 144 11.5.4. Confrontation ........................................................................................................................ 144 SOR : diagnostic de la tumeur primitive et d’un éventuel second cancer......................................... 144 11.6. Recherche de la tumeur primitive en cas d’adénopathie métastatique cervicale sans site primitif connu .......................................................................................................................................................... 145 11.6.1. Document initial 2002 ........................................................................................................... 145 11.6.2. Mise à jour 2003 ................................................................................................................... 145 11.6.3. Conclusion ............................................................................................................................ 147 11.6.4. Confrontation ........................................................................................................................ 147 SOR : recherche de la tumeur primitive en cas d’adénopathie métastatique cervicale sans site primitif connu .......................................................................................................................................................... 147 11.7. Stadification d’un cancer des VADS non traité ........................................................................ 147 11.7.1. Document initial 2002 ........................................................................................................... 147 11.7.2. Mise à jour 2003 ................................................................................................................... 148 11.7.3. Conclusion ............................................................................................................................ 151 11.7.4. Confrontation ........................................................................................................................ 151 SOR : stadification d’un cancer des VADS non traité....................................................................... 151 11.8. Évaluation de la réponse thérapeutique .................................................................................. 151 11.8.1. Document initial 2002 ........................................................................................................... 151 11.8.2. Mise à jour 2003 ................................................................................................................... 152 11.8.3. Conclusion ............................................................................................................................ 153 11.8.4. Confrontation ........................................................................................................................ 153 SOR : évaluation de la réponse thérapeutique des cancers des VADS........................................... 153 11.9. Détection des récidives ........................................................................................................... 153 11.9.1. Document initial 2002 ........................................................................................................... 154 11.9.2. Mise à jour 2003 ................................................................................................................... 155 11.9.3. Conclusion ............................................................................................................................ 158 11.9.4. Confrontation ........................................................................................................................ 158 SOR : détection des récidives d’un cancer des VADS ..................................................................... 158 Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 11 11.10. Cancers des glandes salivaires ............................................................................................. 158 11.10. 1 Document initial 2002 ......................................................................................................... 158 11.10. 2 Mise à jour 2003 ................................................................................................................. 158 11.10.3. Conclusion .......................................................................................................................... 159 11.10.4. Confrontation ...................................................................................................................... 159 SOR : cancers des glandes salivaires .............................................................................................. 159 12. CANCERS URO-NEPHROLOGIQUES ..................................................................................... 160 12.1. Cancer du rein ......................................................................................................................... 160 12.1.1. Introduction........................................................................................................................... 160 12.1.2. Résultats de la recherche bibliographique ........................................................................... 160 12.1.2.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 160 12.1.2.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 160 12.1.3. Diagnostic de la tumeur primitive ......................................................................................... 161 12.1.3.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 161 12.1.3.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 161 12.1.4. Bilan de l’extension avant néphrectomie .............................................................................. 162 12.1.4.1. Évaluation de l’extension locorégionale ..................................................................................... 162 12.1.4.1.1. Document initial 2002 ............................................................................................................. 162 12.1.4.1.2. Mise à jour 2003 ..................................................................................................................... 162 12.1.4.2. Détection de métastases à distance lors du bilan initial............................................................. 162 12.1.4.2.1. Document initial 2002 ............................................................................................................. 162 12.1.4.2.2. Mise à jour 2003 ..................................................................................................................... 162 12.1.5. Recherche de récidives locales ou métastatiques................................................................ 162 12.1.5.1. Recherche de récidives locales ................................................................................................. 162 12.1.5.1.1. Document initial 2002 ............................................................................................................. 162 12.1.5.1.2. Mise à jour 2003 ..................................................................................................................... 162 12.1.5.2. Détection de métastases ........................................................................................................... 162 12.1.5.2.1. Document initial 2002 ............................................................................................................. 163 12.1.5.2.2. Mise à jour 2003 ..................................................................................................................... 163 12.1.6. Conclusion ............................................................................................................................ 165 12.1.7. Confrontation ........................................................................................................................ 165 SOR : cancer du rein ........................................................................................................................ 165 12.2. Cancer de la prostate .............................................................................................................. 166 12.2.1. Introduction........................................................................................................................... 166 12.2.2. Résultats de la recherche bibliographique ........................................................................... 166 12.2.2.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 166 12.2.2.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 166 12.2.3. Différenciation entre carcinome prostatique, hyperplasie prostatique bénigne et prostate normale .......................................................................................................................................................... 167 12.2.3.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 167 12.2.3.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 167 12.2.4. Évaluation de l’atteinte ganglionnaire lors du bilan de l’extension initiale ............................ 167 12.2.4.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 167 12.2.4.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 167 12.2.5. Recherche de récidives et de métastases............................................................................ 167 12.2.5.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 167 12.2.5.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 168 12.2.6. Conclusion ............................................................................................................................ 169 12.2.7. Confrontation ........................................................................................................................ 169 SOR : cancer de la prostate ............................................................................................................. 169 12.3. Cancer du testicule .................................................................................................................. 170 12.3.1. Introduction........................................................................................................................... 170 12.3.2 Résultats de la recherche bibliographique ............................................................................ 170 12.3.2.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 170 12.3.2.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 170 12.3.3. Évaluation du stade des tumeurs germinales....................................................................... 170 12.3.3.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 171 Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 12 12.3.3.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 171 12.3.4. Évaluation des masses résiduelles après chimiothérapie .................................................... 171 12.3.4.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 171 12.3.4.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 172 12.3.5. Recherche de récidive occulte en cas d’augmentation isolée de la concentration d’un marqueur tumoral lors du suivi.......................................................................................................................... 172 12.3.5.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 172 12.3.5.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 172 12.3.6. Évaluation de l’efficacité thérapeutique et rôle pronostique ................................................. 172 12.3.6.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 173 12.3.6.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 173 12.3.7. Conclusion ............................................................................................................................ 175 12.3.8. Confrontation ........................................................................................................................ 175 SOR : cancer du testicule ................................................................................................................. 175 12.4. Cancer de la vessie ................................................................................................................. 176 12.4.1. Introduction........................................................................................................................... 176 12.4.2. Résultats de la recherche bibliographique ........................................................................... 176 12.4.2.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 176 12.4.2.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 176 12.4.3. Évaluation du stade de la tumeur primitive........................................................................... 176 12.4.3.1. Détection de la tumeur vésicale initiale...................................................................................... 176 12.4.3.1.1. Document initial 2002 ............................................................................................................. 176 12.4.3.1.2. Mise à jour 2003 ..................................................................................................................... 177 12.4.3.2. Évaluation du stade ganglionnaire............................................................................................. 177 12.4.3.2.1. Document initial 2002 ............................................................................................................. 177 12.4.3.2.2. Mise à jour 2003 ..................................................................................................................... 177 12.4.4. Détection des récidives à distance du traitement initial ........................................................ 177 12.4.4.1. Détection des récidives locales.................................................................................................. 177 12.4.4.1.1. Document initial 2002 ............................................................................................................. 177 12.4.4.1.2. Mise à jour 2003 ..................................................................................................................... 177 12.4.4.2. Détection des métastases à distance ........................................................................................ 178 12.4.4.2.1. Document initial 2002 ............................................................................................................. 178 12.4.4.2.2. Mise à jour 2003 ..................................................................................................................... 178 12.4.4.3. Différenciation séquelle post-radiothérapie et récidive............................................................... 178 12.4.4.3.1. Document initial 2002 ............................................................................................................. 178 12.4.4.3.2. Mise à jour 2003 ..................................................................................................................... 178 12.4.3. Conclusion ............................................................................................................................ 178 12.4.4. Confrontation ........................................................................................................................ 178 SOR : cancer de la vessie ................................................................................................................ 179 13. MALADIE DE HODGKIN ET LES LYMPHOMES NON HODGKINIENS .................................. 180 13.1. Introduction.............................................................................................................................. 180 13.2. Résultats de la recherche bibliographique .............................................................................. 180 13.2.1. Document initial 2002 ........................................................................................................... 180 13.2.2. Mise à jour 2003 ................................................................................................................... 180 13.3. Aspects méthodologiques ....................................................................................................... 180 13.3.1. Document initial 2002 ........................................................................................................... 180 13.3.2. Mise à jour 2003 ................................................................................................................... 181 13.4. Diagnostic de lymphome ......................................................................................................... 181 13.4.1. Document initial 2002 ........................................................................................................... 181 13.4.2. Mise à jour 2003 ................................................................................................................... 181 13.5. Relation entre la fixation du FDG et le type histologique des lymphomes............................... 181 13.5.1. Document initial 2002 ........................................................................................................... 181 13.5.2. Mise à jour 2003 ................................................................................................................... 182 13.6. Bilan de l’extension initiale des lymphomes et des récidives .................................................. 182 13.6.1. Extension ganglionnaire ....................................................................................................... 182 13.6.1.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 182 13.6.1.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 182 Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 13 13.6.2. Extension extraganglionnaire ............................................................................................... 182 13.6.2.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 182 13.6.2.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 184 13.6.3. Influence de la correction d’atténuation dans le bilan initial.................................................. 184 13.6.3.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 184 13.6.3.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 184 13.7. Valeur pronostique de la TEP-FDG ......................................................................................... 185 13.7.1. Bilan initial ............................................................................................................................ 185 13.7.1.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 185 13.7.1.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 185 13.7.2. Évaluation de la réponse précoce à la chimiothérapie ......................................................... 186 13.7.2.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 186 13.7.2.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 186 13.7.3. Évaluation des masse résiduelles et prédiction de la récidive.............................................. 187 13.7.3.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 187 13.7.3.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 188 13.8. Diagnostic de la rechute .......................................................................................................... 189 13.9. Suivi évolutif des lymphomes avec ou sans suspicion de récidive.......................................... 189 13.9.1. Document initial 2002 ........................................................................................................... 189 13.9.2. Mise à jour 2003 ................................................................................................................... 189 14. MYELOMES ............................................................................................................................... 194 14.1. Introduction.............................................................................................................................. 194 14.2. Résultats de la recherche bibliographique .............................................................................. 194 14.2.1. Document initial 2002 ........................................................................................................... 194 14.2.2. Mise à jour 2003 ................................................................................................................... 194 14.3. Analyse de la littérature ........................................................................................................... 194 14.3.1. Document initial 2002 ........................................................................................................... 194 14.3.2. Mise à jour 2003 ................................................................................................................... 194 14.4. Conclusion ............................................................................................................................... 195 14.5. Confrontation ........................................................................................................................... 195 SOR : myélomes .............................................................................................................................. 195 15. SARCOMES ............................................................................................................................... 196 15.1. Sarcomes des tissus mous...................................................................................................... 196 15.1.1. Introduction........................................................................................................................... 196 15.1.2. Résultats de la recherche bibliographique ........................................................................... 197 15.1.2.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 197 15.1.2.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 197 15.1.3. Aspects méthodologiques .................................................................................................... 197 15.1.3.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 197 15.1.3.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 198 15.1.4. Diagnostic de malignité, évaluation du grade tumoral et hétérogénéité de la tumeur .......... 198 15.1.4.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 198 15.1.4.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 199 15.1.5. Évaluation de la réponse au traitement ................................................................................ 200 15.1.5.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 200 15.1.5.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 200 15.1.6. Diagnostic des récidives locales, masses résiduelles et métastases................................... 200 15.1.6.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 200 15.1.6.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 201 15.1.7. Valeur prédictive ................................................................................................................... 201 15.1.7.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 201 15.1.7.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 202 15.1.8. Conclusion ............................................................................................................................ 202 15.1.9. Confrontation ........................................................................................................................ 202 SOR : sarcomes des tissus mous..................................................................................................... 203 Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 14 15.2. Sarcomes osseux .................................................................................................................... 203 15.2.1. Introduction........................................................................................................................... 203 15.2.2. Résultats de la recherche bibliographique ........................................................................... 204 15.2.2.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 204 15.2.2.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 204 15.2.3. Diagnostic de malignité et évaluation du grade tumoral ....................................................... 204 15.2.3.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 204 15.2.3.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 205 15.2.4. Bilan de l’extension initiale préthérapeutique ....................................................................... 205 15.2.4.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 205 15.2.4.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 205 15.2.5. Évaluation de la réponse au traitement ................................................................................ 206 14.2.5.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 206 14.2.5.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 207 15.2.6. Diagnostic des récidives locales et métastatiques ............................................................... 207 15.2.6.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 207 15.2.6.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 207 15.2.7. Conclusion ............................................................................................................................ 207 15.2.8. Confrontation ........................................................................................................................ 207 SOR : sarcomes osseux ................................................................................................................... 208 16. CANCERS DE LA THYROÏDE................................................................................................... 209 16.1. Introduction.............................................................................................................................. 209 16.2. Résultats de la recherche bibliographique .............................................................................. 209 16.2.1. Document initial 2002 ........................................................................................................... 209 16.2.2. Mise à jour 2003 ................................................................................................................... 210 16.3. Cancers thyroïdiens différenciés ............................................................................................. 210 16.3.1. Diagnostic de malignité des nodules thyroïdiens.................................................................. 210 16.3.1.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 210 16.3.1.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 211 16.3.1.3. Conclusion ................................................................................................................................. 211 16.3.1.4. Confrontation ............................................................................................................................. 211 SOR : diagnostic de malignité des nodules thyroïdiens............................................................................ 211 16.3.2. Détection des rechutes ganglionnaires et des métastases à distance ................................. 211 16.3.2.1. Document initial 2002 ................................................................................................................ 211 16.3.2.2. Mise à jour 2003 ........................................................................................................................ 213 16.3.2.3. Conclusion ................................................................................................................................. 215 16.3.2.4. Confrontation ............................................................................................................................. 215 SOR : détection des métastases ganglionnaires des rechutes et des métastases à distance ................. 215 ANNEXE 1. GROUPE DE TRAVAIL ET CONTRIBUTEURS DU RAPPORT ORIGINAL............... 221 ANNEXE 2. STRATEGIE DE RECHERCHE BIBLIOGRAPHIQUE................................................. 224 A2.1. Équations de recherche utilisées pour l’élaboration du document initial 2002........................ 224 A2.2. Équations de recherche utilisées pour la veille documentaire ................................................ 230 A2.3. Sites internet consultés ........................................................................................................... 233 ANNEXE 3. GRILLE DE LECTURE SOR DES ETUDES DIAGNOSTIQUES ADAPTEE POUR LA LECTURE CRITIQUE DES ETUDES SUR LA TEP-FDG EN CANCEROLOGIE ........................... 234 A3.1. Sélection des études ............................................................................................................... 234 A3.2. Extractions des données ......................................................................................................... 235 ANNEXE 4. DEFINITIONS DES CRITERES DE JUGEMENT DIAGNOSTIQUES ......................... 236 ANNEXE 5. RESULTAT DU PROCESSUS DE REVUE.................................................................. 237 A5.1. Document initial 2002.............................................................................................................. 237 A5.2. Mise à jour 2003...................................................................................................................... 238 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES............................................................................................ 241 Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 15 Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 16 Table des tableaux Tableau 1. Définition des Standards, Options et Recommandations..................................................... 19 Tableau 2. Définition des niveaux de preuve ............................................................................................ 19 Tableau 3. Synthèse des Standards, Options et Recommandations 2003 ............................................ 22 Tableau 4. Doses de FDG absorbées par les principaux organes (d’après le dossier AMM) .............. 39 Tableau 5. Cancers bronchopulmonaires. Nodules : performances diagnostiques par patient ......... 49 Tableau 6. Cancers bronchopulmonaires. Nodules : performances diagnostiques par lésion .......... 50 Tableau 7. Cancers bronchomulmonaires. Masses : performances diagnostiques par patient ......... 50 Tableau 8. Cancers bronchopulmonaires. Masses : performances diagnostiques par lésion............ 51 Tableau 9. Cancers bronchopulmonaires. Performances diagnostiques en termes de probabilité de malignité après un test positif et négatif ........................................................................................... 51 Tableau 10. Cancers bronchopulmonaires. Performances diagnostiques exprimées en termes de rapport de vraisemblance.................................................................................................................... 51 Tableau 11. Cancers bronchopulmonaires. Comparaisons entre approche visuelle qualitative et estimation quantitative ........................................................................................................................ 52 Tableau 12. Cancers bronchopulmonaires. Comparaison de la TEP-FDG à la biopsie transthoracique [DEWAN1995] ....................................................................................................................................... 52 Tableau 13. Cancers bronchopulmonaires. Comparaison du FDG à la [11C]-méthionine [NETTELBLADT1998]* ......................................................................................................................... 52 Tableau 14. Cancers bronchopulmonaires. Performances dans le bilan d’extension : résultats par patients.................................................................................................................................................. 59 Tableau 15. Cancers bronchopulmonaires. Performances dans le bilan d’extension : résultats par lésions ................................................................................................................................................... 60 Tableau 16. Cancers bronchopulmonaires. Performances dans le bilan d’extension dans les études comportant un contrôle ganglionnaire médiastinal indiqué comme complet : résultats par patients.................................................................................................................................................. 61 Tableau 17. Cancers bronchopulmonaires. Performances dans le bilan d’extension dans les études comportant un contrôle ganglionnaire médiastinal indiqué comme complet : résultats par groupe ganglionnaire........................................................................................................................... 62 Tableau 18. Cancers bronchopulmonaires. Performances de la TEP-FDG dans le bilan d’extension à distance................................................................................................................................................. 62 Tableau 19. Cancers bronchopulmonaires. Fréquence des changements de stade N et M après examen par TEP-FDG dans le bilan d’extension............................................................................... 63 Tableau 20. Cancers bronchopulmonaires. Fréquence des changements de prise en charge thérapeutique après examen par TEP-FDG dans le bilan d’extension ........................................... 63 Tableau 21. Cancers bronchopulmonaires. Performances dans l’évaluation des récidives et de la maladie résiduelle : résultats par patients......................................................................................... 72 Tableau 22. Cancers bronchopulmonaires. Performances de la TEP-FDG dans l’évaluation des récidives et de la maladie résiduelle : résultats par lésions ............................................................ 72 Tableau 23. Lésions pleurales. Performances de la TEP-FDG pour le diagnostic de malignité.......... 74 Tableau 24. Mélanomes cutanés. Détection des métastases : résultats par patients .......................... 82 Tableau 25. Mélanomes cutanés. Détection des métastases : résultats par lésions ........................... 83 Tableau 26. Mélanomes cutanés. Détection des métastases ganglionnaires par la TEP-FDG : résultats par patients ........................................................................................................................... 84 Tableau 27. Mélanomes cutanés. Détection des métastases ganglionnaires : résultats par ganglions ............................................................................................................................................................... 84 Tableau 28. Cancers du sein. Performance de la TEP dans le diagnostic de malignité d’une lésion mammaire : analyse par lésions*........................................................................................................ 92 Tableau 29. Cancers du sein. Performance de la TEP dans le diagnostic de l’invasion ganglionnaire axillaire : analyse par aisselle*............................................................................................................ 96 Tableau 30. Cancers de l’ovaire. Performance de la TEP dans le diagnostic* .................................... 105 Tableau 31. Cancers de l’ovaire. Diagnostic de récidive*...................................................................... 105 Tableau 32. Cancers du col de l’utérus. Performances dans le bilan ganglionnaire.......................... 108 Tableau 33. Cancers de l’œsophage et du cardia. Performances dans le bilan d’extension ............ 114 Tableau 34. Cancers colorectaux. Sensibilité et spécificité comparées de la TEP-FDG et de la tomodensitométrie (TDM) dans la détection des récidives et des métastases............................ 124 Tableau 35. Cancers colorectaux. Sensibilité et spécificité de la TEP-FDG en cas d’augmentation isolée de l’ACE ................................................................................................................................... 125 Tableau 36. Cancers rectaux. Différenciation entre récidive et cicatrice pelvienne ........................... 125 Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 17 Tableau 37. Cancers du pancréas. Performances de la TEP-FDG dans la prise en charge des lésions du pancréas ........................................................................................................................................ 129 Tableau 38. Cancers de VADS. Sensibilité de détection de la tumeur primitive ................................. 143 Tableau 39. Détection de la lésion primitive en cas d’adénopathies cervicales métastatiques sans site primitif connu .............................................................................................................................. 146 Tableau 40. Cancers des VADS. Performance dans la stadification : résultats au niveau lésion ..... 149 Tableau 41. Cancers des VADS. Performance dans la stadification : résultats au niveau « hémicou » ou patient ............................................................................................................................................ 150 Tableau 42. Cancers des VADS. Détection des récidives : résultats au niveau « site »..................... 157 Tableau 43. Cancers des VADS. Détection des récidives : résultats au niveau « patient » ............... 157 Tableau 44. Cancers du rein. Performances de la TEP dans la caractérisation des tumeurs primitives ............................................................................................................................................................. 164 Tableau 45. Cancers du testicule. Performances de la TEP pour l’évaluation des masses résiduelles après traitement : résultats considérant que le tératome mature est un faux négatif ................ 174 Tableau 46. Cancers du testicule. Performances de la TEP our l’évaluation des masses résiduelles après traitement : résultats considérant que le tératome mature est un vrai négatif.................. 174 Tableau 47. Cancers du testicule. Performances de la TEP pour l’évaluation des masses résiduelles après traitement : résultats avec preuve histologique considérant que le tératome mature est un faux négatif ......................................................................................................................................... 174 Tableau 48. Cancers du testicule. Performances de la TEP pour l’évaluation des masses résiduelles après traitement : résultats avec preuve histologique considérant que le tératome mature est un vrai négatif .......................................................................................................................................... 174 Tableau 49. MH et LNH. Performances dans le bilan de l’extension initiale ou bilan de récidive ..... 190 Tableau 50. MH et LNH. Performances dans l’évaluation de l’envahissement ostéomédullaire ....... 191 Tableau 51. MH et LNH. Performances dans le diagnostic des masses résiduelles .......................... 192 Tableau 52. Cancers thyroïdiens différenciés. Performances de la TEP-FDG dans la détection des récidives et métastases ..................................................................................................................... 214 Tableau 53. Liste des sites internet consultés dans le cadre de la mise à jour 2003 ......................... 233 Tableau 54. Grille pour la sélection des études ..................................................................................... 234 Tableau 55. Grille pour l’extraction des données des études sélectionnées ...................................... 235 Tableau 56. Tableau de contingence ....................................................................................................... 236 Tableau 57. Définition des critères de jugement diagnostiques........................................................... 236 Tableau 58. Résultats chiffrés du processus de revue du document initial 2002............................... 237 Tableau 59. Résultats chiffrés du processus de revue de la mise à jour 2003.................................... 238 Tableau 60. Principaux commentaires issus de la relecture................................................................. 239 Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 18 1. Le programme SOR de recommandations pour la pratique clinique 1.1. Contexte Le programme “ Standards, Options et Recommandations ” (SOR) en cancérologie a été initié par la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) en 1993 et réalisé en partenariat avec la Fédération hospitalière de France (FHF), la Fédération nationale de Cancérologie des CHRU (FNCHRU), la Fédération française de Cancérologie des CHG (FFCCHG). Ce programme comprend la définition de recommandations pour la pratique clinique en cancérologie, leur actualisation, leur diffusion vers les cliniciens et l’évaluation de leur impact. L’actualisation des recommandations repose sur une veille technologique et scientifique. Il s’agit d’un travail coopératif national des Centres régionaux de lutte contre le cancer (CRLCC) avec la participation active d’experts des secteurs public et privé et de sociétés savantes. 1.2. Objectif L’objectif du programme SOR est d’élaborer des recommandations pour la pratique clinique en cancérologie. Ces recommandations pour la pratique clinique visent à améliorer la qualité de la prise en charge des patients atteints de cancer en fournissant aux praticiens une aide à la décision facilement utilisable et actualisée. Les changements organisationnels qui pourraient être nécessaires pour appliquer les recommandations ne sont pas abordés dans les SOR. Ils doivent faire l’objet d’une discussion au niveau locorégional, notamment au sein des réseaux de soins en cancérologie. Les Standards, Options et Recommandations ne concernent pas l’évaluation des stratégies de dépistage. Les considérations médico-économiques ne sont pas abordées dans les SOR. 1.3. Partenariat scientifique Ces recommandations pour la pratique clinique ont été élaborées en collaboration avec Société française de biophysique et médecine nucléaire (SFBMN). 1.4. Méthodes 1.4.1. Méthode d’élaboration et d’actualisation La méthode d’élaboration et d’actualisation des SOR repose sur l’analyse critique des meilleures données scientifiques disponibles et le jugement argumenté des experts au sein d’un groupe de travail pluridisciplinaire représentatif des modes d’exercice et des disciplines concernées par la prise en charge. Cette méthode dite “ mixte ” combine le niveau de preuve scientifique et l’accord d’experts (Tableau 1 et Tableau 2). Le rapport intégral est revu par des experts indépendants à l’aide d’un grille de lecture basée sur la grille AGREE. Les commentaires sont compilés et analysés par le groupe de travail et la nature des modifications engendrées est décrite dans le processus de revue. 1.4.2. Méthode de veille technologique et scientifique La méthode de veille scientifique repose sur la recherche systématique des données susceptibles de modifier les recommandations pour la pratique clinique et sur l’avis argumenté des experts. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 19 1.4.3. Participation des groupes concernés L’élaboration des recommandations pour la pratique clinique implique un groupe de travail constitué d’experts praticiens assistés par une équipe méthodologique, ainsi que des contributeurs dans le cadre de la relecture externe. Les opinions et les préférences des patients ne sont pas actuellement intégrées. Une méthode pour assurer la prise en compte de l'avis des patients est en cours de développement. 1.4.4. Définitions des Standards, Options et Recommandations et des niveaux de preuve Les Standards, Options et Recommandations accompagnés du niveau de preuve reposent sur les meilleures preuves scientifiques disponibles au moment de leur rédaction (best available evidence), pouvant être selon le sujet des méta-analyses, des essais randomisés ou des études non randomisées. Lorsque les preuves scientifiques font défaut pour un point particulier, le jugement est basé sur l'expérience professionnelle et le consensus du groupe d'experts (“ accord d'experts ”). Le niveau de preuve est fonction du type et de la qualité des études disponibles ainsi que de la cohérence ou non de leurs résultats ; il est explicitement spécifié pour chacune des méthodes/interventions considérées selon la classification suivante présentée dans le Tableau 2 (pour plus de détails, cf. Méthodologie de développement des SOR) [FERVERS1995] [FERVERS2001]). Tableau 1. Définition des Standards, Options et Recommandations Définitions Standards Interventions pour lesquelles les résultats sont connus et qui sont considérées comme bénéfiques, inappropriées ou nuisibles, à l’unanimité. Options Interventions pour lesquelles les résultats sont connus, et qui sont considérées comme bénéfiques, inappropriées ou nuisibles, par la majorité. Les options sont toujours accompagnées de recommandations. Recommandations Elles ont pour but, lorsqu’il existe plusieurs options, de hiérarchiser ces options en fonction du niveau de preuve. Les recommandations permettent également aux experts d’exprimer des jugements et des choix concernant notamment des situations d’exception et indications spécifiques ainsi que l’inclusion des patients dans des essais thérapeutiques. Tableau 2. Définition des niveaux de preuve Niveaux de preuve Définitions Niveau A Il existe une (des) méta-analyse(s) « de bonne qualité » ou plusieurs essais randomisés « de bonne qualité » dont les résultats sont cohérents. Niveau B Il existe des preuves « de qualité correcte » : essais randomisés (B1) ou études prospectives ou rétrospectives (B2). Les résultats de ces études sont cohérents dans l'ensemble. Niveau C Les études disponibles sont critiquables d’un point de vue méthodologique ou leurs résultats ne sont pas cohérents dans l'ensemble. Niveau D Il n'existe pas de données ou seulement des séries de cas. Accord d’experts Il n'existe pas de données pour la méthode concernée mais l’ensemble des experts est unanime. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 20 Remarques concernant la définition des SOR pour l’utilisation de la TEP-FDG : L’utilisation de la classification des niveaux de preuve est parfois difficile lorsqu’il s’agit de l’évaluation d’un test diagnostique, en particulier dans le cas d’innovations technologiques ou de domaines pour lesquels les publications sont peu abondantes. La TEP-FDG est une technologie émergente dont les indications sont en cours de validation pour certains domaines. Pour ces raisons, le groupe de travail, en collaboration avec le comité d’organisation des SOR, a décidé de distinguer, en plus des Standards et des Options, des indications qui sont à confirmer dans le cadre d’un protocole évalué. Les Options reposent généralement sur un niveau de preuve élevé (B2) et les indications “ à confirmer ” sont des situations pour lesquelles les données de la littérature sont peu abondantes ou insuffisantes (niveaux de preuve C, D et “ accords d’experts ”). Dans certains cas, malgré un niveau de preuve faible pour l’évaluation des performances, l’intérêt clinique de la TEP-FDG a été jugé important par les experts dans ces indications, et donc classé en option (accord d’experts). Les Standards reposent sur un niveau de preuve A ou B2 et sont des situations cliniques où l’apport de la TEP-FDG pour la prise en charge des patients a été jugé essentiel par les experts. 1.5. Conflits d’intérêts Les membres du groupe de travail ont effectué une déclaration auprès du comité d’organisation des SOR afin d’identifier les conflits d’intérêts potentiels. 1.6. Publication et diffusion des documents SOR Les recommandations pour la pratique clinique SOR sont disponibles sous forme : • de rapport intégral présentant l’ensemble des références bibliographiques, leur analyse et les conclusions sur lesquelles se basent les recommandations pour la pratique clinique établies ; • de rapport abrégé présentant uniquement les recommandations pour la pratique clinique ; • d’arbres de décision. • Ces outils ont pour objectif de permettre une meilleure diffusion des recommandations pour la pratique clinique, afin d’optimiser leur application. Les SOR sont publiés sous format papier et sont accessibles gratuitement sur internet (http://www.fnclcc.fr). La liste d’information des SOR permet d’alerter régulièrement sur les documents SOR (http://www.fnclcc.fr/fr/sor/specialiste/liste_de_diffusion.php). 1.7. Propriété intellectuelle Les SOR sont une œuvre collective créée par la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) et protégée par les dispositions du Code de la propriété intellectuelle. La FNCLCC est par conséquent titulaire du droit d'auteur sur cette œuvre et est donc notamment investie des droits patrimoniaux sur les SOR. La FNCLCC peut seule décider de l'existence et des modalités de reproduction, publication, traduction ou diffusion des SOR. 1.8. Sources de financement Le projet SOR bénéficie d’un soutien financier des Centres régionaux de lutte contre le cancer (CRLCC), du ministère de la Santé, de la Famille et des Personnes handicapées, de la Ligue nationale contre le cancer et de la Fédération hospitalière de France (FHF). Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 21 Le partenariat avec l’industrie pharmaceutique ne concerne que la diffusion sans aucune implication scientifique, financière ou logistique dans la phase d’élaboration. Ce support de publication et de diffusion n’a pas bénéficié de soutien financier de l’industrie pharmaceutique. 1.9. Remerciements Nous remercions les Centres régionaux de lutte contre le cancer (CRLCC), le ministère de la Santé, de la Famille et des Personnes handicapées, la Ligue nationale contre le cancer, la Fédération hospitalière de France (FHF), la Fédération nationale de Cancérologie des CHRU (FNCHRU), la Fédération française de Cancérologie des CHG (FFCCHG) et la Société française de biophysique et médecine nucléaire (SFBMN). 1.10. Responsabilités Les SOR ne se substituent pas au jugement clinique des médecins. 2. Synthèse des Standards, Options et Recommandations 2003 La synthèse des Standards, Options et Recommandations 2003 concernant les indications de l’examen TEP-FDG en cancérolologie est présentée par localisation dans le Tableau 3. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 22 Tableau 3. Synthèse des Standards, Options et Recommandations 2003 Standards Options Indications à confirmer dans le cadre Situations pour lesquelles la TEPde protocoles évalués FDG est contre-indiquée Cancers bronchopulmonaires et pleuraux Poumon Mise à jour 2003 : un changement de niveau de preuve Diagnostic de malignité d’une lésion pulmonaire isolée de plus de 1 cm sans critère définitif de bénignité en imagerie (niveau de preuve A). Détermination de l’extension locorégionale et à distance, notamment surrénalienne (niveau de preuve A) Plèvre Mise à jour 2003 : pas de changement Diagnostic de malignité d’une lésion pulmonaire de moins de 1 cm (niveau de preuve B2). Diagnostic différentiel entre récidive ou maladie résiduelle et fibrose postthérapeutique (niveau de preuve B2). Optimisation des volumes irradiés en association avec la TDM (niveau de preuve B2) Diagnostic de malignité des lésions pleurales (niveau de preuve B2) MAJ 2003 : Évaluation précoce de la réponse tumorale aux traitements antinéoplasiques (niveau de preuve B2) Recherche de métastases cérébrales (accord d’experts) Bilan de l’extension régionale et à distance des lésions pleurales malignes (niveau de preuve D). Contribution à la définition du site de biopsie (niveau de preuve D). Prise en charge des patients atteints d’une tumeur médiastinale, hors protocoles évalués Médiastin Mise à jour 2003 : pas de changement Cancers du sein et gynécologiques Sein Mise à jour 2003 : un changement de niveau de preuve et 1 nouvelle indication à confirmer Ovaire Mise à jour 2003 : une nouvelle option Utérus Mise à jour 2003 : deux nouvelles indications à confirmer Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés Bilan d’extension locorégionale et métastatique des tumeurs invasives (niveau de preuve B2) Suspicion de récidive locale ou métastatique (niveau de preuve B2) MAJ 2003 : Suspicion de récidive locale ou métastatique (niveau de preuve B2) Évaluation de la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante (niveau de preuve D) MAJ 2003 : Évaluation de la maladie résiduelle (niveau de preuve C) MAJ 2003 : Diagnostic de malignité des tumeurs mammaires (niveau de preuve A) Détection des micrométastases ganglionnaires (niveau de preuve B2) Bilan d’extension ganglionnaire chez les patientes atteintes de cancer du col de l’utérus (niveau de preuve B2) MAJ 2003 : Évaluation de la maladie résiduelle en fin de traitement (niveau de preuve C) MAJ 2003 : Détection des récidives (niveau de preuve C) Prise en charge des patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre ou du vagin, hors protocoles évalués 23 Synthèse des Standards, Options et Recommandations 2003 (suite) Standards Options Indications à confirmer dans le cadre Situations pour lesquelles la TEPde protocoles évalués FDG est contre-indiquée Mélanomes Bilan de l’extension initiale des patients porteurs de mélanome à risque métastatique élevé (stade III AJCC) (niveau de preuve B2) Bilan d’opérabilité d’une métastase présumée unique (niveau de preuve B2) Cutanés Mise à jour 2003 : un changement de niveau de preuve MAJ 2003 : Recherche de récidives dans le suivi (niveau de preuve B2) Rechercher des micrométastases ganglionnaires (niveau de preuve B2) Prise en charge des patients atteints d’un mélanome autre que cutané, hors protocoles évalués Autres Mise à jour 2003 : pas de changement Cancers digestifs Oesophage Mise à jour 2003 : pas de changement Évaluation préthérapeutique du statut ganglionnaire et métastatique en complément du scanner et de l’échoendoscopie (niveau de preuve B2) Estomac Mise à jour 2003 : pas de changement Prise en charge des patients atteints d’un cancer de l’estomac, hors protocoles évalués Colon et rectum Mise à jour 2003 : pas de changement Diagnostic de récidive en cas d’élévation confirmée de l’ACE (niveau de preuve B2) Bilan préopératoire des récidives locales et métastatiques (niveau de preuve B2) Bilan initial préopératoire (niveau de preuve C) Pancréas Mise à jour 2003 : une nouvelle indication à confimer Foie Mise à jour 2003 : pas de changement Diagnostic différentiel et bilan d’extension du cancer du pancréas si la glycémie est normale (niveau de preuve B2) MAJ 2003 : Diagnostic de malignité des tumeurs pancréatiques kystiques, en complément du scanner (niveau de preuve C) Tumeur neuroendocrine Mise à jour 2003 : pas de changement Diagnostic différentiel des métastases hépatiques, cholangiocarcinomes et tumeurs bénignes, dans le cas d’une localisation hépatique isolée (niveau de preuve B2) Diagnostic et bilan d’extension uniquement si la scintigraphie au pentétréotide est normale (accord d’experts) Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés Bilan d’extension des carcinomes hépatocellulaires (niveau de preuve B2) Diagnostic précoce de cholangiocarcinome en cas de cholangite sclérosante (niveau de preuve C) Examen de première intention (niveau de preuve B2) 24 Synthèse des Standards, Options et Recommandations 2003 (suite) Standards Options Indications à confirmer dans le cadre Situations pour lesquelles la TEPde protocoles évalués FDG est contre- indiquée Cancers des voies aérodigestives supérieures ORL Mise à jour 2003 : une nouvelle option Bilan d’extension des cancers VADS non traités (niveau de preuve B2) Diagnostic des récidives (niveau de preuve B2) Diagnostic différentiel des tumeurs bénignes et malignes lorsque la biopsie n’est pas contributive (niveau de preuve B2) Recherche d’un second cancer lors de la découverte d’une tumeur maligne (niveau de preuve B2) Recherche de tumeur primitive en cas d’adénopathie métastatique cervicale sans cancer primitif connu (niveau de preuve C) MAJ 2003 : Évaluation de la réponse thérapeutique, incluant la caractérisation des masses résiduelles (niveau de preuve B2) Prise en charge des patients atteints d’un cancer des glandes salivaires, hors protocoles évalués Glandes salivaires Mise à jour 2003 : pas de changement Lymphomes Mise à jour 2003 : un nouveau standard Bilan de l’extension initiale en complément de l’imagerie conventionnelle de MH, LMNH agressifs et lymphomes folliculaires (niveau de preuve B2) Diagnostic de la maladie résiduelle des MH et LMNH agressifs (niveau de preuve B2) MAJ 2003 : Évaluation précoce de la réponse thérapeutique (niveau de preuve B2) Myélomes MAJ 2003 : Bilan d’extension, évaluation de la maladie résiduelle et en cas de récidive. Mise à jour 2003 : une nouvelle indication à confirmer Sarcomes Tissus mous Mise à jour 2003 : un changement de niveau de preuve Osseux Mise à jour 2003 : pas de changement Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés MAJ 2003 : Recherche de récidives locales (niveau de preuve A) Guidage des biopsies (niveau de preuve B2) Caractérisation d’une lésion osseuse apparemment primitive (niveau de preuve C) 25 Synthèse des Standards, Options et Recommandations 2003 (suite) Standards Options Indications à confirmer dans le cadre Situations pour lesquelles la TEPde protocoles évalués FDG est contre-indiquée Cancers néphro-urologiques Recherche de récidives locales ou de Diagnostic d’une tumeur primitive du métastases à distance lorsqu’il existe un point rein (niveau de preuve C) d’appel (niveau de preuve C) Bilan de l’extension initiale (niveau de preuve C) Rein Mise à jour 2003 : pas de changement Prostate Mise à jour 2003 : pas de changement Recherche d’une activité maligne des masses résiduelles post-thérapeutiques (niveau de preuve B2) Recherche des sites de récidives en cas d’augmentation de la concentration sérique des marqueurs lors du suivi (niveau de preuve C) Testicule Mise à jour 2003 : une nouvelle indication à confirmer Bilan de l’extension initiale locorégional et métastatique (niveau de preuve C) Suspicion de récidive locale (niveau de preuve C) Diagnostic de certaines anomalies douteuses en scintigraphie du squelette (niveau de preuve D) Diagnostic d’une tumeur primitive de la prostate (niveau de preuve B2) Bilan de l’extension initiale (niveau de preuve C) MAJ 2003 : Évaluation précoce de la réponse thérapeutique (niveau de preuve C) Diagnostic d’une tumeur primitive du testicule Diagnostic différentiel entre masse fibreuse et tératome mature Prise en charge des patients atteints d’un cancer de la vessie, hors protocoles évalués Vessie Mise à jour 2003 : pas de changement Cancers de site primitif inconnu Recherche de tumeur primitive en cas d’adénopathie métastatique cervicale sans cancer primitif connu (niveau de preuve C) Mise à jour 2003 : une nouvelle indication à confirmer MAJ 2003 : Identification du site primitif en l’absence d’adénopathie cervicale (niveau de preuve C) Cancers de la thyroïde Thyroïdiens différenciés Mise à jour 2003 : pas de changement Suspicion de maladie résiduelle ou de rechute lorsque les données de l’imagerie conventionnelle (incluant l’iode radioactif) sont insuffisantes (niveau de preuve B2) Médullaires Mise à jour 2003 : pas de changement Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés Diagnostic des nodules thyroïdiens (niveau de preuve B2) Bilan préopératoire en cas d’indication d’une nouvelle intervention chirurgicale pour maladie persistante ou rechute (niveau de preuve B2) 26 3. Introduction Les champs d’application de la TEP évoluent sans cesse grâce à l’apport de la recherche. Par ailleurs, le rythme rapide des améliorations technologiques de la TEP constituent un obstacle à l’acquisition de données probantes utilisables à des fins d’évaluation, bien que la liste des utilisations dont l’efficacité clinique peut être reconnue, augmente de jour en jour. Enfin, l’utilisation de la TEP se développe en complémentarité avec une panoplie de technologies d’imagerie qui, elles aussi, évoluent rapidement. La question qui se pose concernant l’utilisation de la TEP en cancérologie est : quelle est l’utilité de la tomographie par émission de positons par rapport aux autres techniques d’imagerie ? Il faut pour cela évaluer non seulement la performance de l’examen TEP par rapport aux autres techniques d’imagerie mais également l’impact de l’utilisation de la TEP sur la prise en charge des patients atteints de pathologies cancéreuses, notamment en termes de modification de la prise en charge. Dans le cadre de l’élaboration initiale du document validé en février 2002, 605 références ont été sélectionnées. La Figure 1 montre l’augmentation des publications concernant la TEP-FDG dans les revues de médecine nucléaire et les revues cliniques. La Figure 2 montre la répartition des publications TEP-FDG en fonction des localisations cancéreuses. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 27 Figure 1. Évolution des publications TEP-FDG depuis 1991 Figure 2. Répartition des publications TEP-FDG en fonction des localisations cancéreuses Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 28 4. Objectifs L’objectif de ces Standards, Options et Recommandations est de définir, sur la base d’une revue des données scientifiques de la littérature, des recommandations pour la pratique clinique concernant l’utilisation de la TEP-FDG dans les différents temps de la prise en charge du malade atteint de cancer. Ces recommandations pour la pratique clinique sont destinées aux professionnels de santé impliqués dans la prise en charge des patients atteints de cancer. Le rapport original a été validé et publié en février 2002, puis mis à jour en novembre 2003. Les principales étapes de la prise en charge étudiées sont le diagnostic de la maladie primitive, le bilan d’extension initial et secondaire, l’évaluation de la réponse au traitement et la recherche de récidives. Ces recommandations portent sur les localisations cancéreuses suivantes : cancers bronchopulmonaires et pleuraux, mélanomes, cancers gynécologiques et cancers du sein, cancers digestifs, cancers des voies aérodigestives supérieures, cancers uro-néphrologiques, lymphomes, myélomes, sarcomes des tissus mous et sarcomes osseux, cancers de la thyroïde et carcinomes de site primitif inconnu. Pour certaines pathologies cancéreuses, le groupe de travail a considéré, soit que le moment n’était pas opportun, soit que les données disponibles étaient insuffisantes. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 29 5. Méthodes 5.1. Stratégies de recherche bibliographique 5.1.1. Document initial 2002 Une première recherche, toutes localisations confondues, effectuée sur une période restreinte a été présentée aux experts pour validation. Après réajustement, la recherche a été faite par localisations sur la base de données Medline®, de janvier 1996 à novembre 2001, et sur la base de données Cochrane®, de janvier 1996 à septembre 1999. Les équations de recherche Medline® sont présentées en annexe (A2.1. Équations de recherche utilisées pour l’élaboration du document initial 2002). Parallèlement, une recherche globale des abstracts présentés dans les congrès a été menée sur le site de l’ASCO et sur la base de données Cancerlit®. Les références bibliographiques citées dans les articles sélectionnés ont également été analysées selon une méthodologie identique. Cette recherche a exclu les articles de langues autres qu’anglaise ou française ainsi que les études in vitro et chez l’animal. Les études relatant l’utilisation d’autres traceurs que le [18F]-FDG n’ont pas été recherchées spécifiquement. Cependant, des études ayant comparé le [18F]-FDG à un autre traceur ont été incluses dans certains chapitres lorsqu’elles répondaient aux critères de jugement définis dans le chapitre 5.3. Critères de sélection. Cette recherche bibliographique a été complétée par des références non retrouvées par l’interrogation de Medline® jusqu’en février 2002. Pour certains chapitres, des références postérieures à novembre 2001 ont été ajoutées lorsque le groupe de travail l’a jugé nécessaire (en particulier lorsque les nouvelles références avaient un impact sur la définition d’un Standard ou d’une Option). L’analyse des données a également inclus trois rapports d’évaluations et de Recommandations pour la pratique clinique concernant la TEP-FDG [AETMIS2001] [ROBERT1999] [ADAMS1999] ainsi qu’une conférence de consensus allemande [RESKE2001]. 5.1.2. Mise à jour 2003 Une veille systématique sur les nouvelles données scientifiques de la TEP-FDG a été mise en place par le groupe de travail en février 2002, date de validation des Standards, Options et Recommandations présentés dans le document initial. Les équations de recherche ont été élaborées pour les bases de données Medline® et Embase® et des sites internet d’evidence based medicine ont également été interrogés (A2.2. Équations de recherche utilisées pour la veille documentaire et A2.3. Sites internet consultés). Sur la base de la veille documentaire réalisée jusqu’en octobre 2002, le groupe de travail a jugé nécessaire de mettre à jour les Recommandations pour la pratique clinique pour l’utilisation de la TEP-FDG en cancérologie, validées en février 2002. La littérature retrouvée dans le cadre de la veille a été complétée par des références connues du groupe de travail et non retrouvées par l’interrogation systematique des sources d’information prédéfinies. Les équations élaborées dans les bases de données Medline® et Embase® ainsi que la liste des sites internet consultés sont présentées en annexe A2.2. Équations de recherche utilisées pour la veille documentaire et A2.3. Sites internet consultés). 5.2. Méthode d’élaboration et d’actualisation La méthode d’élaboration et d’actualisation des SOR repose sur l’analyse critique des meilleures données scientifiques disponibles et sur le jugement argumenté des experts réunis au sein d’un groupe de travail pluridisciplinaire représentatif des modes d’exercice et des disciplines concernées par la prise en charge des patients atteints de cancer. Cette méthode dite “ mixte ” combine le niveau de preuve scientifique et l’accord d’experts. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 30 5.3. Critères de sélection Des grilles de lecture aident les experts à analyser la littérature de façon critique, documenter la sélection ou la non-sélection des articles et extraire les données nécessaires à la présentation des résultats. Les critères de jugement sont issus de la grille de lecture, définie pour l’analyse des études diagnostiques et adaptée à notre sujet, présentée en annexe (Annexe 3. Grille de lecture SOR des études diagnostiques adaptée pour la lecture critique des études sur la TEP-FDG en cancérologie). Les critères pris en compte ont été le caractère prospectif ou rétrospectif des études, le nombre de patients explorés, la définition de l’état pathologique et des critères d’inclusion, la description des techniques utilisées, la qualité de l’interprétation et les méthodes de validation des résultats. La qualité de l’étude a été privilégiée par rapport au caractère prospectif ou rétrospectif des travaux, dans la mesure où il est fréquemment indiqué pour des données prospectives, surtout pour les plus anciennes, que tous les patients éligibles n’ont pu être effectivement inclus pour des problèmes de disponibilité de la technique. Cette restriction est potentiellement à l’origine d’un biais de sélection qui ne peut être quantifié. La synthèse des travaux s’est heurtée à une difficulté récurrente : la publication itérative d’une série croissante de patients dans des revues différentes, avec pour conséquence une redondance des données de performance évaluées sur les mêmes patients. Lorsque cette pratique a pu être identifiée, seule la dernière publication portant sur le plus grand nombre de patients a été retenue dans le présent rapport. 5.4. Critères d’évaluation Les performances diagnostiques sont exprimées avec un certain nombre de paramètres dont les principales définitions et modes de calcul sont présentés en annexe (Annexe 4. Définitions des critères de jugement diagnostiques). Ont été recueillis, chaque fois que possible, le nombre de vrais positifs (VP), le nombre de vrais négatifs (VN), la sensibilité (Se), la spécificité (Sp), la valeur prédictive positive (VPP), la valeur prédictive négative (VPN), l’exactitude (Exact) et la valeur décisionnelle (pourcentage de patients avec bénéfice). Les performances d’un examen diagnostique se mesurent grâce à [RENAUD1994] [GRENIER1999] : • sa sensibilité, qui est la proportion de tests positifs parmi les malades ; elle mesure l’aptitude d’un test à repérer les malades ; • sa spécificité, qui est la proportion de tests négatifs parmi les non-malades ; elle mesure l’aptitude d’un test à repérer les non-malades ; • sa valeur prédictive positive (VPP), qui indique le pourcentage de malades parmi les personnes dont le test est positif (proportion de vrais positifs). Son calcul prend en compte la prévalence de la maladie dans la population. Plus la valeur prédictive positive est faible, plus il y aura d’examens de diagnostic inutiles par rapport au nombre de cancers diagnostiqués ; • sa valeur prédictive négative (VPN), qui indique le pourcentage de non-malades parmi les personnes dont le test est négatif (proportion de vrais négatifs) ; • son exactitude, qui indique le pourcentage de vrais positifs et de vrais négatifs parmi tous les résultats ; • sa valeur décisionnelle, qui correspond au taux de modifications de prise en charge thérapeutique (et permet d’évaluer l’utilité clinique). 5.5. Processus de revue Le bulletin de synthèse présentant les éléments de mise à jour et les nouvelles indications a été adressé pour relecture, en octobre 2003, à 168 experts indépendants du groupe de travail et représentatifs de tous les modes d’exercice dans le cadre de la relecture externe. Une grille de lecture a été proposée pour aider les relecteurs à évaluer la validité, la clarté, la pertinence et l’acceptabilité des Recommandations pour la pratique clinique élaborées par le groupe de travail. La date limite de réponse pour clore le processus de revue a été fixée au 3 novembre 2003. Seules les personnes ayant répondu figurent de façon nominative dans la section “ Contributeurs ” de ce document. En cas de commentaires ou de réserves, une justification écrite et détaillée était demandée, faisant référence aux Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 31 données de la science et/ou à l’expérience argumentée des médecins. Les commentaires ont été compilés et analysés par le groupe de travail et la nature des modifications engendrées est décrite dans le résultat du processus de revue présenté en Annexe 5. Résultat du processus de revue. 5.6. Présentation de la mise à jour Les éléments du rapport initial sont disponibles sous les sections nommées “ Document initial 2002 ”. Les éléments de mise à jour sont disponibles sous les sections nommées “ Mise à jour 2003 ”. Les confrontations entre les éléments du rapport initial et les éléments de mise à jour sont disponibles dans les sections “ Confrontation ”. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 32 6. Bases techniques et données réglementaires 6.1. Introduction Apparue à la fin des années 70, la tomographie par émission de positons (TEP) a séduit d’emblée, en raison de ses caractéristiques techniques mais surtout de ses potentialités biologiques. La nature des traceurs disponibles, isotopes de l’oxygène, de l’azote et du carbone, laissait en effet entrevoir la possibilité d’étudier sans perturbations physiologiques le débit sanguin, la consommation régionale d’oxygène, les principaux métabolismes et les interactions ligand-récepteurs du cerveau, du cœur et des principaux organes. Ces promesses ont été largement tenues mais n’ont pas donné lieu à l’essor espéré, à tel point qu’au début des années 1990, on a pu douter de la survie de cette technique en tant que modalité clinique, ce d’autant plus que les contraintes économiques étaient fortes. Développée initialement pour l’étude du cerveau et du cœur, la TEP est aujourd’hui principalement utilisée en cancérologie. Ceci résulte en partie du développement de nouvelles caméras permettant notamment l’examen du corps entier mais surtout du nombre croissant de publications montrant l’efficacité de cette technique aux différentes étapes de la prise en charge d’un grand nombre de cancers, du bilan d’extension au suivi post-thérapeutique (plusieurs centaines de publications portent sur ce thème depuis une dizaine d’années). La France accusait en 2001 un retard considérable par rapport aux autres pays développés. En effet, seulement quatre machines TEP dédiées à usage exclusivement clinique étaient opérationnelles (Hôpital Tenon à Paris, Hôpital du Val de Grâce, également à Paris, ainsi qu’à Lille et Rennes). Depuis cette date, les pouvoirs publics, conscients de l’impact potentiel de cette technique en cancérologie, ont mis en place une carte sanitaire nationale autorisant une machine par million d’habitants. À ce jour la quasi-totalité des autorisations ont été données, la moitié des machines étant opérationnelles à la fin 2003. Ces autorisations d’équipement se sont accompagnées parallèlement d’un effort industriel considérable visant à fournir le [18F]-FDG à l’ensemble des sites investigateurs. Il était donc important de faire le point sur les indications potentielles et reconnues du [18F]-FDG en cancérologie. 6.2. Rationnel Dans la majorité des cas, le traceur utilisé est le [18F]-fluorodéoxyglucose ([18F]-FDG). Les bases biochimiques et physiopathologiques de l’utilisation du FDG en oncologie ont été largement étudiées depuis que Warburg et al., il y a près de 70 ans, démontraient l’augmentation de l’activité glycolytique au sein des tissus cancéreux. En bref, la transformation néoplasique induit, dans la plupart des cancers, une augmentation des transporteurs du glucose (en particulier GLUT1) et de l’activité des enzymes glycolytiques (en particulier l’hexokinase). Ces modifications sont responsables d’une augmentation de l’activité glycolytique des cellules cancéreuses tant en conditions aérobies qu’anaérobies. L’activité glycolytique serait en relation avec la masse cellulaire tumorale viable. L’augmentation du transport du glucose serait un reflet de la prolifération cellulaire. La fixation du glucose n’est cependant pas spécifique des tumeurs malignes. Elle peut être augmentée dans des tumeurs bénignes ou dans des pathologies inflammatoires (sarcoïdose, granulomatose par exemple). Le FDG est un analogue du glucose. Il entre en compétition avec ce dernier au niveau des transporteurs transmembranaires. Plusieurs phénomènes concourent à l’accumulation du FDG dans la cellule cancéreuse. Les plus importants sont l’augmentation de l’expression des transporteurs transmembranaires du glucose et l’activation de la glycolyse. La première étape de la glycolyse permet la phosphorylation du FDG en FDG-6P. L’étape suivante comporte l’action d’une deuxième enzyme permettant une phosphorylation en position 1. Le FDG-6P n’étant pas un substrat pour cette enzyme, il n’est donc pas dégradé et s’accumule dans la cellule. D’autres traceurs ont été proposés pour étudier l’incorporation des acides aminés ou la synthèse protéique ([11C]-méthionine, [11C]-tyrosine) et la prolifération cellulaire ([11C]-thymidine). Ils ne sont pas encore totalement validés, le marquage par le carbone-11 étant par ailleurs le facteur limitant pour un usage large Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 33 en routine. Un effort considérable est fait pour marquer ces molécules par le fluor-18. La ([18F]-thymidine (FLT) fait ainsi déjà l’objet d’un nombre croissant de publications cliniques, qui justifieront sans doute à terme d’en faire l’analyse. 6.3. Biodistribution 6.3.1. Généralités Le FDG s’accumule dans les tissus qui consomment du glucose [VUILLEZ1998]. À l’état physiologique, il est capté par le cerveau (d’où les limites de l’utilisation de cette technique dans l’exploration des tumeurs cérébrales) ou le muscle strié lors d’un exercice (ceci concerne le myocarde lorsque le patient n’est pas en état de jeûne). En situation pathologique, il se fixe dans les tissus en prolifération (tissu cancéreux notamment). Sa distribution peut être déterminée in vivo en utilisant l’émission radioactive β+ du fluor-18. Après injection en intraveineuse du [18F]-FDG, la radioactivité décroît rapidement, la période physique du fluor-18 n’étant que de 110 minutes. L’irradiation du patient est de ce fait modeste, comparable à celle d’une scintigraphie du squelette et inférieure à celle des examens tomodensitométriques (scanner). La tolérance du traceur est excellente, aucun effet secondaire sévère n’ayant été rapporté. 6.3.2. [18F]-FDG et cerveau Le [18F]-FDG est intensément fixé par le tissu cérébral normal, ce qui limite l’utilisation de ce traceur dans la prise en charge des patients présentant une tumeur cérébrale. Par ailleurs, de nombreux autres traceurs (par exemple, la méthionine marquée au carbone-11 ou la [18F]-fluoro-éthyltyrosine sont en évaluation et présentent des performances bien supérieures à celle du [18F]-FDG. C’est pourquoi le groupe de travail du SOR a pris l’option de ne pas réserver de chapitre particulier aux tumeurs cérébrales. Ceci fera l’objet d’une actualisation dans les années à venir. 6.4. Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) 6.4.1. Document initial 2002 L’Agence française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS) a accordé une autorisation de mise sur le marché (AMM) du [18F]-FDG en 1998, avec des indications diagnostiques suivantes : • Diagnostic primaire • Diagnostic différentiel des masses pulmonaires, • Bilan de l’extension initiale des lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens, des cancers du poumon non à petites cellules, des cancers du rhinopharynx et des mélanomes. • Suivi thérapeutique précoce et recherche de maladies résiduelles • Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens. • Récidives et métastases • Cancers colorectaux : bilan d’opérabilité, • Cancer du poumon non à petites cellules. En 1998, l’administration publique des États-Unis (HCFA) n’accordait le remboursement de l’examen au FDG que dans le cancer du poumon. Depuis cette date, de nouvelles indications ont été admises, rejoignant quasiment celles de l’AMM française. 6.4.2. Mise à jour 2003 Dans la révision européenne de l’AMM, “ la TEP-FDG est indiquée dans le bilan de suivi thérapeutique et la recherche de récidive dans les cancers bronchopulmonaires, les tumeurs des VADS, les tumeurs Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 34 colorectales, les lymphomes et mélanomes. Par ailleurs, l’examen est indiqué dans les cas où les données bibliographiques et le contexte clinique amènent à la décision pluridisciplinaire d’utilisation. ” 6.5. Production du radiopharmaceutique Le fluor-18 est un produit de cyclotron. Le [18F]-FDG est fabriqué à proximité immédiate du cyclotron dans un automate de synthèse. Cette synthèse est rapide (moins de 1 heure) et permet de disposer rapidement de [18F]-FDG. La période moyenne du fluor-18 (110 minutes) est suffisante pour permettre une distribution du radiopharmaceutique dans un rayon de 2 à 3 heures autour du centre producteur. 6.6. Détection des émetteurs de positons 6.6.1. Généralités Le fluor-18 se désintègre en émettant une particule +. La particule + a une durée de vie très courte. Très rapidement, elle entre en “ collision ” avec un électron du milieu et subit une annihilation. Ce phénomène se traduit par l’émission simultanée de 2 photons de même énergie caractéristique (511 keV), émis en opposition à 180° l’un de l’autre. La détection de ces deux photons permet de localiser l’atome de fluor-18. Il existe actuellement deux types de machines pour détecter les émetteurs de positons, toutes deux basées sur la détection en coïncidence des photons de 511 keV : les caméras TEP dites “ dédiées ” qui ne peuvent détecter que ce type de rayonnement et sont donc optimisées, au point de vue géométrique (forme annulaire) et électronique, et les gamma-caméras mixtes dites TEDC (tomographie d’émission par détection de coïncidence), présentant en général 2 têtes de détection en opposition, qui peuvent également effectuer des scintigraphies conventionnelles (squelette, poumon…). L’équipement TEDC est moins coûteux que l’équipement TEP mais l’examen au FDG est plus long à réaliser (actuellement un facteur 1,5 à 2, les machines TEP réalisant un corps entier en 30 à 40 minutes, les TEDC en 50 à 60 minutes). La résolution intrinsèque des machines dédiées est supérieure à celle des TEDC (2 à 4 mm versus 8 à 9 mm) mais les évolutions constantes des techniques “ tirent ” les caractéristiques vers le haut. Certaines caméras sont “ couplées ” avec un tomodensitomètre. Ceci permet de corriger les effets d’auto-atténuation dus au patient. La fusion des deux modalités permet de plus une meilleure localisation anatomique des foyers fixant le FDG. 6.6.2. Comparaison TEP-TEDC 6.6.2.1. Analyse de la littérature Ce chapitre aborde les performances relatives des deux techniques, quelle que soit la pathologie cancéreuse. Une recherche bibliographique a été réalisée dans la base de données Medline® en utilisant les mots-clés TEP et TEDC. Cette recherche a retrouvé 18 articles. Seuls ceux présentant une comparaison de la TEP et de la TEDC sur une même population de patients ont été sélectionnés. Onze articles originaux et une revue de la littérature ont donc été retenus pour cette analyse. La plupart des études présentées s’appliquent à des populations hétérogènes, dont certaines incluent des patients avec des cancers très variés (cancer du sein, cancer du poumon, cancer colorectal, lymphome, etc.). Dans une revue récente de la littérature, Ak et al. ont comparé les performances relatives de la TEP et de la TEDC par localisation tumorale [AK2001]. Cette revue se réfère pour l’essentiel à des valeurs obtenues à partir de populations distinctes explorées en TEP ou TEDC. Peu d’articles concernent une comparaison effectuée à partir de la même série de patients. Malgré des performances sensiblement inférieures, notamment dans la détection de lésions centimétriques, les auteurs recommandent la TEDC comme une alternative acceptable pour les établissements n’ayant pas les moyens ou le volume d’activité en rapport avec une machine dédiée. Shreve et al. ont comparé les résultats de la TEP et de la TEDC à partir d’une population de 31 patients présentant une tumeur ou suspectés de récidive d’un cancer [SHREVE1998]. L’origine des tumeurs Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 35 primitives était variée (poumon, œsophage, ORL, sein, pancréas, foie, testicule, prostate, côlon, lymphome, etc.) et 4 d’entres elles étaient bénignes. Cent-neuf foyers ont été mis en évidence par la TEP, 60 d’entre eux seulement étant retrouvés par la TEDC. Cette discordance était particulièrement importante dans le médiastin où la TEDC ne retrouvait que 20 foyers sur 31 vus par la TEP. La différence de performance se dégrade pour les petites lésions de taille inférieure à 15 mm (5/15). Dans l’abdomen, et plus particulièrement dans le foie, la TEDC était peu performante et ne retrouvait que 6 des 26 foyers repérés en TEP. De même, la TEDC ne retrouve que 50 % des foyers osseux et 23 % de tumeurs abdominales dans cette étude [SHREVE1998]. Yutani et al. ont comparé les deux techniques à partir d’un fantôme de mesure cylindrique contenant des sphères de différentes tailles (10 à 38 mm) [YUTANI1999]. La caméra TEDC a permis de repérer la sphère de 1 cm de diamètre mais seulement lorsque le rapport d’activité entre la sphère et le milieu ambiant était de 15. En revanche, la caméra TEP a retrouvé la petite sphère pour le plus faible contraste (5 :1). Les performances des deux techniques ont également été comparées à partir d’une population de 30 patientes suspectées cliniquement de présenter un cancer du sein. Toutes les patientes ont bénéficié le même jour des deux examens. Le diagnostic de cancer a été confirmé histologiquement chez 26 d’entre elles. L’examen TEP a permis de retrouver les 26 tumeurs primitives, alors que l’examen TEDC en a retrouvé 22. Deux des 4 lésions bénignes ont été visualisées dans les deux modalités (faux positifs), les 2 autres étant négatives. Parmi les 26 patientes présentant un carcinome, 10 avaient un envahissement ganglionnaire axillaire. Aucune des deux techniques n’a révélé de faux positifs. Dans deux cas avec envahissement confirmé, les examens TEP et TEDC ont été simultanément négatifs. Dans 8 cas, l’examen TEP a été positif, l’examen TEDC l’étant seulement dans 4 cas (sensibilités respectives de 80 et 40 %). Les auteurs concluent que la TEDC n’a pas de place dans l’exploration des tumeurs mammaires de moins de 20 mm [YUTANI1999]. Tatsumi et al. ont testé l’apport de l’exploration au [18F]-FDG dans une population de 23 patients porteurs d’un cancer du poumon récemment découvert [TATSUMI1999]. L’analyse qualitative de la TEP a permis de repérer toutes les lésions primitives (taille de 10 à 45 mm), la TEDC seulement 22 sur 23 (un cas négatif de 1 cm). Dans l’étude du médiastin, l’examen TEP présentait une sensibilité, une spécificité et une exactitude respectivement de 78 %, 79 % et 78 % et l’examen TEDC de 78 %, 93 % et 87 %. De même, pour la région hilaire, les valeurs étaient respectivement de 100 %, 84 % et 87 % pour l’examen TEP versus 75 %, 90 % et 87 % pour l’examen TEDC. Les auteurs concluaient que les deux techniques donnaient des résultats comparables dans une analyse qualitative des images [TATSUMI1999]. Weber et al. ont évalué les deux techniques à partir d’une population de 27 patients présentant une tumeur pulmonaire dont 15 primitives et 2 métastatiques [WEBER1999]. Toutes les lésions primitives ont été identifiées par les deux techniques, les images TEP présentant seulement un contraste plus élevé. Parmi les 11 localisations ganglionnaires histologiquement prouvées, la TEP en identifiait 11 et la TEDC seulement 8. Boren et al., comme Yutani et al. [YUTANI1999] ont montré que les résolutions intrinsèques des deux machines étaient voisines : 5 mm pour la TEDC et 4,5 mm pour la TEP [BOREN1999]. La différence portait donc essentiellement sur la sensibilité de détection (taux de comptage). L’équipe de Boren a évalué l’impact clinique à partir d’une série de 28 patients présentant différentes pathologies malignes. Quarantecinq lésions de 10 à 70 mm ont été retrouvées par la tomodensitométrie. Toutes les lésions ont été vues par l’examen TEP. Seulement 35 sur 45 étaient positives avec l’examen TEDC. Sur les 10 lésions non vues en TEDC, 8 étaient de taille inférieure à 15 mm et 2 étaient en position anatomique profonde. Cependant, parmi ces 10 lésions méconnues par la TEDC, seule la découverte de 3 d’entre elles modifiait la prise en charge du patient. Globalement, 78 % des lésions vues par la TEP étaient retrouvées par la TEDC. Boren et al. ont également étudié les performances des deux examens en fonction du site de la lésion et de la taille tumorale. Dans le thorax, lorsque les lésions étaient de taille supérieure à 15 mm, la TEDC et la TEP étaient concordantes dans 100 % des cas. Cependant, la TEDC ne retrouvait que 78 % des petites lésions vues par la TEP. De même, dans le foie, si la concordance était totale pour les lésions supérieures à 15 mm, la TEDC ne repérait plus que 48 % des petites lésions vues par la TEP. Enfin pour les lésions abdominales extra-hépatiques, la TEDC n’a retrouvé que 78 % des lésions supérieures à 15 mm et aucune des petites lésions vues par la TEP. On notera que cette étude a été réalisée à partir d’une machine TEDC ne disposant pas de correction d’atténuation, ni d’une reconstruction par algorithme itératif [BOREN1999]. Zimny et al. ont étudié l’influence d’une correction d’atténuation sur la qualité des examens TEP et TEDC [ZIMNY1999]. Quarante-cinq patients présentant des tumeurs variées (lymphomes, cancers ORL, pulmonaire, colorectal, pancréatique, ovarien) ont été explorés en TEP et en TEDC. La technique la plus performante était la TEP associée à une correction d’atténuation. Cent-dix-huit lésions ont pu être mises en évidence chez 37 des 45 patients. Huit patients, pour qui l’examen était négatif, ont été considérés en Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 36 rémission complète. Sans application de la correction d’atténuation, seules 113 des 118 lésions (96 %) étaient retrouvées par la TEP. Lorsque l’examen était réalisé avec une caméra TEDC, 101 des 118 lésions (86 %) étaient retrouvées lorsqu’on appliquait une correction, et seulement 84 sur 118 (71 %) en l’absence de correction [ZIMNY1999]. Comme dans l’étude de Boren et al. [BOREN1999], la sensibilité variait en fonction du site tumoral : la caméra TEDC avec correction ne retrouvait que 20 des 24 localisations abdominales vues par la TEP (83 %). De même, la sensibilité de la TEDC variait considérablement avec la taille des tumeurs : alors que pour une taille supérieure à 20 mm, la TEDC était concordante à 100 % avec la TEP, pour des tumeurs inférieures à 2 mm, cette concordance n’était que de 80 % avec correction et 60 % sans correction d’atténuation. Zimny et al. concluaient à la nécessité d’associer la correction d’atténuation pour obtenir des performances acceptables avec des caméras TEDC 3D [ZIMNY1999]. Landoni et al. ont comparé la TEP et la TEDC à partir d’une population de 70 patients adressés pour un cancer avéré ou une suspicion de récidive locale ou métastatique [LANDONI1999]. L’histologie était très variée (tumeurs cérébrales, lymphomes, cancers du poumon, du sein, du côlon, etc.). Au total, 122 lésions ont été mises en évidence par la TEP : 14 localisations cérébrales, 63 thoraciques et 45 abdominales. Comparativement, l’examen TEDC a retrouvé 14 lésions cérébrales (100 %), 53 thoraciques (84 %) et 36 abdominales (80 %). Les lésions non vues en TEDC étaient pour l’essentiel de petite taille, souvent inférieures au centimètre. La technique ne faisait cependant pas appel à la correction d’atténuation. Tiepolt et al. ont évalué les performances relatives de la TEP et de la TEDC dans la stadification de patients présentant un cancer différencié de la thyroïde [TIEPOLT2000]. Trente-et-un patients ont été inclus dans l’étude (11 cancers papillaires, 20 cancers folliculaires). Tous avaient bénéficié d’une thyroïdectomie totale complétée par au moins deux traitements par l’iode 131. Vingt-deux d’entre eux avaient un scintigramme à l’iode 131 positif et 27 présentaient une élévation de la concentration sérique de thyroglobuline. Au total, 138 lésions différentes (100 %) ont été mises en évidence, 118 par l’examen TEP (85 %) et 68 par la scintigraphie à l’iode (49 %). L’examen TEP a permis de révéler 11 métastases non vues à l’iode 131 et, de façon symétrique dans 3 cas, l’examen TEP était négatif pour des lésions positives à l’iode 131. L’examen TEDC a permis de visualiser 81 des 118 lésions (59 %). Lorsque l’examen TEDC était couplé à la scintigraphie à l’iode-131, 101 lésions différentes ont pu être identifiées (73 %). Une analyse, lésion par lésion, retrouve une concordance TEP-TEDC dans 69 % des cas (60 % pour les localisations ORL, 79 % pour les localisations thoraciques). Cette concordance était plus importante pour les lésions de taille supérieure à 15 mm (96 % versus 62 %). Au total, la stadification était concordante chez 26 des 31 patients (84 %). La stratégie thérapeutique a été modifiée chez 4 patients sur 31 par l’association TEP-scintigraphie à l’iode [TIEPOLT2000]. Inoue et al. ont comparé les deux techniques sur une série de 27 patients présentant des tumeurs d’origine variée (cancer du poumon, cancers de l’œsophage, sarcomes des tissus mous, lymphomes, cancers ORL, etc.) au stade initial ou en récidive [INOUE2001]. Cinquante-quatre sites tumoraux ont été retenus. La preuve de malignité a été apportée par l’histologie dans 28 cas. Dans 26 cas, le diagnostic a été retenu après un suivi de 5 mois devant des anomalies du scanner, de l’IRM ou de l’échographie. Au total, la TEP et la TEDC ont révélé de façon concordante 36 lésions chez 20 patients. Trois lésions vues en TEP étaient négatives en TEDC. Les deux modalités ont été mises en défaut pour visualiser les 15 autres lésions localisées sur 7 patients différents. Les sensibilités relatives de la TEDC par rapport à la TEP sont de 87 % et 92 % respectivement sur la base d’une analyse par patient ou par lésion. Delbecke et al. ont comparé les deux techniques dans une population hétérogène comprenant, d’une part des patients atteints de cancer (n = 19), d’autre part des patients présentant une maladie neurologique centrale (n = 6) [DELBEKE1999]. Chez les 19 patients porteurs de cancers, 39 lésions de 7 à 50 mm ont été repérées par la TEP. L’examen TEDC n’en retrouve que 28 (73 %). Parmi les 10 lésions “ méconnues ” par la TEDC, 5 étaient de taille inférieure à 12 mm, 2 étaient en position anatomique profonde et 3 étaient voisines de structures physiologiquement hyperactives (intestin, vessie). En 2001, Delbecke et al. ont analysé l’impact du traitement d’images sur les performances comparées de la TEP et la TEDC à partir d’une nouvelle série de 35 patients porteurs d’une tumeur ou suspectés de récidive cancéreuse [DELBEKE2001]. L’examen TEP a permis de retrouver 78 lésions, dont 29 (37 %) étaient de taille inférieure à 15 mm. Parmi ces 78 foyers vus en TEP, la TEDC en retrouve entre 52 (67 %) et 61 (78 %) suivant que l’on utilise ou non une méthode de reconstruction itérative, associée ou non à une correction d’atténuation. Au maximum, les 17 lésions “ méconnues ” par la TEDC concernaient 11 patients différents, cette erreur ne modifiant la conduite thérapeutique que chez 2 d’entre eux. 6.6.2.2. Conclusion Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 37 Si les performances intrinsèques des machines TEP et TEDC sont notablement différentes, cette différence pourrait s’atténuer sur les machines modernes faisant appel à des méthodes sophistiquées de traitement de l’image (algorithme itératif, correction de l’atténuation et des fausses coïncidences, fusion d’image avec la TDM, etc.). La TEP conserve encore, du fait de sa plus grande sensibilité de détection, une supériorité sur la TEDC dans la détection de petites tumeurs centimétriques (niveau de preuve B2). Cependant, actuellement l’impact clinique n’apparaît pas clairement différent dans la littérature. 6.6.3. Machines couplées TEP-TDM L’idée de coupler une caméra TEP avec un scanner a vu le jour il y a 7-8 ans. L’intérêt en est double : d’une part utiliser l’image de tomodensitométrie pour corriger de l’atténuation l’image TEP (les acquisitions se faisant sans mobiliser le patient, les données sont directement exploitables sans recalage d’image), d’autre part faciliter l’analyse anatomique des anomalies de fixation du FDG après fusion des deux modalités. Ce principe s’est concrétisé au plan industriel dans les dernières années. Les trois constructeurs présents en Europe (GEMS, Siemens, Philips) proposent désormais des machines couplées qui représentant actuellement plus des deux tiers de leurs ventes. Un nombre croissant de publications met en évidence une amélioration de la précision diagnostique lorsque les deux modalités sont associées. Les résultats de certaines de ces études sont développés dans les chapitres spécifiques à chaque localisation [ALBES1999] [MAGNANI1999] [CALDWELL2001] [ALBES2002] [HANY2002] [LARDINOIS2003]. 6.7. Réalisation technique de l’examen En cancérologie, l’examen TEP comporte systématiquement une acquisition ¯“ corps entier”. Celle-ci est habituellement limitée à la partie basse de l’encéphale (pour éviter une saturation de l’image par la fixation physiologique intense du cerveau) et à mi-cuisse (sauf si une recherche de localisation tumorale sur les membres inférieurs est nécessaire). Pour éviter une compétition entre le FDG et le glucose sérique, le patient sera maintenu à jeun au moins pendant 6 heures avant l’injection. Le patient peut boire de l’eau ou des boissons non sucrées durant cette période. Un contrôle de la glycémie doit être réalisé pour éviter d’injecter en situation de déséquilibre (diabète). Pour limiter la fixation physiologique musculaire, le patient est maintenu au repos, dans une ambiance calme et si possible en lumière douce. On évitera la lecture et la mastication (chewing-gum). L’administration de diazépam per os peut être nécessaire, notamment lorsque les régions à étudier sont très musclées (par exemple la face et le cou dans l’exploration des cancers ORL ou les lymphomes). L’utilisation de diurétiques peut être nécessaire si l’activité vésicale est trop intense. L’activité injectée par voie intraveineuse dépend du poids du patient et du type de machine. Elle varie de 150 à 300 MBq. L’enregistrement tomographique débute en moyenne 1 heure après injection (minimum 45 minutes) et dure selon les machines de 40 à 70 minutes. Les images reconstruites sont visualisées suivant les trois plans orthogonaux habituels. Certaines machines sont couplées avec une TDM permettant directement une fusion des images. Ceci représente une aide importante au diagnostic. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 38 6.8. Traitement de l’image / quantification La fixation tumorale du [18F]-FDG étant représentative de la prolifération cellulaire, il est intéressant de pouvoir la quantifier. L’évolution de cette fixation au cours du temps pourrait être un bon indicateur de la réponse thérapeutique. Un certain nombre d’algorithmes ont été développés, plus ou moins aisés à mettre en œuvre en routine clinique. La plupart des travaux font référence à un indice relatif de fixation normalisé (SUV : standardized uptake value) obtenu de façon simple en rapportant la fixation tumorale à l’activité totale injectée et au poids du patient, selon une formule : Concentration du traceur (kBq/mL) SUV = Activité injectée (kBq) / Poids patient (g) Ce paramètre apparaît comme discriminant (bénin/malin) dans un certain nombre d’études mais reste à confirmer dans l’évaluation de la réponse thérapeutique. 6.9. Interprétation des images : images normales et pathologiques La fixation du FDG reflète le métabolisme glucidique. Le sucre étant un substrat énergétique pour la plupart des cellules de l'organisme, certaines structures seront alors visibles lors d'un examen normal, en particulier le cerveau et le myocarde (dont le métabolisme est assuré à la fois par le catabolisme des acides gras et celui du glucose). Le cerveau normal est constamment visible. La fixation cardiaque est quant à elle variable, dépendante notamment du respect et de la durée de la diète préconisée avant l’examen. Les autres muscles du squelette (muscles striés) peuvent également être visualisés, notamment après un exercice musculaire. De même, les structures musculaires du cou sont parfois visibles lorsque le sujet est algique, contracté ou stressé (ce qui peut gêner la recherche de fixations pathologiques au niveau de la tête et du cou). Pour diminuer ces fixations myocardique et musculaire, l’injection est effectuée chez un patient à jeun et au repos musculaire complet (chapitre 6.7. Réalisation technique de l’examen). Le système urinaire (reins et vessie) est également visualisé car le FDG n’étant pas réabsorbé au niveau du rein, contrairement au glucose, il existe une élimination urinaire du traceur. Une fixation d’intensité plus faible et plus diffuse peut être observée au niveau d’autres organes en particulier le foie, la rate et la moelle osseuse, de même qu’au niveau de l’estomac et du côlon. L’analyse des images cherchera essentiellement à mettre en évidence une hyperfixation anormale du [18F]-FDG, celle-ci pouvant être liée à une prolifération tumorale. 6.10. Dosimétrie, toxicité Les doses absorbées par les principaux organes sont extraites du dossier d’AMM, les mesures se référant aux publications 53 et 60 de la CIPR (Tableau 4). Chez le sujet adulte, la dose efficace est estimée à 0,021 mGy/MBq. L’activité injectée peut varier de 150 à 300 MBq. Le [18F]-FDG est parfaitement bien toléré ; aucun effet secondaire majeur n’a été rapporté sur plus de 10 ans d’utilisation, ce qu’a confirmé une synthèse de 1998 portant sur plus de 80 000 administrations [SILBERSTEIN1998]. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 39 Tableau 4. Doses de FDG absorbées par les principaux organes (d’après le dossier AMM) Organes Dose absorbée par unité d’activité administrée mGy/MBq surrénales 0,014 paroi vésicale 0,170 reins 0,021 cerveau 0,026 seins 0,011 paroi gastrique 0,012 intestin grêle 0,013 paroi du côlon ascendant 0,013 cœur 0,065 foie 0,012 poumons 0,011 ovaires 0,015 pancréas 0,012 moelle hématopoïétique 0,011 rate 0,012 testicules 0,015 utérus 0,020 surface osseuse 0,010 Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 40 7. Cancers bronchopulmonaires et pleuraux 7.1. Introduction Depuis la validation des Standards, Options et Recommandations en 2002, de nombreux éléments justifient une mise à jour des données relatives à l’utilisation de la TEP-FDG dans la prise en charge de la maladie néoplasique bronchopulmonaire et pleurale : • les nouvelles données disponibles sur les performances diagnostiques de la TEP-FDG montrent de bons résultats, s’appuyant sur les données biochimiques, qui indiquent globalement une importante accumulation de ce traceur dans les cellules néoplasiques, bien que le ou les déterminants majeurs de l’utilisation de la TEP-FDG soient encore discutés, • des perspectives importantes s’ouvrent pour la méthode, dans l’optimisation des conduites à tenir aux différents temps de la prise en charge de la maladie néoplasique : diagnostic de malignité initial, bilan d’extension, recherche de récidive et réponse aux traitements mis en œuvre. Les informations uniques qui sont apportées de façon non invasive par la TEP-FDG permettent d’envisager une aide précieuse pour la sélection d’options thérapeutiques optimales, avec le rejet de possibilités, dont l’inefficacité curative devient prévisible. La conséquence de ce rôle potentiel a déjà été pressentie en termes de rationalisation et donc de réduction des coûts de prise en charge. 7.2. Résultat de la recherche bibliographique 7.2.1. Document initial 2002 La recherche bibliographique a été conduite dans la base de données Medline®, de 1991 à novembre 2001, selon l’équation de recherche présentée en annexe (Annexe 2. Stratégie de recherche bibliographique), et a retrouvé 207 références. La méthodologie de la recherche bibliographique et les critères de sélection des publications sont présentés dans les chapitres 5.1. Stratégies de recherche bibliographique et 5.3. Critères de sélection au début du rapport. Vingt-cinq références concernant des affections non bronchopulmonaires et 33 articles de synthèse et de formation continue relatifs au sujet n’ont pas été inclus dans l’analyse. Pour les articles originaux, deux sujets d’importance clinique ont été particulièrement étudiés : • le diagnostic de malignité d’une lésion pulmonaire : 36 références, • le bilan de l’extension (principalement ganglionnaire médiastinale) : 37 références. À noter qu’une partie des références relatives au diagnostic de malignité propose des données complémentaires quant au bilan d’extension de la fraction maligne des lésions étudiées et a donc été ajoutée au deuxième item. Les autres cancers thoraciques ont été moins étudiés. Quatre références sont retrouvées pour la plèvre et une seule référence pour le médiastin. Les autres problèmes cliniques posés par le cancer bronchopulmonaire restent peu documentés. Sept références sur la maladie résiduelle et les récidives et 6 références pour la réponse aux thérapeutiques anticancéreuses ont été identifiées. Les études cliniques sont complétées par un ensemble de travaux méthodologiques (30 références) dont une partie seulement est spécifiquement dédiée au cancer bronchopulmonaire. Seuls ces derniers travaux seront rapportés, les autres relevant d’une synthèse technique effectuée par ailleurs. Huit références complémentaires, et non obtenues avec l’équation de recherche utilisée, ont été ajoutées : [ALYAFEI1999] [CAI1999] [DUHAYLONGSOD1995] [FERLIN1997] [MUNLEY1999] [SUGAWARA1999] [VALK1995] [VALK1996]. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 41 7.2.2. Mise à jour 2003 Au total, 29 nouvelles références ont été retenues pour la mise à jour 2003 de ce chapitre. Parmi ces articles : • 13 références ont concerné le diagnostic de malignité [GOULD2001] [IMDAHL2001] [LEE2001] [ROMAN2001] [SASAKI2001] [YANG2001] [CROFT2002] [MAROM2002] [PITMAN2002] [SHEN2002] [YAP2002] [NAKAMOTO2002] [MATTHIES2002] [WISLEZ2003], • 9 références ont concerné le bilan d’extension [KALFF2001] [MELLONI2001] [ROMAN2001] [ALBES2002] [ESCHMANN2002] [KERNSTINE2002] [VANTINTEREN2002] [VONHAAG2002] [LARDINOIS2003], • 3 références ont concerné l’évaluation de la réponse thérapeutique [RYU2002] [MACMANUS2003] [WEBER2003], • 1 référence a concerné le diagnostic de maladie résiduelle et de récidive [LEE2001], • 2 références ont concerné l’optimisation des volumes irradiés [CALDWELL2001] [MAH2002]. Les recommandations pour la pratique clinique établies par l’American College of Chest Physicians (ACCP) à partir de la littérature récente, ont également été consultées [TAN2003] [SILVESTRI2003]. Ces recommandation concernent : • le diagnostic par les méthodes d’imagerie, le diagnostic histologique et la surveillance des nodules pulmonaires solitaires [TAN2003], • la stadification non invasive par les méthodes d’imagerie des cancers bronchiques non à petites cellules [SILVESTRI2003]. Ces recommandations ne peuvent être appliquées “ telles quelles ” en France, en particulier en raison d’une épidémiologie différente des nodules pulmonaires solitaires et d’un arbre décisionnel diagnostique sensiblement différent dans la mise en œuvre des explorations pulmonaires et médiastinales non invasives et surtout invasives. 7.3. Diagnostic de malignité 7.3.1. Études physiopathologiques 7.3.1.1. Document initial 2002 Ces études sont importantes car elles justifient l’utilisation du FDG dans l’exploration des cancers bronchopulmonaires et expliquent également les bonnes performances enregistrées dans les études cliniques ainsi que les limites qui ont pu être constatées. Le FDG entre dans les cellules au moyen des transporteurs du glucose, notamment le GLUT1. L’expression de ce transporteur est plus importante que celle des autres transporteurs du glucose et se retrouve de façon plus importante dans les carcinomes épidermoïdes que dans les adénocarcinomes. Cependant, même si l’on retrouve une fixation du FDG plus importante dans le premier type histologique, il n’existe pas de corrélation statistiquement significative entre fixation du FDG et expression des transporteurs [BROWN1999]. Une corrélation étant établie entre fixation du traceur et diamètre tumoral, une étude limitée aux tumeurs de stade 1 a retrouvé l’absence de corrélation avec l’expression des transporteurs [MAROM2001]. Il reste d’autres ambiguïtés sur le déterminant réel de la fixation du FDG dans les cancers bronchopulmonaires puisque Higashi et al. ont trouvé une forte corrélation de la fixation du FDG avec le nombre de cellules en prolifération en utilisant la même cible protéique nucléaire pour identifier les cellules en prolifération (PCNA) [HIGASHI2000]. Le premier travail cité n’étant pas référencé dans le second, il n’existe pas de discussion méthodologique pouvant expliquer ce désaccord apparent. L’utilisation d’un autre marqueur protéique de la prolifération, l’antigène Ki67, a en revanche de nouveau permis d’établir une corrélation entre fixation du FDG et prolifération pour tous types histologiques de cancers pulmonaires non à petites cellules [VESSELLE2000]. En 1998, Torizuka et al. ont souligné l’importance de la capacité de phosphorylation du glucose dans la fixation du FDG et ont comparé le comportement des cellules du cancer du sein et du poumon Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 42 [TORIZUKA1998]. En utilisant des concentrations réalistes de traceur, les auteurs ont trouvé que la capacité de phosphorylation des cellules était un facteur limitant de la fixation dans le cancer du sein alors qu’elle ne l’est pas pour le cancer bronchopulmonaire, ce qui rend l’étude de ce dernier par le FDG plus favorable car aboutissant à des fixations potentiellement plus élevées. L’influence de la glycémie au moment de l’injection du traceur a été étudiée par Langen et al. déjà en 1993 [LANGEN1993]. En estimation quantitative, pour les mêmes lésions, le standardized uptake value (SUV) est passé de (5,07 ± 1,89) à (2,84 ± 0,97) lorsque la glycémie est passée de 4,5 à 8,9 mmol.L-1, justifiant la restriction des études au FDG chez les patients diabétiques non équilibrés et la réalisation des examens chez des patients à jeun depuis plus de 4 à 6 heures [LANGEN1993]. Enfin, la détectabilité des lésions pulmonaires est influencée par la variation de la distribution physiologique du FDG dans le parenchyme, avec des variations de 41 % enregistrées par Miyauchi et al. entre la région postéro-basale du poumon et la partie antéro-supérieure [MIYAUCHI1996]. 7.3.1.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. 7.3.2. Nodules et masses (Tableau 5, Tableau 6, Tableau 7 et Tableau 8) 7.3.2.1. Document initial 2002 Les études revues sont hétérogènes par le nombre de patients inclus et leur caractère prospectif ou rétrospectif. Il existe cependant un taux très élevé de contrôles anatomopathologiques quel que soit le moyen utilisé : histologie sur pièce opératoire ou de biopsie bronchique ou cytologie sur prélèvements par ponction transbronchique ou transthoracique. Le problème majeur pour l’exploitation des résultats de l’ensemble de ces travaux est en relation avec un biais de recrutement systématique ayant pour conséquence une prévalence anormalement élevée des lésions cancéreuses dans les séries étudiées. Cette augmentation anormale de la prévalence est liée au recrutement des seules lésions ne présentant pas les critères radiologiques habituels de bénignité (calcifications, contours réguliers), seuls certains types de calcifications constituant un critère définitif de bénignité. De plus, les études portent sur des populations caractérisées par un âge relativement élevé (55 à 65 ans habituellement) qui privilégie en soi la malignité des lésions pulmonaires découvertes. Cette élévation artificielle de la prévalence des lésions cancéreuses influe sur les caractéristiques de performance de la méthode en les surestimant, et les résultats obtenus ne peuvent être acceptés au sens large, mais devraient être interprétés en fonction de l’échantillon d’origine. La différence entre nodules et masses repose sur un critère de taille, habituellement 3 cm. Les travaux rapportent des résultats obtenus pour les différents types histologiques des cancers bronchopulmonaires. Des mentions spécifiques sont faites aux paragraphes suivants pour les deux formes particulières que sont le cancer bronchiolo-alvéolaire et les tumeurs carcinoïdes ainsi que pour les carcinomes à petites cellules (chapitre 7.3.4. Cas particulier des carcinomes à petites cellules (CPC), chapitre 7.3.5. Cas particulier des carcinomes bronchiolo-alvéolaires (CBA) et chapitre 7.3.6. Cas particulier des tumeurs carcinoïdes). Compte tenu des précautions d’interprétation indiquées plus haut, les performances sont globalement excellentes en sensibilité avec des valeurs de 89 à 100 % pour les nodules et 93 % à 100 % pour les autres lésions (Tableau 5 et Tableau 6). Les principales causes de faux négatifs ont été la taille des lésions, y compris pour le deuxième groupe en raison de l’inclusion de quelques lésions de petite taille non individualisées et de la présence de quelques lésions de type bronchiolo-alvéolaires ou carcinoïdes malignes également non individualisées. La faible taille de certaines lésions expose au risque de sousestimation de la fixation du FDG, et donc de faux négatifs, par phénomène de volume partiel, conséquence de la résolution spatiale variable en fonction de l’appareillage utilisé. Il n’existe pas de seuil exact de détection car la valeur absolue de fixation intervient également et l’on peut proposer une valeur de référence pratique de 1 cm au-delà de laquelle, l’évaluation devient fiable. L’évolution du matériel permet d’envisager une réduction de cette valeur grâce à l’amélioration des performances physiques. Il est à noter que cette précaution est également à prendre pour la caractérisation de nodules kystiques ou nécrotiques Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 43 car la fixation est uniquement localisée dans la paroi d’une lésion de ce type. Dans ce cas, c’est l’épaisseur de la paroi qui conditionnera sa visibilité, quel que soit le diamètre global de la lésion. Ce phénomène de volume partiel est aggravé par le déplacement du nodule au cours de l’acquisition, en raison des mouvements respiratoires. Les valeurs de spécificité sont plus dispersées (de 52 à 100 %) en raison de la fixation connue du traceur sur certaines lésions inflammatoires et granulomateuses, avec une mention particulière pour l’histoplasmose aux États-Unis ainsi que pour la tuberculose et l’anthracose. Pour tenir compte de la multiplicité possible des lésions pulmonaires, certains auteurs proposent des résultats par lésion (Tableau 6 et Tableau 8) avec une sensibilité et une spécificité globalement comparables. Les faux positifs induits par des affections inflammatoires ont par ailleurs été illustrés en pathologie bronchopulmonaire par Bakheet et al. qui ont rapporté 10 cas de patients présentant une hyperfixation thoracique pouvant laisser penser à une lésion maligne par sa forme et son intensité [BAKHEET2000]. Le problème particulier des nodules pulmonaires multiples et bilatéraux n’a pas fait l’objet de travaux spécifiques mais se rencontre dans la plupart des études consacrées au diagnostic de malignité de ce type de lésions. Certaines études ont exprimé les résultats en utilisant les probabilités conditionnelles. Ainsi, Slosman et Gupta ont exprimé les performances diagnostiques en termes de probabilité de malignité après un test positif et de probabilité de malignité après un test négatif [GUPTA1996] [SLOSMAN1993] (Tableau 9). Pour le premier auteur, les valeurs de probabilité ont été estimées à partir des résultats obtenus pour deux prévalences a priori. Pour le second, les probabilités ont été calculées à partir des données même de la série. D’autres ont utilisé les rapports de vraisemblance positifs (taux des vrais positifs / taux des faux positifs) et négatifs (taux des faux négatifs / taux des vrais négatifs) [GUPTA1996] [DEWAN1997] [LOWE1998] (Tableau 10). Enfin, si la chirurgie est le moyen définitif d’établir la nature histologique des lésions pulmonaires, les biopsies endoscopiques ou transthoraciques peuvent ne pas être contributives. Dans ce cadre particulier, deux auteurs ont souligné l’apport de la TEP-FDG en raison de ses performances diagnostiques [PITMAN2001] [HAIN2001]. 7.3.2.2. Mise à jour 2003 Une méta-analyse sur données publiées a été réalisée à partir de 40 études qui ont évalué la TEP ou la TEDC (tomographie d’émission par détection de coïncidence), représentant au total 1 474 nodules et masses pulmonaires explorés [GOULD2001]. Ces résultats corroborent globalement le premier document SOR. Les études incluses dans cette analyse, non randomisées, ont été évaluées en regard d’une méthodologie très rigoureuse, comportant 7 critères qualité, couvrant les champs d’application suivants : • caractéristiques techniques du test utilisé et du test de référence, • indépendance des observations, • caractéristiques de la population étudiée, • taille de l’échantillon, • définition des critères de jugement. Des courbes ROC (receiver operating characteristic curves) ont été réalisées, en posant l’hypothèse que le résultat de chaque étude considérée individuellement correspondait à une mesure sur la courbe ROC. Pour évaluer l’impact de l’analyse semi-quantitative des images TEP-FDG sur l’exactitude diagnostique, les auteurs ont comparé les études ayant réalisé une interprétation qualitative des images avec celles ayant utilisé une méthode d’analyse semi-quantitative. Aucune différence significative dans l’interprétation des images n’a été montrée entre ces deux groupes (p = 0,52). Dans cette analyse, peu de données sont disponibles concernant l’exploration des nodules pulmonaires de moins de 1 cm. Aucune différence significative n’a été retrouvée concernant l’exactitude diagnostique de la TEP-FDG, quelle que soit la taille des lésions pulmonaires lorsqu’elles sont supérieures à 1 cm (p = 0,43). Deux nouvelles études rétrospectives, réalisées sur des séries de 37 et 55 patients ont démontré les performances de la TEP-FDG pour le diagnostic de malignité des nodules pulmonaires, avec des sensibilités respectives de 95 % et 94 % et des spécificités respectives de 82 % et 71 % [LEE2001] [YANG2001]. Une troisième étude rétrospective, sur une série de 185 patients, a montré que 183 des 192 lésions (nodules et masses pulmonaires) classées pT1 ont fixé le FDG [MAROM2002]. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 44 Trois études prospectives ont également montré des résultats performants de la TEP-FDG, avec des sensibilités et des spécificités variant respectivement de 90 % à 96 % et de 72 % à 88 %, pour des séries de 50 à 109 patients [IMDAHL2001] [ROMAN2001] [PITMAN2002]. L’étude de Imdahl et al. confirme par ailleurs la faible contribution de la TEP-FDG dans la détection précoce des tumeurs bronchopulmonaires de petite taille ou dans la détection des tumeurs bien différenciées, contrastant avec son intérêt majeur dans la détection des tumeurs bronchopulmonaires malignes de plus de 1 cm, surtout si elles sont modérément ou peu différenciées. Dans une quatrième étude prospective, réalisée sur une série de 90 patients, Croft et al. ont retrouvé une sensibilité de 93 %, une spécificité de 40 %, une valeur prédictive positive de 88 % et une valeur prédictive négative de 55 % pour l’examen TEP-FDG, versus TDM et histologie [CROFT2002]. À noter que cette étude a été réalisée dans une région à prévalence élevée d’histoplasmose, fixant le FDG. Ceci explique sans doute les médiocres spécificité et valeur prédictive négative de l’examen TEP-FDG pour le diagnostic de cancer bronchique non à petites cellules dans cette étude ; dans ces circonstances, la TEP n’a pas permis de réduire de façon significative le nombre de biopsies diagnostiques. 7.3.3. Influence de la quantification sur les performances diagnostiques 7.3.3.1. Document initial 2002 Grâce aux corrections des phénomènes physiques qui existent en imagerie à positons et aux techniques de calibrage de l’appareillage, il est possible d’obtenir une estimation quantitative de la fixation du traceur au sein des lésions explorées. Dès les premiers travaux, il a donc été licite d’évaluer l’apport de ces techniques de quantification pour affiner la distinction entre lésions bénignes et lésions malignes. Le mode d’estimation quantitative de la fixation le plus utilisé est le SUV (standardized uptake value) normalisé à la masse totale du patient ou à la masse maigre ou encore à la surface corporelle [ZASADNY1993] [MENDA2001]. Ce paramètre est cependant soumis à d’importantes fluctuations d’origine méthodologique qui imposent une grande rigueur dans sa mise en œuvre technique. Malgré les limites de l’approche SUV, Minn et al. ont trouvé en 1995 une bonne reproductibilité de cet index sur deux mesures indépendantes successives à quelques jours d’intervalle [MINN1995]. Le calcul de la constante d’entrée du glucose Ki est également reproductible dans ce travail. La variation pour ces deux index est trouvée à 10 % ± 7 %. Cette variabilité régresse à 6 % ± 5 % si l’on multiplie l’index par la glycémie lors de l’injection. Le SUV a été proposé en particulier pour le suivi de la fixation d’une lésion au cours du temps, mais Hamberg et al. ont souligné le délai nécessaire pour atteindre un plateau de fixation [HAMBERG1994]. Ce dernier, pour les patients étudiés, a été de surcroît différent avant et après chimiothérapie : 298 ± 42 mn avant traitement et 154 ± 31 mn après traitement. Dans la même optique, Wu et al. ont proposé en 1996 des index quantitatifs obtenus à la suite d’une analyse graphique de Patlak qui permettent d’obtenir une estimation de la fixation pour la totalité de la tumeur, compte tenu du volume réel de celle-ci et en s’affranchissant de la nécessité d’un tracé subjectif de régions d’intérêt [WU1996]. Dans ce même travail, ont été proposées des images paramétriques indiquant la distribution tumorale des index quantitatifs et donc de l’activité cellulaire au sein de la tumeur. Quatre études ont comparé une approche visuelle qualitative à une estimation quantitative. Les résultats sont présentés dans le Tableau 11. Dans l’ensemble, l’introduction d’un critère diagnostique quantitatif reposant sur une valeur de SUV a abouti à une diminution modérée de la sensibilité et une augmentation variable, parfois importante, de la spécificité. Le plus souvent, ces différences n’ont pas été significatives. Pour les études consacrées au diagnostic de malignité, la valeur seuil de SUV la plus fréquemment retenue a été de 2,5. Il existe des divergences plus importantes pour les autres applications. En 1998, Vansteenkiste et al. ont apporté, pour le bilan de l’extension médiastinale, une valeur seuil optimale de 4,4 à l’issue d’une analyse ROC [VANSTEENKISTE1998A]. Quant à Inoue et al., dans un contexte de bilan de récidive, après avoir testé plusieurs valeurs seuil, une valeur de 5 leur a permis d’obtenir les meilleurs chiffres de performance [INOUE1995]. La quantification par SUV trouve ses limites dans le nombre de paramètres méthodologiques indépendants de la glycolyse qui influent sur la valeur obtenue. D’autre part, il existe de très importantes contraintes pratiques (acquisition dynamique, cathéter artériel, modélisation mathématique) pour la mise en œuvre de Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 45 la méthode compartimentale qui est cependant la technique de quantification absolue de référence, ce qui a justifié des tentatives de simplification [TORIZUKA2000]. De ce fait, différents index ont été testés du point de vue de la performance diagnostique. En 1994, au moyen d’une analyse ROC, Lowe et al. ont comparé l’analyse visuelle, le SUV, le rapport de l’activité maximale d’une région d’intérêt placée sur la tumeur par rapport à une région d’intérêt placée sur le poumon controlatéral ainsi que des valeurs moyennes des mêmes régions d’intérêt [LOWE1994]. Analyse visuelle et SUV ont obtenu les meilleurs résultats, mais les différences n’ont pas été significatives. Les performances diagnostiques de l’analyse de Patlak ont également été étudiées, quoique sur de petites séries. En 1996 Hubner et al. ont rapporté pour 52 lésions dont 26 cancers, une sensibilité et une spécificité un peu supérieures à celles obtenues par la quantification SUV, la différence n’étant pas significative [HUBNER1996]. Hunter et al. ont proposé une alternative à la méthode compartimentale de référence avec une approximation ne requérant qu’un prélèvement veineux [HUNTER1996]. Cet index a été rapporté comme mieux corrélé au métabolisme glucidique, mais son calcul impose une acquisition dynamique sur une heure. En 1998, Gupta et al. ont trouvé une distribution nettement séparée des valeurs de la constante d’entrée Ki entre les lésions bénignes et malignes [GUPTA1998]. Cependant, pour ces 19 patients, la distribution des SUV ne présentait pas non plus de chevauchement. Ce même auteur a souligné la différence de cinétique de fixation du FDG entre lésions malignes et bénignes, ajoutant ainsi un nouveau critère discriminant [GUPTA1998]. La limite de ces techniques reste néanmoins d’ordre pratique, car leur mise en œuvre nécessite une acquisition dynamique sur 60 minutes qui aboutit à des durées d’examen prohibitives lorsque l’on doit effectuer de plus un balayage corps entier, à titre de bilan d’extension. Il est nécessaire de ne pas omettre la technique de quantification la plus simple qui consiste à rapporter la fixation tumorale à une référence pouvant être le poumon controlatéral ou une structure musculaire. Si ce mode de quantification est strictement relatif, à l’encontre des méthodes absolues décrites ci-dessus, son avantage est de pouvoir être utilisé sans effectuer d’acquisition de transmission en vue de la correction d’atténuation car sa durée, pour certains appareils, peut être incompatible avec la pratique clinique [SKEHAN2001]. 7.3.3.2. Mise à jour 2003 Une série prospective de 36 patients (38 nodules et masses pulmonaires) a évalué l’impact de la réalisation de 2 examens TEP-FDG successifs, en moyenne 70 minutes puis 123 minutes après l’injection du FDG, pour le diagnostic de malignité [MATTHIES2002]. Les résultats ont montré une augmentation du SUV (standardized uptake value) sur le critère T de 20,5 % ± 8,1 % (p < 0,01) entre les 2 acquisitions. Avec un seuil d’élévation du SUV sur le critère T de 10 % entre les 2 acquisitions, une optimisation des performances diagnostiques est constatée, puisque la sensibilité de la TEP-FDG dans le diagnostic de malignité des nodules pulmonaires est de 100 % et la spécificité de 89 %. Une série de 10 patients a montré une bonne reproductibilité des paramètres semi-quantitatifs dans les cancers bronchopulmonaires (SUVmax, SUVmoyen, EGV), ce qui, en corollaire, justifie leur utilisation dans l’évaluation de la réponse aux traitements [NAKAMOTO2002]. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 46 7.3.4. Cas particulier des carcinomes à petites cellules (CPC) 7.3.4.1. Document initial 2002 Si la plupart des travaux sont consacrés aux lésions non à petites cellules, il n’existe pas dans la littérature de résultats individualisés pour les cancers à petites cellules lorsque des tumeurs de ce type sont incluses. En effet, elles ne se distinguent pas des autres cancers bronchopulmonaires par un niveau de fixation particulier. 7.3.4.2. Mise à jour 2003 Une étude rétrospective publiée en 2002 concernant 25 patients porteurs d’un cancer bronchopulmonaire a évalué l’intérêt de la TEP-FDG pour le diagnostic différentiel entre les formes localisées et les formes extensives de CPC, ainsi que pour leur bilan d’extension [SHEN2002]. Un patient a été sous-stadifié et un patient a été sur-stadifié par la TEP-FDG. Les bilans d’extension ont été tous exacts dans les formes extensives de CPC. Ces résultats semblent indiquer l’intérêt d’une réalisation précoce de la TEP-FDG pour différencier les formes limitées et les formes étendues de CPC, sans avoir recours à une imagerie morphologique multiple ou à une exploration invasive. 7.3.5. Cas particulier des carcinomes bronchiolo-alvéolaires (CBA) 7.3.5.1. Document initial 2002 Deux études se sont plus particulièrement consacrées à l’étude de ce type de lésion (respectivement 9 CBA sur 48 cancers et 7 CBA sur 30 adénocarcinomes) et ont montré la limite de la technique pour la mise en évidence de cette forme de cancer qui présente une fixation significativement inférieure à celle des autres lésions, tant en analyse visuelle qu’après une semi-quantification en SUV [KIM1998] [HIGASHI1998]. Le premier travail a rapporté une fixation un peu inférieure dans les adénocarcinomes par rapport aux carcinomes épidermoïdes mais la différence, non significative, n’a pas permis de différencier ces deux lésions [KIM1998]. Le second a indiqué également une fixation proportionnelle à la différenciation des adénocarcinomes, sur une plus petite série cependant [HIGASHI1998]. 7.3.5.2. Mise à jour 2003 Deux nouvelles études rétrospectives ont concerné les carcinomes bronchiolo-alvéolaires [MAROM2002] [YAP2002]. L’étude de Marom et al. a porté sur 192 lésions pulmonaires pT1, dont 11 lésions cancéreuses de type bronchiolo-alvéolaire et n’a pas montré de fixation du FDG au niveau des lésions de type bronchioloalvéolaire en général [MAROM2002]. L’étude de Yap et al. a porté sur 41 patients opérés d’un cancer bronchiolo-alvéolaire, ayant bénéficié lors du bilan préopératoire d’un examen TEP-FDG et d’une TDM. Au total, 46 lésions ont été identifiées par la chirurgie. La TEP-FDG a identifié une composante bronchiolo-alvéolaire chez 39 des 41 patients. Les résultats ont montré une corrélation significative du degré de fixation du FDG avec la taille de la tumeur (r² = 0,77 ; p = 0,04). Dans cette étude, la TEP-FDG a montré une sensibilité de 87 % pour le diagnostic de CBA. Cependant, 4 des 6 lésions bronchioloalvéolaires pures (composante CBA de 100 %) sont à l’origine de faux négatifs en FDG, ce qui corrobore les résultats de Marom et al., qui n’ont a priori retenu dans leur étude que des formes histologiques pures de CBA, sans composante invasive. Cette étude montre que l'existence d'une composante CBA dans un adénocarcinome bronchopulmonaire ayant par ailleurs des zones d'invasion, n'influence pas la rentabilité de l'examen TEP-FDG. Or, ce type de tumeur représente la majorité des CBA, les CBA purs de la nouvelle classification histologique, sans zone d’invasion histologique, étant largement minoritaires [WISLEZ2003). Les CBA pT1 (< 3 cm) ne représentent qu’une fraction faible des CBA, de diagnostic souvent fortuit sur la pièce opératoire. Ainsi la réputation qu’auraient les CBA de ne pas fixer le FDG pourrait être largement usurpée et mérite d’être systématiquement étudiée sur de larges séries prospectives. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 47 Il semble donc apparaître dans la littérature que les performances diagnostiques de la TEP-FDG dans le diagnostic des adénocarcinomes bronchopulmonaires à composante histologique de type bronchioloalvéolaire sont similaires avec celles des autres types de cancers bronchiques non à petites cellules, avec un continuum dans la diminution de l’intensité de la fixation, plus la composante histologique BAC pure augmente, pour aboutir à une absence de fixation du FDG dans les formes pures de BAC à composante invasive nulle. 7.3.6. Cas particulier des tumeurs carcinoïdes 7.3.6.1. Document initial 2002 Une courte série de 7 carcinoïdes a montré que 6 lésions sur 7 ne présentaient aucune fixation ou une fixation en dessous du seuil de SUV fréquemment admis pour la détermination de la malignité (2,5) [ERASMUS1998]. La seule lésion présentant une fixation de type “ malin ” a été une volumineuse lésion de 10 cm de diamètre. 7.3.6.2. Mise à jour 2003 L’étude de Marom et al. (chapitre 7.3.5. Cas particulier des carcinomes bronchiolo-alvéolaires (CBA)) a porté sur 192 lésions pulmonaires pT1, dont 6 lésions de type histologique carcinoïde. Elle n’a pas montré de fixation du FDG au niveau des lésions de type carcinoïde pulmonaire en général [MAROM2002]. 7.3.7. Comparaison avec d’autres techniques 7.3.7.1. Document initial 2002 Technique de caractérisation tissulaire, la TEP-FDG a été comparée à la biopsie transthoracique au cours d’une étude rétrospective portant sur 35 lésions dont 26 cancers [DEWAN1995] (Tableau 12). Quarantesix pour cent de pneumothorax ont été rapportés dans cette série, dont plus de la moitié ont dû être drainés (26 % des patients). Dans une autre comparaison entre ces deux techniques, Collins et al. ont insisté sur leur caractère complémentaire, la biopsie apportant la nature histologique et le FDG les informations relatives à l’extension de la maladie [COLLINS2000]. Dans ce travail sur 40 patients, la TEP a retrouvé toutes les lésions malignes (37) mais a été positive pour les 4 lésions bénignes. On note en revanche l’absence de données concernant le taux de complications observées à l’issue de la ponction [COLLINS2000]. Le [18F]-FDG a été également comparé à la [11C]-méthionine, traceur du métabolisme aminé (Tableau 13) [NETTELBLADT1998]. Un autre travail a porté sur la [11C]-choline, précurseur du principal constituant des membranes cellulaires et dont l’incorporation est reliée à la division cellulaire [HARA2000]. Utilisée pour le bilan d’extension de cancers bronchopulmonaires, elle a été créditée d’une sensibilité de 100 % contre 75 % pour le FDG alors que la spécificité des deux traceurs est identique [HARA2000]. Les problèmes de disponibilité des appareils TEP ont favorisé des travaux de comparaison aux traceurs proposés en médecine nucléaire pour la visualisation des tumeurs. En 1997, Wang et al. ont comparé FDG et MIBI, mais compte tenu des biais de cette étude, la seule information pertinente a été que le rapport de fixation tumeur/poumon controlatéral était plus favorable pour le FDG [WANG1997]. Traceur comparable, la tétrofosmine a également fait l’objet d’une étude du même type [TATSUMI2000]. Cette étude a également retrouvé un faible rapport signal/bruit et une faible sensibilité pour la détermination de l’extension médiastinale. Ceci a conduit les auteurs à ne pas retenir ce traceur comme une alternative au FDG [TATSUMI2000]. En 1998, Higashi et al. ont comparé FDG et thallium-201 et ont conclu en faveur d’une performance plus élevée pour le FDG surtout pour les lésions de moins de 20 mm (6 vrais positifs sur 7 pour la TEP et 1 vrai positif sur 7 pour le thallium) [HIGASHI1998A]. Le même auteur a proposé un nouveau travail sur le même thème en 2001 en introduisant une forte proportion de carcinomes bronchioloalvéolaires pour lesquels la TEP-FDG est régulièrement prise en défaut. L’auteur a montré que le thallium permettait de trouver 6 lésions sur 12 alors que le FDG n’en mettait que 3 en évidence. Ceci a amené les Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 48 auteurs à conclure en faveur de l’intérêt potentiel du thallium pour cette histologie particulière [HIGASHI2001]. Quatre études ont évalué la TEDC et TEP par comparaison à la TEP (6.6. Détection des émetteurs de positons). 7.3.7.2. Mise à jour 2003 Dans une étude prospective sur une série de 101 patients de pneumologie (dont 79 cancers), Sasaki et al. ont montré que la fixation de la méthionine (MET) était corrélée de façon significative à la fixation du FDG (r = 0,71, p < 0,001) [SASAKI2001]. L’analyse des courbes ROC en TEP-MET et en TEP-FDG n’a pas montré de différence statistiquement significative. L’association TEP-MET et TEP-FDG ne semble donc pas augmenter les performances diagnostiques en oncologie bronchopulmonaire. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 49 Tableau 5. Cancers bronchopulmonaires. Nodules : performances diagnostiques par patient Références Techniques Effectifs NbKc VP VN Se Sp Exact VPP VPN Études prospectives [DUHAYLONGSOD1995] TEP-FDG 47 31 31 13 100 % 81 % 94 % np np [GUPTA1996] TEP-FDG 61 45 np np 93 % 88 % 92 % 95 % 82 % [DEWAN1997] TEP-FDG 30 20 np np 95 % 80 % np 90 % 89 % [LOWE1998] TEP-FDG 89 60 55 26 98 % 69 % 89 % np np [PITMAN2001] TEP-FDG 40 24 23 13 96 % 81 % np 88 % 93 % [HAIN2001] TEP-FDG 63 47 47 11 100 % 69 % 92 % 90 % 100 % [MASTIN1999] TEP-col 43 26 12 17 50 %* 94 % np 92 % 59 % [BURY1996] TEP-FDG 50 33 33 15 100 % 88 % np 94 % np [PATZ1993] TEP-FDG 51 33 33 16 89 % 100 % np np np [HALTER2000] TEP-FDG 35 26 25 5 96 % 55 % np np np [HUNG2001] TEP-FDG 26 20 19 3 95 % 50 % 86 % 75 % 85 % [PITMAN2002] Mise à jour 2003 TEP† 50 np np np 91 % 88 % np 94 % 83 % [HAGBERG1997] TEP-FDG 89 60 40 7 np np np np np [SCOTT1994] TEP-FDG 62 47 44 12 93 % 80 % np 94 % 80 % [YANG2001] Mise à jour 2003 TEP-FDG 55 40 np np 94 % 71 % 86 % np np [LEE2001] Mise à jour 2003 TEP-FDG 37 np np np 95 % 82 % np 86 % 93 % Études rétrospectives Total 828 *le calcul a été effectué sur 24 cancers dans l’article ; †détecteur NaI ; Exact : exactitude ; NbKc : effectif de patients porteurs de cancer ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; TEP-col : tomographie par émission de positons utilisant des collimateurs 511 keV ; VN : vrais négatifs ; VP : vrais positifs ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; np : non précisé. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 50 Tableau 6. Cancers bronchopulmonaires. Nodules : performances diagnostiques par lésion Références Techniques Effectifs NbKc Se Sp Exact VPP VPN [HALTER2000] TEP-FDG 67 45 84 % 82 % np np np [WORSLEY1997] TEDC-FDG 28 21 81 % 100 % np np np [PRAUER1998] TEP-FDG 54 31 90 % 83 % 87 % 88 % 86 % [ROMAN2001] Mise à jour 2003 TEDC-FDG 60 61 96 % 83 % 95 % np np [IMDAHL2001] Mise à jour 2003 TEP-FDG 109* 69/87 90 % 72 % np np np [CROFT2002] Mise à jour 2003 TEP-FDG 90 np 93 % 40 % np 40 % 55 % TEP-FDG 54 44 93 % 70 % np np np Études prospectives Études rétrospectives [HAGBERG1997] Total 462 *87 vérifiés histologiquement ; Exact : exactitude ; NbKc : effectif de lésions malignes ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; TEDC : tomographie d’émission par détection de coïncidence ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; np : non précisé. Tableau 7. Cancers bronchomulmonaires. Masses : performances diagnostiques par patient Références Techniques Effectifs NbKc VP VN Se Sp Exact VPP VPN [DUHAYLONGSOD1995] TEP-FDG 53 34 34 15 100 % 79 % 92 % np np [SLOSMAN1993] TEP-FDG 36 31 29 3 93 % 75 % np np np [MASTIN1999] TEP-col 19 14 np np 100 % 90 % 92 % 97 % 100 % [WEBER1999A] TEDC-FDG 120 86 np np 97 % 80 % np np np [SAZON1996] TEP-FDG 107 82 82 13 100 % 52 % np np np [LOWE1997] TEP-FDG 197 120 115 59 96 % 77 % np 90 % 89 % 27 15 15 7 100 % 58 % 81 % 75 % 100 % [KNIGHT1996] TEP-FDG 21 17 17 3 100 % 75 % 95 % 94 % 100 % [GRAEBER1999] TEP-FDG 96 66 np np 97 % 89 % 92 % np np [GUHLMANN1997] TEP-FDG 46 32 np np 94 % 86 % 91 % np np Etudes prospectives Etudes rétrospectives Total 722 Exact : exactitude ; NbKc : effectif de patients porteurs d’un cancer ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; TEDC : tomographie d’émission par détection de coïncidence ; TEP-col : tomographie par émission de positons utilisant des collimateurs 511 keV ; VN : vrai négatif ; VP : vrai positif ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; np : non précisé. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 51 Tableau 8. Cancers bronchopulmonaires. Masses : performances diagnostiques par lésion Référence Techniques [HUBNER1995]* TEP Total Effectifs Se Sp Exact VPP VPN 24 100 % 67 % np 90 % 100 % 32 94 % 83 % np 88 % 85 % 56 *étude rétrospective ; Exact : exactitude ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; np : non précisé. Tableau 9. Cancers bronchopulmonaires. Performances diagnostiques en termes de probabilité de malignité après un test positif et négatif Références [SLOSMAN1993] [GUPTA1996] Prévalence Probabilité Kc/TEP+ (VPP) Probabilité Kc/TEP- (1-VPN) 0,8 0,97 0,26 0,2 0,29 0,02 0,74 0,88 0,047 Kc : cancer ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive. Tableau 10. Cancers bronchopulmonaires. Performances diagnostiques exprimées en termes de rapport de vraisemblance Références Effectifs Prévalence RV(+) RV(-) [GUPTA1996] 61 0,74 7,464 0,075 [DEWAN1997] 52 0,71 7,11 0,06 [LOWE1998] 89 0,67 9 0,09 RV(+) : rapport de vraisemblance positif ; RV(-) : rapport de vraisemblance négatif. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 52 Tableau 11. Cancers bronchopulmonaires. Comparaisons entre approche visuelle qualitative et estimation quantitative Références Effectifs NbKc [INOUE1995] 16 patients 25 récidives [HUBNER1996] 26 patients [PRAUER1998] 31 patients 52 lésions 54 lésions 89 nodules [LOWE1998] 60 patients < 1,5 cm > 1,5 cm [HAIN2001] 63 patients 63 [SKEHAN2001] 77 patients 57 lésions Mode Seuil Se Sp Exact VPP VPN Visuel na 100 % 56 % 84 % np np SUV max. 2,5 100 % 33 % 76 % np np SUV max. 5 94 % 89 % 92 % np np Visuel na 100 % 73 % - np np SUV moy. 3,8 81 % 81 % - np np -1 Patlak 0,025 mn 85 % 85 % - np np Visuel na 90 % 83 % 87 % 88 % 86 % SUV max. 2 90 % 87 % np np np SUV corr 2,3 94 % 80 % np np np Visuel - 98 % 69 % 89 % np np SUV moy. 2,5 92 % 90 % 91 % np np Visuel na 100 % 74 % 85 % np np SUV moy. 2,5 80 % 95 % 88 % np np Visuel na 98 % 60 % 91 % np np SUV moy. 2,5 96 % 80 % 93 % np np Visuel na 100 % 69 % 92 % 90 % 100 % SUV 2,5 96 % 69 % 89 % 85 % 89 % Visuel na 93 % 85 % np 95 % 81 % Rapport 1,8 tumeur/poumon 95 % 85 % np 95 % 85 % Exact : exactitude ; NbKc : effectif de cancers ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; SUV : standardized uptake value ; SUV corr : SUV avec correction de volume partiel ; SUV moy : SUV moyen ; SUV max : SUV maximum ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; np : non précisé ; na : non applicable. Tableau 12. Cancers bronchopulmonaires. Comparaison de la TEP-FDG à la biopsie transthoracique [DEWAN1995] Se Sp Exact VPP VPN TEP 100 % 78 % 94 % 93 % 100 % Ponction 81 % 100 % 86 % 100 % 64 % Exact : exactitude ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive. 11 Tableau 13. Cancers bronchopulmonaires. Comparaison du FDG à la [ C]-méthionine [NETTELBLADT1998]* Références Effectifs Nombre de cancers [NETTELBLADT1998] 17 15 [SASAKI2001] Mise à jour 2003 101 79 Traceur utilisé Se Sp Exact FDG 93 % 75 % 89 % [ C]-méthionine 93 % 100 % 95 % FDG* 81 % 79 % 81 % 84 % 89 % 85 % 11 11 [ C]-méthionine† *94 examens ; †46 examens (dont 39 en plus du FDG) ; Exact : exactitude ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 53 7.3.8. Conclusion L’examen TEP-FDG est plus performant que l’imagerie conventionnelle pour réaliser le diagnostic de malignité des nodules et des masses pulmonaires supracentimétriques. Pour les lésions pulmonaires infracentimétriques, il existe un risque de sous-estimation de la fixation, lié à la résolution de l’appareillage. La réalisation précoce d’un examen TEP-FDG semble utile pour différencier les formes limitées et les formes étendues de carcinomes à petites cellules (CPC), sans avoir recours à une imagerie morphologique multiple ou à des explorations invasives. En revanche, la TEP-FDG ne semble pas apporter de bénéfice pour le diagnostic de malignité des cancers bronchiolo-alvéolaires (CBA) de forme pure (rares) ou des tumeurs carcinoïdes pulmonaires. Toutefois, les adénocarcinomes à composante CBA avec zones d’invasion fixent le FDG comme tous les autres types de cancers pulmonaires non à petites cellules. 7.3.9. Confrontation Les nouvelles données identifiées sont cohérentes avec les données présentées dans le document initial et ne modifient ni la classification en Standards, Options et Recommandations, ni les niveaux de preuve associés. La TEP-FDG reste un Standard pour le diagnostic de malignité d’une lésion pulmonaire isolée de plus de 1 cm, sans critère définitif de bénignité en imagerie conventionnelle (niveau de preuve A) et une Option pour le diagnostic de malignité des lésions pulmonaires de moins de 1 cm (niveau de preuve B2). SOR : diagnostic de malignité des lésions bronchopulmonaires Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans le diagnostic de malignité des lésions bronchopulmonaires Standards Une lésion pulmonaire tissulaire isolée de plus de 1 cm, sans critère définitif de bénignité en imagerie (calcifications), justifie une exploration en TEP-FDG (niveau de preuve A), bien que certaines lésions inflammatoires (tuberculose, histoplasmose en particulier) puissent être à l’origine de faux positifs et que les cancers bronchiolo-alvéolaires et les tumeurs carcinoïdes malignes puissent être à l’origine de faux négatifs. Option Une lésion pulmonaire de moins de 1 cm peut être explorée en TEP-FDG (niveau de preuve B2) avec un risque de sous-estimation de la fixation d’une lésion maligne dépendant de la résolution de l’appareillage. Recommandations Une lésion kystique ou nécrosée peut être explorée en TEP-FDG, mais il existe un risque de sousestimation de la fixation par effet de volume partiel (accord d’experts). Les limites du FDG étant connues, des protocoles TEP portant sur des traceurs d’autres métabolismes sont nécessaires pour favoriser le diagnostic différentiel entre les affections malignes (en particulier pour les tumeurs carcinoïdes malignes, les carcinomes bronchiolo-alvéolaires) et granulomateuses inflammatoires (accord d’experts). Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 54 7.4. Bilan d’extension et impact sur la conduite à tenir 7.4.1. Bilan de l’extension locorégionale et à distance 7.4.1.1. Document initial 2002 Contrairement aux données issues du diagnostic de malignité, les études retrouvées sont constituées de séries homogènes de cancers bronchopulmonaires avérés, candidats au traitement chirurgical donc avec une extension ganglionnaire inférieure ou égale à N2. Le problème majeur de ces travaux qui comparent les performances de la TEP et du scanner X habituellement employé, réside dans le contrôle histologique de l’extension ganglionnaire médiastinale. Dans les premières études, le contrôle a été partiel voire orienté par les constatations de l’imagerie, introduisant ainsi un biais de vérification manifeste. Dans les études plus récentes, le curage médiastinal a été indiqué comme complet avec le plus souvent une référence à une cartographie ganglionnaire médiastinale comme celle de l’American Thoracic Society ou celle de Naruke et al. Le nombre de relais ganglionnaires prélevés a été variable selon les études. Une difficulté particulière pour la comparaison des travaux est représentée par la comptabilisation différente des structures explorées : par ganglion, par groupe ganglionnaire, par médiastin ou même demi-médiastin. Ce contrôle ganglionnaire est effectué chirurgicalement ou par médiastinoscopie habituellement réalisée par voie cervicale mais pouvant être complétée par un geste antérieur gauche pour l’exploration des chaînes sous-aortiques et médiastinales antérieures gauches. Cependant, ce dernier geste peut ne pas être réalisé en cas de tumeur droite sans point d’appel ganglionnaire médiastinal gauche. Une telle restriction est de nouveau à l’origine d’un biais de vérification mais celui-ci est de moindre sévérité dans la mesure où des relais ganglionnaires seront considérés négatifs sans contrôle mais avec un très faible risque d’extension. Un aspect particulier du diagnostic de l’extension ganglionnaire médiastinale a été celui de la localisation au sein des chaînes des foyers observés. En 1998, Vansteenkiste et al. ont étudié pour 56 patients l’apport pratique de la réalisation d’images de fusion scanner et FDG après recalage par maximisation de l’information mutuelle. Il est apparu qu’en scanner, 28 stades N corrects sur 56 ont été obtenus contre 37 par la TEP seule et l’association TEP-scanner a abouti à 40 stades N corrects. En revanche, l’utilisation d’images de fusion n’a pas abouti à un seul stade N correct supplémentaire, soit 41 sur 56 [VANSTEENKISTE1998A]. Sur une série de 28 patients, Magnani et al. ont rapporté une modification de l’interprétation par la fusion des images, l’erreur en FDG étant induite par une atélectasie au contact du médiastin, perturbant l’analyse de celui-ci [MAGNANI1999]. Le plus important semble donc la possibilité d’une exploitation coordonnée des informations d’imagerie quel que soit le mode de visualisation des images. En 1994 déjà, avec une technique plus simple, Wahl et al. avaient constaté que l’apport des images de fusion s’appréciait surtout en termes de confiance dans le résultat plutôt qu’en résultats de performance diagnostique [WAHL1994]. Le problème de localisation des foyers en TEP a également été souligné par Farrell et al. qui ont rapporté pour 84 patients N0 en TDM une sensibilité de 100 % pour les adénopathies médiastinales et seulement 71 % pour les adénopathies hilaires, car plusieurs d’entre elles ne peuvent être individualisées de la lésion primitive [FARRELL2000]. On note cependant que ce défaut de sensibilité n’a pas compromis la décision opératoire pour les patients N1. La synthèse des travaux existants est proposée en quatre tableaux (Tableau 14, Tableau 15, Tableau 16 et Tableau 17). Le Tableau 14 et le Tableau 16 regroupent tous les résultats disponibles et le Tableau 15 et le Tableau 17 sont un sous-ensemble des premiers formés par l’élimination de tous les travaux présentant un biais évident. Dans ce sous-ensemble, ne sont donc représentés que les résultats comportant un contrôle ganglionnaire médiastinal indiqué comme complet. On note que les performances de la TEP-FDG sont supérieures à celles de la TDM, méthode de référence actuellement, tant en sensibilité (respectivement 71-93 % et 20-79 %) qu’en spécificité (respectivement 85-100 % et 63-98 %). Un travail a en particulier souligné le maintien des performances de la technique pour les ganglions de moins de 1 cm, apport important dans la mesure où ces ganglions sont reconnus à tort comme bénins en tomodensitométrie [GUPTA2000]. Dans l’ensemble des travaux, sont rappelées les limites du FDG que sont, d’une part, l’impossibilité de détecter des micro-métastases au sein de ganglions normaux (minimal N2 de découverte chirurgicale) et, d’autre part, la présence d’une fixation significative au sein des ganglions qui sont le siège Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 55 d’une inflammation granulomateuse, au premier plan de ces affections étant indiquées la sarcoïdose et l’anthracose. Ces performances diagnostiques comportent une forte valeur prédictive négative (87 à 97 %). De ce fait, l’absence d’hyperfixation médiastinale du FDG, quelle que soit la taille des ganglions en tomodensitométrie, permet d’éviter une médiastinoscopie préopératoire et de proposer d’emblée une chirurgie curatrice. La conséquence de cette attitude proposée par de nombreux auteurs a été la réduction importante du nombre de médiastinoscopies préopératoires et donc du coût de prise en charge. En revanche, le risque de faux positif inflammatoire impose une vérification histologique préopératoire afin de ne pas méconnaître une telle origine et de ne pas soustraire par erreur le patient à un traitement curatif [GUPTA2001]. L’évaluation de la précision de la technique pour la détermination de l’extension à distance est plus sujette à caution dans la mesure où il n’existe aucune méthode de référence pour objectiver le statut métastatique réel. Les chiffres de performances qui ont pu être proposés reposent sur la confrontation des différentes méthodes d’imagerie utilisables mais sont à prendre avec toutes les réserves possibles compte tenu de l’impossibilité qu’il y a à connaître l’extension réelle et donc de déterminer le nombre exact de faux négatifs (Tableau 18). L’influence de la technique TEP sur la connaissance de l’extension est corrélée au stade retenu avant sa réalisation. En effet, plus celui-ci est élevé avant sa réalisation, plus la probabilité de mise en évidence d’une localisation distante augmente. Ainsi, MacManus et al. ont rapporté pour 167 patients 3 localisations distantes découvertes par la TEP pour 39 stades I (7,7 %), 5 pour 28 stades II (18 %) et 24 pour 100 stades III (24 %) [MACMANUS2001A]. Le cas du cerveau est particulier, car il est un site fréquent de localisations secondaires du cancer bronchopulmonaire. Sur une série rétrospective de 273 patients, Larcos et al. ont rapporté la découverte de seulement 2 localisations cérébrales inconnues avant le FDG pour un ensemble de différents cancers [LARCOS1996]. Pour 78 cancers bronchopulmonaires, Marom et al. ont rapporté 6 localisations cérébrales avec 3 vrais positifs en FDG, 2 faux négatifs et 1 faux positif [MAROM1999]. A contrario, Weng et al. ont rapporté deux cas, pour une série de 50 patients, de correction d’erreurs en TDM par la TEP pour des lésions cérébrales [WENG2000]. Une lésion faussement étiquetée secondaire par la TDM a également été retrouvée bénigne en TEP-FDG [WENG2000]. L’extension à la plèvre a fait l’objet, du fait de la fréquence des épanchements pleuraux associés aux cancers bronchopulmonaires, d’un travail spécifique dont les résultats permettent aux auteurs de proposer le FDG comme argument d’orientation vers la ponction pour cytologie et la thoracoscopie pour biopsie dirigée [ERASMUS2000]. L’extension à la glande surrénale est fréquemment à l’origine de difficultés diagnostiques en imagerie radiologique. L’introduction de la TEP-FDG permet de résoudre nombre de ces problèmes en éliminant la malignité de certaines masses surrénaliennes découvertes fortuitement au cours du bilan d’extension tomodensitométrique et en mettant en évidence le caractère malin de petites lésions non suspectes en TDM [BURY1997] [PIETERMAN2000]. 7.4.1.2. Mise à jour 2003 Cinq nouvelles études prospectives [MELLONI2001] [ROMAN2001] [ALBES2002] [ESCHMANN2002] [LARDINOIS2003] et deux nouvelles études rétrospectives [KERNSTINE2002] [VONHAAG2002] ont évalué les performances de l’examen TEP-FDG dans le bilan d’extension des cancers bronchopulmonaires. Parmi celles-ci, 3 études prospectives ont évalué les performances de la TEP-FDG dans le bilan d’extension des cancers bronchopulmonaires chez des patients pour lesquels un contrôle chirurgical ganglionnaire médiastinal complet a été réalisé [MELLONI2001] [ALBES2002] [ESCHMANN2002]. Ces études ont porté sur des séries de 30 à 101 patients et ont montré une sensibilité variant de 75 % à 96 % et une spécificité de 73 % à 94 % pour l’examen TEP-FDG. À noter que l’étude de Eschmann et al., qui présente une sensibilité de 96 % dans cette indication, n’a inclus que des patients classés en stades IIIA et IIIB par le bilan d’imagerie conventionnelle initial, comportant une preuve histologique. Dans l’étude de Albes et al., l’exactitude diagnostique du bilan d’imagerie versus histologie a été améliorée par la combinaison de la TEP-FDG et de la TDM : 88 % et 90 % respectivement pour la stadification des critères T et N (pour l’association TEP-FDG+TDM) versus 75 % et 78 % pour la TDM seule et 78 % et 80 % pour la TEP seule [ALBES2002]. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 56 Une quatrième étude prospective a concerné 32 patients et a montré des résultats de sensibilité et de spécificité de 89 % et 91 % en TEP-FDG [ROMAN2001]. Une cinquième étude prospective a évalué les performances diagnostiques du couplage TEP-FDG + TDM, lors du bilan d’extension de 50 patients atteints d’un cancer bronchopulmonaire non à petites cellules [LARDINOIS2003]. Les stadifications tumorale (T) et ganglionnaire (N) ont été affirmées histologiquement chez 40 et 37 patients respectivement. Les auteurs ont comparé les résultats obtenus par la TDM seule, la TEP-FDG seule, l’interprétation des images TEP-FDG après interprétation préalable des images TDM et le couplage TEP-FDG + TDM (interprétation après acquisition couplée). Le couplage TEP-FDG + TDM a montré de meilleures performances diagnostiques pour le bilan initial par rapport aux autres modalités, en particulier pour la stadification tumorale T (stadification exacte dans 84 % des cas, correcte mais équivoque dans 16 % des cas). Pour 8 patients, la TEP a permis de détecter des foyers métastatiques extra-thoraciques occultes et de localiser précisément ces métastases chez 6 d’entre eux [LARDINOIS2003]. La série rétrospective de Kernstine et al. a concerné 237 lésions médiastinales et les résultats de la TEPFDG en termes de sensibilité et de spécificité ont été de 82 % et 82 % respectivement [KERNSTINE2002]. Cette étude n’a inclus que des patients résécables chirurgicalement a priori d’après le bilan d’imagerie conventionnelle initial. Dans cette série, la TEP-FDG a diminué la nécessité d’un recours à la médiastinoscopie diagnostique pour 12 % des patients porteurs d’un cancer bronchique non à petites cellules (patients porteurs d’une tumeur classée N0 en TEP et avec un SUV sur le T < 2,5) [KERNSTINE2002]. Dans la série rétrospective de Vonhaag et al., les 52 patients ont bénéficié d’un contrôle chirurgical ganglionnaire médiastinal complet. Les résultats en termes de sensibilité et de spécificité ont été respectivement de 67 % et 91 % pour l’examen TEP-FDG versus 50 % et 65 % pour la TDM [VONHAAG2002]. 7.4.2. Retentissement sur la connaissance du stade (N et M) de la maladie 7.4.2.1. Document initial 2002 Il apparaît beaucoup plus pertinent, comme le font plusieurs auteurs, de ne proposer que le nombre de changements de stade M par rapport au bilan d’extension standard (Tableau 19). Il est à noter que la vérification des constatations TEP-FDG est habituellement histologique pour les adénopathies médiastinales mais plus souvent par l’évolution pour les lésions métastatiques. Cette information est d’autant plus intéressante que la mise en évidence de métastases non connues auparavant conduit à un changement de la prise en charge thérapeutique. Le Tableau 19 montre que la fréquence des changements de stade N est plus diversement appréciée que celle des changements de stade M, malgré des critères comparables de positivité des examens comparés. 7.4.2.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. 7.4.3. Influence sur la conduite thérapeutique à tenir 7.4.3.1. Document initial 2002 Dans 7 études, l’effet des résultats de la TEP-FDG sur la prise en charge thérapeutique a été directement rapporté (Tableau 20). 7.4.3.2. Mise à jour 2003 Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 57 Un essai multicentrique randomisé [VANTINTEREN2002] et 3 nouvelles études prospectives non randomisées [KALFF2001] [ROMAN2001] [ESCHMANN2002] ont été retrouvées dans le cadre de la mise à jour 2003. L’essai multicentrique randomisé publié en 2002 [VANTINTEREN2002] est justifié par le fait que plus de 50 % des chirurgies à visée curative actuellement effectuées en cas de suspicion de cancer bronchopulmonaire non à petites cellules ne guérissent pas les malades. Les auteurs ont comparé l’exactitude du diagnostic établi en utilisant les techniques d’imagerie conventionnelle seule avec celle du diagnostic établi par l’association des résultats obtenus par la TEP-FDG avec les techniques d’imagerie conventionnelle, chez des patients porteurs d’un cancer bronchopulmonaire non à petites cellules avéré ou suspecté. L’objectif était d’apprécier si la TEP-FDG était en mesure, en routine clinique, d’améliorer l’efficacité de la prise en charge des malades. Cent-quatre-vingt-huit patients porteurs d’un cancer bronchique non à petites cellules ont été inclus dans 9 centres entre janvier 1998 et janvier 1999 et tous avaient été jugés a priori résécables (par la médiastinoscopie ou par la thoracoscopie), sur la base d’un bilan d’imagerie morphologique extra-thoracique conventionnelle. Le critère de jugement principal de cet essai était le nombre de thoracotomies inutiles. Les résultats ont montré que le nombre de thoracomies inutiles effectivement réalisées a été beaucoup plus élevé chez les patients pour lesquels le diagnostic a été établi sur la base des seuls résultats des techniques d’imagerie conventionnelle, par rapport aux patients ayant eu un examen TEP-FDG (41 % versus 21 % ; p = 0,003). Les auteurs entendent par “ thoracotomies inutiles ” les cas où : • elles ont été réalisées pour une maladie bénigne, • elles ont été effectuées à titre non curatif, • elles ont mis en évidence un stade IIIA-N2 ou IIIB, • il s’en est suivi une récidive ou le décès du patient, dans les 12 mois suivant la randomisation. Cette étude conclut que l’association de la TEP-FDG au bilan d’imagerie conventionnelle évite un geste chirurgical inutile chez un patient sur cinq suspect de cancer bronchique non à petites cellules, grâce à l’optimisation de la “ sélection ” des malades. L’étude prospective de Kalff et al. a étudié l’impact de la TEP-FDG sur la prise en charge des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules sur une série de 105 patients. Préalablement à l’examen TEP-FDG, une stratégie thérapeutique a été proposée pour 97 patients, en regard des résultats de la TDM et de la stadification TNM [KALFF2001]. La TEP-FDG a induit des modifications dans la prise en charge initialement définie (ou change la modalité de traitement) chez 67 % de ces patients (intervalle de confiance IC95 % [57-76] et a permis de proposer un traitement pour les 8 autres patients (patients pour lesquels les cliniciens n’étaient pas en mesure a priori de justifier une modalité thérapeutique, avant la réalisation d’un examen TEP-FDG). Pour les 56 patients qui présentaient un tumeur primitive et explorés pour bilan initial avec un traitement prédéfini avant réalisation de la TEP-FDG, les résultats de la TEP ont permis de proposer un traitement moins agressif à 23 d’entre eux et plus agressif pour 5 patients. Trois patients ont pu bénéficier d’un traitement curatif, en remplacement du traitement palliatif initialement prévu [KALFF2001]. L’étude prospective de Roman et al., effectuée sur un tomographe à émission de détection en coïncidence (TEDC), a porté sur 60 patients porteurs d’un cancer bronchique non à petites cellules prouvé histologiquement pour 58 d’entre eux. Cet étude a montré une fréquence de 33 % dans les changements de prise en charge thérapeutique après examen TEDC-FDG [ROMAN2001]. Pour 6 patients (dont 4 présentaient une atteinte médiastinale méconnue et 2 des métastases à distance), une chirurgie inutile a été évitée et un patient a pu bénéficier d’un traitement curatif non prévu initialement. Les patients opérés ou étant considérés opérables par l’examen TEDC-FDG se sont tous avérés résécables chirurgicalement. L’étude de Eschmann et al. publiée en 2002 a porté sur 101 patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules de stades IIIA ou IIIB, prouvés histologiquement [ESCHMANN2002]. L’objectif principal de cette étude était d’évaluer les performances de la TEP-FDG, versus médiastinoscopie, TDM, scintigraphie osseuse et échographie abdominale, avec validation des résultats discordants par biopsies ou TDM itérative, dans le cadre de la réalisation du bilan de l’extension initiale, avant traitement néoadjuvant pré-opératoire combiné associant radiothérapie et chimiothérapie. La TEP-FDG a induit 29 % de changements dans la modalité de prise en charge thérapeutique. Pour 25 patients, le traitement par radiochimiothérapie n’a pas été réalisé en raison de la présence de métastase(s) à distance détectée(s) par la TEP-FDG, 1 patient s’est vu proposer une chirurgie curative d’emblée (sans traitement néoadjuvant), du fait de l’absence d’envahissement ganglionnaire métastatique en FDG et 2 patients sans lésion maligne en TEP-FDG ont évité tout traitement [ESCHMANN2002]. Les résultats de cette étude prospective illustrent Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 58 l’intérêt de la TEP-FDG dans la “ sélection ” des malades devant bénéficier d’une thérapeutique néoadjuvante et de façon plus large dans le cadre des modalités thérapeutiques stade-dépendantes. 7.4.4. Apport pronostique 7.4.4.1. Document initial 2002 À la suite de l’utilisation de la TEP pour le diagnostic et le bilan d’extension de la maladie néoplasique, les informations issues de celle-ci ont été envisagées sous l’angle du pronostic de la maladie dont on sait l’importance sur l’orientation thérapeutique. Cet apport pronostique a été diversement apprécié et les résultats sont discordants lorsque seule la valeur absolue de la fixation est prise en considération. Trois études, sur des séries de 155, 125 et de 77 patients, ont montré que la fixation du FDG sur la tumeur est un paramètre pronostique indépendant des paramètres habituels, notamment la taille de la tumeur, l’histologie et l’état du patient [AHUJA1998] [VANSTEENKISTE1999] [DHITAL2000]. À l’inverse, sur une plus petite série de 38 patients, Sugawara et al. n’ont trouvé aucune corrélation de la fixation du FDG avec le pronostic, hormis lorsqu’il exclut tous les patients présentant une extension ganglionnaire médiastinale [SUGAWARA1999]. Dans ce seul cas, un SUV supérieur à 8,7 était associé à une mortalité plus importante. Selon le même type d’approche, Higashi et al. ont relié niveau de fixation du FDG et survie grâce à la corrélation trouvée avec l’agressivité tumorale qui conditionne l’évolutivité de la maladie. Les auteurs ont ainsi rapporté pour un groupe de patients atteints d’adénocarcinomes, un taux de survie à 40 mois, de 0,37, si le SUV est supérieur à 4, et 0,88 si le SUV est inférieur à 4 [HIGASHI2000A]. D’un autre point de vue, l’amélioration de la connaissance de l’extension de la maladie permise par la TEP-FDG présente en soi une valeur pronostique importante. C’est ce qu’ont rapporté deux études qui ont établi une corrélation entre l’extension décrite en TEP et la survie des patients et rappellent la faible corrélation existant entre cette même survie et le stade fourni par l’approche conventionnelle en tomodensitométrie [HICKS2001A] [MACMANUS2001] [DUNAGAN2001]. 7.4.4.2. Mise à jour 2003 À partir d’une nouvelle étude rétrospective comportant 192 lésions pulmonaires pT1, il a été montré que les cancers bronchiques non à petites cellules pT1 qui ne fixent pas initialement le FDG ont une survie prolongée par rapport aux patients pT1 qui fixent le FDG initialement (p = 0,043) [MAROM2002]. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 59 Tableau 14. Cancers bronchopulmonaires. Performances dans le bilan d’extension : résultats par patients Références Techniques Effectifs Se Sp Exact VPP VPN Études prospectives [MAGNANI1999] [WAHL1994] [CHIN1995] [BURY1997] [VANSTEENKISTE1998B] [ALBES1999] [MAROM1999] [SAUNDERS1999]* [PIETERMAN2000] [PONCELET2001] TEP-FDG TDM TEP-FDG TDM TEP-FDG TDM TEP-FDG TDM TEP-FDG 28 27 30 66 67 % 84 % 79 % 67 % 89 % 66 % 79 % 75 % 60 % 83 % 82 % 81 % 81 % 75 % 87 % 64 % 44 % 52 % 44 % 64 % 78 % 81 % 80 % 64 % 89 % 56 % 86 % 77 % 63 % 87 % 89 % 87 % 88 % 89 % 87 % 79 % 71 % 75 % 75 % 76 % 93 % 95 % 94 % 93 % 95 % 75 % 63 % 68 % 58 % 78 % TEP-FDG 78 % 89 % np np np TDM TEPFDG+TDM TEP-FDG 74 % 87 % np np np 78 % 95 % 89 % 88 % 90 % TDM TDM TEP-FDG TDM TEP-FDG TDM TEP-FDG TDM 68 27 79 84 102 64 92 % 93 % 85 % np np 25 % 98 % 58 % np np 71 %* 97 %* 92 %* 86 %* 93 %* 20 %* 90 %* 77 %* 30 %* 84 %* 91 % 86 % 87 % 74 % 95 % 75 % 66 % 69 % np np 67 % 85 % 82 % 43 % 94 % 55 % 68 % 66 % 23 % 90 % [CHANGLAI2001] TEP-FDG 127 88 % 83 % 86 % np np [ROMAN2001] Mise à jour 2003 TEDC-FDG 32 89 % 91% 91 % np np Études rétrospectives [HAGBERG1997] [SAZON1996] [GUHLMANN1997] [FARRELL2000] [WENG2000] [LIEWALD2000] TEP-FDG TDM TEP-FDG TDM TEP-FDG TDM TEP-FDG TEP-FDG TDM TEP-FDG Total 18 32 32 84 50 80 67 % 100 % np np np 56 % 100 % np np np 100 % 100 % 100 % np np 81 % 56 % np np np 80 % 100 % 87 % np np 50 % 75 % 59 % np np 82 % 86 % np 47 % 97 % 73 % 94 % 87 % 85 % 88 % 73 % 77 % 76 % 61 % 86 % 92 % 76 % np np np 1030 *les calculs ont été effectués sur les N2 et N3 médiastinaux dans l’article ; Exact : exactitude ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; TDM : tomodensitométrie ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; TEDC : tomographie d’émission par détection de coïncidence ; np : non précisé. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 60 Tableau 15. Cancers bronchopulmonaires. Performances dans le bilan d’extension : résultats par lésions Références Techniques Effectifs Se Sp Exact VPP VPN Études prospectives [VALK1995] [GUPTA2000] [PATZ1995] [VANSTEENKISTE1998B] [STEINERT1997] [BERLANGIERI1999] TEP-FDG TDM TEP-FDG TDM TEP-FDG TDM TEP-FDG TDM TEP-FDG TDM TEP-FDG TDM 76 med 168 gr 62 gr 690 gr 191 gr (599 gg) 201 gr 83 % 94 % 91 % 88 % 92 % 63 % 73 % 70 % 54 % 79 % 96 % 93 % 94 % 86 % 98 % 68 % 65 % 66 % 47 % 82 % 83 % 82 % np np np 43 % 85 % np np np 89 % 99 % 98 % 86 % 99 % 47 % 96 % 92 % 45 % 96 % 89 % 99 % 98 % 86 % 99 % 57 % 94 % 85 % 76 % 87 % 80 % 97 % 95 % 73 % 98 % 65 % 90 % 87 % 41 % 96 % 98 % 94 % 95 % 91 % np 63 % 60 % 61 % 64 % np 76 % 98 % 93 % np np 65 % 87 % 82 % np np 93 % 94 % 96 % 92 % 94 % 63 % 60 % 61 % 50 % 72 % 82 % 82 % 82 % 51 % 95 % Études rétrospectives [GRAEBER1999] [SASAKI1996] [GUPTA1999] [KERNSTINE2002] Mise à jour 2003 TEP-FDG TDM TEP-FDG TDM TEP-FDG TDM TEP-FDG 111 gr 71 gr 72 gr 237 med Exact : exactitude ; gg : ganglions ; gr : groupes ganglionnaires explorés ; med : médiastins (explorés chirurgicalement) ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; TDM : tomodensitométrie ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; np : non précisé. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 61 Tableau 16. Cancers bronchopulmonaires. Performances dans le bilan d’extension dans les études comportant un contrôle ganglionnaire médiastinal indiqué comme complet : résultats par patients Références Techniques Effectifs Se 67 % 28 66 % 78 % Sp Exact VPP VPN 84 % 79 % 67 % 89 % 79 % 75 % 60 % 83 % 95 % 89 % 88 % 90 % 89 % 87 % 88 % 89 % 87 % 79 % 71 % 75 % 75 % 76 % 93 % 95 % 94 % 93 % 95 % TDM 75 % 63 % 68 % 58 % 78 % TEP-FDG 78 % 89 % np np np 74 % 87 % np np np Études prospectives TEP-FDG [MAGNANI1999] TDM TEP-FDG +TDM [BURY1997] [VANSTEENKISTE1998B] [ALBES1999] [MAROM1999] [SAUNDERS1999] [PIETERMAN2000] [PONCELET2001] [MELLONI2001] Mise à jour 2003 [ESCHMANN2002] Mise à jour 2003 TEP-FDG 66 TDM TEP-FDG 68 27 TDM TEP-FDG 79 TDM TEP-FDG 84 TDM TEP-FDG TDM 102 TEP-FDG 64 TDM TEDC-FDG 30 TDM TEP-FDG 101 TEP-FDG [ALBES2002] Mise à jour 2003 40 TDM TEP-FDG+TDM 92 % 93 % 85 % np np 25 % 98 % 58 % np np 71 % 97 % 92 % 86 % 93 % 20 % 90 % 77 % 30 % 84 % 91 % 75 % 86 % 66 % 87 % 69 % 74 % np 95 % np 67 % 85 % 82 % 43 % 94 % 55 % 68 % 66 % 23 % 90 % 75 % 94 % np np np 50 % 81 % np np np 96 % 73 % 88 % 88 % 89 % np np 80 % np np np np 78 % np np np np 90 % np np Études rétrospectives [GUHLMANN1997] TEP-FDG TDM 32 80 % 100 % 87 % np np 50 % 75 % 59 % np np [FARRELL2000] TEP-FDG 84 82 % 86 % np 47 % 97 % [LIEWALD2000] TEP-FDG 80 92 % 76 % np np np [VONHAAG2002] Mise à jour 2003 TEP-FDG 67 % 91 % 88 % 50 % 95 % 50 % 65 % 63 % 16 % 88 % 52 TDM Total 793 Exact : exactitude ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; TDM : tomodensitométrie ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; TEDC : tomographie d’émission par détection de coïncidence ; np : non précisé. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 62 Tableau 17. Cancers bronchopulmonaires. Performances dans le bilan d’extension dans les études comportant un contrôle ganglionnaire médiastinal indiqué comme complet : résultats par groupe ganglionnaire Références Techniques Effectifs Se Sp Exact VPP VPN Études prospectives TEP-FDG [GUPTA2000] TDM [VANSTEENKISTE1998B] TEP-FDG TDM TEP-FDG [STEINERT1997] TDM TEP-FDG [BERLANGIERI1999] TDM 168 690 191 201 96 % 93 % 94 % 86 % 98 % 68 % 65 % 66 % 47 % 82 % 89 % 99 % 98 % 86 % 99 % 47 % 96 % 92 % 45 % 96 % 89 % 99 % 96 % 96 % 97 % 57 % 94 % 85 % 76 % 87 % 80 % 97 % 95 % 73 % 98 % 65 % 90 % 87 % 41 % 96 % 98 % 94 % 95 % 91 % np 63 % 60 % 61 % 64 % np Études rétrospectives TEP-FDG [GRAEBER1999] TDM TEP-FDG [GUPTA1999] TDM Total 111 72 93 % 94 % 96 % 92 % 94 % 63 % 60 % 61 % 50 % 72 % 1443 Exact : exactitude ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; TDM : tomodensitométrie ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; np : non précisé. Tableau 18. Cancers bronchopulmonaires. Performances de la TEP-FDG dans le bilan d’extension à distance Références Effectifs Sites Techniques Se Sp Exact VPP VPN [BURY1997] 109 Tous TEP-FDG 100 % 94 % 96 % 90 % 100 % [BURY1998]* 110 Os TEP-FDG 90 % 98 % 96 % 90 % 98 % Scinti. osseuse 90 % 61 % 66 % 35 % 96 % TEP-FDG 92 % 99 % 98 % 92 % 99 % Scinti. osseuse 50 % 98 % 87 % 50 % 92 % [MAROM1999] 100 Os [PIETERMAN2000] 102 Tous TEP-FDG 82 % 93 % np np np [ERASMUS2000] 25 Plèvre TEP-FDG 95 % 67 % 92 % 95 % 67 % [KUTLU2001]† 20 Tous TEP-FDG 81 % 92 % 86 % 93 % 80 % *une indication plus intéressante est le résultat des discordances entre les deux techniques : sur 37 résultats discordants, le FDG est exact 35 fois, 34 VN et 1VP ; †étude consacrée à la caractérisation TEP d’anomalies trouvées en tomodensitométrie (29 lésions) ; Exact : exactitude ; np : non précisé ; Se : sensibilité ; Scinti. osseuse : scintigraphie osseuse au HMDP ; Sp : spécificité ; VN : vrai négatif ; VP : vrai positif ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; np : non précisé. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 63 Tableau 19. Cancers bronchopulmonaires. Fréquence des changements de stade N et M après examen par TEP-FDG dans le bilan d’extension Références Effectifs Changements de stade N Changements de stade M [GRAEBER1999] 96 47 % 12 % [BURY1997] 109 nd 14 % [GUPTA1999] 103 38 cas : 14 ↑, 24 ↓ (37 %) 11 cas : 6 ↑, 5 ↓ (11 %) [SAUNDERS1999] 97 13 % 19 cas : 16 ↑, 3 ↓ (20 %) [KUTLU1998] 21 nd 14 % [MAROM1999] 100 27 % 9%↑ [WEDER1998] 94 nd 14 % ↑ [STEINERT1997] 47 17 % nd [VALK1995] 99 16 % 30 cas : 11 % ↑, 19 %↓ (30 %) 1 FN et 0 FP en TEP vs 19 FP en TDM [PIETERMAN2000] 102 nd np Changements stade global : 62 patients (42 ↑,20 ↓) [WENG2000] 50 11 cas : 9 ↑, 2 ↓ (22 %) np Remarques 20 % changements de stade np : non précisé ; nd : non déterminé ; FN : faux négatif ; FP : faux positif ; TDM : tomodensitométrie; vs : versus. Tableau 20. Cancers bronchopulmonaires. Fréquence des changements de prise en charge thérapeutique après examen par TEP-FDG dans le bilan d’extension Références Effectifs Changements Remarques [BURY1997] 106 25 % 18 patients chir + ; 9 patients chir- [SAUNDERS1999] 97 37 % 11 patients chir + ; 15 patients chir - [LEWIS1994] 34 41 % 6 patients chir - [FERLIN1997] 22 18 % 11 primitifs et 11 récidives [VALK1996] 72 48 % % théorique de changements : confirmation chirurgicale des constatations TEP [WENG2000] 50 24 % 9 patients chir + ; 3 patients chir - [CHANGLAI2001] 156 62 % 52 stades ↑, 45 stades ↓ 37 patients chir - ; 22 patients chir + [HICKS2001A] 153 50 % 54 changements de modalité dont passage à traitement palliatif pour 34 patients 39 changements de champ d’irradiation [ROMAN2001] Mise à jour 2003 60 33 % 6 patients chir - (10 %) ; 1 patient opérable [VANTINTEREN2002] Mise à jour 2003 188* 20 % 32/92 : thoracotomie - ; 19/92 : thoracotomie inutile [ESCHMANN2002] Mise à jour 2003 101 29 % 25 contre-indications à la radiochimiothérapie (métastases+) *dont 92 avec TEP ; chir+ : chirurgie confirmée ; chir- : chirurgie supprimée. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 64 7.4.5. Conclusion Dans le bilan d’extension des cancers bronchiques non à petites cellules, les performances diagnostiques de la TEP-FDG sont supérieures à celles de la TDM, tant en termes de sensibilité qu’en termes de spécificité [SILVESTRI2003]. L’examen TEP-FDG a notamment montré des résultats performants pour réaliser le bilan de l’extension médiastinale préchirurgical, en particulier pour le diagnostic différentiel entre les cancers bronchiques non à petites cellules de stades N2 ou N3 et l’orientation de leur prise en charge thérapeutique. Ces performances diagnostiques comportent une forte valeur prédictive négative. De ce fait, l’absence d’hyperfixation médiastinale du FDG, quelle que soit la taille des ganglions en TDM, permet dans ces cas d’éviter une médiastinoscopie préopératoire et de proposer d’emblée une chirurgie curative. Le risque de faux positif médiastinal, lié à de multiples étiologies non malignes, impose cependant une vérification histologique préopératoire, afin de ne pas méconnaître une telle origine et de ne pas soustraire par erreur le patient à un traitement curatif. Dans cet esprit, l'indication d'une médiastinoscopie reste aujourd'hui (et probablement encore pour quelques années) décidée par la confrontation médico-chirurgicale, centrée principalement sur la TDM du thorax, en prenant en compte les résultats complémentaires de la TEP-FDG, avec ses avantages et ses limites. Il apparaît donc souhaitable de réaliser chez ces malades une TDM et une TEP-FDG et justifié d’obtenir une confirmation histologique lorsqu'un (ou des) ganglion(s) médiastinal(ux) est (sont) positif(s) en FDG, chez un patient considéré comme opérable par le bilan d’imagerie conventionnelle. Les recommandations actuelles de l’ACCP (American College of Chest Physicians) [SILVESTRI2003] vont dans ce sens pour la stadification médiastinale des cancers bronchiques non à petites cellules : • une TDM du thorax devrait être réalisée chez les patients présentant ou suspects de présenter un cancer bronchique non à petites cellules, potentiellement curables, • pour les patients présentant une (ou plusieurs) adénomégalie(s) médiastinale(s), c’est-à-dire avec un diamètre petit axe de plus de 10 mm sur la TDM du thorax, d’autres explorations médiastinales sont souhaitables, avant d’envisager la résection chirurgicale de la tumeur primitive, • pour les patients potentiellement opérables et lorsque la technique est disponible, un examen TEP-FDG est préconisé pour l’évaluation du médiastin, • pour les patients présentant une imagerie TEP-FDG anormale, d’autres évaluations médiastinales, avec biopsies des adénopathies hyperfixantes, sont souhaitables, avant d’envisager la résection chirurgicale de la tumeur primitive. La fréquence des changements de stade M suite à un examen TEP-FDG est plus unanimement appréciée dans la littérature, l’évaluation clinique par l’interrogatoire et l’examen des patients demeurant des arguments prédictifs importants de la maladie métastatique [SILVESTRI2003]. L’amélioration de la connaissance de l’extension initiale des cancers bronchopulmonaires, permise par la TEP-FDG, a une valeur pronostique indépendante (niveau de preuve B2). L’intensité de fixation du FDG lors du bilan initial des cancers bronchopulmonaires pourrait être un paramètre pronostique indépendant (niveau de preuve C). 7.4.6. Confrontation Les nouvelles données identifiées sont cohérentes avec les données présentées dans le document initial et ne modifient ni la classification en Standards, Options et Recommandations, ni les niveaux de preuve associés. La TEP-FDG reste indiquée pour le bilan d’extension locorégionale et à distance, notamment surrénalienne, des cancers bronchopulmonaires (niveau de preuve A). Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 65 SOR : bilan d’extension des cancers bronchopulmonaires Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans le bilan d’extension des cancers bronchopulmonaires Standards La TEP-FDG est indiquée pour la détermination de l’extension locorégionale et à distance, notamment surrénalienne, des cancers bronchopulmonaires (niveau de preuve A) bien que certaines adénopathies inflammatoires (sarcoïdose, anthracose en particulier) puissent être à l’origine de faux positifs. La TEP-FDG n’est pas indiquée dans la recherche des métastases cérébrales des cancers bronchopulmonaires (accord d’experts). Recommandations Des études complémentaires sont nécessaires : • pour documenter les différences de performances entre TEP-FDG et scintigraphie osseuse aux diphosphonates dans le bilan d’extension osseux des cancers bronchopulmonaires (accord d’experts), • pour confirmer l’intérêt pronostique de l’intensité de la fixation initiale préthérapeutique du FDG et sa corrélation avec la survie des patients (accord d’experts). 7.5. Optimisation des volumes irradiés 7.5.1. Document initial 2002 La projection des images FDG sur des clichés radiologiques de dosimétrie a été évaluée pour déterminer si la perception de la tumeur par la TEP permettait d’optimiser la définition des champs d’irradiation compte tenu de la meilleure spécificité de la méthode. En 1998, pour 15 patients, Kiffer et al. ont enregistré 4 modifications significatives des champs d’irradiation sous la forme d’une réduction par exclusion de l’extension ganglionnaire suspectée par les techniques radiologiques [KIFFER1998]. En revanche, dans cette série, les auteurs n’ont pas noté de modifications du champ sur la tumeur par mauvaise séparation entre cette dernière et une éventuelle pneumopathie environnante. À l’inverse, Nestle et al. ont signalé la possibilité de distinguer l’atélectasie en aval d’une lésion de la tumeur elle-même, avec pour conséquence une réduction des champs de radiothérapie en moyenne de 19,7 % pour 9 patients sur 17 présentant une atélectasie et pour seulement 3 patients sur 17 lorsqu’il n’existait pas d’atélectasie [NESTLE1999]. Les mêmes auteurs ont rapporté par ailleurs que cette modification était moins fréquente lorsqu’il n’existait pas d’atélectasie avec une modification enregistrée, pour seulement 3 patients sur 17 dans ce cas [NESTLE1999]. Pour Munley et al., les informations obtenues par TEP-FDG ont été plutôt à l’origine d’une augmentation de taille des champs de radiothérapie par la mise en évidence d’une extension médiastinale supérieure, pour 12 patients sur 35 (34 %) [MUNLEY1999]. Enfin, une analyse rétrospective de 73 patients présentant une extension ganglionnaire médiastinale TEP ou TDM a confirmé l’impact de l’information métabolique fournie par la TEP dans la stratégie radiothérapeutique [VANUYTSEL2000]. L’auteur a rapporté une modification du volume cible pour 45 patients (61 %) avec une augmentation pour 16 patients et une réduction pour 29 d’entre eux. La corrélation avec les données histologiques recueillies au cours de ce travail a indiqué 8 cas de modifications insuffisantes ou erronées. Celles-ci ont été dues 3 fois à de vrais faux négatifs de la TEP et de la TDM en raison d’une atteinte microscopique au sein de ganglions de diamètre normal. Dans 5 cas, l’atteinte ganglionnaire n’a pas été reconnue en TEP en raison de la proximité de la tumeur primitive ce qui ramène au problème de la corrélation des images métaboliques et anatomiques dans le cadre de l’imagerie multimodalité. Les résultats précédents ont été obtenus principalement pour le traitement initial des patients. Cette influence de la TEP-FDG se retrouve également en phase de récidive. Dans un travail de 2001, il a été montré que l’examen pratiqué sur une série de 63 patients initialement traités avec une intention curative change la modalité thérapeutique (chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie) et l’intention (curative ou Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 66 palliative) pour 40 patients (63 %) ainsi que la stratégie de l’irradiation pour 8 patients (13 %) [HICKS2001A]. Bien que l’influence de la TEP sur les champs d’irradiation passe par l’amélioration de la connaissance de l’extension de la maladie, le type et l’importance de la modification des plans d’irradiations n’ont pas été détaillés [HICKS2001A]. Une étude analogue a été effectuée au moyen de la TEDC sur 12 patients. La TEDC a permis d’enregistrer une modification du volume d’irradiation pour 5 d’entre eux. Pour la plupart de ces patients, il a été possible d’obtenir un volume d’irradiation plus adapté à l’extension réelle de la maladie avec de surcroît une réduction dans 4 cas sur 5 du volume pulmonaire irradié avec comme corollaire la réduction des complications radiques pulmonaires [GIRAUD2001]. Dans le premier travail, la corrélation a été établie par mise en correspondance de clichés radiologiques antéropostérieurs avec des coupes coronales de TEP [HICKS2001A]. Dans le second, les auteurs ont comparé les champs d’irradiation tels qu’ils peuvent être tracés sur un scanner de centrage et sur des coupes de TEP [GIRAUD2001]. Cai et al. ont proposé dans la même application une technique de mise en correspondance plus élaborée à partir d’une segmentation des surfaces pulmonaires qui sont recalées par minimisation de la distance du chanfrein entre elles [CAI1999]. Ces auteurs n’ont fourni des résultats que pour 5 patients. De plus, il s’agit d’un recalage rigide, principe contradictoire avec les déformations possibles du thorax au cours de deux acquisitions différentes. Malgré ces limitations, la simplicité de mise en œuvre des méthodes rigides les ont fait préférer en première approximation, dans leurs travaux respectifs, par Wahl et al., Vansteenkiste et al. et Alyafei et al. [WAHL1994] [VANSTEENKISTE1998A] [ALYAFEI1999]. L’introduction de paramètres de déformation élastique des images dans la mise en correspondance, apparaît a priori plus satisfaisante du point de vue théorique mais cela reste à établir d’autant que la complexité des algorithmes de ce type ne permet pas d’envisager une solution logicielle à court terme. 7.5.2. Mise à jour 2003 Une nouvelle série prospective de 30 patients a montré la grande variabilité inter-observateurs dans la définition du gross tumor volume (GTV), lorsque celui-ci est déterminé par la TDM seule. Une définition plus précise et une moindre variabilité inter-observateurs a été obtenue par imagerie couplée TEP-TDM [CALDWELL2001]. Mah et al. ont étudié, à propos de 30 patients consécutifs éligibles pour une radiothérapie radicale après bilan TDM, l’impact de la TEP-FDG sur la prise en charge du patient et plus particulièrement les modifications du planning target volume (PTV) induites par la TEP-FDG [MAH2002]. Pour 7 patients, l’information fournie par la TEP-FDG a modifié la stratégie thérapeutique, qui est devenue palliative (chapitre 7.4.3. Influence sur la conduite thérapeutique à tenir). Pour 5 autres patients, des adénopathies métastatiques supplémentaires ont été mises en évidence par la TEP-FDG, à moins de 5 cm de la tumeur primitive et ont été inclus dans le PTV. Les conséquences de l’imagerie TEP-FDG sur le PTV défini par la TDM seule ont été, d’une part une réduction dans 24 à 70 % des cas, d’autre part une augmentation dans 30 à 76 % des cas. En moyenne, l’information apportée par la TEP-FDG a diminué l’irradiation médullaire mais pas la dose totale aux poumons ou au médiastin, bien que des différences importantes existent dans un certain nombre de cas particuliers. 7.5.3. Conclusion L’association des informations obtenues par la TEP-FDG et la TDM permet d’optimiser la définition des volumes irradiés en oncologie bronchopulmonaire, voire de modifier la prise en charge du patient. À chaque fois qu’elle est réalisable, la TEP-FDG doit être intégrée dans le planning du traitement radiothérapique des cancers bronchiques non à petites cellules, particulièrement en cas de technique d’irradiation conformationnelle tridimensionnelle. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 67 7.5.4. Confrontation Les nouvelles données identifiées sont cohérentes avec les données présentées dans le document initial et ne modifient ni la classification en Standards, Options et Recommandations, ni les niveaux de preuve associés. L’association des informations obtenues par la TEP-FDG et la TDM reste préconisée pour optimiser la définition des volumes irradiés en oncologie bronchopulmonaire (Option, niveau de preuve B2). SOR : optimisation des volumes irradiés Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans l’optimisation des volumes irradiés Standard Il n’existe pas d’attitude standard. Option La TEP-FDG peut être réalisée en complément de la tomodensitométrie, afin d’optimiser la définition des volumes irradiés en oncologie bronchopulmonaire (niveau de preuve B2). Recommandation Des travaux complémentaires sont nécessaires pour optimiser les modalités de corrélation des images de la TEP-FDG et de la tomodensitométrie dans les cancers bronchopulmonaires (accord d’experts). 7.6. Évaluation de la réponse thérapeutique 7.6.1. Document initial 2002 La fixation du FDG par les tumeurs est conditionnée par leur activité métabolique. Ceci explique la précocité de la réduction de cette fixation sous l’effet d’un traitement efficace qui passe par l’altération du métabolisme des cellules néoplasiques. La réduction du volume tumoral perçue par la tomodensitométrie n’est alors que la conséquence nécessairement plus tardive de cette altération qui ne peut être représentée que par la seule TEP. Les données acquises en pathologie bronchopulmonaire sont très limitées avec quelques séries très courtes, en raison de la difficulté pratique à mettre en place le suivi nécessaire à une exploitation fiable des dossiers. Après une chimiothérapie d’induction en vue de la réduction du stade N afin de rendre les patients opérables, Vansteenkiste et al. (1998) indiquent que pour 9 patients opérés (sur 15 sélectionnés), la réduction du stade a été correctement prédite 6 fois sur 9 par le scanner et 9 fois sur 9 par la TEP [VANSTEENKISTE1998]. De même, après une irradiation, Ichiya et al. rapportent que la diminution du rapport de fixation tumeur / muscle est plus importante dans le groupe des réponses partielles par rapport à celui d’absence de réponse, cette différence n’étant cependant pas significative [ICHIYA1996]. Bien que ne relatant que deux cas cliniques, le travail d’Erdi et al. présente l’intérêt de souligner pour deux patients la complexité des phénomènes intervenant dans la réponse à la radiothérapie au moyen de nombreux examens TEP (8 pour un patient et 7 pour le second) en cours de traitement. Un cas illustre une réponse positive et le second un échappement avec progression. À l’issue de cette étude, les auteurs proposent d’ajouter aux images pré- et post-thérapeutiques une acquisition supplémentaire aux deux tiers de l’irradiation pour détecter cette éventuelle résistance [ERDI2000]. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 68 Du point de vue pronostique, Vansteenkiste et al. précisent pour la même série de patients [VANSTEENKISTE1998] que la différence de répartition entre patients décédés et survivants sans signe d’évolutivité : • n’est pas significative quand la modification de l’extension ganglionnaire est appréciée par le scanner mais l’est avec la TEP, • n’est pas significative quand la réponse tumorale est estimée à plus ou moins de 50 % en scanner mais le devient lorsque la fixation du FDG baisse de plus de 50 %. De même, la disparition de la fixation de la tumeur après la première ligne de traitement constitue un argument pronostique important [PATZ2000]. Pour les traitements par radiothérapie, Ichiya et al. indiquent que le niveau de fixation post-thérapeutique est plus élevé dans le groupe des récidives mais sans différence significative et que le niveau de fixation préthérapeutique est associé à un risque plus important de récidive [ICHIYA1996]. Sur une série du même type de 12 patients, Hebert et al. ne trouvent pas de récidive pour 4 patients dont la fixation a totalement régressé et rapportent 4 récidives et 4 absences de récidive pour les 8 patients avec des réponses incomplètes ou nulles [HEBERT1996]. 7.6.2. Mise à jour 2003 Trois nouvelles études prospectives ont évalué les performances de la TEP-FDG pour l’évaluation de la réponse thérapeutique chez des patients porteurs d’un cancer bronchopulmonaire non à petites cellules [RYU2002] [MACMANUS2003] [WEBER2003]. L’étude de Ryu et al. a porté sur 26 patients consécutifs, porteurs d’un cancer de stade III au moment du diagnostic et évalués par la TEP-FDG avant et 15 jours après l’arrêt d’une chimiothérapie néoadjuvante préopératoire (21 stades IIIA et 5 stades IIIB) [RYU2002]. Le niveau de fixation du FDG avant chimiothérapie néoadjuvante ne semble pas prédictif de la réponse thérapeutique ultérieure. L’analyse quantitative a mis en évidence un SUV moyen de 3,87 ± 0,35 pour les patients ultérieurement en réponse complète versus 3,80 ± 0,51 pour les patients présentant une masse résiduelle après la chimiothérapie. Lors de la stadification ganglionnaire N initiale, la sensibilité et la spécificité de l’examen TEP-FDG ont été de 75 % et 91 % versus 58 % et 93 % pour la caractérisation du N “ résiduel ” après chimiothérapie néoadjuvante. L’étude de Macmanus et al. a concerné 73 patients consécutifs, atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules, de stades IA à IIIB, tous éligibles pour un traitement radical par radiothérapie, explorés par TEP-FDG et TDM, avant et après radiothérapie curative (n = 10) ou chimio-radiothérapie (n = 63). La TEP et la TDM d’évaluation de l’efficacité thérapeutique ont été réalisées après une médiane de 70 jours à dater de la fin de la radiothérapie. La réponse a été corrélée avec la survie des patients (patients suivis pendant 24 mois). Cette étude a comparé les performances diagnostiques de la TEP-FDG et de la TDM pour l’évaluation précoce de la réponse à la radiothérapie [MACMANUS2003]. La concordance en termes de survie entre les résultats de la TEP-FDG et de la TDM a été relativement faible (coefficient kappa = 0,35), avec une concordance chez seulement 40 % des patients. La TEP-FDG a identifié davantage de patients en réponse complète que la TDM (34 versus 10) et moins de patients non répondeurs (12 versus 20) ou non évaluables (0 versus 6). En analyse univariée, la TEP-FDG et la TDM sont apparues significativement corrélées à la survie (respectivement p < 0,0001 et p = 0,0053). En revanche, l’analyse multivariée a montré que l’évaluation de la réponse au traitement réalisée par la TEP-FDG était corrélée à la survie (p < 0,0001), contrairement à la TDM. Cette étude conclut que la réalisation d’un examen TEP-FDG, précocement en post-traitement, est un meilleur facteur prédictif de la survie que l’évaluation de la réponse au traitement en TDM, la stadification, ou encore le performance status évalués en pré-traitement. Dans une étude sur 57 patients consécutifs, atteints de cancers bronchiques non à petites cellules, localement avancés, de stades IIIB ou IV, Weber et al. ont évalué l’intérêt de la TEP-FDG pour la prédiction de la réponse à la chimiothérapie à base de sels de platine. Les patients ont été explorés par la TEP-FDG, avant et après le premier cycle de chimiothérapie [WEBER2003]. Le critère d’évaluation de la réponse précoce au traitement était une réduction de la fixation tumorale du FDG, appréciée par le SUV, d’au moins 20 % entre les deux examens. Une corrélation étroite entre la réponse métabolique et une meilleure réponse au traitement, selon le critère RECIST (response evaluation criteria in solid tumors) a été mise en évidence (p < 0,0001). La sensibilité et la spécificité de la réponse métabolique pour la Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 69 prédiction d’une bonne réponse au traitement ont été respectivement de 95 % et 74 %. Une diminution du SUV supérieure à 20 % est apparue corrélée à un allongement de la durée médiane avant progression de la maladie d’une part, à la médiane de survie d’autre part (163 jours versus 54 jours et 252 jours versus 151 jours, respectivement, pour les patients répondeurs et les patients non répondeurs). Les auteurs concluent que la diminution précoce de l’activité métabolique tumorale du FDG, après un premier cycle de chimiothérapie, est hautement prédictive de l’efficacité ultérieure de la thérapeutique. Ceci pourrait jouer un rôle dans les études de phase II d’évaluation des nouveaux cytotoxiques, en diminuant leur durée, d’une part, pouvant aussi diminuer la morbidité et les coûts des traitements chez les patients non répondeurs, d’autre part. 7.6.3. Conclusion Les données de la littérature sont limitées à quelques séries, en raison de la difficulté pratique à mettre en place le suivi nécessaire à une exploitation fiable des dossiers et ne permettent pas de conclure avec certitude sur les performances de l’examen TEP-FDG dans l’évaluation de la réponse thérapeutique. Les premières études publiées sont prometteuses quant à l’intérêt de la TEP-FDG dans l’évaluation précoce de la réponse à la thérapeutique (radiothérapie après 70 jours, chimiothérapie après une première cure), d’une part, dans la prédiction de la survie en fonction de la réponse précoce au traitement, d’autre part. 7.6.4. Confrontation Les nouvelles données retrouvées sont cohérentes avec les données présentées dans le document initial et ne modifient pas la classification en Standards, Options et Recommandations. Les données identifiées présentent un niveau de preuve supérieur par rapport aux données ayant servi à l’élaboration des Recommandations du document initial. Les Recommandations s’appuient en 2003 sur des études prospectives de plus de 50 patients (niveau de preuve B2). La TEP-FDG reste une indication à confirmer dans le cadre de protocoles évalués pour l’évaluation de la réponse thérapeutique dans les cancers bronchopulmonaires (niveau de preuve B2). Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 70 SOR : évaluation de la réponse thérapeutique des cancers bronchopulmonaires Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans l’évaluation de la réponse thérapeutique des cancers bronchopulmonaires Standard Il n’existe pas d’attitude standard. Indication à confirmer dans le cadre de protocoles évalués La TEP-FDG peut être utilisée pour évaluer précocement la réponse tumorale aux traitements antinéoplasiques dans les cancers bronchopulmonaires (niveau de preuve B2). Recommandations Afin d’éviter les interférences liées aux effets des traitements, l’évaluation de la réponse thérapeutique par la TEP-FDG en oncologie bronchopulmonaire doit être effectuée plus de 3 semaines après la fin d’une cure de chimiothérapie et plus de 4 mois après la fin d’une irradiation (niveau de preuve D). Des études complémentaires sont requises pour documenter la valeur prédictive de la TEP-FDG en termes de survie des patients dans cette indication (accord d’experts). 7.7. Maladie résiduelle et récidive 7.7.1. Document initial 2002 Dans ce domaine, l’expérience acquise est aussi plus restreinte que pour le diagnostic de malignité et le bilan d’extension (chapitre 7.3. Diagnostic de malignité et chapitre 7.4. Bilan d’extension et impact sur la conduite à tenir). Les performances obtenues sont du même ordre qu’au chapitre précédent, avec les mêmes restrictions quant à leur validité, compte tenu du caractère incomplet des contrôles anatomopathologiques et de l’impossibilité de définir le nombre exact de foyers évolutifs, au moment de l’examen TEP, pour connaître le nombre total de faux négatifs (Tableau 21 et Tableau 22). Une information complémentaire a été rapportée par Frank et al. concernant l’impact de la technique sur la prise en charge thérapeutique : pour sa série de 20 patients, 5 ont été traités à nouveau sur les seules données de la TEP. Celles-ci ont été contrôlées à 4 reprises établissant 4 vrais positifs [FRANK1995]. Cette influence sur la prise en charge thérapeutique a été confirmée à plus grande échelle avec 63 % de changements de modalités thérapeutiques pour une série de 63 patients et 13 % de modification de l’application d’un traitement (taille d’un champ de radiothérapie par exemple) pour la même série [HICKS2001A]. Ce même auteur précise également la valeur pronostique de la fixation du FDG dans cette indication en établissant une corrélation entre l’intensité de la fixation et la survie des patients. Les performances du FDG dans cette application ont également été comparées à celles de la [11C]-méthionine et ont été trouvées équivalentes pour les deux traceurs si ce n’est une fixation du FDG habituellement plus intense [INOUE1996]. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 71 7.7.2. Mise à jour 2003 Une nouvelle étude rétrospective a évalué les performances de la TEP-FDG pour diagnostiquer les récidives de cancers bronchopulmonaires, dans une analyse en sous-groupes, sur une série de 51 patients [LEE2001]. Les résultats ont montré une sensibilité de 70 %, une spécificité de 67 %, une valeur prédictive négative de 40 % et une valeur prédictive positive de 88 % pour l’examen TEP-FDG, versus résultats de l’histologie et du suivi. Ces performances médiocres de la TEP-FDG dans le diagnostic de récidive dans cette étude, doivent être pondérées, du fait de nombreuses données de suivi indisponibles et du faible effectif de la série analysée (13 patients évaluables). Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 72 Tableau 21. Cancers bronchopulmonaires. Performances dans l’évaluation des récidives et de la maladie résiduelle : résultats par patients Références Techniques Effectifs NbKc Se Sp Exact VPP VPN [HICKS2001A] TEP-FDG 63 42 98 % 82 % 93 % np 93 % [PATZ1994] TEP-FDG 43 36 97 % 100 % np 92 % 59 % TEP-FDG 20 15 100 % 89 % 92 % np np TEP-FDG 126 60 100 % 92 % 96 % 92 % 100 % 72 % 95 % 84 % 93 % 79 % Études prospectives Études rétrospectives [FRANK1995] [BURY1999] [LEE2001] Mise à jour 2003 TDM 13* np 70 % 67 % np 88 % 40 % 21† np 92 % 63 % np 80 % 83 % TEP-FDG Total 252 *antécédents de cancers bronchopulmonaires ; †antécédents de cancers extrapulmonaires ; Exact : exactitude ; NbKc : effectif de patients porteurs de cancer ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; TDM : tomodensitométrie ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; np : non précisé. Tableau 22. Cancers bronchopulmonaires. Performances de la TEP-FDG dans l’évaluation des récidives et de la maladie résiduelle : résultats par lésions Références Techniques Effectifs Se Sp Exact VPP VPN [HUBNER1995]* TEP-FDG 19 83 % 80 % np 62 % 91 % [INOUE1996]* TEP-FDG 39 100 % 61 % 87 % np np Total 58 *étude rétrospective ; Exact : exactitude ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; TDM : tomodensitométrie ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; np : non précisé. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 73 7.7.3. Conclusion Les performances de l’examen TEP-FDG pour réaliser le diagnostic de récidive ou de maladie résiduelle doivent être précisées, compte tenu du caractère incomplet des contrôles anatomopathologiques présentés dans la littérature. 7.7.4. Confrontation Les nouvelles données retrouvées sont discordantes avec les données présentées dans le document initial. Cependant la qualité méthodologique de ces nouvelles données n’engendre pas de modification de la classification en Standards, Options et Recommandations, ni des niveaux de preuve associés. La TEP-FDG reste une Option pour le diagnostic différentiel en oncologie bronchopulmonaire entre récidive ou maladie résiduelle et fibrose post-thérapeutique (niveau de preuve B2). SOR : diagnostic de la maladie résiduelle et de la récidive d’un cancer bronchopulmonaire Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans l’évaluation des récidives et de la maladie résiduelle d’un cancer bronchopulmonaire Standard Il n’existe pas d’attitude standard. Option La TEP-FDG peut être employée en oncologie bronchopulmonaire pour le diagnostic différentiel entre récidive ou maladie résiduelle et fibrose post-thérapeutique, à condition de respecter un délai de 4 mois après la fin de la radiothérapie (niveau de preuve B2). Recommandation Des études complémentaires sont requises en TEP-FDG pour affiner les critères de diagnostic différentiel précoce entre récidive ou maladie résiduelle et fibrose post-thérapeutique, compte tenu de la diversité des remaniements anatomiques bronchopulmonaires possibles (accord d’experts). 7.8. Affections pleurales 7.8.1. Document initial 2002 Trois études seulement sont consacrées au diagnostic de malignité des lésions pleurales (Tableau 23). Comme dans le cas du diagnostic de malignité des lésions pulmonaires, on peut constater une importante augmentation de la fréquence des cancers dans les échantillons étudiés avec les conséquences habituelles sur les paramètres de performance. La seconde étude a rapporté à titre indicatif pour 9 patients contrôlés du point de vue de l’extension médiastinale 5 vrais positifs et 1 faux négatif pour 12 examens TEP positifs et 3 vrais négatifs pour 16 examens TEP négatifs [BENARD1998]. L’apport de la technique pour le bilan d’extension des néoplasies pleurales a été plus particulièrement étudié, avec pour 18 patients une détermination correcte de l’extension ganglionnaire médiastinale (4 vrais positifs et 12 vrais négatifs pour les 16 patients opérés), la mise en évidence d’une adénopathie cervicale contre-indiquant la chirurgie, 2 vrais négatifs pour des suspicions en tomodensitométrie de lésions pleurales controlatérales et 2 faux positifs (asbestose pleurale controlatérale et séquelle chirurgicale abdominale) [SCHNEIDER2000]. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 74 7.8.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. 7.8.3. Conclusion L’examen TEP-FDG montre des performances intéressantes pour réaliser le diagnostic de malignité des lésions pleurales. Les granulomes pleuraux peuvent cependant être une cause de faux positifs et l’effet de volume partiel engendré par les lésions pleurales de petite taille peut être à l’origine de faux négatifs de la technique. 7.8.4. Confrontation En l’absence de nouvelles données, les Standards, Options et Recommandations établis dans le document initial et les niveaux de preuve associés ne sont pas modifiés. La TEP-FDG reste une Option pour le diagnostic de malignité des lésions pleurales (niveau de preuve B2). Tableau 23. Lésions pleurales. Performances de la TEP-FDG pour le diagnostic de malignité Références Effectifs NbKc Se Sp Exact VPP VPN [BURY1997A] 25 16 100 % 78 % np 100 % 81 % [BENARD1998] 28 24 91 % 100 % 92 % np np [CARRETTA2000] 14 13 92 % np 92 % np np Exact : exactitude ; NbKc : effectif de patients porteurs de cancer ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; TDM : tomodensitométrie ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; np : non précisé. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 75 SOR : affections pleurales Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans le diagnostic de malignité des lésions pleurales Standard Il n’existe pas d’attitude standard. Option La TEP-FDG peut être utilisée pour le diagnostic de malignité des lésions pleurales (niveau de preuve B2), mais il peut exister des risques de faux positifs (granulomes pleuraux) et de faux négatifs pour des lésions pleurales de taille minime (effet de volume partiel). Indications à confirmer dans le cadre de protocoles évalués La TEP-FDG peut contribuer à la définition du site de biopsie pleurale diagnostique (niveau de preuve D). La TEP-FDG peut être employée pour le bilan d’extension régionale et à distance des lésions pleurales malignes (niveau de preuve D). 7.9. Tumeurs médiastinales 7.9.1. Document initial 2002 Une seule étude sur une série de 22 patients a été retrouvée dans la littérature. Les patients présentaient tous une lésion médiastinale isolée suspecte d’être primitive [KUBOTA1996]. Dix lésions sur 22 étaient malignes (carcinome thymique, thymome invasif et lymphome). Respectivement pour la TEP et le scanner, la sensibilité a été de 90 et 70 %, la spécificité de 92 et 83 % et l’exactitude de 91 et 77 %. 7.9.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. 7.9.3. Conclusion L’examen TEP-FDG semble plus performant que la TDM pour réaliser le diagnostic de malignité des lésions médiastinales primitives. 7.9.4. Confrontation En l’absence de nouvelles données, les Standards, Options et Recommandations établis dans le document initial et les niveaux de preuve associés ne sont pas modifiés. Aucun Standard, ni aucune Option n’ont pu être définis. Des études complémentaires restent nécessaires pour définir la place de la TEP-FDG dans le diagnostic de malignité des lésions médiastinales primitives. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 76 SOR : tumeurs médiastinales Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans le diagnostic de malignité des lésions médiastinales Standard Il n’existe pas suffisamment de données pour définir des standards ou des options. Recommandation Des études complémentaires sont requises pour définir la place de la TEP-FDG dans le diagnostic de malignité des lésions médiastinales primitives. 7.10. Conclusion Aucun changement n’a été identifié concernant les Standards et Options et Recommandations validés en février 2002, suite à l’analyse des 20 nouvelles références retrouvées par la veille documentaire. L’intérêt diagnostique de la TEP-FDG dans les cancers bronchopulmonaires, détaillé dans le document initial, est étayé par de nouvelles publications qui confortent les Standards et Options établis pour l’utilisation de la TEP-FDG dans les cancers bronchopulmonaires et pleuraux. Globalement, il faut retenir l’émergence de quelques thèmes dans la littérature et les abstracts de congrès, parfois sur des petites séries de malades, qui ne permettent pas encore l’élaboration de Standards, Options et Recommandations : • l’utilisation de la TEP-FDG pour l’évaluation précoce de l’efficacité de la chimiothérapie néoadjuvante dans les cancers bronchopulmonaires, avec en corollaire une prédiction de la survie (même principe pour les études incluant des patients ayant bénéficié d’une radiothérapie curative), • l’intérêt de la TEP-FDG dans la prise en charge des carcinomes bronchiques à petites cellules (CPC), • l’intérêt de la TEP-FDG dans le bilan d’extension, en particulier médiastinal, préthérapeutique, des cancers bronchopulmonaires non à petites cellules (CBNPC) de stades III, • l’intérêt de la réalisation de 2 acquisitions TEP-FDG successives à 1 heure d’intervalle environ, pour les cas de diagnostic de malignité difficiles, • l’intérêt du couplage de la TEP-FDG et de la TDM dans l’optimisation de la balistique de radiothérapie en oncologie thoracique, • la quasi-équivalence des performances diagnostiques dans le poumon entre la TEP et la TEDC, • l’intérêt de la TEP-FDG dans le bilan de l’extension osseuse des cancers bronchopulmonaires, • l’intérêt de la TEP-FDG dans l’évaluation diagnostique de certains types histologiques de carcinomes bronchiolo-alvéolaires (CBA). Une étude de faible effectif semble revoir à la baisse les performances diagnostiques de la TEP-FDG dans le diagnostic de récidive des cancers bronchopulmonaires (cas de primitif bronchopulmonaire seulement) [LEE2001]. Des études ultérieures sont nécessaires afin de préciser l’intérêt de la TEP-FDG dans cette indication. Il n’existe pas d’études publiées à ce jour concernant l’exploration en TEP-FDG des nodules pulmonaires infracentimétriques. La veille bibliographique dans cette indication présente un intérêt certain, compte tenu de l’amélioration des performances des machines TEP dédiées et du couplage TEP-TDM. Compte tenu du niveau de preuve scientifique atteint en 2003 concernant les indications d’utilisation de l’examen TEP-FDG pour le diagnostic de malignité et le bilan d’extension locorégionale et à distance des cancers bronchopulmonaires, seules de nouvelles études prospectives de qualité pourront changer les Standards, Options et Recommandations sur ce sujet. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 77 8. Mélanomes cutanés et oculaires 8.1. Introduction L’étude de l’apport du [18F]-FDG comme outil diagnostique dans les mélanomes est justifiée en raison, d’une part de l’utilité reconnue de cette molécule en pathologie cancéreuse en général, d’autre part de la constatation d’une concentration plus élevée de la molécule dans les cellules du mélanome HTB63 greffé sur la souris nude [WAHL1991]. Cette concentration est supérieure à celle retrouvée dans les cellules de cancer colique, de choriocarcinome, de cancer de la vessie, de carcinome rénal, de neuroblastome et de cancer pulmonaire à petites cellules. Sont analysés ici les résultats des études cliniques évaluant les performances de l’examen scintigraphique par TEP-FDG chez les patients atteints d’un mélanome à différents stades de leur maladie : diagnostic de la maladie primitive (mélanome oculaire et mélanome des muqueuses), bilan de l’extension initiale, suivi et évaluation de la réponse au traitement. L’objectif de cette analyse est de déterminer la place et les indications de cette nouvelle modalité d’imagerie dans la prise en charge des patients atteints de mélanome. 8.2. Résultats de la recherche bibliographique 8.2.1. Document initial 2002 La recherche bibliographique a été conduite dans la base de données Medline® de janvier 1991 à novembre 2001, selon l’équation de recherche présentée en annexe (Annexe 2. Stratégie de recherche bibliographique). Cette recherche a retrouvé 43 références. La méthodologie de recherche bibliographique et les critères de sélection des publications sont présentés dans les chapitres 5.1. Stratégies de recherche bibliographique et 5.3. Critères de sélection au début du rapport. Seuls ont été retenus pour l’analyse bibliographique les articles rapportant des résultats obtenus dans des séries de patients au cours d’une étude clinique ainsi que deux méta-analyses. Certains articles ont été écartés car le thème ou l’objectif du travail étaient jugés “ hors sujet ”. L’article rapportant le travail de Dietlein et al. n’a pas été retenu bien qu’il s’agisse d’une étude portant sur 68 patients [DIETLEIN1999]. C’est une étude rétrospective avec hétérogénéité des techniques d’investigation par TEP, absence de vérification de nombreux foyers, aucun résultat disponible en termes de sensibilité, spécificité, VPP, VPN, etc. Trois références complémentaires et non obtenues avec l’équation de recherche utilisée ont été ajoutées [BLESSING1995] [MIJNHOUT2001] [VALK1996A]. Au total 22 articles ont été retenus pour cette analyse. Dix-neuf se rapportent au mélanome cutané, 2 au mélanome oculaire [LUCIGNANI1992] [MODORATI1996] et 1 au mélanome des muqueuses [GOERRES2002]. Globalement, ces études ont eu pour objectif d’évaluer les performances de la TEP-FDG : • soit pour la détection de métastases connues ou fortement suspectées [BONI1995] [STEINERT1995] [VALK1996A] ; • soit pour le bilan de l’extension initiale chez les patients à haut risque [DAMIAN1996] [GRITTERS1993] [HOLDER1998] [RINNE1998] [TYLER2000] [HOLDER1998] ; • soit pour la détection de métastases occultes [HSUEH1998] ou silencieuses [EIGTVED2000] [ACLAND2000] ; • soit enfin pour la détection de métastases ganglionnaires [BLESSING1995] [MACFARLANE1998] [WAGNER1997] [WAGNER1999] [CRIPPA2000]. Les résultats de la TEP-FDG ont été validés par l’histologie ou la cytologie et/ou l’examen clinique, l’imagerie conventionnelle et le suivi. Quatre études ont comparé la TEP-FDG à une seule autre méthode d’imagerie pour la même série de patients [HOLDER1998] [RINNE1998] [BLESSING1995] [VALK1996A]. Une étude a porté sur l’intérêt de deux techniques, indépendantes ou associées, TEP-FDG et dosage du complexe immun NA 90 pour la détection de métastases occultes [HSUEH1998]. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 78 Trois études ont évalué le pourcentage de patients pour qui la TEP-FDG modifiait la prise en charge [DAMIAN1996] [VALK1996A] [TYLER2000]. Une étude a proposé un algorithme de suivi à la suite des résultats obtenus [HSUEH1998]. Aucune étude n’a porté sur l’impact de la TEP-FDG sur la survie. 8.2.2. Mise à jour 2003 Trois nouvelles séries prospectives et deux études rétrospectives évaluant les performances de la TEP-FDG pour la prise en charge des patients porteurs de mélanomes cutanés ont été identifiées dans le cadre de la mise à jour 2003 [BELHOCINE2002] [MIJNHOUT2002] [MERCIER2001] [JENICKE2001] [LOFFLER2003] [HAVENGA2003] [MIJNHOUT2003]. Aucune nouvelle donnée n’a été identifiée sur les thème des mélanomes muqueux et des mélanomes oculaires. 8.3. Mélanomes cutanés 8.3.1. Détection des métastases à distances 8.3.1.1. Document initial 2002 Douze études ont porté sur la détection de métastases chez des patients porteurs de mélanome. Elles ont concerné au total 669 patients dans des séries comportant de 12 à 100 patients (Tableau 24 et Tableau 25). Les critères d’inclusion des patients ont été différents d’une étude à l’autre. Ils ont concerné soit le bilan de l’extension initiale quel que soit le statut clinique, soit le bilan de métastases connues ou cliniquement suspectes, soit la détection de métastases occultes. Les techniques de référence ont été variables selon les études mais également au sein d’une même série de patients, ce qui rend difficile l’expression des résultats : ensemble d’arguments cliniques, d’imagerie conventionnelle, d’anatomopathologie (histologie ou cytologie) et suivi sur plusieurs mois (moyenne 6 mois) avec répétition d’examens d’imagerie. Les résultats globaux concernant la TEP-FDG ont été les résultats suivants : par patient, la sensibilité s’échelonne de 72 à 100 %, la spécificité de 56 à 95 %, l’exactitude de 86 à 100 %. Par lésion, il a été retrouvé une sensibilité de 54 à 100 %, une spécificité de 43 à 100 % et une exactitude de 65 à 95 %. Une comparaison avec la tomodensitométrie a été effectuée dans quatre études : la sensibilité de la TDM a varié de 55 à 57 %, la spécificité de 45 à 84 % et l’exactitude de 56 à 70 %. Les faux négatifs expliquant les faibles valeurs de sensibilité ont été dans une très forte proportion liés à la petite taille des lésions (quelques millimètres). Ceci a été plus particulièrement noté pour les localisations parenchymateuses pulmonaires [GRITTERS1993]. D’autres faux négatifs ont été expliqués par l’existence de lésions peu évolutives ou même involutives [DAMIAN1996]. Enfin, un faux négatif a été expliqué par un problème de méthodologie (absence de correction d’atténuation) [EIGTVED2000]. Les faux positifs ont été liés le plus souvent à l’existence de processus inflammatoire ou infectieux, parfois à la découverte d’autres localisations cancéreuses : thyroïde, poumon [DAMIAN1996]. Tyler et al. ont démontré l’intérêt de la bonne connaissance du contexte clinique [TYLER2000]. Il ressort de l’analyse de ces études que l’examen TEP-FDG a révélé davantage de localisations métastatiques que l’examen clinique ou les examens d’imagerie conventionnelle. Ces nouveaux foyers ont été alors validés par des examens conventionnels orientés ou une biopsie. Dans certains cas, le diagnostic par TEP-FDG a précédé de plusieurs mois l’émergence clinique ou le diagnostic par imagerie (jusqu’à 11 mois dans l’étude de Hsueh et al. qui a porté sur l'apport de la TEP dans le suivi) [HSUEH1998]. Deux études ont rapporté des résultats dans la détection des métastases “occultes” [ACLAND2000] ou “silencieuses” [EIGTVED2000]. De bonnes performances ont été constatées, meilleures que celles des examens conventionnels. Cependant, Acland et al. ont clairement différencié les résultats en fonction du stade de la maladie (classification du MD Anderson) : les performances ont été moins bonnes pour les stades II que pour les stades III. Une étude a rapporté et souligné l’intérêt de la TEP-FDG dans la découverte d’un second cancer [BONI1995]. Les meilleures performances de détection ont concerné les sites abdominaux (y compris hépatiques et ganglionnaires), le médiastin, les nodules sous-cutanés et les métastases osseuses. Au niveau pulmonaire, les données semblent contradictoires : pour certains, la Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 79 sensibilité a atteint 100 % [BONI1995] [EIGTVED2000], pour d’autres [GRITTERS1993], la sensibilité de détection a été faible, ce qui est expliqué par la petite taille des métastases. Ces contradictions peuvent être expliquées en partie par une sélection différente des patients. Au niveau cérébral, bien que certaines métastases aient fixé le FDG, l’ensemble des auteurs a émis des réserves en raison de la forte fixation physiologique cérébrale. D’ailleurs, certains auteurs n’ont pas inclus l’exploration cérébrale dans l’examen au FDG. Trois études ont mentionné le pourcentage de patients pour lesquels il y avait eu une modification de la prise en charge : 22 % [DAMIAN1996], 36 % [VALK1996A] et 15,1 % [TYLER2000]. Deux études ont précisé le changement de stadification, conséquence des résultats de l'examen TEP-FDG, par rapport aux examens conventionnels : 35 et 34 % respectivement pour les études de Acland et Eigtved [ACLAND2000] [EIGTVED2000]. Aucune étude n’a évalué la valeur de la TEP-FDG dans le suivi sous traitement. Seuls Damian et al. ont mentionné dans leurs résultats que des études répétées par TEP-FDG ont été effectuées chez 9 patients traités par chimiothérapie ou immunothérapie. Les auteurs n’ont pas détaillé les résultats mais ont simplement signalé si l’étude TEP montrait une réponse ou un manque de réponse [DAMIAN1996]. L’analyse de ces études suggère des commentaires. Il a notamment été constaté : • une hétérogénéité des séries de patients, de la méthodologie d’examen, des méthodes de référence utilisées pour la validation dans chaque série ; • parfois un manque de clarté dans la lecture des résultats. Ces études représentent un travail de “débroussaillage ” sur lequel il est difficile de s’appuyer pour établir les standards d’utilisation de la TEP-FDG dans le mélanome. Un certain nombre de questions persistent : la place exacte de l’examen dans l’arbre décisionnel et son association avec d’autres techniques d’imagerie, sa place exacte dans le suivi, son intérêt (à ce jour non démontré) dans le suivi sous traitement et enfin son impact sur la survie sans récidive et la survie globale des patients. Ces commentaires sont en accord avec les conclusions de deux revues de la littérature [MIJNHOUT2001] [SCHWIMMER2000]. Ces études ont retenu la majorité des articles sélectionnés pour la rédaction des SOR. Elles confirment les performances de la TEP-FDG pour le diagnostic des métastases et son impact potentiel sur la prise en charge. 8.3.1.2. Mise à jour 2003 Une nouvelle étude rétrospective sur une série de 35 patients porteurs d’un mélanome malin a évalué les performance de la TEP-FDG dans le staging préthérapeutique par comparaison avec les techniques conventionnelles (examen clinique et imagerie conventionnelle) [JENICKE2001]. Les techniques d’imagerie conventionnelles n’ont révélé aucune métastase à distance alors que l’examen TEP-FDG a identifié des métastases chez 3 patients initialement classés en stades I et II et chez 5 patients initialement classés en stades III. La stadification a été concordante entre l’examen TEP-FDG et l’imagerie conventionnelle pour 17 des 35 patients (49 %). Pour les 18 autres patients pour lesquels les résultats entre la TEP et l’imagerie conventionnelle ont été discordants, 14 ont été sur-stadifiés et 4 ont été sous-stadifiés par la TEP-FDG. Considérant les différences de stratégies thérapeutiques proposées en fonction du staging préthérapeutique, ces résultats soulignent la valeur ajoutée des informations apportées par la TEP-FDG qui semble permettre la détection de métastases non visibles en imagerie conventionnelle. Une nouvelle série prospective sur 9 patients porteurs d’un mélanome au stade avancé a évalué les performances de la TEP-FDG pour réaliser le bilan d’extension [MERCIER2001]. Les résultats en termes d’exactitude ont été de 83 % pour l’examen TEP versus 65 % pour les techniques protocoles standards [MERCIER2001]. La question de l’inclusion systématique des membres inférieurs dans l’exploration TEP-FDG des patients atteints d’un mélanome cutané a été posée dans l’étude publiée par Löffler et al. en 2003 [LOFFLER2003]. Cette étude rétrospective a porté sur 153 patients, dont 53 présentaient un image TEP suspecte au niveau des jambes, compatible avec un mélanome localisé, sans que la fixation du FDG semble liée à la taille de la tumeur (p > 0,05). Parmi ces 53 patients, 15 ont présenté une fixation isolée au niveau de la jambe, parmi lesquels 11 mélanomes primitifs connus, l localisation métastatique, 1 cas de dermatofibrome et 2 cas bénins. Les 38 autres patients présentaient un stade métastatique. Les auteurs de cet article recommandent Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 80 donc de ne pas réaliser de manière systématique une exploration étendue à l’ensemble des membres inférieurs à l’exception des patients ayant une pathologie tumorale primitive à ce niveau [LOFFLER2003]. 8.3.2. Détection des métastases ganglionnaires régionales 8.3.2.1. Document initial 2002 Six études concernant la détection des métastases ganglionnaires régionales ont été retenues pour l’analyse avec au total 206 patients (Tableau 26 et Tableau 27). Cinq d’entre elles ont comparé systématiquement TEP-FDG et histopathologie, soit après évidement complet, soit après évidement limité ou biopsie exérèse du ganglion sentinelle. Les résultats en sensibilité ont varié de 14 à 100 %. Les résultats en spécificité ont été plus homogènes (91 à 93 %). Deux études de Wagner et al. ont illustré les limites de la méthode [WAGNER1999] [WAGNER2001]. Dans l’étude de 1999, qui donne des résultats faibles en sensibilité (17 %), les faux négatifs sont expliqués par la sélection des patients, tous N0 clinique au moment de l’examen [WAGNER1999]. Les résultats histologiques objectivent la petite taille de la masse tumorale : 4,3 mm3 en moyenne alors que la résolution de l’appareillage ne détecte logiquement que des masses tumorales de 65 mm3. En revanche, ces micrométastases ont été détectées par la technique de biopsie du ganglion sentinelle avec une grande sensibilité (94,5 %). Dans l'étude de 2001, tous les patients étaient N+ après analyse histologique [WAGNER2001]. Le but de cette étude a été de déterminer le volume tumoral minimal détecté par la technique TEP-FDG : au-delà d'un volume de 80 mm3 la sensibilité est de 90 %. En dessous de cette valeur la sensibilité a chuté très fortement. Si l’on exclut les micrométastases, les performances en sensibilité sont meilleures : de 74 à 100 %. L’étude de Crippa et al. a constaté qu’une taille inférieure ou égale à 5 mm s’accompagnait d’une baisse significative de la sensibilité de détection : 23 % versus 83 % et 100 % pour des métastases respectivement de 6 à 10 mm et de plus de 10 mm [CRIPPA2000]. Cependant, les faux positifs ne sont pas rares et correspondent à des lésions inflammatoires ou infectieuses. Ainsi, il est recommandé d’attendre un délai suffisant après la chirurgie de la tumeur primitive (3 à 4 semaines) pour minimiser cet écueil qui altère les performances en termes de spécificité et d'être attentif aux signes d'inflammation ou d'infection. Les techniques d’imagerie conventionnelle et l’examen clinique sont reconnus peu performants pour l’établissement du statut ganglionnaire en cas de micro-envahissement. Cependant, les résultats de Blessing et al. qui ont comparé TEP-FDG et échographie n’ont pas fait apparaître une différence très importante entre ces deux techniques pour le diagnostic de macrométastases [BLESSING1995]. 8.3.2.2. Mise à jour 2003 Quatre nouvelles études ont évalué les performances de la TEP-FDG pour la détection des métastases ganglionnaires régionales [JENICKE2001] [BELHOCINE2002] [HAVENGA2003] [MIJNHOUT2003]. L’étude prospective de Belhocine et al. a porté sur une série de 21 patients (stades Ia, Ib ou II) et a montré les résultats insuffisants de la TEP-FDG, en termes de sensibilité et de spécificité, pour la détection des métastases ganglionnaires par rapport à la technique du ganglion sentinelle [BELHOCINE2002] (Tableau 26). Dans cette étude, l’examen TEP a présenté une sensibilité de 14 %, une spécificité de 93 %, une VPN de 68 % et une VPP de 50 % versus 86 %, 100 %, 93 % et 100 % pour la technique du ganglion sentinelle. L’exactitude diagnostique de l’examen TEP-FDG n’a été que de 67 % (IC 95 % 47-87) versus 95 % (IC 95 % 86-104) pour la technique du ganglion sentinelle [BELHOCINE2002]. L’étude prospective de Havenga et al. sur 55 patients porteurs d’un mélanome cutané supérieur à 1 mm et cliniquement N0 a montré que l’examen TEP-FDG n’était pas performant chez ces patients par comparaison avec les performances de la technique du ganglion sentinelle [HAVENGA2003]. Le seuil de détectabilité de la TEP-FDG est insuffisant et ne permet pas la détection des métastases ganglionnaires de petites tailles par la technique du ganglion sentinelle : seuls 2 des 13 patients présentant un envahissement ganglionnaire ont été détectés par la TEP. Les métastases ganglionnaires de ces 2 patients étaient de 7 et 8 mm. Dans tous les autres cas (sauf un), le diamètre des métastases ganglionnaires était inférieur ou égal à 5 mm [HAVENGA2003]. La série rétrospective publiée par Jenicke et al. a porté sur 35 patients porteurs d’un mélanome cutané confirmé histologiquement [JENICKE2001] et les résultats ont montré que les faux négatifs de la TEP concernaient principalement des métastases ganglionnaires localisées à proximité des Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 81 aires cutanées. Une étude de cohorte publiée en 2003 sur 308 patients a montré que l’examen TEP-FDG était moins performant que la technique du ganglion sentinelle pour l’identification des métastases ganglionnaires [MIJNHOUT2003]. L’objectif de cette étude a été d’estimer la valeur prédictive de la TEPFDG dans le bilan initial des mélanomes, sur la base des caractéristiques morphométriques du ganglion sentinelle. L’analyse par régression logistique a montré qu’aucun des indicateurs pris en compte (âge, sexe, critères de Breslow, site de la tumeur primitive) n’avait de valeur prédictive sur la positivité de la TEP, quel que soit le seuil de détection de l’appareil utilisé. Seul le volume tumoral présent dans le ganglion sentinelle s’est avéré être un facteur prédictif de la détectabilité des métastases ganglionnaires par la TEP (cette information n’étant disponible que lorsque la biopsie du ganglion sentinelle avait été réalisée). Ainsi, la TEP avec une résolution de 5 mm détecterait seulement 15 à 49 % des ganglions positifs. Le volume tumoral médian des ganglions positifs lors de la biopsie du ganglion sentinelle n’a été que de 0,15 mm3 (extrême 0,001 - 118,86) et 70 % des métastases ganglionnaires étaient inférieures à 1 mm3 [MIJNHOUT2003]. 8.3.3. Diagnostic de récidive 8.3.3.1. Document initial 2002 Cette question n’a pas été abordée spécifiquement lors de l’élaboration initial du document 2002. 8.3.3.2. Mise à jour 2003 L’étude prospective de Mijnhout et al. a inclus 68 patients traités initialement pour un mélanome et présentant une suspicion de récidive non confirmée par l’imagerie conventionnelle ou pour laquelle subsistait un problème diagnostique non résolu [MIJNHOUT2002]. Le diagnostic et la stratégie thérapeutique proposée à chaque patient ont été évalués avant, directement après, et 6 mois après l’examen TEP. Cinquante-huit patients ont été évalués et la TEP a conduit a une modification de stratégie thérapeutique dans 40 % des cas et conforté les choix thérapeutiques dans 40 % des cas. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 82 Tableau 24. Mélanomes cutanés. Détection des métastases : résultats par patients Méthodes de référence Techniques Se Sp Exact VPP VPN [VALK1996A] 35 patients Suspicion de métastases ou récidive Histo ou IC + clinique + suivi TEP-FDG 96 % 87 % 95 % 96 % 87 % 100 patients Stades II à IV : BE TEP-FDG 94 % 83 % 89 % 86 % 93 % [HOLDER1998] Histo ou IC TDM 55 % 84 % 70 % 79 % 64 % [HSUEH1998] 87 patients Patients en RCC Recherche de métastases occultes Suivi + IC + clinique + histo (6 et 12 mois) TEP-FDG 72 %* (61 %†) 92 %* (94 %†) 86 %* 78 %* 89 %* 52 patients BE initial Histo ou IC + suivi TEP-FDG TDM 100 % - 94 % 83 % 100 % 77 % np np Histo ou IC + suivi TEP-FDG TDM 100 % 85 % 95 % 68 % 98 % 77 % np np Histo (29) ou IC TEP-FDG IC 97 % 62 % 56 % 22 % 87 % np 86 % 72 % 83 % 15 % Références Caractéristiques des patients Études prospectives [RINNE1998] 48 patients Suspicion de métastases (suivi) 38 patients [EIGTVED2000] Stades II à III Suspicion de métastase Étude rétrospective 54 patients Histo+ suivi TEP-FDG 87 % 78 % np np np Recherche de (6 et 12 mois) métastases occultes *résultats à 6 mois : †résultats à 12 mois ; BE : bilan d’extension ; Exact : exactitude ; histo : histologie ; IC : imagerie conventionnelle ; RCC : rémission clinique complète ; Se : Sensibilité ; Sp : Spécificité ; VPN : Valeur prédictive négative ; VPP : Valeur prédictive positive ; TDM : tomodensitométrie. [ACLAND2000] Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 83 Tableau 25. Mélanomes cutanés. Détection des métastases : résultats par lésions Références Caractéristiques des patients Nombre Méthodes de lésions de référence Techniques Se Sp Exact VPP VPN Études prospectives [VALK1996A] [BONI1995] [STEINERT1995] [GRITTERS1993] 35 patients Suspicion de métastases ou récidive 15 patients Métastases connues ou suspectées 33 patients Métastases connues ou Breslow > 1,5 mm BE initial 12 patients Breslow > 2,5 mm BE initial 52 patients BE initial [RINNE1998] [TYLER2000] 96 % np np np np 60 TEP-FDG Histo ou IC + clinique + suivi TDM 55 % np np np np 39 Histo ou IC + clinique TEP-FDG 91 % (97*) 67 % 87 % 94 % 57 % 53 Histo ou IC + TEP-FDG clinique + suivi 92 % 77 % 89 % 92 % 76 % 52 Histo ou IC + clinique 54 % (96†) 100 % 65 % 100 % 20 % np 9 48 patients 121 Suspicion de métastases (suivi) Histo ou IC + suivi TEP-FDG TEP-FDG 100 % 94 % 95 % np TDM np 80 % 68 % np np TEP-FDG 92 % 94 % 92 % np np TDM 57 % 45 % 56 % np np 95 patients stades III 234 Histo + suivi TEP-FDG 87 % 44 % np 79 % 59 % (91 %‡) 100 patients Tous stades 639 Histo ou IC + clinique TEP-FDG 93 % np np np Étude rétrospective [DAMIAN1996] Total np 1207 *métastases de moins de 5 mm exclues ; † métastases pulmonaires exclues ; ‡connaissance du contexte clinique ; BE : bilan d’extension ; Exact : exactitude ; histo : histologie ; IC : imagerie conventionnelle ; Se : sensibilité ;Sp : spécificité ; TDM : tomodensitométrie ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; np : non précisé. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 84 Tableau 26. Mélanomes cutanés. Détection des métastases ganglionnaires par la TEP-FDG : résultats par patients Caractéristiques des patients Nombres d’aires ganglionnaires Se Sp VPP VPN [WAGNER1997] 11 patients Haut risque de N+ 14 100 % 100 % 100 % 100 % [MACFARLANE1998] 22 patients Breslow > 1,5 mm N0 (ELND) + N1 (TLND) 24 85 % 91 % 92 % 83 % [WAGNER1999] 70 patients Stades T2-4 N0 M0 et Stades TX N2b M0 en RL 89 17 % 96 % 50 % 82 % [CRIPPA2000] 38 patients Stade III (TNLD) 56 95 % 84 % 92 % 89 % [BELHOCINE2002] Mise à jour 2003 21 patients Stades I et II np 14 % 93 % 67 % 50 % 45 patients N+ 49 > 90 %* np (< 14 %†) np np Références Études prospectives Études rétrospectives [WAGNER2001] Total 207 3 3 *volume tumoral > 78 mm ; †volume tumoral < 127 mm ; ELND : elective lymph node dissection ; ggnaires : ganglionnaires ; RL : récidive locorégionale cutanée ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; TLND : therapeutic lymph node dissection ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; np : non précisé. Tableau 27. Mélanomes cutanés. Détection des métastases ganglionnaires : résultats par ganglions Références Caractéristiques des patients Nombres de ganglions [BLESSING1995]* 20 ganglions ganglions cliniquement suspects 83 Techniques Se Sp VPP VPN TEP-FDG 74 % 93 % 93 % 84 % échographie 73 % 63 % 90 % 82 % *étude rétrospective ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 85 8.3.4. Conclusion Les données de la littérature montrent des performances de l’examen TEP-FDG supérieures à celles des examens d’imagerie conventionnelle et de l’examen clinique pour la détection des métastases à distance. La stadification des patients est plus fiable avec la TEP-FDG et l'impact sur la prise en charge thérapeutique semble élevé. Les études réalisées pour l’évaluation des performances de la TEP-FDG dans la détection des métastases ganglionnaires régionales montrent à l’évidence que l’examen au FDG n’a pas de place dans le diagnostic des micrométastases ganglionnaires. Ces performances sont cependant intéressantes dans l’optique d’un dépistage non invasif des métastases ganglionnaires (ganglions macrométastatiques mais non palpables ou ganglions palpables mais de malignité incertaine). L’avantage réel de la TEP-FDG est d’effectuer en un seul examen le bilan d’extension corps entier. Un geste chirurgical ganglionnaire peut alors être évité en cas de détection de métastases à distance. L’examen TEP-FDG semble performant dans le bilan des rechutes ou dans la recherche de récidives, mais ces résultats doivent être analysés en regard des possibilités thérapeutiques. Les constatations faites dans la série rétrospective de Löffler et al. peuvent être utiles pour raccourcir le temps d’examen. 8.3.5. Confrontation Les nouvelles données identifiées sont cohérentes avec les données présentées dans le document initial et ne modifient pas la classification en Standards, Options et Recommandations. La TEP-FDG reste contre-indiquée pour la recherche des micrométastases ganglionnaires (Standard, niveau de preuve B2) et reste une Option pour le bilan de l’extension initiale des patients porteurs de mélanome à risque métastatique élevé (niveau de preuve B2) et pour le bilan d’opérabilité d’une métastase présumée unique (niveau de preuve B2). Les données identifiées concernant la recherche de récidive dans le suivi présentent un niveau de preuve supérieur par rapport aux données ayant servi à l’élaboration des recommandations du document initial. Les recommandations s’appuient en 2003 sur une étude prospective de 68 patients et préconisent de continuer à évaluer l’intérêt de la TEP-FDG dans le suivi dans le cadre de protocoles évalués (niveau de preuve B2). Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 86 SOR : mélanomes cutanés Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans la prise en charge des patients atteints de mélanomes cutanés Standard La TEP-FDG n’est pas indiquée pour la recherche des micrométastases ganglionnaires (niveau de preuve B2). Options La TEP-FDG ne peut être une alternative à la biopsie du ganglion sentinelle (niveau de preuve B2), sauf pour le dépistage non invasif des métastases ganglionnaires (niveau de preuve B2). L’examen TEP-FDG peut être utilisé : • pour le bilan de l’extension initiale des patients porteurs de mélanome à risque métastatique élevé (stade III AJCC) dans la perspective d’une stratégie de prise en charge à visée curative (niveau de preuve B2) ; • pour le bilan d’opérabilité d’une métastase présumée unique (niveau de preuve B2) ; Indication à confirmer dans le cadre de protocoles évalués La TEP-FDG peut être indiquée pour la recherche de récidives dans le suivi dans le cadre de protocoles évalués (niveau de preuve B2). Recommandation De nouvelles études doivent être conduites pour préciser la place de la TEP-FDG dans l’arbre décisionnel et son association avec d’autres techniques d’imagerie ainsi que dans le suivi des patients et dans l’évaluation de la réponse au traitement (accord d’experts), en tenant compte des évolutions thérapeutiques. 8.4. Autres mélanomes 8.4.1. Mélanome oculaire 8.4.1.1. Document initial 2002 Deux études issues de la même équipe italienne ont étudié la capacité de fixation du [18F]-FDG par la tumeur primitive de 22 patients atteints de mélanome choroïdien [LUCIGNANI1992] [MODORATI1996]. Les résultats ont montré une très faible sensibilité puisqu’une fixation anormale n’a été constatée que chez 10 patients sur 22. La petite taille des lésions ne suffit pas à expliquer ces résultats ; une cause métabolique est invoquée : hypoxie ? La TEP-FDG n’est donc pas recommandée pour le diagnostic des mélanomes oculaires. 8.4.1.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue sur ce thème. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 87 8.4.2. Mélanome des muqueuses 8.4.2.1. Document initial 2002 Une étude a abordé l'intérêt de l'examen TEP-FDG dans une série de 10 patients atteints d’un mélanome des muqueuses de la tête et du cou [GOERRES2002]. Elle a rapporté les éléments suivants : • la tumeur primitive révélée à un stade souvent avancé fixe le FDG ; la lésion est d'autant mieux visualisée qu'elle est volumineuse, nodulaire et localisée dans la région postérieure, loin des éléments musculaires labiaux et cutanés ; • les phénomènes inflammatoires associés posent des problèmes d'interprétation ; • les remaniements postopératoires peuvent altérer le diagnostic des récidives locales ; • l'apport diagnostique du FDG pour les métastases semble le même que dans le mélanome cutané. 8.4.2.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue sur ce thème. 8.4.3. Conclusion Les données de la littérature montrent une faible sensibilité de l’examen TEP-FDG pour réaliser le diagnostic des mélanomes oculaires. Dans le cas des mélanomes des muqueuses, l’apport diagnostic de l’examen TEP-FDG pour la détection des métastases semble le même que pour les mélanomes cutanés mais les données de la littérature ne sont pas suffisantes pour établir une conclusion fiable dans cette indication. 8.4.4. Confrontation En l’absence de nouvelles données, les Standards, Options et Recommandations établis dans le document initial et les niveaux de preuve associés ne sont pas modifiés. SOR : autres mélanomes Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans la prise en charge des patients atteints de mélanomes autres que cutanés Standard, Option Il n’y a pas actuellement d’indication de cet examen chez ces patients. Recommandations De nouvelles études sont nécessaires pour confirmer l’intérêt de l’examen : • dans la détection des métastases (accord d’experts) ; • pour la recherche de foyers primitifs des muqueuses (accord d’experts) ; • dans le suivi des patients (accord d’experts). Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 88 9. Cancers du sein et cancers gynécologiques 9.1. Introduction Le cancer du sein est l’une des néoplasies les plus fréquentes et la première cause de mortalité par cancer chez la femme. L’examen clinique, la mammographie et les prélèvements percutanés, si nécessaire échoou radio-guidés, sont les éléments essentiels du diagnostic initial et de la surveillance [MAURIAC2001]. Cependant, si la mammographie est très sensible, son efficacité est moins bonne dans les seins denses ou remaniés par des traitements antérieurs ; elle ne permet pas de faire le bilan de l’extension de la maladie et elle peut être insuffisante pour évaluer l’efficacité de la chimiothérapie. Différentes techniques alternatives sont proposées : échographie, IRM, TDM, détection du ganglion sentinelle, etc. L’étude de l’apport du 18-fluorodéoxyglucose (FDG) est justifiée en raison, d’une part de l’utilité reconnue de ce traceur en cancérologie générale et d’autre part du fait qu’il a pu être montré par immunohistochimie que l’expression du transporteur GLUT1 du glucose est augmentée dans les cancers mammaires primitifs et leurs métastases ganglionnaires [BROWN1993]. Cependant, l’accumulation du FDG dans les cancers mammaires pourrait être moindre que dans les cancers pulmonaires du fait d’une phosphorylation moins constante et plus sensible au taux de glucose circulant [TORIZUKA1998]. L’apport du FDG mérite également d’être étudié dans les cancers de l’utérus et de l’ovaire. 9.2. Résultats de la recherche bibliographique 9.2.1. Document initial 2002 La recherche bibliographique a été conduite dans la base de données Medline® de 1991 à 2001, selon l’équation de recherche présentée en annexe (Annexe 2. Stratégie de recherche bibliographique). Cette recherche a retrouvé 108 références. La méthodologie de la recherche bibliographique et la sélection des publications sont présentées dans les chapitres 5.1. Stratégies de recherche bibliographique et 5.3. Critères de sélection au début du rapport. Une référence non indexée dans la base de données Medline® [RIGO1998], 5 références issues de la bibliographie des SOR Cancers du sein non métastatiques [JAGER1991] [NICOLINI1997] [ANON1994] [ROSSELLIDELTURC1994] [MAURIAC2001] et 8 références publiée uniquement sous forme de résumés [BAUM1998] [SHANKAR1998] [GARCIA1999], [LIEBERMAN1999] [TORIZUKA2000A] [KERROU2000] [TURKALOW2000] [KIM2000] ont également été identifiées. Cinquante-sept références ont été retenues concernant le cancer du sein : • 9 articles de méthodologie scintigraphique [PIETRZYK1995] [RAYLMAN1995] [WEINBERG1996] [LARCOS1996] [AVRIL1997] [IMRAN1998] [BLECKMANN1999] [YUTANI1999] [BOERNER1999] ; • 13 références pour le diagnostic initial [WAHL1991A] [TSE1992] [ADLER1993] [NIEWEG1993] [CROWE1994] [BRUCE1995] [SCHEIDHAUER1996] [AVRIL1996] [PALMEDO1997] [NOH1999] [BAKHEET1998] [YUTANI2000] [SCHIRRMEISTER2001]. L’étude de Holle et al. [HOLLE1996] n’a pas été retenue car elle s’appuie sur une technologie de détection par collimateurs épais sans coïncidence obsolète ; • 11 références pour le bilan de l’extension initiale [WAHL1991A] [TSE1992] [BASSA1996] [SCHEIDHAUER1996] [AVRIL1996] [UTECH1996] [ADLER1997] [GRECO2001] [SMITH1998] [DEHDASHTI1995] [SCHIRRMEISTER2001] ; • 2 références pour les facteurs pronostiques [GRECO2001] [OSHIDA1998] ; • 7 références pour le diagnostic des récidives et métastases [BENDER1997] [COOK1998] [MOON1998] [HATHAWAY1999] [AHMAD1999] [PECKING2001A] [EUBANK2001] ; • 6 références pour l’évaluation de la réponse à la chimiothérapie [CHAIKEN1993] [WAHL1993] [JANSSON1995] [MORTIMER1996] [SMITH2000] [SCHELLING2000]. L’article de Bassa et al. [BASSA1996] n’a pas été retenu dans cette indication car il n’y avait pas de données histologiques de la réponse tumorale ; Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 89 • 9 articles de revue [BUSCOMBE1997] [BOMBARDIERI1998] [FLANAGAN1998] [GRECO1998] [RIGO1998] [HOH1999] [ODOHERTY2000] [AVRIL2000] [WAHL2001]. • Seize références ont été retenues concernant le cancer de l’ovaire [HUBNER1993] [KARLAN1993] [CASEY1994] [BOHDIEWICZ1995] [BAUM1998] [SHANKAR1998] [GARCIA1999] [YUAN1999] [WANG2000] [GRAB2000] [KUBIKHUCH2000] [LIEBERMAN1999] [TORIZUKA2000A] [KERROU2000] [TURKALOW2000] [PECKING2001]. Neuf références ont été retenues concernant le cancer du col de l’utérus [SUGAWARA1999A] [UMESAKI2000] [UMESAKI2001] [ROSE1999] [KERR2001] [GRIGSBY2001] [REINHARDT2001] [NARAYAN2001] [KIM2000]. Les références issues de la recherche bibliographique et non retenues concernaient essentiellement des études in vitro, des études chez l’animal ou utilisant d’autres traceurs que le FDG. 9.2.2. Mise à jour 2003 Au total, 25 nouvelles références ont été retenues pour la mise à jour 2003 de ce chapitre. • 15 références ont concerné le cancer du sein [GAMBHIR2001] [KIM2001] [OHTA2001] [YAP2001] [BURCOMBE2002] [DANFORTH2002] [GULLER2002] [SAMSON2002] [SUAREZ2002] [TOFIGHI2002] [VRANJESEVIC2002] [YANG2002] [GALLOWITSCH2003] [SHEN2003] [SIGGELKOW2003], • 6 références ont concerné le cancer de l’ovaire [CHO2002] [TORIZUKA2002] [NAKAMOTO2001] [YEN2001] [ZIMNY2001] [ROSE2001], • et 4 références ont concerné le cancer du col de l’utérus [NAKAMOTO2002] [GRIGSBY2003] [BELHOCINE2002A] [SUN2001]. Aucune nouvelle donnée n’a été retrouvée par la veille documentaire sur le thème des cancers de l’endomètre et du vagin. 9.3. Cancer du sein 9.3.1. Aspects méthodologiques 9.3.1.1. Document initial 2002 Les techniques sont hétérogènes. La résolution des systèmes de détection évolue de 17 à 5,4 mm. Les activités injectées varient autour de 370 MBq (185 MBq à 7,4 MBq/kg). Cette activité a été doublée à 740 MBq par une équipe cherchant à obtenir une technique de très haute sensibilité pour l’étude des ganglions axillaires [ADLER1997]. Le délai entre l’injection et l’imagerie est le plus souvent de 40 minutes (30 à 60 minutes). Une étude a montré que la détection était meilleure 3 heures après injection plutôt qu’à 1 heure [BOERNER1999]. Deux études ont été réalisées en pro cubitus, sein libre dans une échancrure du support [AVRIL1996] [PALMEDO1997], ce qui améliore probablement la détection des tumeurs mais ne reproduit pas le positionnement des patientes lors de la chirurgie. Les reconstructions ont été faites dans la majorité des cas par rétroprojection filtrée qui n’est pas optimale. Toutes les études, sauf une [TSE1992], ont été faites après réalisation d’une image de transmission qui allonge le temps d’acquisition mais permet d’effectuer un repérage anatomique [PIETRZYK1995] et une correction d’atténuation. Deux études méthodologiques ont cependant montré que cette correction d’atténuation n’était pas indispensable [IMRAN1998], voire diminuait la détectabilité des lésions infracentimétriques [BLECKMANN1999]. La correction du volume partiel est utile pour les tumeurs de petite taille mais difficile à appliquer en routine clinique car elle nécessite de connaître le volume exact de la tumeur qui ne peut être qu’histologique. Ces corrections d’atténuation et de volume tumoral, de même que celles de la glycémie et du poids du patient sont nécessaires pour l’établissement de la valeur standardisée de captation tumorale (SUV : standardized uptake value), critère quantitatif objectif qui améliore les performances d’interprétation inter-observateurs [AVRIL1997] et qui est probablement indispensable pour le suivi de la réponse tumorale aux traitements. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 90 Le calcul du rapport tumeur sur bruit de fond (TNT) est une approche semi-quantitative plus simple et plus rapide qui permet d’obtenir des performances similaires pour le diagnostic positif initial [IMRAN1998]. Raylman et Weinberg ont proposé l’utilisation du FDG combinée à la mammographie standard pour la détection peropératoire [RAYLMAN1995] [WEINBERG1996]. Dans une étude sur 30 patientes, Yutani et al. ont comparé les technologies TEP et TEDC (tomographie d’émission par détection des coïncidences) [YUTANI1999]. Vingt-deux des 26 cancers primitifs et 4 des 8 adénopathies axillaires visualisés par la TEP ont été visualisés en TEDC. 9.3.1.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. 9.3.2. Diagnostic initial 9.3.2.1. Document initial 2002 Les résultats de la littérature analysée ont porté sur 333 tumeurs dont 239 malignes et 94 bénignes, rapportés par 9 équipes [WAHL1991A] [BRUCE1995] [TSE1992] [NIEWEG1993] [ADLER1993] [CROWE1994] [SCHEIDHAUER1996] [AVRIL1996] [AVRIL1997] [PALMEDO1997] [SCHIRRMEISTER2001]. Les effectifs sont de petite taille, la plus grosse série étant de 117 tumeurs [SCHIRRMEISTER2001]. L’efficacité globale a varié de 81 à 100 %, la sensibilité de 83 à 100 % et la valeur prédictive négative de 67 à 89 %. La spécificité a varié de 75 à 100 % et la valeur prédictive positive de 87 à 100 % (Tableau 28). L’interprétation a été qualitative pour deux études [TSE1992] [SCHEIDHAUER1996], semi-quantitative par TNT pour trois études [WAHL1991A] [NIEWEG1993] [BRUCE1995] et quantitative par SUV pour trois études [ADLER1993] [AVRIL1996] [PALMEDO1997]. Le choix des critères de positivité a permis de privilégier, soit la sensibilité, soit la spécificité selon le but recherché [AVRIL1997] [HOH1999]. Sous réserve qu’un nombre plus important de tumeurs bénignes soient explorées, la spécificité et la valeur prédictive positive élevées sont apparues comme l’un des points forts de cette nouvelle technique, identique à celle de la mammoscintigraphie au 99mTc-MIBI (methoxy-iso-butyl-iso-nitrile) [PALMEDO1997] [YUTANI2000], supérieure à celle de la mammographie radiologique [WAHL1991A] [TSE1992] [CROWE1994] [SCHEIDHAUER1996] et probablement supérieure à celle de l’IRM [AVRIL1996]. La sensibilité de la TEP-FDG a également été très bonne et parfois supérieure à celle de la mammographie dans les seins denses [WAHL1991A] [CROWE1994] [SCHEIDHAUER1996] ou modifiés par une mammoplastie [NOH1999]. L’examen a permis de détecter des formes multifocales [SCHEIDHAUER1996] ou bilatérales [BAKHEET1998] avec une réserve pour les diffusions microscopiques [AVRIL1997]. Les faux négatifs sont en majorité liés aux limites de résolution des caméras utilisées pour les petites tumeurs. Si plusieurs équipes ont pu détecter des tumeurs infracentimétriques [NIEWEG1993] [ADLER1993] [BASSA1996] [GRECO2001], seule une étude a étudié les performances de la TEP-FDG en fonction de la taille tumorale [AVRIL1997]. Dans cette étude, seuls 68 % des cancers pT1 ont été détectables par TEP-FDG. Les tumeurs intracanalaires pures peuvent également être source de faux négatifs. Dans la majorité des études, la positivité de la TEP-FDG a été corrélée au grade histologique [ADLER1993] [CROWE1994] [AVRIL1996] [GRECO2001] et, pour certaines, à l’absence de récepteurs hormonaux [AVRIL1996]. Elle serait également un facteur pronostique [GRECO2001] [OSHIDA1998]. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 91 9.3.2.2. Mise à jour 2003 Une méta-analyse sur données publiées réalisée sur 13 études (606 patientes) a évalué les performances de la TEP-FDG pour le diagnostic de malignité d’une lésion suspecte chez des patientes avec une mammographie anormale ou une masse palpable au niveau du sein [SAMSON2002]. Au total, la métaanalyse a porté sur 13 études (dont 9 études prospectives) et 10 des 13 études incluses sont présentées dans le document initial 2002. Les études incluses ont été publiées entre janvier 1966 et mars 2001 et devaient comporter au moins 10 patientes présentant une suspicion de cancer du sein (séries homogènes, sans autres types de tumeurs) et préciser les caractéristiques du test diagnostique de référence utilisé. L’analyse poolée de la sensibilité et de la spécificité de l’examen TEP-FDG selon un modèle randomisé a permis d’estimer la sensibilité à 88 % (IC95 % 83-92) et la spécificité à 79 % (IC95 % 71-85). Trois études présentaient une analyse des résultats par lésion et 10 études présentaient une analyse des résultats par patient. L’analyse ROC réalisée avec les résultats par patients a montré une sensibilité et une spécificité respective de 89 % et 80 %. Pour une prévalence du cancer d’environ 50 %, il a été montré que le risque de conclure à tort à l’absence de malignité sur la base d’un examen TEP-FDG négatif était de 12 %. Ces résultats ne sont pas en faveur de l’utilisation de la TEP-FDG pour caractériser les lésions mammaires des patientes présentant une lésion suspecte et une mammographie anormale par comparaison avec les performances de la biopsie [SAMSON2002]. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 92 Tableau 28. Cancers du sein. Performance de la TEP dans le diagnostic de malignité d’une lésion mammaire : analyse par lésions* Références Nbre de lésions (taille) Nombre de Se cancers Sp VPP VPN Exact [WAHL1991A]† 10 (> 30 mm) 10 10/10 np np np 10/10 [BRUCE1995]† 15 (> 40 mm) 15 14/15 np np np 14/15 [TSE1992]† 14 10 8/10 4/4 8/8 4/6 12/14 [ADLER1993]† 35 (10 – 60 mm) 27 26/27 8/8 26/26 8/9 34/35 [NIEWEG1993]† 20 (10 – 110 mm) 11 10/11 8/9 10/11 8/9 18/20 [SCHEIDHAUER1996]† 30 (12 pT1, 2 pT2 23 et 9 pT3/4 21/23 6/7 22/23 6/8 27/30 [AVRIL1996]† 72 (3 – 90 mm) 41 34/41 26/31 34/39 26/33 60/72 [PALMEDO1997]† 20 (7 – mm) 13 12/13 6/7 12/13 6/7 18/20 [SCHIRRMEISTER2001]† 117 89 83/89 21/28 83/90 21/27 104/117 Total 333 239 *l’examen de référence est l’histologie ; † étude prospective ; pT : taille histologique ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; Exact : exactitude ; np : non précisé. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 93 9.3.2.3. Conclusion La TEP-FDG semble être une technique non invasive performante pour le diagnostic de malignité des tumeurs mammaires supracentimétiques mais le risque de faux négatifs pour les tumeurs infracentimétriques est de l’ordre de 12 %. 9.3.2.4. Confrontation Les nouvelles données retrouvées sont cohérentes avec les données présentées dans le document initial et ne modifient pas la classification en Standards, Options et Recommandations. Les données identifiées présentent un niveau de preuve supérieur aux données ayant servi à l’élaboration des recommandations du document initial. Les recommandations s’appuient en 2003 sur une méta-analyse de bonne qualité (niveau de preuve A). L’examen TEP-FDG reste contre-indiqué pour réaliser le diagnostic de malignité d’une lésion mammaire (Standard, niveau de preuve A). SOR : diagnostic initial du cancer du sein Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans le diagnostic initial du cancer du sein Standard L’examen TEP-FDG n’est pas indiqué pour le diagnostic de malignité des tumeurs mammaires (niveau de preuve A). Recommandations Les performances de l’examen TEP-FDG pourraient être comparées à celles de l’IRM pour la surveillance des femmes ayant un risque génétique élevé dans le cadre d’une étude prospective. 9.3.3. Bilan de l’extension initiale 9.3.3.1. Document initial 2002 Neuf études ont analysé les performances de la TEP-FDG pour le bilan de l’extension initiale du cancer mammaire (Tableau 29). Les résultats ont porté sur 596 aisselles dont 267 positives et 329 négatives. Six études ont comporté plus de 50 cas [AVRIL1996] [ADLER1997] [SMITH1998] [UTECH1996] [GRECO2001] [SCHIRRMEISTER2001], la plus importante ayant porté sur 167 cas [UTECH1996]. L’exactitude globale a été autour de 86 % (valeurs extrêmes pour les 6 études les plus importantes : 77 à 93 %). La sensibilité et la valeur prédictive négative ont été autour de 87 % (79-100 %) et 90 % (84-100 %). La spécificité et la valeur prédictive positive ont été autour de 85 % (66-96 %) et 83 % (6395 %). Selon les critères d’interprétation choisis, il existe un compromis entre la sensibilité et la spécificité [UTECH1996] [ADLER1997] [GRECO2001] [HOH1999] [ODOHERTY2000]. Adler et Utech, privilégiant la sensibilité, ont obtenu une technique dont la valeur prédictive négative est supérieure à 95 % [UTECH1996] [ADLER1997]. Le but est, à terme, d’éviter le curage axillaire chez les patientes ayant des tumeurs T1 de moins de 20 mm, pour lesquelles le risque d’envahissement ganglionnaire est faible (5 à 30 %). Dans l’expérience d’Adler et al., une dissection axillaire négative aurait pu être évitée chez 22 des 32 patientes (68 %), au prix d’un seul faux négatif sur 20 curages positifs (5 %) [ADLER1997]. Pour l’équipe de Greco et al., la sensibilité a été plus faible chez les patientes T1 Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 94 alors que la spécificité est apparue plus faible chez les patientes T2 [GRECO2001]. Dans l’étude de Bombardieri et al. la technique utilisée pour 105 patientes N0 ou N1 aurait permis d’éviter le curage négatif chez 63 des 70 patientes (90 %) au prix de 5 faux négatifs sur 35 curages positifs (14 %) [BOMBARDIERI1998]. Pour l’équipe d’Avril et al., la TEP-FDG a présenté une sensibilité insuffisante pour la détection des adénopathies des tumeurs pT1 (33 %), lorsqu’il n’existait qu’un seul ganglion envahi (25 %) et n’a pu détecter aucun envahissement microscopique. D’autre part, la résolution a été insuffisante pour dénombrer les adénopathies métastatiques. Un examen TEP négatif ou positif ne permet donc pas d’éviter la dissection axillaire justifiée d’une part pour déterminer le nombre de métastases et la notion d’effraction capsulaire (dans le cas où ces facteurs pronostiques sont importants), et d’autre part pour le contrôle local de la maladie. La technique est surtout intéressante pour sa valeur prédictive positive dans les tumeurs invasives, pour détecter les adénopathies du sommet du creux axillaire (niveau III de Berg), sus- et rétro-claviculaires et mammaires internes non accessibles par le curage chirurgical ou par d’autres techniques d’imagerie [AVRIL1996] [FLANAGAN1998]. De plus, l’un des principaux avantages de l’examen TEP-FDG est qu’il permet de faire dans le même temps le bilan des métastases à distance situées dans le champ d’examen [WAHL1991A] [SCHEIDHAUER1996] [DEHDASHTI1995] [FLANAGAN1998] [WAHL2001] [GRECO1998] [BOMBARDIERI1998] [RIGO1998] [HOH1999] [ODOHERTY2000], retrouvant des métastases non suspectées chez 12 patientes sur 41 (29 %) [AVRIL1996]. 9.3.3.2. Mise à jour 2003 Une nouvelle série prospective sur 31 patientes atteintes d’un cancer du sein invasif a évalué les performances de la TEP-FDG dans le bilan de l’extension axillaire initiale. Les résultats de l’examen TEP-FDG ont été analysés en aveugle et chaque patient a ensuite subi une intervention chirurgicale (technique du ganglion sentinelle, tumorectomie ou mastectomie). Un curage ganglionnaire axillaire a été pratiqué chaque fois que des métastases ont été découvertes au niveau du ganglion sentinelle. La sensibilité de l’examen TEP-FDG a été de 43 % lorsque les résultats ont été comparés avec l’analyse histologique du ganglion sentinelle [GULLER2002]. L’étude de Danforth et al. a évalué les performances de la TEP-FDG dans le bilan de l’extension locale et régionale sur une série de 56 patientes [DANFORTH2002]. Pour les stades I et II (18 patientes), les résultats en termes de sensibilité ont été de 83 % pour la détection de la tumeur primaire et 43 % pour la détection de l’envahissement ganglionnaire axillaire. L’examen TEP n’a détecté aucun envahissement du sein controlatéral, de la peau ou de la chaîne mammaire interne chez ces 18 patientes. Pour les stades III et IV (28 patientes), la sensibilité a été de 90,5 % pour la détection de la tumeur primitive, 83 % pour le staging axillaire et 77 % pour la détection des modifications de la peau. Parmi les 28 patientes, 25 % ont présenté un examen TEP positif pour l’envahissement de la chaîne mammaire interne et la TEP a été négative chez la totalité concernant l’envahissement du sein controlatéral [DANFORTH2002]. Deux nouvelles études portant au total sur 99 patientes ont évalué les performances de la TEP-FDG pour le la détection de métastases osseuses [YANG2002] [OHTA2001]. Les résultats ont montré une sensibilité similaire entre la TEP et la scintigraphie osseuse et une exactitude supérieure pour l’examen TEP-FDG [YANG2002] [OHTA2001]. Une revue de la littérature publiée en 2001 a estimé l’impact thérapeutique de la TEP-FDG à 24 % sur la base des résultats retrouvés dans 4 études sur un total de 11 patients [GAMBHIR2001]. Une enquête prospective, réalisée par la même équipe, auprès des médecins de 160 patientes atteintes d’un cancer du sein a révélé que l’examen TEP-FDG avait changé à la fois la stadification initiale et la stratégie thérapeutique chez 30 % des patientes [YAP2001]. La nature des changement de prise en charge a été classée en 2 groupes : les changements “ intra-traitement ” qui définissent des changement concernant les modalités de traitement (dose d’irradiation, type de chimiothérapie, etc.) et les changement “ intertraitement ” qui correspondent à une modification du traitement (radiothérapie, chirurgie, chimiothérapie, pas de traitement, etc.). Le taux de réponse a été de 31 % et le stade clinique a été modifié chez 36 % des Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 95 patientes suite aux résultats de l’examen TEP-FDG, dont 28 % ont été sur-stadifiées et 8 % sous-stadifiées. Les taux de modifications intra et inter-traitement ont été respectivement de 28 % et 30 % [YAP2001]. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 96 Tableau 29. Cancers du sein. Performance de la TEP dans le diagnostic de l’invasion ganglionnaire axillaire : analyse par aisselle* Références Nombre d’aisselles † Se Sp VPP VPN Exact [TSE1992]‡ 10 4/7 3/3 4/4 6/6 7/10 [BASSA1996]‡ 16 10/13 3/3 10/10 3/6 13/16 [SCHEIDHAUER1996]‡ 18 (12 pT1, 2 pT2 et 9 pT3/4) 9/9 8/9 9/10 8/8 17/18 [AVRIL1996]‡ 51 (18 pT1 et 23 > pT1) 41 TM, 37 DA 19/24 26/27 19/20 26/31 45/51 [UTECH1996]‡ 124 44/44 60/80 44/46 60/60 104/124 [ADLER1997] 52 (9 T1b, 22 T1c et 20 > T2) 19/20 21/32 19/30 21/22 40/52 [SMITH1998]‡ 45 DA (7 T1, 14 T2, 24 T3-T4, TxN2) 14/16 28/29 14/15 28/30 42/45 [SCHIRRMEISTER2001]‡ 113 27/34 73/79 27/33 73/80 100/113 [GRECO2001]‡ 167 68/72 82/95 68/81 82/86 150/167 [GULLER2002] ‡ Mise à jour 2003 31 19pT1, 12 pT2 6/14 16/17 6/7 16/24 22/31 Total 627 *l’examen de références est l’histologie ; †aisselle homolatérale à une lésion mammaire connue. Le nombre de tumeurs malignes et de dissections axillaires chirurgicales a été précisé dans les études incluant des lésions mammaires bénignes ; ‡étude prospective ; DA : dissections axillaires ; Exact : exactitude ; pT : taille histologique ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; T : taille clinique ; TM : tumeur maligne ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 97 9.3.3.3. Conclusion Si la détection de la maladie microscopique reste actuellement impossible, la TEP-FDG apparaît comme l’une des rares techniques non invasives capable de faire le bilan d’extension locorégionale et métastatique lors du bilan initial d’un cancer mammaire. La TEP-FDG semble montrer des performances inférieures à la technique du ganglion sentinelle pour détecter la maladie microscopique ganglionnaire. L’apport de la TEP-FDG s’appuyant sur une technique de haute spécificité semble plus intéressant dans les tumeurs invasives (TxN1 et T ≥ 2) pour améliorer le bilan de l’extension ganglionnaire et métastatique initial et guider le choix des thérapeutiques adjuvantes (radiothérapie des aires sus-claviculaires ou mammaires internes et/ou chimiothérapie) ou éviter une mastectomie inutile. 9.3.3.4. Confrontation Les nouvelles données retrouvées sont cohérentes avec les données présentées dans le document initial et ne modifient ni la classification en Standards, Options et Recommandations, ni les niveaux de preuve associés. L’examen TEP-FDG reste contre-indiqué pour la détection de la maladie microscopique ganglionnaire devant la supériorité de la technique du ganglion sentinelle dans cette indication (Standard, niveau de preuve B2). Les nouvelles données confirment également la place de la TEP-FDG en Option pour le bilan de l’extension initiale des tumeurs invasives (niveau de preuve B2). SOR : bilan de l’extention initiale du cancer du sein Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans le bilan de l’extension initiale du cancer du sein Standard La TEP-FDG ne permet pas la détection de la maladie microscopique ganglionnaire (niveau de preuve B2). Option L’examen par TEP-FDG permet de faire le bilan de l’invasion locorégionale et métastatique des tumeurs invasives lors du bilan initial d’un cancer du sein (niveau de preuve B2). Recommandation La place de l’examen TEP-FDG dans le bilan d’extension des tumeurs invasives par rapport aux autres techniques disponibles doit être précisée par des études prospectives multicentriques et comparatives (accord d’experts). Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 98 9.3.4. Bilan des récidives locales ou métastatiques 9.3.4.1. Document initial 2002 Bien que relativement peu d’études (n = 7) aient été publiées, le diagnostic des récidives et des métastases au cours du suivi serait pour certains l’une des indications potentielles majeures de l’examen par TEPFDG. Dans les expériences de Moon [MOON1998] et de Bender [BENDER1997], la TEP-FDG a permis de détecter respectivement 41 et 66 sites de récidives ou métastases chez 29/57 et 60/75 patientes. Pour Moon et al., la sensibilité et la spécificité ont été respectivement de 93 et 79 % avec des valeurs prédictives positive et négative de 82 et 92 % [MOON1998]. Bender et al. ont retrouvé des performances équivalentes et ont pu comparer les performances du FDG à celles de l’imagerie conventionnelle par IRM ou TDM chez 63 patientes [BENDER1997]. L’équipe de Pecking et al. a rapporté que l’examen FDG par technologie TEDC permettait de localiser le site de la récidive chez 86 % des 119 patientes ayant une suspicion de maladie occulte du fait de l’élévation du marqueur CA 15-3, alors que le bilan usuel par mammographie, radiographie pulmonaire, scintigraphie osseuse et échographie hépatique était négatif [PECKING2001A]. - Le diagnostic précoce d’une récidive locale peut permettre une exérèse curative. L’examen clinique et la mammographie annuelle sont la base de la surveillance [MAURIAC2001]. Cependant, l’examen clinique et la mammographie d’un sein traité sont peu spécifiques. L’échographie et l’IRM sont utiles dans ce contexte. Les études ci-dessous suggèrent que la TEP-FDG mérite d’être comparée à l’IRM dans cette indication. Pour Bender et al., imagerie conventionnelle et TEP-FDG ont été complémentaires pour la détection de 14 et 11 récidives locales sur 15 [BENDER1997]. Dans l’étude de Hataway et al., le FDG a identifié 9 récidives locorégionales sur 9 alors que l’IRM est restée indéterminée pour 4 récidives axillaires ou pariétales [HATHAWAY1999]. Dans l’étude de Ahmad et al., la TEP-FDG a permis de détecter 14 récidives axillaires chez 19 patientes “ douloureuses ” alors que la TDM est restée négative ou non conclusive chez 6 d’entre elles, aidant ainsi au diagnostic différentiel avec la plexite radique [AHMAD1999]. Pour Pecking et al., la TEDC-FDG a permis de visualiser 16 récidives locorégionales [PECKING2001A]. - Le diagnostic précoce des métastases, voire même le suivi des marqueurs, est plus controversé car il n’existe actuellement pas de bénéfice démontré en termes de survie au fait de traiter précocement ces métastases [ANON1994] [ROSSELLIDELTURC1994] [MAURIAC2001]. Beaucoup hésitent également à traiter sans cibles visualisées par une technique d’imagerie. Or les techniques conventionnelles sont, par définition, en défaut dans un contexte de maladie occulte. Les études publiées en 1994 reposaient cependant sur la découverte des métastases à un stade déjà avancé puisqu’elles sont détectées par radiographie, mammographie ou échographie alors que la maladie microscopique était déjà généralisée et ne comportait pas le suivi des marqueurs [ANON1994] [ROSSELLIDELTURC1994]. Deux autres études ont suggèré à l’inverse que le fait de débuter un traitement général dès l’élévation des marqueurs tumoraux, améliorait la survie (43 % à 6 ans chez les patientes traitées dès l’élévation de la concentration sérique des marqueurs contre 23 % chez les patientes traitées sur confirmation radiologique [NICOLINI1997]) ce qui est en accord avec le fait que la maladie cancéreuse doit être traitée à un stade où la masse tumorale est la plus faible possible [JAGER1991] [NICOLINI1997]. Les indications de la TEP-FDG pour la détection précoce des récidives (en comparaison avec l’IRM) et des métastases du cancer du sein, et l’impact sur le devenir des patientes doivent être précisés par des études prospectives multicentriques et comparatives. Pour Bender et al., la TEP-FDG a été plus performante que l’imagerie conventionnelle pour 21/22 adénopathies, 13/13 métastases osseuses et 2/2 localisations hépatiques alors que ces techniques sont équivalentes pour 5/6 localisations pulmonaires [BENDER1997]. Dans l’étude de Eubank et al. chez 73 patientes, la TEP-FDG a été particulièrement performante pour visualiser les localisations médiastinales et mammaires internes avec une sensibilité de 85 % versus 54 % pour la TDM [EUBANK2001]. Dans l’étude de Pecking et al., la TEDC-FDG a permis de localiser 47 adénopathies thoraciques, 15 localisations pulmonaires, 36 localisations abdominales et 19 localisations osseuses alors que l’imagerie conventionnelle était encore négative [PECKING2001A]. Cependant, les métastases osseuses peuvent être source de faux Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 99 négatifs [MOON1998]. Cook et al. ont comparé l’efficacité de la TEP-FDG et de la scintigraphie osseuse classique chez 33 patientes et ont rapporté que la TEP montrait globalement plus de lésions (14,1 versus 7,8 en moyenne) mais que les lésions ostéolytiques captaient le FDG avec une intensité plus importante que les lésions ostéoblastiques (SUV moyenne 6,77 versus 0,95) et étaient associées à un pronostic de survie plus faible [COOK1998]. Par ailleurs, l’efficacité de la TEP-FDG pour le diagnostic des métastases cérébrales est limitée par la fixation cérébrale physiologique et l’examen de cette région n’est pas recommandé de manière systématique [LARCOS1996] (chapitre 6.3. Biodistribution). 9.3.4.2. Mise à jour 2003 Six nouvelles études (3 études prospectives et 3 études rétrospectives) ont évalué les performances de la TEP-FDG pour diagnostiquer les récidives de cancer du sein [KIM2001] [TOFIGHI2002] [SUAREZ2002] [KAMEL2003] [GALLOWITSCH2003] [SIGGELKOW2003]. Deux études prospectives ont porté sur des séries de 27 patientes traitées pour un cancer du sein et présentant une suspicion de récidive [KIM2001] [TOFIGHI2002]. Dans l’étude de Kim et al. la sensibilité, la spécificité et l’exactitude diagnostique de l’examen TEP-FDG ont été respectivement de 94 %, 80 % et 89 % dans l’analyse par patient et 96 %, 85 % et 93 % dans l’analyse par lésion (n = 61) [KIM2001]. Dans l’étude de Tofighi et al. les performances de la TEP-FDG ont été comparées à celles de l’imagerie conventionnelle et ont montré des résultats en faveur de l’examen TEP pour le diagnostic de récidive locorégionale (sensibilité de 100 % pour la TEP versus 67 % pour le scanner). En revanche, les performances de la TEP-FDG et des techniques d’imagerie conventionnelle ont été identiques pour la détection des métastases (sensibilités de 63 % et 67 % pour les métastases hépatiques et 100 % et 67 % pour les métastases osseuses [TOFIGHI2002]. Dans une étude rétrospective publiée en 2003 sur 60 patientes présentant une suspicion de récidive de cancers du sein, l’examen TEP-FDG a montré une sensibilité, une spécificité et une exactitude respectives de 89 %, 84 % et 87 % pour le diagnostic de récidive locorégionale (par comparaison avec les résultats histologiques) [KAMEL2003]. Pour la détection des métastases à distance, les performance de la TEP en termes de sensibilité, spécificité et exactitude ont été de 100 %, 97 % et 98 % respectivement. Une seconde étude rétrospective sur une série de 62 patientes opérées d’un cancer du sein et présentant une suspicion de récidive a comparé les performances de la TEP-FDG avec celles de l’imagerie conventionnelle (mammographie, échographie, scanner, IRM, radiographie et scintigraphie osseuse) [GALLOWITSCH2003]. L’analyse par patiente a montré des performances plus élevées pour la TEP-FDG (respectivement 97 %, 82 %, 87 %, 96 % et 90 % pour la sensibilité, la spécificité, la VPP, la VPN et l’exactitude versus 84 %, 60 %, 73 %, 75 % et 74 % pour les techniques d’imagerie conventionnelles). L’analyse par lésion a montré que l’examen TEP permettait de détecter davantage de métastases ganglionnaires (84 versus 23 ; p < 0,05) mais moins de métastases osseuses (61 versus 97 ; p < 0,05). La TEP FDG a modifié le stade de la maladie chez 22 % des patientes et la stratégie thérapeutique chez 21 % d’entre elles. Une troisième étude rétrospective sur 57 patientes a comparé les performances de la TEP-FDG avec celles de l’imagerie conventionnelle (scanner, IRM, radiographie et échographie) [SIGGELKOW2003]. Sur 27 patientes suspectes de récidive ou de métastase, la TEP-FDG a permis d’en diagnostiquer 25. Au total, la sensibilité, la spécificité, la VPP et la VPN de l’examen TEP-FDG ont été respectivement de 89 %, 86 %, 96 % et 80 % versus 23 % ; 100 %, 100 % et 23 % pour la mammographie, versus 68 %, 83 %, 93 % et 45 % pour l’échographie, versus 90 %, 100 %, 100 % et 67 % pour le scanner, versus 40 %, 80 %, 86 % et 31 % pour la scintigraphie osseuse. La TEP-FDG a modifié la stratégie thérapeutique chez 18 % des patientes suspectes de récidives. Dans l’étude prospective de Suarez et al. publiée en 2002 sur 38 patientes présentant une élévation du taux de CA 15-3 et/ou d’ACE, l’association du dosage des marqueurs tumoraux sériques et de l’examen TEPFDG a montré une sensibilité de 92 %, une spécificité de 75 %, une VPP de 89 %, une VPN de 82 % et une exactitude de 87 % pour le diagnostic de récidive [SUAREZ2002]. Dans une analyse en sous-groupes de l’étude rétrospective de Gallowitsch et al., la sensibilité, la spécificité, la VPP, la VPN et l’exactitude de la TEP-FDG ont été respectivement de 96 %, 75 %, 92 %, 86 % et 90 % chez les patientes présentant un taux sérique élévé de marqueurs tumoraux (ACE ou CA 15Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 100 3) versus 87 %, 88 %, 95 %, 70 % et 87 % pour les techniques d’imagerie conventionnelles (mammographie, échographie, scanner, IRM, radiographie et scintigraphie osseuse). Pour les 31 patientes présentant un taux sérique normal de marqueurs tumoraux, les performances de la TEP-FDG ont été plus élevées que celles de l’imagerie conventionnelle (sensibilité, spécificité, VPP, VPN et exactitude respectives de 100 %, 85 %, 79 %, 100 % et 90 % versus 80 %, 50 % 50 %, 80 % et 62 %) [GALLOWITSCH2003]. De même, l’étude rétrospective de Kamel et al. a montré que l’examen TEP-FDG pouvait être plus sensible que le dosage du CA 15-3 pour le diagnostic de récidive [KAMEL2003]. Parmi les 19 patientes pour lesquelles la récidive a été confirmée sur la base des résultats histologiques, les résultats de la TEP-FDG et du dosage de CA 15-3 ont été concordants chez 11 patientes (élévation du taux de CA 15-3 (environ 232 U/mL) et images TEP positives). Huit patientes n’ont pas présenté d’élévation du taux de CA 15-3 (16,6 ± 1,6 U/mL) alors que l’examen TEP-FDG a été positif. 9.3.4.3. Conclusion L’examen TEP-FDG semble globalement plus performant et au minimum complémentaire de l’imagerie conventionnelle pour la localisation précoce des sites de récidives ou des métastases notamment en cas de suspicion de maladie occulte, voire même avant l’élévation des marqueurs. Les deux écueils principaux de cette technique sont la maladie microscopique notamment pulmonaire et les métastases osseuses ostéoblastiques. L’intérêt est qu’elle permet une exploration du corps entier. L’impact de cette détection précoce sur le devenir à long terme des patientes reste à évaluer. L’association de la TEP-FDG et des marqueurs tumoraux semble permettre une détection précoce de la maladie occulte. 9.3.4.4. Confrontation Les nouvelles données retrouvées sont cohérentes avec les données présentées dans le document initial et ne modifient ni la classification en Standards, Options et Recommandations, ni les niveaux de preuve associés. L’examen TEP-FDG reste une alternative en cas de suspicion de récidive locale ou métastatique du cancer du sein (niveau de preuve B2). Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 101 SOR : bilan des récidives locales ou métastatiques du cancer du sein Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans le bilan des récidives et métastases du cancer du sein Standard Il n’y a pas d’attitude standard. Option L’examen par TEP-FDG peut être proposé en cas de suspicion de récidives locales ou métastatiques (niveau de preuve B2). Recommandations Les indications de la TEP-FDG pour la détection précoce des récidives (en comparaison avec l’IRM) et des métastases du cancer du sein et l’impact sur le devenir des patientes doivent être précisés par des études prospectives multicentriques et comparatives (accord d’experts). 9.3.5. Évaluation de la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante 9.3.5.1. Document initial 2002 Les données de la littérature portent sur 104 patientes et sont rapportées par 6 équipes [CHAIKEN1993] [WAHL1993] [JANSSON1995] [MORTIMER1996] [SMITH2000] [SCHELLING2000]. Les données de l’étude de Chaiken et al. n’ont porté que sur 4 patientes [CHAIKEN1993]. L’équipe de Whal et al. a rapporté par analyse du SUV (analyse compartimentale de l’influx et de la phosphorylation), que la captation du FDG était significativement diminuée chez 8 répondeurs sur 11 traités par chimiothérapie dès le 8e jour et jusqu’au 63e jour alors que la taille tumorale ne variait pas et que cette captation n’a pas diminué chez les 3 non répondeurs [WAHL1993]. Jansson et al. ont rapporté que chez 7 patientes étudiées par TEP-FDG, une diminution du SUV dès la fin de la première cure de chimiothérapie chez 5 répondeurs sur 6 et seulement après la troisième cure chez la sixième patiente ayant répondu à la chimiothérapie, alors que la captation a augmenté chez une patiente non répondeur [JANSSON1995]. Smith et Schelling ont montré que la réponse à la chimiothérapie pouvait être prédite par une diminution du SUV après la première cure de chimiothérapie avec une sensibilité de 90 et 100 % et une spécificité de 74 et 85 % respectivement chez 30 et 22 patientes [SMITH2000] [SCHELLING2000]. À l’inverse, Mortimer et al. n’ont mis en évidence aucune corrélation entre les données du FDG et la réponse tumorale chez 30 patientes [MORTIMER1996]. 9.3.5.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. 9.3.5.3. Conclusion Les données de la littérature sont insuffisantes pour permettre de conclure sur les performances de l’examen TEP-FDG pour l’évaluation précoce de la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante des cancers du sein. L’apport de l’examen TEP-FDG, privilégiant une mesure quantitative, mérite d’être proposé dans Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 102 le cadre d’études prospectives pour l’évaluation précoce de la réponse à une chimiothérapie néoadjuvante qui reste l’un des problèmes de sénologie non résolu par l’imagerie conventionnelle. 9.3.5.4. Confrontation En l’absence de nouvelles données sur la place de la TEP dans cette indication, les Standards, Options et Recommandations établis dans le document initial et les niveaux de preuve associés ne sont pas modifiés. La place de la TEP-FDG dans l’évaluation de la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante chez les patientes atteinte d’un cancer du sein reste une indication à confirmer dans le cadre de protocoles évalués (niveau de preuve D). SOR : évaluation de la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante du cancer du sein Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans l’évaluation de la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante du cancer du sein Standard Il n’y a pas d’attitude standard. Indications à confirmer dans le cadre de protocoles évalués Les indications de l’examen doivent être précisées par des études prospectives multicentriques et comparatives (niveau de preuve D). 9.3.6. Évaluation de la maladie résiduelle en fin de traitement 9.3.6.1. Document initial 2002 La place de la TEP-FDG dans cette indication n’a pas été abordée spécifiquement lors de l’élaboration initiale du document. 9.3.6.2. Mise à jour 2003 Deux nouvelles études ont évalué la place de la TEP-FDG dans l’évaluation de la maladie résiduelle chez des patientes traitées pour un cancer du sein [BURCOMBE2002] [VRANJESEVIC2002]. Burcombe et al. ont évalué sur 10 patientes les performances de la TEP-FDG pour l’évaluation de la réponse histologique complète après chimiothérapie néoadjuvante au niveau mammaire et axillaire. Sur 9 patientes qui présentaient une tumeur résiduelle, 3 semblaient en réponse complète sur la base des critères de l’imagerie conventionnelle (échographie et/ou mammographie) et 6 patientes étaient en réponse partielle. Seule 1 patiente s’est avérée réellement en réponse complète par la suite. La TEP-FDG a été négative dans tous les cas [BURCOMBE2002]. En revanche, l’étude de Vranjesevic et al. a montré que la TEP-FDG permettait, après traitement complet, de prédire de manière plus fiable que l’ensemble des examens conventionnels la survie sans événements chez 61 patientes (exactitude 90 % versus 75 % ; p = 0,04), [VRANJESEVIC2002]. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 103 9.3.6.3. Conclusion Les données de la littérature sont insuffisantes pour conclure sur les performances de l’examen TEP-FDG pour l’évaluation de la maladie résiduelle dans les cancers du sein. 9.3.6.4. Confrontation Aucune donnée sur l’utilisation de la TEP-FDG pour l’évaluation de la maladie résiduelle dans les cancers du sein n’était présentée dans le document initial 2002. Les nouvelles données retrouvées ne permettent pas d’établir des Standards ou des Options mais permettent de définir une indication émergente de la TEP, à confirmer dans le cadre de protocoles qui devront mesurer l’intérêt de la TEP pour l’évaluation de la maladie résiduelle (niveau de preuve C). SOR : évaluation de la maladie résiduelle dans les cancers du sein Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans l’évaluation de la maladie résiduelle dans les cancers du sein Standard, Option Il n’y a pas d’attitude standard, ni d’option. Indication à confirmer dans le cadre de protocoles évalués La TEP-FDG peut être proposée pour l’évaluation de la maladie résiduelle dans le cadre de protocoles évalués (niveau de preuve C). 9.4. Cancer de l’ovaire 9.4.1. Document initial 2002 Le cancer de l’ovaire reste une cause majeure de mortalité des patientes traitées pour une tumeur gynécologique. Les techniques d’imagerie conventionnelle ne sont pas actuellement optimales pour effectuer le diagnostic de cancer de l’ovaire et le bilan de l’extension tumorale, lesquels sont souvent réalisés au cours de l’intervention chirurgicale. La récidive du cancer de l’ovaire est également difficilement identifiable par imagerie conventionnelle, d’autant qu’il existe des remaniements postchirurgicaux au niveau du pelvis et de l’abdomen. Une récidive est souvent suspectée au niveau d’une augmentation isolée de la concentration sérique des marqueurs tumoraux. La sensibilité élevée de la TEPFDG pour la détection du tissu néoplasique pourrait permettre d’optimiser le bilan préchirurgical et la détection de récidive, voire d’éviter une chirurgie de réévaluation dite de “ second regard ” après un premier traitement. La recherche bibliographique a permis de retenir 9 articles [HUBNER1993] [KARLAN1993] [CASEY1994] [BOHDIEWICZ1995] [YUAN1999] [WANG2000] [GRAB2000] [KUBIKHUCH2000] [PECKING2001]. Compte tenu de l’évolution rapide des publications sur ce sujet, 7 références publiées uniquement sous forme de résumés ont également été retenues [BAUM1998] [SHANKAR1998] [GARCIA1999] [LIEBERMAN1999] [TORIZUKA2000A] [KERROU2000] [TURKALOW2000]. Les résultats sont présentés dans le Tableau 30. Les différentes études concernant les performances de la TEP-FDG dans le cancer de l’ovaire ont été effectuées sur un nombre restreint de patientes, avec parfois des méthodologies d’acquisition variables. Certaines équipes préconisent en effet la réalisation d’images précoces ou le sondage vésical systématique. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 104 L’analyse des études de Hubner, Karlan, Baum, Shankar, Garcia, Torizuka et Kubikhuch montre que sur un ensemble de 154 patientes, la TEP-FDG a de bonnes performances pour la détection du tissu néoplasique d’origine ovarienne. La sensibilité a varié de 55 à 100 %, la spécificité de 50 à 100 %, la valeur prédictive positive de 80 à 100 %, la valeur prédictive négative de 17 à 100 % et l’exactitude de 58 à 100 %. La TEP-FDG permet de détecter une récidive alors que l’imagerie conventionnelle par TDM reste négative [HUBNER1993] [GARCIA1999], même avant l’élévation de la concentration sérique des marqueurs [GARCIA1999]. Les équipes de Lieberman, Kerrou et Pecking ont rapporté une sensibilité de 95 à 100 % pour la détection des récidives par technologie TEDC respectivement chez 19, 11 et 69 patientes [LIEBERMAN1999] [KERROU2000] [PECKING2001]. La maladie microscopique reste toutefois une source de résultats faussement négatifs quelle que soit la technique utilisée (TEP-FDG ou TDM), la carcinose péritonéale microscopique n’étant détectée par la TEP-FDG que dans 7 cas sur 16 (sensibilité de 44 %) dans l’expérience de Turkalow et al. [TURKALOW2000] et semblant être mieux visualisée par immunoscintigraphie [BOHDIEWICZ1995]. 9.4.2. Mise à jour 2003 Cinq nouvelles études (3 études prospectives et 2 études rétrospectives) portant sur un total de 210 patientes ont évalué les performances de la TEP-FDG dans le bilan des récidives de cancers ovariens [TORIZUKA2002] [NAKAMOTO2001] [YEN2001] [ZIMNY2001] [CHO2002] (Tableau 31). Deux des 3 études prospectives portant sur des séries de 24 et 25 patientes traitées par chirurgie pour un cancer de l’ovaire et présentant une suspicion de récidive, ont comparé les résultats de la TEP-FDG avec ceux du scanner et de l’IRM et du dosage du CA-125 [YEN2001] [TORIZUKA2002]. Dans l’étude de Yen et al., les résultats ont montré une sensibilité et une spécificité respectives de 91 % et 92 % pour l’examen TEP versus 91 % et 46 % pour l’imagerie conventionnelle versus 91 % et 77 % pour le dosage du CA-125. La TEP-FDG a présenté une spécificité significativement meilleure que l’imagerie conventionelle pour diagnostiquer la récidive (p < 0,05) [YEN2001]. Dans l’étude de Torizuka et al., la sensibilité et la spécificité ont été de 80 % et 100 % pour la TEP versus 55 % et 100 % pour l’imagerie conventionnelle versus 75 % et 100 % pour le dosage du CA-125. Dans cette étude l’examen TEP n’a pas montré des performances significativement différentes pour la TEP par rapport aux autres techniques diagnostiques [TORIZUKA2002]. La troisième étude a porté sur une série de 24 patientes prétraitées par chirurgie ou radiochimiothérapie pour un cancer de l’ovaire [NAKAMOTO2001]. Douze des 24 patientes présentaient une suspicion de récidive (groupe A) alors que les 12 autres patientes ne présentaient pas de récidive apparente sur la base de l’examen clinique (groupe B). Dans le groupe A, la sensibilité de la TEP-FDG a été de 80 %. Dans le groupe B, l’examen TEP-FDG a montré 8 vrais négatifs et 2 vrais positifs. L’analyse globale par patient a montré une sensibilité et une spécificité respectives de 73 % et 75 % pour l’imagerie conventionnelle versus 92 % et 100 % lorsque les résultats de l’examen TEP étaient ajoutés à ceux de l’imagerie conventionnelle [NAKAMOTO2001]. Les 2 études rétrospectives ont porté sur des séries de 31 et 54 patientes [ZIMNY2001] [CHO2002]. Dans une analyse gobale par lésions (n = 106), Zimny et al. ont montré une sensibilité et une spécificité respectives de 83 % et 83 %. La sensibilité a été de 96 % pour le sous-groupe de patients présentant une élévation du taux de CA-125 [ZIMNY2001]. L’étude de Cho et al. a comparé les performances de la TEPFDG à celles du scanner et a montré une sensibilité moins bonne pour la TEP (81 % versus 100 %) [CHO2002]. La localisation péritonéale des récidives peut expliquer ces résultats discordants par rapport aux autres études. Une étude réprospective sur 22 patientes montre d’ailleurs que la détection de la maladie péritonéale microscopique reste un écueil de l’examen TEP-FDG, la TEP s’avérant moins sensible que la chirurgie de “ second regard ” pour l’évaluation de la réponse histologique complète après chimiothérapie [ROSE2001]. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 105 Tableau 30. Cancers de l’ovaire. Performance de la TEP dans le diagnostic* Références Techniques Nombre de lésions Se Sp VPP VPN Exact [HUBNER1993]† TEP-FDG 30 TP 6 Rc 93 % 100 % 80 % 100 % 82 % 100 % 92 % 100 % 87 % 100 % [KARLAN1993]† TEP-FDG 12 Rc 55 % 100 % 100 % 17 % 58 % [BAUM1998]† TEP-FDG 15 Rc 86 % 100 % 100 % 33 % 87 % [SHANKAR1998]† TEP-FDG 39 Rc 92 % 85 % 92 % 85 % 90 % [GARCIA1999]† TEP-FDG 24 Rc 92 % 82 % 85 % 90 % 87 % [TORIZUKA2000A]† TEP-FDG 11 Rc 75 % 100 % 100 % 60 % 82 % [GRAB2000]† TEP-FDG 12 TP 58 % 80 % 28 % 93 % 77 % [KUBIKHUCH2000]† TEP-FDG 7 TP 10 Rc 100 % 100 % 67 % 50 % 80 % 89 % 100 % 100 % 86 % 90 % [LIEBERMAN1999]† TEDC-FDG 19 Rc 100 % np 100 % np 100 % [KERROU2000]† TEDC-FDG 11 Rc 100 % np 100 % np 100 % [PECKING2001]† TEDC-FDG 69 Rc 95 % 92 % 98 % 80 % 94 % *l’examen de référence est l’histologie ; †étude prospective ; Exact : exactitude ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; TEDC : tomographie d’émission par détection de coïncidence ; TP : tumeur primitive ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; Rc : récidive ; np : non précisé. Tableau 31. Cancers de l’ovaire. Diagnostic de récidive* Références Effectifs Techniques Se Sp VPP VPN Exact [NAKAMOTO2001] Mise à jour 2003 24 IC IC+TEP-FDG 73 % 92 % 75 % 100 % np np 73 % 94 % [YEN2001] Mise à jour 2003 24 TEP-FDG IC CA125 91 % 91 % 91 % 92 % 46 % 77 % np np 92 % 67 % 83 % [TORIZUKA2002] Mise à jour 2003 25 TEP-FDG IC CA125 80 % 55 % 75 % 100 % 100 % 100 % 94 % 92 % 100 % 55 % 36 % 50 % 84 % 64 % 80 % [ZIMNY2001] Mise à jour 2003 54 TEP-FDG 83 % 83 % 96 % 50 % 83 % [CHO2002] Mise à jour 2003 21 CT TEP-FDG CT+TEP-FDG 100 % 82 % 100 % 90 % 90 % 90 % 92 % 90 % 92 % 100 % 82 % 100 % 95 % 86 % 95 % Études prospectives Études rétrospectives *l’examen de référence est l’histologie ; CT : scanner ; IC : imagerie conventionnelle ; CA125 : dosage du CA125 ; np : non précisé. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 106 9.4.3. Conclusion L’examen TEP-FDG présente globalement de bonnes performances pour détecter les tissus néoplasiques d’origine ovarienne, mais les données de la littérature sont insuffisantes pour permettre de conclure sur les indications de la TEP-FDG dans le bilan préchirurgical et l’évaluation thérapeutique. Globalement, les performances de la TEP-FDG pour le diagnostic de récidives locales ou métastatiques semblent supérieures à celles de l’imagerie conventionnelle et l’intérêt de l’examen TEP dans cette indication, en complément de l’imagerie conventionelle, est confirmé. L’examen TEP-FDG semble cependant moins sensible que la chirurgie “ second regard ” en cas de carcinose péritonéale microscopique. 9.4.4. Confrontation Les nouvelles données identifiées sont cohérentes avec les données présentées dans le document initial et permettent de définir une nouvelle Option pour l’utilisation de la TEP-FDG en cas de suspicion de récidive locale ou métastatique (niveau de preuve B2). SOR : cancer de l’ovaire Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans la prise en charge des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire Standard Il n’y a pas d’attitude standard. Option L’examen TEP-FDG peut être proposé en cas de suspicion de récidives locales ou métastatiques en sachant que la maladie péritonéale microscopique peut être source de faux négatifs (niveau de preuve B2). Recommandation Les indications de l’examen par TEP-FDG dans le cancer de l’ovaire doivent être précisées par des études prospectives multicentriques et comparatives (accord d’experts). 9.5. Cancers de l’utérus et du vagin 9.5.1. Document initial 2002 La recherche bibliographique a permis d’identifier et de retenir 8 articles [SUGAWARA1999A] [UMESAKI2000] [UMESAKI2001] [ROSE1999] [KERR2001] [GRIGSBY2001] [REINHARDT2001] [NARAYAN2001] et une étude oubliée uniquement sous forme de résumé [KIM2000] concernant le cancer de l’utérus. Aucune donnée n’a été retrouvée concernant le cancer du vagin ni le cancer de l’endomètre. La problématique principale est le bilan d’extension des cancers du col de l’utérus puisque cette extension est difficile à évaluer par l’imagerie conventionnelle, qu’elle modifie le schéma thérapeutique et qu’elle représente l’un des facteurs pronostiques les plus importants. Par ailleurs, il existe peu d’études prospectives avec corrélation histologique puisqu’en cas d’extension extracervicale ou ganglionnaire le traitement fait appel à la radio-chimiothérapie avant la chirurgie. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 107 Trois études rétrospectives ont évalué les performances de la TEP-FDG dans le bilan de l’extension ganglionnaire [UMESAKI2000] [KERR2001] [GRIGSBY2001]. L’étude de Grisby et al. a porté sur 101 patientes et a montré que la TEP-FDG permettait de détecter des foyers suspects d’adénopathies pelviennes, para-aortiques et sus-claviculaires plus souvent que la TDM. Malgré l’absence de données histologiques, la spécificité de l’examen a été validée par la corrélation avec l’évolution à long terme des patientes [GRIGSBY2001]. Quatre études prospectives avec corrélation histologique ont porté sur un total de 112 patientes et ont obtenu des résultats comparables [SUGAWARA1999A] [ROSE1999] [REINHARDT2001] [NARAYAN2001]. Dans ces études, la TEP-FDG a été plus performante que la TDM et l’IRM pour le bilan de l’extension ganglionnaire pelvienne et latéro-aortique (Tableau 32) et aurait permis de modifier la taille des champs d’irradiation prévus initialement sur la base des résultats de l’imagerie conventionnelle seule [NARAYAN2001] [REINHARDT2001]. La TEP-FDG ne peut cependant pas visualiser l’atteinte ganglionnaire histologique microscopique notamment dans les territoires latéro-aortiques [NARAYAN2001]. Si ces données sont confirmées sur de plus larges séries, la TEP-FDG deviendrait un élément important du bilan des cancers du col de l’utérus, tant pour la définition des champs de radiothérapie que comme facteur pronostique. Deux études, dont l’une rapportée uniquement sous forme d’abstract, ont suggéré que la TEP-FDG pouvait également être utile pour le diagnostic des récidives des cancers du col de l’utérus [UMESAKI2000] [KIM2000]. Enfin, une étude portant sur 5 cas a suggéré que la TEP-FDG était utile pour le diagnostic des sarcomes utérins [UMESAKI2001]. 9.5.2. Mise à jour 2003 Quatre nouvelles études concernant le cancer du col de l’utérus ont été analysées. Deux études ont évalué les performances de la TEP-FDG pour l’évaluation de la maladie résiduelle en fin de traitement [NAKAMOTO2002] [GRIGSBY2003]. Dans la série de Nakamoto et al. portant sur 20 patientes, les sensibilité, spécificité et exactitude diagnostique de la TEP ont été de 100 %, 60 % et 70 % [NAKAMOTO2002]. Dans une étude rétrospective sur 76 patientes, la présence de foyers détectés par la TEP-FDG en fin de traitement a été le facteur pronostique de survie le plus significatif en analyse multivariée [GRIGSBY2003]. Deux études ont porté sur l’évaluation de l’examen TEP dans la détection des récidives [SUN2001] [BELHOCINE2002A]. La TEP-FDG a permis de détecter les sites de récidives locorégionales ou métastatiques chez 18 des 20 patients dans la série de Sun et al. [SUN2001] et chez 13 des 38 patientes en surveillance dans l’étude de Belhocine et al. [BELHOCINE2002A] alors que les examens d’imagerie conventionnelle (radiographie, scanner et IRM) ont été négatifs. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 108 Tableau 32. Cancers du col de l’utérus. Performances dans le bilan ganglionnaire Références Effectifs Techniques Se Sp VPP VPN Exact Localisation ganglionnaire [ROSE1999]* 32 TEP-FDG 75 % 100 % 92 % 100 % 75 % 100 % 92 % 100 % np np GG PA GG Pelvis [SUGAWARA1999A]* 21 TEP-FDG TDM 86 % 57 % 100 % 100 % 86 % 57 % 91 % 77 % 94 % 82 % GG PA + GG Pelvis TEP-FDG 57 % np np np np GG PA TEP-FDG IRM 83 % 50 % 92 % np 91 % np 85 % np 88 % np GG Pelvis TEP-FDG IRM 91 % 73 % 100 % 83 % 100 % 67 % 96 % 87 % 97 % 80 % GG PA + GG pelvis [NARAYAN2001]* [REINHARDT2001]* 24 35 *étude prospective ; GG : ganglion ; PA : para-aortiques ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; Exact : exactitude ; np : non précisé. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 109 9.5.3. Conclusion Il n’y a pas de données disponibles dans la littérature concernant le cancer du vagin ou le cancer de l’endomètre. Concernant le cancer du col de l’utérus, les données de la littérature montrent les difficultés qu’il existe pour visualiser les tumeurs primitives et les adénopathies par l’examen TEP-FDG du fait de la fixation non spécifique du FDG au niveau des uretères, de la vessie et parfois du tractus digestif. La TEP-FDG s’avère cependant un examen sensible pour le bilan d’extension ganglionnaire et notamment plus performante que le scanner et l’IRM pour le bilan de l’extension ganglionnaire pelvienne et latéroaortique. 9.5.4. Confrontation Les nouvelles données identifiées sont cohérentes avec les données présentées dans le document initial et ne modifient ni la classification en Standards, Options et Recommandations, ni les niveaux de preuve associés. Ces nouvelles données ont cependant permis de définir 2 nouvelles indications de la TEP à confirmer par de plus larges études concernant la prise en charge des patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus. La place de la TEP-FDG pour l’évaluation de la maladie résiduelle en fin de traitement (niveau de preuve C) et pour la détection des récidives des cancers du col de l’utérus doit être confirmée dans le cadre de protocoles évalués (niveau de preuve C). SOR : cancers de l’utérus et du vagin Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans la prise en charge des patientes atteintes d’un cancer de l’utérus ou du vagin Standard La TEP-FDG n’est pas actuellement indiquée chez les patientes atteintes de cancer de l’endomètre en dehors de protocoles évalués. Option La TEP-FDG peut être proposée pour améliorer le bilan de l’extension ganglionnaire des cancers du col de l’utérus (niveau de preuve B2). Indications à confirmer dans le cadre de protocoles évalués L’examen TEP-FDG peut être utilisé pour l’évaluation de la maladie résiduelle en fin de traitement (niveau de preuve C) et pour la détection des récidives des cancers du col de l’utérus (niveau de preuve C) dans le cadre de protocoles évalués. Recommandation Les performances de la TEP-FDG pour les cancers du vagin et de l’endomètre doivent être précisées par des études prospectives multicentriques et comparatives (accord d’experts). Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 110 10. Cancers digestifs 10.1. Introduction Les cancers digestifs sont au premier rang en France par leur fréquence. Leur incidence annuelle, est d’environ 36 000 cancers colorectaux, 5 000 cancers oesophagiens, 7 000 cancers gastriques, 3 000 cancers du pancréas et 6 000 carcinomes hépatocellulaires [REMONTET2003]. Leur traitement repose essentiellement sur la chirurgie qui doit être pratiquée à un stade précoce pour offrir la meilleure chance de guérison [ADENIS1998] [BÉCOUARN1998] [DUCREUX1998]. La radiothérapie joue un rôle dans le contrôle local des cancers du rectum et de l’œsophage. Les cancers digestifs métastatiques sont dans l’ensemble non curables par la chimiothérapie seule, même si un taux de réponse intéressant, régulièrement supérieur à 40 %, est maintenant obtenu dans les cancers colorectaux, avec une amélioration significative de la durée et de la qualité de la survie. 10.2. Résultats de la recherche bibliographique 10.2.1. Document initial 2002 La recherche bibliographique a été conduite dans la base de données Medline® de 1991 à novembre 2001, selon l’équation de recherche présentée en annexe (Annexe 2. Stratégie de recherche bibliographique). Cette recherche a retrouvé 157 références. La méthodologie de la recherche bibliographique et les critères de sélection des publications sont présentés dans les chapitres 5.1. Stratégies de recherche bibliographique et 5.3. Critères de sélection au début du rapport. 10.2.2. Mise à jour 2003 Douze nouvelles références ont été retenues dans le cadre de la mise à jour 2003 : • 3 études ont concerné le cancer de l’œsophage [KATO2002] [FLAMEN2002] [KINKEL2002], • 2 études ont concerné le cancer de l’estomac [DEPOTTER2002] [KINKEL2002], • 3 études ont concerné le cancer du pancréas [PAPÓS2002] [JADVAR2001] [SPERTI2001], • 2 études ont concerné le carcinome hépatocellulaire [VERHOEF2002] [FRITSCHERRAVENS2001] • et 5 études ont concerné les cancers colorectaux [EVEN2002] [KALFF2002] [ARULAMPALAM2001] [KINKEL2002]. Aucune nouvelle donnée n’a été retrouvée sur le thème des tumeurs neuroendocrines en dehors d’un projet de synthèse en cours d’élaboration par le Swedish council on technology assessment in health care (SBU) (http://www.sbu.se/www/index.asp). 10.3. Cancer de l’œsophage 10.3.1. Évaluation préopératoire du stade 10.3.1.1. Document initial 2002 Le diagnostic et le bilan d’extension du cancer de l’œsophage reposent actuellement sur l’endoscopie, l’écho-endoscopie et la tomodensitométrie. Le statut ganglionnaire influe sur le choix du traitement locorégional basé sur la chirurgie (stades I et II) ou sur la radio-chimiothérapie (stade III). Un stade IV (métastases ganglionnaires à distance et/ou métastases viscérales) exclut en principe une chirurgie radicale et oriente vers une approche purement palliative. La tomodensitométrie et l’écho-endoscopie ont une mauvaise sensibilité pour la détection des adénopathies métastatiques. La TEP-FDG, examen non invasif, améliore-t-elle la détermination du stade ? Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 111 Sept études prospectives ont été retrouvées dans la littérature et sont présentées dans le Tableau 33. Dans l’étude de Luketich et al., la détection des métastases ganglionnaires médiastinales a été médiocre (sensibilité 45 %, spécificité 100 %), surtout lorsqu’elles étaient de taille inférieure à 10 mm. En revanche, la sensibilité a été meilleure (88 %) pour la détection des métastases à distance, non détectées par la TDM, ce qui a permis d’éviter une intervention inutile chez 20 % des patients [LUKETICH1997]. Pour Block et al., la détection de la tumeur primaire par la TEP-FDG a été excellente (56/58), de même que la détection des métastases à distance (17/17), alors que la TDM n’en a détecté que 5 sur 17. En revanche, la sensibilité de la TEP-FDG a été médiocre pour la détection de l’atteinte ganglionnaire médiastinale (11/21), bien que meilleure que celle de la tomodensitométrie (6/21) [BLOCK1997]. Des conclusions proches ont été tirées par Rankin et al. qui ont détecté 25/25 tumeurs primaires par TEP-FDG (24/25 pour la TDM), mais seulement 3 atteintes ganglionnaires médiastinales sur 8 (4/8 pour la TDM) et 1 atteinte paragastrique sur 9 (5/9 pour la TDM) [RANKIN1998]. Meltzer et al. ont comparé TEP-FDG et TDM avec des critères d’interprétation plus ou moins sévères pour la détection des adénopathies médiastinales malignes. La TEP-FDG a été moins sensible que la TDM (35-41 % versus 63-87 %) mais plus spécifique (90 % versus 14-43 %). La TEP-FDG a été plus sensible et plus spécifique pour la détection des métastases à distance [MELTZER2000]. Des résultats opposés ont été présentés par Choi et al. qui ont calculé une valeur prédictive positive de 83 % pour la TEP-FDG versus 60 % pour la TDM concernant le statut ganglionnaire [CHOI2000]. Flamen et al. ont étudié la valeur diagnostique additionnelle de la TEP-FDG par rapport à la combinaison tomodensitométrie/écho-endoscopie (TDM/EUS). La sensibilité de la TEP-FDG a été élevée pour la détection de la tumeur primaire (95 %) ; les faux négatifs correspondaient à des stades T1. En cas d’envahissement des structures ou organes adjacents, l’exérèse chirurgicale n’a pas apporté de bénéfice ; la TEP ne peut pas remplacer l’echo-endoscopie pour déterminer la profondeur de l’invasion pariétale. Pour les adénopathies situées à proximité de la tumeur, la sensibilité de la TEP-FDG a été moindre que celle de la combinaison TDM/EUS (33 versus 81 %) mais la spécificité a été meilleure (89 versus 67 %). Pour les adénopathies à distance, la sensibilité des deux méthodes a été assez faible (43 et 46 %) mais avec une spécificité élevée (98 et 90 %). Pour ces auteurs, la TEP-FDG a eu une valeur diagnostique additionnelle (+ 24 %) par rapport à la combinaison classique TDM/EUS en permettant une meilleure prédiction préopératoire des stades IV [FLAMEN2000]. Lightdale et al. ont commenté l’article de Flamen et ont conclu que les trois méthodes étaient très complémentaires et utiles, notamment pour affirmer l’existence d’un stade IV qui contre-indique une approche chirurgicale exclusive. Pour les cancers opérables, la sensibilité des trois méthodes est restée insuffisante et n’a pu remplacer l’analyse histologique. La sensibilité de la TEP-FDG a notamment été insuffisante pour les adénopathies de taille inférieure à 10 mm. De plus, les limites de la résolution spatiale n’ont pas permis de différencier facilement la tumeur primaire des adénopathies de proximité [LIGHTDALE2000]. Kim et al. ont rapporté une meilleure sensibilité de la TEP-FDG (52 %) pour la détection des adénopathies par rapport à la TDM seule (15 %) et concluent que la TEP-FDG améliore la détermination préopératoire du stade des cancers de l’œsophage [KIM2001A]. Kobori et al. ont utilisé conjointement la TEP avec deux traceurs, le FDG et la [11C]-choline [KOBORI1999]. Cette dernière s’incorpore dans les phospholipides membranaires des cellules à renouvellement rapide. Les résultats ont été confrontés à l’examen histologique obtenu après oesophagectomie. La détection des petites tumeurs (T1) a été meilleure avec la [11C]-choline (15/16) qu’avec le FDG (6/16). Pour les tumeurs de taille supérieure (T2-T4), la sensibilité des deux traceurs a été comparable (16/17 pour la choline, 17/17 pour le FDG). La [11C]-choline a été plus sensible (28/32) que le FDG (11/32) pour la détection de l’atteinte ganglionnaire médiastinale. La taille minimale des adénopathies détectées par la TEP a été de 4 mm avec la [11C]-choline et de 8 mm avec le [18F]-FDG. La TEP-choline a été inopérante pour la détection des adénopathies de l’abdomen supérieur (0/14) du fait de la captation marquée du traceur par le foie. Pour cette région, la sensibilité du FDG a été satisfaisante (11/14). Les auteurs recommandent l’utilisation combinée des deux traceurs pour l’évaluation préopératoire optimale de l’atteinte ganglionnaire. 10.3.1.2. Mise à jour 2003 Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 112 Une nouvelle série rétrospective sur 32 patients a comparé les performances de la TEP-FDG et du scanner pour le staging préopératoire des patients porteurs d’un cancer de l’œsophage [KATO2002]. Pour la stadification ganglionnaire, l’examen TEP a présenté une sensibilité de 78 %, une spécificité de 93 % et une exactitude de 84 % versus 61 %, 71 % et 66 % pour le scanner (Tableau 33). Globalement la TEP a montré de meilleurs résultats pour les tumeurs localisées dans la région du cou, le haut du thorax et les régions abdominales. La plus petite métastase détectée par la TEP a été de 6 mm et la taille moyenne des métastases ganglionnaires détectées par la TEP a été de 7,3 mm. La méta-analyse de Kinkel et al. a porté sur 54 études prospectives ou rétrospectives publiées entre décembre 1985 et décembre 2000, qui ont évalué le scanner et/ou l’IRM et/ou l’écho-endoscopie et/ou la TEP-FDG pour détecter les métastases hépatiques chez des patients présentant une tumeur primitive localisée au niveau du côlon, du rectum, de l’œsophage ou de l’estomac [KINKEL2002]. Au total, 8 des 54 études ont évalué l’écho-endoscopie, 24 études ont évalué le scanner, 6 études ont évalué l’IRM et 7 études ont évalué la TEP-FDG. La sensibilité a été significativement plus élevée pour l’examen TEP par rapport aux autres techniques d’imagerie (respectivement 66 %, 70 % et 71 % pour l’écho-endoscopie, le scanner et l’IRM versus 90 % pour la TEP-FDG ; p < 0,05). Une analyse multivariée n’a pas montré d’influence de la localisation de la tumeur primitive sur les performances des techniques d’imagerie pour la détection des métastases hépatiques [KINKEL2002]. 10.3.2. Évaluation de la réponse au traitement et le diagnostic de récidives 10.3.2.1. Document initial 2002 Deux études ont concerné l’évaluation de la réponse au traitement [BRUCHER2001] [WEBER2001]. Brucher et al. ont utilisé la TEP-FDG pour évaluer la réponse à une chimioradiothérapie néoadjuvante des cancers de l’œsophage localement avancés (5-fluoro-uracile en perfusion continue pendant l’irradiation). Vingt-quatre des 27 patients inclus ont été opérés. Treize ont été jugés répondeurs (moins de 10 % de cellules malignes viables) et 11 non répondeurs. La captation du FDG a diminué de 72 % dans le groupe des répondeurs et de 42 % dans celui des non répondeurs. Les patients non répondeurs et ayant une moindre diminution de la captation du FDG ont eu une survie plus courte que les répondeurs [BRUCHER2001]. Cependant, la TEP-FDG n’a pas permis de déterminer si les réponses histologiques étaient complètes ; de ce fait, elle n’a donc pas permis de renoncer à une chirurgie si celle-ci devait compléter une radiochimiothérapie néoadjuvante. Weber et al. ont réalisé une TEP-FDG avant, puis 14 jours après la réalisation d’une première cure de polychimiothérapie à base de cisplatine chez 40 patients porteurs d’un adénocarcinome de la jonction oesogastrique [WEBER2001]. En choisissant un seuil de diminution de la captation du FDG de 35 %, les auteurs ont été capables de prédire la réponse clinique à 3 mois avec une sensibilité de 93 % et une spécificité de 95 %. L’absence de réponse métabolique à la chimiothérapie a été corrélée à une survie globale plus courte. Pour ces auteurs, une TEP-FDG précoce pourrait éviter la prolongation inutile d’un traitement inefficace et toxique. Une seule étude a été retrouvée concernant le diagnostic des récidives [FLAMEN2000A]. Flamen et al. ont utilisé la TEP-FDG pour le diagnostic de rechute des cancers de l’œsophage ou du cardia après une intervention à visée curative chez 33 patients. La sensibilité de la TEP-FDG a été de 100 % pour les récidives anastomotiques et de 94 % pour les récidives régionales ou à distance. Il faut cependant se méfier de faux positifs chez 4 patients ayant eu des dilatations endoscopiques pour des sténoses cicatricielles [FLAMEN2000A]. 10.3.2.2. Mise à jour 2003 Une nouvelle étude prospective sur une série 36 patients porteurs d’un cancer de l’œsophage localement avancé a concerné l’utilisation de la TEP-FDG pour l’évaluation de la réponse à la radiochimiothérapie néoadjuvante [FLAMEN2002]. Les auteurs ont comparé les résultats de l’imagerie TEP-FDG et ceux de l’histologie suite à l’oesophagectomie transthoracique réalisée pendant la phase d’induction. Une forte corrélation a été constatée entre l’extension de l’envahissement ganglionnaire visualisée par la TEP avant le traitement d’induction et le taux de réponse à la radiochimiothérapie néoadjuvante (p = 0,001). Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 113 La concordance entre l’histologie et la TEP a été de 78 % et la survie médiane des patients classés bon répondeurs par la TEP a été de 16,3 mois versus 6,4 mois pour les patients classés non répondeurs [FLAMEN2002]. En analyse multivariée, la TEP-FDG est apparue comme un facteur pronostique plus performant sur la survie globale (p = 0,002), que l’extension de l’envahissement ganglionnaire évaluée par la TEP avant la radiochimiothérapie d’induction (p = 0,087). Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 114 Tableau 33. Cancers de l’œsophage et du cardia. Performances dans le bilan d’extension Références Effectifs Techniques Tumeurs Primaires Ganglions médiastinaux Métastases à distance Se Sp Se Sp Se Sp TEP-FDG np np 45 % 100 % 88 % 93 % TEP-FDG 97 % 100 % 52 % np 100 % np TDM np np 28 % np 29 % np Études prospectives [LUKETICH1997] 35 [BLOCK1997] 58 [FLANAGAN1997] 36 [RANKIN1998] 19 [MELTZER2000] 47 [CHOI2000] 48 [FLAMEN2000] 74 43 oeso 31 cardia [KIM2001A] 50 TEP-FDG 100 % 100 % 76 % np np np TDM np np 45 % np np np TEP-FDG 100 % 100 % 37 % np 7/9 np TDM 96 % 100 % 50 % np 2/9 np TEP-FDG np np 35-41 % 90 % 70 % 90 % TDM np np 63-87 % 14-43 % 20 % np TEP-FDG np np 57 % 97 % np np TDM np np 18 % 99 % np np TEP-FDG 95 % np 33 % 89 % 43 % 98 % TDM + EUS 100 % np 81 % 67 % 46 % 90 % TEP-FDG 96 % np 52 % 94 % np np TDM 92 % np 15 % 96 % np np TEP-FDG np np 78 % 93 % np np TDM np np 61 % 71 % np np Études rétrospectives [KATO2002] Mise à jour 2003 32 TDM : tomodensitométrie (scanner) ; EUS : écho-endoscopie ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; oeso : tumeur de l’œsophage ; cardia : tumeur du cardia ; np : non précisé. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 115 10.3.3. Conclusion La TEP-FDG semble un examen performant pour réaliser le staging préopératoire, étape du diagnostic qui influe sur le choix du traitement locorégional fondé sur la chirurgie ou sur la radiochimiothérapie. Un examen TEP-FDG montrant des adénopathies à distance ou des métastases permet ainsi d’éviter une chirurgie inutile (niveau de preuve B2). Les performances de la TEP-FDG semblent supérieures à celles du scanner, de l’IRM et de l’écho-endoscopie pour la détection des métastases hépatiques (niveau de preuve A). Les résultats présentés dans la méta-analyse de Kinkel et al. ne précisent ni la proportion de patients porteurs d’une tumeur oesophagienne, ni les caractéristiques des patients et ne permettent donc pas d’étendre les conclusions de cette étude à l’ensemble des patients atteints d’un cancer de l’œsophage concernant l’intérêt de la TEP-FDG dans la recherche de métastases hépatiques. Par ailleurs, les performances de la TEP-FDG semblent limitées pour la détection des métastases ganglionnaires médiastinales. Les données de la littérature ne sont pas suffisantes pour conclure sur les performances de l’examen TEP-FDG pour l’évaluation de la réponse au traitement et le diagnosic de récidive. 10.3.4. Confrontation Les nouvelles données retrouvées concernant la place de la TEP-FDG dans la stadification préopératoire sont cohérentes avec les données présentées dans le document initial et ne modifient ni la classifications en Standards, Options et Recommandations, ni les niveaux de preuve associés. La TEP-FDG reste un Standard dans l’évaluation préthérapeutique du statut ganglionnaire et métastatique des cancers de l’œsophage (niveau de preuve B2). Les nouvelles données retrouvées concernant la place de la TEP-FDG pour l’évaluation précoce de la réponse au traitement ne sont pas suffisantes (une seule étude sur une série de 36 patients) pour établir une nouvelle Option dans cette indication. Les investigations dans ce sens doivent être poursuivies pour apporter de nouvelles preuves. SOR : cancer de l’œsophage Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans la prise en charge des patients atteints d’un cancer de l’œsophage Standard La TEP-FDG est indiquée, est complémentaire du scanner et de l’écho-endoscopie, pour l’évaluation préthérapeutique du statut ganglionnaire et métastatique des cancers de l’œsophage (niveau de preuve B2). Recommandation La place de la TEP-FDG dans l’évaluation de la réponse au traitement et le diagnostic de rechute reste à déterminer par des études prospectives (accord d’experts). Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 116 10.4. Cancer de l’estomac 10.4.1. Document initial 2002 Le cardia et l’estomac normal captent le FDG de manière variable d’un individu à l’autre. Cette fixation est habituellement moins intense qu’une fixation tumorale et donne une image en anneau sur les coupes coronales [COOK1996] [NUNEZ1999] [SHREVE1999]. Il n’y a que peu d’études consacrées spécifiquement à cet organe ; 3 ont été retenues pour l’analyse [MCATEER1999] [HOFFMANN1999] [COUPER1998]. L’étude de McAteer et al. n’a porté que sur 16 cas d’adénocarcinomes de l’estomac et de l’œsophage [MCATEER1999]. La détection de la tumeur primaire a été constante mais l’évaluation de l’envahissement ganglionnaire n’a pas été satisfaisante. La pratique montre que les métastases hépatiques fixent habituellement le FDG. Dans l’étude de Hoffman et al., la TEP-FDG a manqué totalement de sensibilité pour la détection des lymphomes B de type MALT de bas grade, notamment ceux de l’estomac (0/10 patients) [HOFFMANN1999]. La sensibilité a été meilleure (6/6) pour les lymphomes gastriques de haut grade [RODRIGUEZ1997] (chapitre 13. Maladie de Hodgkin et les lymphomes non Hodgkiniens) Couper et al. ont utilisé la TEP-FDG pour évaluer la réponse à la chimiothérapie chez 14 patients porteurs de cancers de l’estomac ou de l’œsophage [COUPER1998]. La fixation du FDG a diminué chez les 4 patients répondeurs et augmenté chez 2 patients en progression. 10.4.2. Mise à jour 2003 Une nouvelle étude rétrospective sur 33 patients a évalué les performances de la TEP-FDG dans le diagnostic de récidive [DEPOTTER2002]. D’après les techniques de diagnostic conventionnelles (confirmation histologique ou radiologique et suivi), 20 des 33 patients présentaient une récidive. Une sensibilité de 70 % (14/20) et une spécificité de 69 % (9/13) ont été observées pour l’examen TEP-FDG avec des valeurs prédictives positives et négatives respectives de 78 % et 60 %. Les 6 faux négatifs observés présentaient tous des lésions intra-abdominales. Les résultats en termes de survie ont montré une survie plus longue pour le groupe de patients ayant présenté un examen TEP négatif par rapport aux patients avec un examen positif (21,9 mois ± 19 mois versus 9,2 mois ± 8,2 mois) [DEPOTTER2002]. La méta-analyse de Kinkel et al. a porté sur 54 études prospectives ou rétrospectives publiées entre décembre 1985 et décembre 2000, qui ont évalué le scanner et/ou l’IRM et/ou l’écho-endoscopie et/ou la TEP-FDG pour détecter les métastases hépatiques chez des patients présentant une tumeur primitive localisée au niveau du côlon, du rectum, de l’œsophage ou de l’estomac [KINKEL2002]. Au total, 8 des 54 études ont évalué l’écho-endoscopie, 24 études ont évalué le scanner, 6 études ont évalué l’IRM et 7 études ont évalué la TEP-FDG. La sensibilité a été significativement plus élevée pour l’examen TEP par rapport aux autres techniques d’imagerie (respectivement 66 %, 70 % et 71 % pour l’écho-endoscopie, le scanner et l’IRM versus 90 % pour la TEP-FDG ; p < 0,05). Une analyse multivariée n’a pas montré d’influence de la localisation de la tumeur primitive sur les performances des techniques d’imagerie pour la détection des métastases hépatiques [KINKEL2002]. 10.4.3. Conclusion La faible sensibilité de l’examen TEP ne permet pas d’envisager son utilisation pour la surveillance des rechutes des patients opérés pour un cancer de l’estomac mais les informations complémentaires apportées par l’imagerie TEP semblent avoir une valeur pronostique en cas de récidive. Les performances de la TEPFDG semblent supérieures à celles du scanner, de l’IRM et de l’écho-endoscopie pour la détection des métastases hépatiques (niveau de preuve A). Les résultats présentés dans la méta-analyse de Kinkel et al. ne précisent ni la proportion de patients porteurs d’une tumeur gastrique, ni les caractéristiques des patients et ne permettent donc pas d’étendre les conclusions de cette étude à l’ensemble des patients atteints d’un cancer de l’estomac concernant l’intérêt de la TEP-FDG dans la recherche de métastases hépatiques. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 117 10.4.4. Confrontation Si les nouvelles données retrouvées dans le cadre de la mise à jour 2003 représentent à ce jour la plus importante série de patients publiée concernant l’évaluation de la TEP-FDG pour la prise en charge des cancers de l’estomac, elles restent insuffisantes (une seule série rétrospective sur 33 patients) pour définir de nouveaux Standards, Options ou Recommandations dans cette indication. L’impact de la TEP-FDG sur la prise en charge thérapeutique reste à déterminer par des études prospectives (recommandation). SOR : cancer de l’estomac Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans la prise en charge des patients atteints d’un cancer de l’estomac Standard Il n’y a pas suffisamment de données dans la littérature pour définir des standards ou des options. Recommandation L’impact de la TEP-FDG sur la prise en charge thérapeutique reste à déterminer par des études prospectives (accord d’experts). 10.5. Cancers colorectaux 10.5.1. Bilan initial des cancers colorectaux 10.5.1.1. Document initial 2002 Le diagnostic des cancers colorectaux (CCR) repose sur la coloscopie avec biopsie [ADENIS1998] [BÉCOUARN1998]. Le bilan préopératoire comporte un cliché thoracique et une échographie abdominale, voire une tomodensitométrie si le patient est obèse [SEITZ1998]. Un bilan plus approfondi est considéré comme inutile car la majorité des patients doit bénéficier d’une intervention chirurgicale. Globalement, peu d’études se sont intéressées au bilan initial des CCR par TEP-FDG. Néanmoins, dans l’étude de Abdelnabi et al. cet examen a été capable de dépister 100 % des tumeurs intraluminales (37/37), y compris 2 carcinomes in situ. Quatre examens sur 7 étaient positifs chez des patients sans cancer (3 côlons inflammatoires, une cicatrice de polypectomie) [ABDELNABI1998]. La détection des métastases ganglionnaires par TEP n’a pas été meilleure que celle fournie par la TDM (sensibilité identique de 29 %). En revanche, la sensibilité (88 %) et la spécificité (100 %) de la TEP ont été plus élevées que celles de la TDM (sensibilité 38 %, spécificité 97 %) pour la détection des métastases hépatiques [ABDELNABI1998]. Les conclusions sont les mêmes pour Mukai et al. qui ont détecté la tumeur primitive colique par TEPFDG 23 fois sur 24, mais les métastases ganglionnaires seulement 2 fois sur 9 [MUKAI2000]. Les polypes adénomateux peuvent capter le FDG (sensibilité 14/59, spécificité 95 %) avec un taux de positivité qui augmente avec la taille (sensibilité 93 % pour une taille supérieure à 12 mm). Il est donc nécessaire de réaliser une coloscopie si la TEP met incidemment en évidence une fixation colique [YASUDA2001]. Il n’y a actuellement pas d’argument pour recommander la TEP-FDG dans le bilan initial des cancers colorectaux mais ce débat n’est pas clos ; dans une enquête rétrospective, Meta et al. ont rapporté que la TEP avait modifié la détermination du stade initial chez 25 patients sur 60, avec une aggravation du stade (upstaging) chez 20 patients et une diminution (downstaging) chez 5 d’entre eux. Les résultats de la TEP ont influé la décision thérapeutique chez 37 patients mais l’impact sur l’efficacité n’a pas été évalué [META2001]. L’utilisation de la TEP pourrait être discutée notamment lorsque la concentration sérique de Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 118 l’ACE est élevée en préopératoire et que la tomodensitométrie est considérée comme normale. Cette situation s’accompagne d’un risque élevé de métastases [WIRATKAPUN2001]. 10.5.1.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. 10.5.1.3. Conclusion L’examen TEP-FDG a montré une sensibilité et une spécificité plus élevées que celles du scanner pour la détection de la tumeur primitive et des métastases hépatiques. En revanche, la TEP-FDG ne s’avère pas plus performante que le scanner pour la détection des métastases ganglionnaires. 10.5.1.4. Confrontation En l’absence de nouvelles données sur la place de la TEP dans cette indication, les Standards, Options et Recommandations établis dans le document initial et les niveaux de preuve associés ne sont pas modifiés. La TEP-FDG reste une indication à confirmer dans le cadre de protocoles évalués pour le bilan initial préopératoire des cancers colorectaux (niveau de preuve C). SOR : bilan initial des cancers colorectaux Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans le bilan initial des cancers colorectaux Standard Il n’y a pas d’attitude standard. Indication à confirmer dans le cadre de protocoles évalués Place de la TEP-FDG dans le bilan initial préopératoire des cancers colorectaux (niveau de preuve C). Recommandation L’indication de la TEP-FDG dans le bilan initial des cancers colorectaux devra être évaluée dans le cadre d’études prospectives, notamment en cas de discordance entre une imagerie conventionnelle jugée normale et une concentration préopératoire d’ACE augmentée (accord d’experts). Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 119 10.5.2. Détection des récidives et métastases des cancers colorectaux 10.5.2.1. Généralités 10.5.2.1.1. Document initial 2002 La fréquence globale des récidives et métastases des cancers colorectaux après exérèse à visée curative est estimée à 30-40 %. Ces récidives surviennent dans la majorité des cas dans les trois premières années suivant la chirurgie. Les métastases hépatiques sont résécables dans 25 % des cas ; la survie est alors de 23 à 39 % à 5 ans [ADENIS1998]. Les récidives pelviennes des cancers du rectum sont accessibles à une nouvelle exérèse chirurgicale si les conditions locales s’y prêtent et s’il n’y a pas de métastases à distance. Ces récidives sont moins nombreuses depuis l’utilisation de la radiothérapie pré- ou postopératoire et depuis l’avènement des techniques d’excision du mésorectum ; dans certaines séries, le risque de récidive locale pour les cancers T3N0 du rectum est inférieur à 10 % [BÉCOUARN1998]. Le Tableau 34 montre que la sensibilité de la TEP-FDG est d’environ 90 % avec une spécificité supérieure à 70 %. Ces deux paramètres sont constamment supérieurs à ceux observés pour la tomodensitométrie Une méta-analyse conduite par Huebner et al. sur 11 articles a évalué la TEP pour la détection des CCR récidivants [HUEBNER2000]. La sensibilité a été de 97 % (IC95 % = 95-99 %), la spécificité de 76 % (IC95 % = 64-88 %) et un changement dans la prise en charge a été observé dans 29 % des cas (IC95 % = 25-34 %). L’évaluation médico-économique de ces modifications était un objectif des auteurs. Aucune étude disponible n’a comparé TEP-FDG et IRM pour le diagnostic des métastases hépatiques. L’impact de la TEP sur la modification de la décision thérapeutique a été variable selon les études ; il a été de 25 % pour Whiteford et al. [WHITEFORD2000], de 61 % pour Staib et al. [STAIB2000], de 42 % pour Meta et al. [META2001], de 65 % pour Kalff et al. [KALFF2000]. Fong et al. ont réalisé un examen TEPFDG chez 40 patients qui étaient candidats à une hépatectomie pour le traitement des métastases de CCR. L’examen a influencé la décision thérapeutique dans 40 % des cas et l’a modifiée radicalement dans 23 % des cas. Une intervention inutile a été évitée chez 6 patients ou orientée sur une récidive extrahépatique chez 3 autres. La sensibilité de la TEP-FDG n’est que de 25 % pour les métastases inférieures à 10 mm mais atteint 85 % pour les lésions supérieures à 10 mm [FONG1999]. Les patients bénéficient d’un traitement à visée curative quand la TEP est négative ou, au contraire, d’une approche palliative quand la fixation de FDG est plus étendue que ne le laissait prévoir l’imagerie conventionnelle. 10.5.2.1.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. 10.5.2.2. Localisation des récidives détectées par augmentation isolée de l’ACE 10.5.2.2.1. Document initial 2002 Le principe même du dosage répété de l’antigène carcino-embryonnaire (ACE) lors de la surveillance d’un patient opéré d’un cancer colorectal est contesté puisque la preuve qu’il permet une diminution de la mortalité par le biais d’une intervention précoce sur les récidives fait défaut. D’autre part, sa sensibilité est limitée car 59 % des récidives seulement s’accompagnent d’une augmentation de la concentration de l’ACE circulant [MOERTEL1993]. Une surveillance par le dosage de l’ACE tous les 2-3 mois est néanmoins conseillée par l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) [DESCH1999] ; elle est proposée comme une option dans les SOR pour les stades B2 et C d’Astler et Coller [ADENIS1998] et par le jury de la Conférence de Consensus sur les Cancers Coliques [CONSENSUSCONFER1998]. Du fait d’une sensibilité et d’une spécificité élevées, la TEP-FDG pourrait être l’examen de première intention en cas d’élévation confirmée de l’ACE puisqu’elle a souvent permis de localiser la récidive lorsque la tomodensitométrie était normale ou équivoque (Tableau 35) : c’est le cas de 17 patients sur 22 pour Flanaghan et al. [FLANAGAN1998A], 28/32 pour Valk et al. [VALK1999], 63/72 pour Maldonado et al. [MALDONADO2000] et 34/43 pour Flamen et al. [FLAMEN2001]. La TEP-FDG a permis une Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 120 réintervention à visée curative chez 14 des 43 patients de l’étude de Flamen et al. [FLAMEN2001] et 4 des 22 patients de l’étude de Flanaghan [FLANAGAN1998A]. Dans l’étude de Libutti et al., la connaissance des résultats de la TEP-FDG par le chirurgien a permis d’améliorer les résultats de l’exploration abdominale chez les patients ayant une concentration sérique d’ACE élevée et un bilan d’imagerie conventionnelle normal en permettant le répérage précis de la maladie néoplasique chez 26 patients sur 28 [LIBUTTI2001]. De plus, la TEP-FDG a permis de prédire la nonrésécabilité chez 9 patients sur 10 et la résécabilité chez 13 patients sur 16. Dans cette étude, la TEP-FDG a été bien supérieure à l’immunoscintigraphie avec un anticorps anti-ACE marqué [LIBUTTI2001]. À l’avenir et sous condition d’un parc d’appareils suffisant, une surveillance par TEP-FDG, plus sensible que le dosage de l’ACE et plus spécifique que la TDM, pourrait se concevoir pour tous les patients opérés à visée curative d’un cancer colorectal. L’impact de cette surveillance sur la survie devrait être validé par une étude contrôlée. 10.5.2.2.2. Mise à jour 2003 L’étude rétrospective de Even et al. a porté sur 62 patients avec une suspicion de récidive, dont 18 présentaient une élévation du taux sérique d’ACE et un scanner négatif [EVEN2002]. Sur 103 lésions suspectes détectées par TEP-FDG, 93 se sont révélées être des sites tumoraux avérés sur la base de l’analyse histologique, conduisant ainsi aux résultats suivants pour l’examen TEP-FDG : sensibilité 88 %, spécificité 80 %, valeur prédictive positive (VPP) 98 %, valeur prédictive négative (VPN) 42 % et exactitude 87 %. Pour le scanner, les résultats ont été respectivement 63 %, 10 %, 85 %, 3 % et 57 % pour la sensibilité, la spécificité, la VPP, la VPN et l’exactitude [EVEN2002]. 10.5.2.3. Détection des récidives pelviennes des cancers du rectum 10.5.2.3.1. Document initial 2002 En cas de suspicion scannographique de récidive pelvienne d’un cancer du rectum déjà opéré et irradié, la TEP a permis de différencier une cicatrice (5 cas) d’une évolution néoplasique (32 cas) avec une prédictivité de 100 % chez 37 patients [ITO1996]. Dans l’étude de Schlag et al., la TEP a été supérieure à l’IRM pelvienne qui n’a détecté que 16 récidives sur 25 [SCHLAG1989]. La superposition des images de TEP et d’IRM a permis une localisation très précise de la récidive. La TEP a également été supérieure à l’immuno-scintigraphie utilisant l’ACE radiomarqué avec 11 récidives sur 11 détectées par la TEP chez 17 patients suspects (6 cicatrices) alors que l’immuno-scintigraphie n’a été positive que chez 4 patients sur 11 [SCHLAG1989] (Tableau 36) 10.5.2.3.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. 10.5.2.4. Détection des métastases 10.5.2.4.1. Document initial 2002 Cette question n’a pas été abordée spécifiquement lors de l’élaboration initiale du document. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 121 10.5.2.4.2. Mise à jour 2003 La méta-analyse de Kinkel et al. a porté sur 54 études prospectives ou rétrospectives publiées entre décembre 1985 et décembre 2000, qui ont évalué le scanner et/ou l’IRM et/ou l’écho-endoscopie et/ou la TEP-FDG pour détecter les métastases hépatiques chez des patients présentant une tumeur primitive localisée au niveau du côlon, du rectum, de l’œsophage ou de l’estomac [KINKEL2002]. Au total, 8 des 54 études ont évalué l’écho-endoscopie, 24 études ont évalué le scanner, 6 études ont évalué l’IRM et 7 études ont évalué la TEP-FDG. La sensibilité a été significativement plus élevée pour l’examen TEP par rapport aux autres techniques d’imagerie (respectivement 66 %, 70 % et 71 % pour l’écho-endoscopie, le scanner et l’IRM versus 90 % pour la TEP-FDG ; p < 0,05). Une analyse multivariée n’a pas montré d’influence de la localisation de la tumeur primitive sur les performances des techniques d’imagerie pour la détection des métastases hépatiques [KINKEL2002]. 10.5.2.5. Évaluation de la résécabilité d’une récidive ou des métastases 10.5.2.5.1. Document initial 2002 Le bilan préopératoire des métastases hépatiques des cancers colorectaux doit être précis pour éviter des interventions inutiles. Dans l’étude de Valk et al. 40 % des métastases hépatiques et 30 % des localisations extra-hépatiques considérées comme résécables sur les données de la tomodensitométrie n’ont finalement pas bénéficier d’une résection curative lors de l’intervention [VALK1999]. Le pourcentage d’interventions inutiles a été réduit à 17 % après la TEP qui a permis de modifier le traitement prévu dans 32 % des cas [VALK1999]. Une conclusion proche a été apportée par Flamen et al. qui ont dénombré 10 % de discordances entre la TEP et la TDM lorsqu’ils ont analysé 402 régions chez 103 patients suspects de récidives de CCR ; la valeur diagnostique additionnelle de la TEP par rapport à la TDM a permis de dénombrer des lésions néoplasiques supplémentaires ou d’écarter une récidive chez 13 patients sur 60 [FLAMEN1999]. La même équipe a étudié, par TEP-FDG, 91 patients porteurs de métastases hépatiques potentiellement opérables. La sensibilité a été de 99 %. Une information diagnostique supplémentaire par rapport à la TDM a été donnée dans 11 % des cas (détection supplémentaire de localisations intra- ou extra-abdominales). Un faux positif de la TEP-FDG a été retenu dans 6 % des cas [TOPAL2001]. Des interventions inutiles ont été évitées dans 15 cas sur 36 dans l’étude de Beets et al. [BEETS1994], dans 11 cas sur 34 dans celle de Lai et al. [LAI1996]. Sur 43 patients candidats à une hépatectomie pour le traitement de métastases de CCR, la TEP a permis de détecter une localisation cancéreuse supplémentaire chez 10 d’entre eux ; pour 6 patients, l’indication chirurgicale a été abandonnée ; pour 4 autres, elle a été modifiée. La survie à 3 ans des 35 patients sélectionnés par la TEP et opérés de façon curative a semblé meilleure (77 %) que dans les séries comparées de la littérature (40 %) [STRASBERG2001]. Pour Ruers et al., la TEP-FDG doit être intégrée dans le bilan préopératoire des métastases hépatiques de cancers colorectaux. Les auteurs ont enregistré les orientations thérapeutiques définies après imagerie conventionnelle chez 51 patients candidats à une exérèse de métastases hépatiques. La TEP-FDG, réalisée dans un second temps, a modifié l’option thérapeutique chez 10 patients : 5 avaient des métastases pulmonaires non résécables, 1 des métastases hépatiques trop étendues et pour 4 patients le diagnostic de métastases hépatiques (n = 2) ou extra-hépatiques (n = 2) a été écarté. Une laparotomie inutile a été écartée chez 8 patients et 2 patients ont pu, au contraire, bénéficier d’une exérèse à visée curative [RUERS2002]. 10.5.2.5.2. Mise à jour 2003 Deux nouvelles études prospectives ont comparé les performances de la TEP-FDG et du scanner pour évaluer la résécabilité des récidives locales ou métastatiques [KALFF2002] [ARULAMPALAM2001]. L’étude de Kalff et al. a porté sur une série de 102 patients consécutifs auxquels une stratégie thérapeutique a été proposée en regard des résultats obtenus par le scanner sans preuve évidente de la résécabilité de la tumeur [KALFF2002]. Le traitement proposé a ensuite été comparé à la stratégie envisagée suite à un examen TEP réalisé sur ces même patients. Les résultats de l’examen TEP ont induit un changement dans la stratégie thérapeutique pour 59 % des patients, révélant dans la majorité des cas des informations non visibles au scanner. Au total, le diagnostic de récidive a été confirmé chez 49 des 50 Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 122 patients évaluables présentant un examen TEP positif et le traitement chirurgical, initialement envisagé sur la base des résultats du scanner chez 43 patients, a été abandonné pour 26 d’entre eux (60 %) au regard des résultats fournis par la TEP. Parmi les 42 patients pour lesquels la stratégie thérapeutique proposée était concordante entre le scanner et la TEP, 5 se sont avérés des faux négatifs de la TEP en raison de métastases inférieures à 1 mm et un s’est avéré un faux positif de la TEP dû à une sarcoïdose [KALFF2002]. Ces résultats montrent clairement l’intérêt de la TEP-FDG dans la bilan préopératoire des récidives locales et métastatiques des cancers colorectaux. Dans la série de Arulampalam et al., 30 des 42 patients inclus ont eu un diagnostic de récidive locale ou métastatique confirmé histologiquement ou par suivi clinique ou radiologique [ARULAMPALAM2001]. Les sensibilités et spécificités respectives de la TEP et du scanner pour la détection des récidives ont été de 93 % et 58 % versus 73 % et 75 %. Concernant le bilan d’extension, la TEP a permis la détection de récidives métastatiques avec une sensibilité de 100 % versus 75 % pour le scanner et une spécificité de 86 % versus 100 %. Pour la détection des métastases hépatiques, la TEP-FDG s’est avérée beaucoup plus performante que le scanner avec une sensibilité de 100 % versus 45 % [ARULAMPALAM2001]. Au total, la TEP-FDG a modifié significativement la stratégie thérapeutique chez 14 des 30 patients (p < 0,01) conduisant pour 3 patients à l’abandon du traitement chirurgical initialement prévu sur la base des résultats du scanner [ARULAMPALAM2001]. 10.5.2.6. Place de la TEP dans l’évaluation thérapeutique 10.5.2.6.1. Document initial 2002 Findlay et al. ont évalué la captation du FDG par des métastases hépatiques avant et après un mois de chimiothérapie par le 5-fluoro-uracile (5-FU) en perfusion continue (300 mg/m² par jour), seul ou associé à l’interféron-α. Vingt-sept sites métastatiques ont été suivis chez 18 patients et 11 patients ont répondu au traitement. La mesure de la diminution de la captation du FDG après un mois de chimiothérapie s’est avérée un excellent moyen de discriminer les répondeurs des non répondeurs (sensibilité 100 %, spécificité 75 %) [FINDLAY1996]. Guillem et al. ont mesuré la captation du FDG par les tumeurs rectales primitives avant et 4 à 5 semaines après une radiochimiothérapie préopératoire associant du 5-FU et de l’acide folinique à une irradiation de 50 Gy [GUILLEM2000]. Les 15 patients évaluables ont répondu. Le degré de réponse histologique était mieux prévu par la TEP (100 %) que par la TDM (78 %). 10.5.2.6.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. 10.5.2.7. Limites de la TEP dans la détection des récidives et métastases 10.5.2.7.1. Document initial 2002 La sensibilité de la TEP-FDG est mise en défaut si le diamètre des foyers de récidive est inférieur à 10 mm, si les tumeurs sont nécrosées avec une fine couronne de cellules néoplasiques vivaces ou si la cellularité est faible avec un stroma abondant [ITO1996]. La sensibilité de la TEP-FDG est moins bonne (58 %) pour les cancers mucineux que pour les cancers d’autre histologie (92 %), du fait de l’hypocellularité relative des premiers [WHITEFORD2000] [BERGER2000] (Tableau 34). Les carcinomatoses péritonéales ne sont détectables que dans 25 % des cas du fait de la taille des nodules souvent inférieurs à 10 mm. La TEPFDG peut engendrer des faux positifs du fait de la captation du FDG par les macrophages de lésions inflammatoires. Ces faux positifs ont été décrits pour des colites pseudo-membraneuses, pour des maladies de Crohn, des rectocolites, lors d’antécédents de radiothérapie ou pour des abcès sur sigmoïdite diverticulaire [HANNAH1996] [MEYER1995]. Autant la TEP-FDG paraît utile pour localiser une récidive quand l’ACE augmente, autant elle doit être interprétée avec précaution chez les patients déjà opérés qui présentent une symptomatologie digestive imprécise et un taux d’ACE qui reste normal : chez 4 patients qui présentaient un tableau de ce type et une fixation du FDG, Zervos et al. n’ont observé qu’un seul cas avec une récidive pelvienne, d’ailleurs non résécable, et 3 autres sans récidive évidente à l’intervention Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 123 [ZERVOS2001]. De ce fait, les possibilités d’un suivi par TEP-FDG des patients opérés d’un cancer colorectal ne pourraient s’envisager que dans le cadre d’un essai clinique avec des critères très stricts sur la positivité de l’examen. Une captation du FDG par le côlon normal est possible, surtout au niveau du caecum mais cet artefact peut être éliminé par une préparation intestinale adaptée [BISHOFDELALOYE1995]. Miraldi et al. proposent d’éliminer les artefacts de fixation du FDG par le côlon normal et les voies urinaires par ingestion d’une solution isotonique la veille de l’examen, l’administration de furosémide et la pose d’une sonde urinaire pour vider la vessie [MIRALDI1998]. 10.5.2.7.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 124 Tableau 34. Cancers colorectaux. Sensibilité et spécificité comparées de la TEP-FDG et de la tomodensitométrie (TDM) dans la détection des récidives et des métastases Références Effectifs Nombre de sites Situations métastatiques cliniques Techniques Se Sp TEP-FDG TDM 93 %‡ 78 % 79 % 50 % TEP-FDG TDM TEP-FDG TDM TEP-FDG TDM TEP-FDG TDM TEP-FDG TDM TEP-FDG TDM 95 % 84 % 97 % 68 % 79 % 46 % 10 % 58 % 94 % 94 % 100 % 33 % np np np np np np np np np np np np Études prospectives [VALK1999] 115 (101 T+ et 14 T-) 157 Toutes récidives Analyse par sites métastatiques* 57 foie 31 pelvis 28 abdomen 12 rétropéritoine 17 poumon 12 autres [ZHUANG2000] 28 np Métastases hépatiques TEP-FDG TDM 100 % 71 % np np [IMDAHL2000] 71 np Toutes récidives TEP-FDG TDM 100 % 87 % 98 % 91 % 21 tumeurs 8 cicatrices 39 métastases prouvées sur 55 lésions Récidives locales TEP-FDG 95 % 100 % Métastases hépatiques* TEP-FDG TDM 90 % 86 % 100 % 58 % 27 Toutes récidives TEP-FDG TDM 100 % 100 % np np 104 Métastases hépatiques TEP-FDG TDM 91 %† 81 %† 92 % 78 % 34 Métastases extra-hépatiques TEP-FDG TDM 100 % 74 % 92 % 71 % Récidives locales TEP-FDG TDM 91 % 52 % 100 % 80 % TEP-FDG TDM TEP-FDG 100 % 85 % 68 % Métastases hépatiques TDM TEP-FDG TDM ACE TEP-FDG TDM ACE TEP-FDG TDM 95 % 74 % 87 % (58 %§, 92 %**) 66 % 98 % 91 % 76 % 100 % 78 % 33 % 100 % 69 % Métastases pelviennes TEP-FDG TDM 87 % 61 % np np Études rétrospectives [STRAUSS1989] 29 [VITOLA1996] 24 [LAI1996] 34 [DELBEKE1997] [OGUNBIYI1997] 52 51 np Métastases hépatiques* [WHITEFORD2000] 105 np [STAIB2000] 100 np Toutes récidives [HUNG2001] 33 np Toutes récidives [JOHNSON2001] 41 np 59 % 90 % 72 % 90 % 83 % 61 % 86 % np np *supériorité de la TEP sur le scanner, particulièrement en cas de résection hépatique préalable ; †augmentation de la sensibilité si métastases hépatiques > 10 mm ; TEP : 91 %∏ 99 % ; TDM : 81 % ∏ 87 % ; modification du plan thérapeutique dans 28 % des cas ; ‡ modification du plan thérapeutique après TEP dans 32 % des cas ; § analyse en sous-groupe pour les cancers mucineux ; analyse en sous-groupe pour les cancers non mucineux ; ACE : antigène carcino-embryonnaire ; TDM : tomodensitométrie ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; T+ : patients porteurs d’une récidive vérifiée par l’histologie ou l’histoire ultérieure (vrais positifs) ; T- : patients non porteurs de récidive (vrais négatifs). Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 125 Tableau 35. Cancers colorectaux. Sensibilité et spécificité de la TEP-FDG en cas d’augmentation isolée de l’ACE Références Effectifs Situations cliniques Se Sp [VALK1999] 32 Augmentation de l’ACE avec TDM normale ou non faite 90 % 92 % [MALDONADO2000] 72 Augmentation de l’ACE avec TDM normale 94 % 83 % [FLANAGAN1998A][FLANA 22 GAN1998] Augmentation de l’ACE avec TDM normale 77 % 100 % [FLAMEN2001] 43 Augmentation de l’ACE avec TDM normale ou équivoque 79 % 100 % [EVEN2002] Mise à jour 2003 62 Augmentation de l’ACE et TDM normale 88 80 % Études prospectives Études rétrospectives ACE : antigène carcino-embryonnaire ; TDM : tomodensitométrie ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité. Tableau 36. Cancers rectaux. Différenciation entre récidive et cicatrice pelvienne Références Effectifs Situations Cliniques Techniques Résultats [SCHLAG1989] 17 11 récidives 6 cicatrices TEP Immunoscintigraphie anticorps anti-ACE 11/11 4/11 [ITO1996] 37 32 récidives 5 cicatrices TEP RMN 32/32† 16/25 *étude rétrospective ; † intensité du signal TEP dépend de la masse et de la cellularité tumorale ; ACE : antigène carcinoembryonnaire ; RMN : résonance magnétique nucléaire ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 126 10.5.2.8. Conclusion Le scanner est largement utilisé en France pour le diagnostic des rechutes et des métastases de cancers colorectaux mais la TEP-FDG est plus précise. La sensibilité de la TEP-FDG est d’environ 90 % avec une spécificité supérieure à 70 %. Ces deux paramètres sont constamment supérieurs à ceux observés pour le scanner. L’examen TEP-FDG est plus sensible que le dosage de l’ACE et plus spécifique que le scanner pour localiser les récidives. La superposition des images de la TEP et de l’IRM semble permettre une localisation très précise des récidives pelviennes des cancers du rectum. Les performances de la TEP-FDG semblent supérieures à celles du scanner, de l’IRM et de l’échoendoscopie pour la détection des métastases hépatiques (niveau de preuve A). Les résultats présentés dans la méta-analyse de Kinkel et al. ne précisent ni la proportion de patients porteurs d’une tumeur colorectale, ni les caractéristiques des patients et ne permettent donc pas d’étendre les conclusions de cette étude à l’ensemble des patients atteints d’un cancer de colorectal concernant l’intérêt de la TEP-FDG dans la recherche de métastases hépatiques. Concernant l’évaluation de la résécabilité des récidives ou des métastases, l’examen TEP-FDG montre des performances supérieures au scanner, permettant notamment de dénombrer des lésion néoplasiques supplémentaires ou d’écarter une récidive. La TEP-FDG semble être un examen performant pour évaluer la réponse à la radiochimiothérapie. Sous réserve d’un confirmation par de plus larges études, l’évaluation de la radiochimiothérapie par la TEP-FDG pourrait être un élément important pour décider d’une chirurgie avec conservation sphinctérienne. 10.5.2.9. Confrontation Les nouvelles données identifiées sont cohérentes avec les données présentées dans le document initial et ne modifient ni la classification en Standards, Options et Recommandations, ni les niveaux de preuve associés. La TEP-FDG reste un standard pour la localisation des récidives en cas d’élévation confirmée de l’ACE (niveau de preuve B2) et pour le bilan préopératoire des récidives locales ou métastatiques des cancers colorectaux (niveau de preuve B2). SOR : détection des récidives et métastases des cancers colorectaux Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans la détection des récidives et métastases des cancers colorectaux Standards La TEP-FDG est indiquée dans le bilan préopératoire des récidives locales et métastatiques des cancers colorectaux (niveau de preuve B2). La TEP-FDG est indiquée pour la localisation des récidives en cas d’élévation confirmée de l’ACE chez un patient déjà opéré d’un cancer colorectal (niveau de preuve B2). Recommandation L’impact de la TEP-FDG sur la survie devra être évalué dans le cadre d’études prospectives lors du suivi des cancers colorectaux de stades II et III (accord d’experts). Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 127 10.6. Cancer du pancréas 10.6.1. Document initial 2002 Le pancréas est un organe profond, relativement difficile à explorer par l’échographie et par la tomodensitométrie. Le diagnostic différentiel des adénocarcinomes du pancréas se fait essentiellement avec les foyers de pancréatites chroniques qui forment une masse pouvant prendre des aspects inquiétants en imagerie conventionnelle [DUCREUX1998]. La glycémie doit être normale (< 7,2 mmol.L-1) pour que la captation tumorale du FDG soit détectable avec une bonne sensibilité [DIEDERICHS1998]. La sensibilité de la TEP-FDG, en cas de cancer du pancréas, chute de 83 % à 69 % en présence d’un diabète non équilibré. Les études présentées dans le Tableau 37 montrent que la TEP-FDG est une bonne méthode pour différencier les cancers du pancréas des nodules de pancréatite chronique. La sensibilité égale ou excède 90 % pour les adénocarcinomes du pancréas ; les lésions bénignes, qui correspondent le plus souvent à des foyers de pancréatites chroniques, ne fixent pas le FDG, sauf exception [SHREVE1999]. L’importante étude de Diederichs et al. a comparé la TEP-FDG, la tomodensitométrie et la cholangiopancréatographie rétrograde (ERCP) en préopératoire chez 159 patients (89 cancers, 70 lésions bénignes). Dans le groupe des patients qui ne présentaient pas d’anomalie de la glycémie ou de syndrome inflammatoire, la TEP-FDG a prédit exactement le diagnostic de malignité dans 92 % des cas contre 82 % pour la tomodensitométrie. L’ERCP a également fourni un diagnostic exact dans 94 % des cas. L’association ERCP et TEP-FDG a fait encore mieux avec 97 % de bons diagnostics. Les conditions pour une bonne sensibilité et spécificité de la TEP sont que la glycémie à jeun soit normale et qu’il n’y ait pas de syndrome inflammatoire biologique (CRP élevée, hyperleucocytose), sinon l’exactitude de la TEP-FDG chute à 71 % [DIEDERICHS2000]. La sensibilité de la TEP a été faible pour la détection des métastases ganglionnaires (49 %) et péritonéales (25 %) des cancers, meilleure pour la détection des métastases hépatiques (70 %), méconnaissant surtout les métastases de taille inférieure à 10 mm. Seule l’étude de Sendler et al. est apparue moins favorable à la TEP ; la sensibilité de la TEP n’a été que de 71 % pour 42 adénocarcinomes du pancréas étudiés contre 74 % pour la tomodensitométrie hélicoïdale et 56 % pour l’échographie conventionnelle. De même, la spécificité de la TEP n’a été que de 64 %, meilleure tout de même que celle de la TDM (45 %) et de l’échographie (50 %) [SENDLER2000]. Les métastases hépatiques des cancers du pancréas sont fréquentes et ne sont pas toujours détectées par tomodensitométrie. Dans l’étude de Frohlich et al., la TEP a permis un diagnostic dans 68 % des cas [FROHLICH1999]. La détection a été meilleure (sensibilité 97 % ; spécificité 95 %) lorsque les métastases hépatiques étaient supérieures à 10 mm. Les faux positifs (8/146) ont été liés à la cholestase, à un abcès hépatique ou à la confusion avec des métastases de la base pulmonaire [FROHLICH1999]. Des résultats semblables ont été rapportés par Nakomato et al. qui ont détecté 13 patients porteurs de métastases hépatiques sur 34 examinés dans le cadre du bilan d’un adénocarcinome prouvé du pancréas ; aucun des patients avec une TEP-FDG normale n’avait de métastases hépatiques lors de l’intervention [NAKAMOTO1999]. 10.6.2. Mise à jour 2003 Une nouvelle série prospective sur 20 patients (7 patients au stade du diagnostic initial, 11 patients en surveillance après chirurgie et 2 patients en réévaluation après radiochimiothérapie) a évalué l’intérêt de la TEP-FDG pour la prise en charge des patients atteints d’une lésion pancréatique avec suspicion de malignité [JADVAR2001]. Les résultats de la TEP ont concordé avec ceux du scanner pour 14 patients (dont 13 vrais positifs et 1 vrai négatif). Parmi les 6 patients pour lesquels la TEP a détecté des lésions non visibles au scanner, 2 se sont avérés des faux positifs de la TEP en raison d’une glycémie élevée [JADVAR2001]. L’examen TEP-FDG semble donc complémentaire du scanner abdominal pour la détection des récidives et des métastases à distance. Deux nouvelles études rétrospectives ont évalué les performances de la TEP pour réaliser le diagnostic différentiel entre lésion bénigne et maligne [SPERTI2001] [PAPÓS2002]. L’étude de Sperti et al. a porté sur 56 patients suspectés de tumeur pancréatique kystique [SPERTI2001]. Au total, 17 patients se sont avérés porteurs de ce type de tumeur et l’examen TEP a été positif pour 16 Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 128 d’entre eux. En parallèle, 12 de ces patients ont été diagnostiqués par le scanner et/ou un dosage de CA 19-9. Parmi les 39 patients porteurs d’une lésion bénigne, un seul a présenté une augmentation de la fixation du FDG (cas de cystadénome mucineux). Les résultats en termes de sensibilité, spécificité, VPP et VPN ont été respectivement de 94 %, 97 %, 94 % et 97 % pour la TEP et 65 %, 87 %, 69 % et 85 % pour le scanner [SPERTI2001]. La seconde étude a porté sur une série de 22 patients présentant une lésion pancréatique focale [PAPÓS2002]. Six des 22 patients se sont avérés porteurs d’une lésion maligne et 4 ont présenté une élévation du taux de CA 19-9. La sensibilité de la TEP-FDG, du scanner et de l’ultrasonographie a été de 100 % pour ces 6 patients. Les spécificités ont été respectivement de 88 %, 50 % et 47 %. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 129 Tableau 37. Cancers du pancréas. Performances de la TEP-FDG dans la prise en charge des lésions du pancréas Références Effectifs Situations cliniques VP VN Études prospectives [INOKUMA1995] 46 35 cancers 11 lésions bénignes 33/35 np np 9/11 [FRIESS1995] 72 42 cancers 6 ampullomes 28 pancréatites chroniques 41/42 4/6 np np np 28/28 [BARES1996] 85 55 cancers 30 pancréatites chroniques 45/55 np np 22/30 [ZIMNY1997] 106 74 cancers 32 pancréatites chroniques 63/74 np np 27/32 [KEOGAN1998] 37 25 cancers 12 lésions bénignes 22/25 np np 10/12 [IMDAHL1999] 9 27 cancers 12 pancréatites chroniques 25/27 np np 12/12 [MERTZ2000] 35 35 cancers résécables 28/35 np [JADVAR2001] Mise à jour 2003 20 np 13/14 1/14 [ROSE1999A] 65 52 cancers 13 lésions bénignes 47/52 np np 11/13 [SPERTI2001] Mise à jour 2003 56 39 lésions kystiques bénignes 17 cancers np 16/17 np np [PAPÓS2002] Mise à jour 2003 22 16 lésions pancréatiques focales bénignes 6 cancers np 6/6 14/16 np Études rétrospectives VP : vrais positifs ; VN : vrais négatifs ; np : non précisé. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 130 10.6.3. Conclusion La TEP-FDG est utile quand l’échographie ou la tomodensitométrie ne permettent pas de trancher entre métastase et kyste ou tumeur bénigne. La sensibilité et la spécificité élevées de la TEP ainsi que sa capacité à détecter les métastases hépatiques et à reconnaître les lésions bénignes de pancréatites chroniques en font la méthode de référence pour l’évaluation préopératoire des cancers du pancréas. Les images de fusion en trois dimensions de la TEP avec la TDM ou l’IRM permettent de mieux détecter les tumeurs primaires et les adénopathies de proximité. La TEP permet d’éviter une chirurgie pancréatique radicale aux patients déjà porteurs de métastases hépatiques. La TEP semble plus appropriée que le scanner pour faire le diagnostic différentiel entre lésions bénignes et tumeurs pancréatiques kystiques (niveau de preuve C) : une fixation du FDG incitera à une exérèse large et l’absence de fixation du FDG sera en faveur d'une tumeur bénigne qui peut être traitée par une exérèse limitée ou être simplement surveillée. 10.6.4. Confrontation Les nouvelles données identifiées sont cohérentes avec les données présentées dans le document initial et ne modifient ni la classification en Standards, Options et Recommandations, ni les niveaux de preuve associés. La TEP-FDG reste un Standard pour établir le diagnostic différentiel entre cancer et pancréatite chronique (niveau de preuve B2) sous réserve d’une glycémie < 7,2 mmol.L-1 et complète utilement le bilan d’extension des patients atteints d’un cancer du pancréas (niveau de preuve B2). De nouvelles données ont été retrouvées concernant les tumeurs pancréatiques kystiques (problème diagnostique fréquent non abordé lors de l’élaboration initiale du document). Ces nouvelles données ne sont cependant pas suffisantes (un seule série de 56 patients) pour définir de nouveaux Standards ou de nouvelles Options. L’indication de la TEP, en complément du scanner, pour réaliser le diagnostic de malignité des tumeurs pancréatiques kystiques doit être confirmée dans le cadre de protocoles évalués (niveau de preuve C). SOR : cancer du pancréas Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans la prise en charge des patients atteints d’un cancer du pancréas Standards Sous réserve d’une glycémie < 7,2 mmol.L-1, la TEP-FDG est indiquée pour établir le diagnostic différentiel entre cancer et pancréatite chronique (niveau de preuve B2). La TEP complète utilement le bilan d’extension des cancers du pancréas (niveau de preuve B2) et permet de ne pas proposer une chirurgie radicale aux patients déjà porteurs de métastases (accord d’experts). Indication à confirmer dans le cadre de protocoles évalués Utilisation de la TEP-FDG pour le diagnostic de malignité des tumeurs pancréatiques kystiques, en complément du scanner (niveau de preuve C). Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 131 10.7. Cancer du foie 10.7.1. Document initial 2002 L’imagerie (TDM, IRM, échographie) joue un rôle essentiel dans le diagnostic et la prise en charge thérapeutique des tumeurs du foie. Cependant, la détection et la définition de l’extension de ces tumeurs peuvent être difficiles surtout si une cirrhose s’y associe. Le problème diagnostique principal est de différencier les lésions bénignes des tumeurs malignes, tant au niveau du foie sain (cholangiocarcinome ou métastases versus adénome ou hyperplasie nodulaire focale (HNF)), qu’au niveau du foie cirrhotique où le problème est de différencier le carcinome hépatocellulaire (CHC) des nodules de régénération. La TEP-FDG contribue-t-elle à la résolution de ces difficultés diagnostiques ? Delbeke et al. ont analysé par TEP-FDG 110 patients porteurs de lésions de taille supérieure à 10 mm détectées par tomodensitométrie. Toutes ces lésions ont été vérifiées par un examen histologique. La sensibilité de la TEP a été totale (66/66) pour les métastases d’adénocarcinomes ou de sarcomes ainsi que pour les cholangiocarcinomes (8/8). La sensibilité a été moins élevée pour les CHC (16/23). Aucune des 23 lésions bénignes (adénomes, HNF) n’a capté le FDG à l’exception de l’un des 3 abcès étudiés [DELBEKE1998]. La TEP-FDG ne semble donc pas utile pour différencier ces tumeurs bénignes et fréquentes. En revanche, la TEP-FDG semble utile pour faire la différence entre hyperplasie nodulaire focale (HNF) et métastases. Pour 8 HNF d’un diamètre moyen de 48 mm (de 20 à 85 mm), Kurtaran et al. ont montré que la fixation du FDG était isodense ou hypodense par rapport au parenchyme sain alors que la fixation était augmentée dans les 8 cas de métastases utilisés comme témoins [KURTARAN2000]. La spécificité de la TEP n’est pas absolue puisque la fixation du FDG par un adénome hépatique a été signalée dans l’étude de Patel et al. [PATEL1997]. En cas de positivité, la TEP-FDG doit être précisée par des examens morphologiques ciblés (TDM ou IRM avec biopsie) ou une intervention chirurgicale. Kluge et al. ont confirmé que la TEP avait une sensibilité élevée (24/26) pour l’évaluation des cholangiocarcinomes. En revanche, la sensibilité de la TEP a été médiocre pour le diagnostic des adénopathies (2/15) et des métastases (7/10). Les lésions bénignes (cholangite sclérosante, adénomes des voies biliaires, maladie de Caroli) n’ont pas fixé le FDG (spécificité 93 %) [KLUGE2001]. La TEP paraît donc intéressante pour suivre les patients porteurs de cholangite sclérosante qui ont un haut risque de cholangiocarcinome ; ainsi Keiding et al. ont visualisé 6 fois sur 6 un cholangiocarcinome associé à une cholangite sclérosante alors qu’il n’y a pas eu de captation du traceur chez 9 patients porteurs de la maladie sans cholangiocarcinome [KEIDING1998]. La TEP semble avoir moins d’intérêt pour le diagnostic des carcinomes hépatocellulaires. Pour Trojan et al. la sensibilité de la TEP n’a été que de 50 % (7/14) pour le CHC contre 100 % pour l’échographie et 78 % pour la tomodensitométrie. La fixation accrue du FDG par le CHC a été corrélée à une taille importante (> 50 mm), à l’expression de l’alpha-foétoprotéine et à une faible différenciation. Pour ces auteurs, la ponction échoguidée reste la méthode de référence pour le diagnostic des CHC [TROJAN1999]. Khan et al. ont étudié 20 CHC par TEP-FDG [KHAN2000]. La sensibilité a été faible (55 %), inférieure à celle de la TDM (90 %) alors que celle de l’échographie a été de 100 %. Les tumeurs de bas grade ou bien différenciées n’ont pas fixé le FDG car les cellules tumorales conservent une activité phosphatase qui métabolise le traceur [ENOMOTO1991] [KHAN2000]. Dans l’étude d’Iwata et al., 78 patients porteurs de tumeurs hépatiques, dont 48 CHC, 5 cholangiocarcinomes et 20 métastases ont bénéficié d’un bilan par TEP-FDG. La fixation du FDG a été plus forte dans les métastases ou les cholangiocarcinomes que dans les CHC. Pour les carcinomes hépatocellulaires, la fixation a été plus intense en cas de thrombose portale ou si la tumeur sécrétait de l’alphafoétoprotéine [IWATA2000]. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 132 10.7.2. Mise à jour 2003 Deux nouvelles études prospectives évaluant les performances de la TEP-FDG pour le diagnostic préopératoire des lésions hépatiques ont été identifiées [VERHOEF2002] [FRITSCHERRAVENS2001]. La série publiée par Fritscherravens et al. a inclus 15 patients consécutifs porteurs de lésions hépatiques suspectes et pour lesquels une chirurgie curative était planifiée [FRITSCHERRAVENS2001]. L’examen TEP a été positif chez 12 des 15 patients avec 2 faux positifs dus à la présence de cellules de Klatskin. Les 10 patients vrais positifs de la TEP étaient tous porteurs de cholangiocarcinomes tubulaires et parmi les 3 patients qui ont présenté un examen TEP négatif, un patient atteint d’un adénocarcinome mucineux s’est révélé un faux négatif de la TEP [FRITSCHERRAVENS2001]. Par ailleurs, la TEP a permis la détection d’un envahissement ganglionnaire chez 2 patients et de métastases à distance chez 3 autres patients. En raison des faux positifs et faux négatifs observés, la TEP ne semble pas appropriée pour réaliser le diagnostic différentiel entre lésions bénigne et maligne et est inadaptée pour caractériser les cholangiocarcinomes mucineux. Cependant, dans cette étude, la TEP s’est avérée utile concernant l’adaptation de la stratégie thérapeutique chez 20 % des patients, notamment en détectant des métastases à distance. En conclusion, s’il a d’ores et déjà été démontré que les tumeurs bénignes (notamment les hyperplasies nodulaires et focales et les angiomes) ne fixent pas le FDG, cette étude révèle que les pseudotumeurs de Klatskin peuvent capter le FDG, ce qui limite l'intérêt de la TEP dans le bilan préopératoire des cholangiocarcinomes hilaires. Cet article confirme par ailleurs la bonne fixation du FDG par les cholangiocarcinomes dans leur forme histologique tubulaire (10 cas fixant sur 10 cas) et montre que les formes mucineuses ne fixent pas le FDG (3 cas non fixants sur 3). Dans la série de Verhoef et al. un bilan préopératoire conventionnel (ultrasonographie, scanner, SPIO, IRM et dosage d’AFP) et un examen TEP ont été réalisés chez 13 patients consécutifs supposés atteints de carcinome hépatocellulaire [VERHOEF2002]. Le diagnostic de CHC a été confirmé histologiquement pour 10 patients et la TEP s’est révélée positive pour seulement 2 d’entre eux (sensibilité de 20 %). Aucune corrélation entre le taux d’AFP et le niveau de fixation du FDG n’a été démontré. Au vu de ces performances médiocres, l’examen au FDG n’apparaît pas utile pour le diagnostic préopératoire des CHC. 10.7.3. Conclusion La TEP-FDG est une méthode efficace pour faire la différence entre tumeurs bénignes et malignes du foie mais sa sensibilité est insuffisante pour le diagnostic de CHC. De ce fait, le problème diagnostique fréquent entre nodule de régénération cirrhotique et CHC ne peut être tranché par cette méthode. Malgré une sensibilité insuffisante (environ 50 %), la TEP-FDG peut contribuer au bilan d’extension des carcinomes hépatocellulaires. 10.7.4. Confrontation Les nouvelles données retrouvées sont cohérentes avec les données présentées dans le document initial et ne modifient ni la classification en Standards, Options et Recommandations, ni les niveaux de preuve associés. La TEP-FDG reste un Standard pour réaliser le diagnostic différentiel des métastases hépatiques, cholangiocarcinomes et lésions bénignes en cas de localisation hépatique isolée (niveau de preuve B2) et une Option dans le bilan d’extension des carcinome hépatocellulaires, malgré une faible sensibilité confirmée par les nouvelles données (niveau de preuve B2). Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 133 SOR : cancer du foie Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans la prise en charge des patients atteints d’un cancer du foie Standard La TEP-FDG est indiquée dans le diagnostic différentiel des métastases hépatiques, cholangiocarcinomes et tumeurs bénignes dans le cas d’une localisation hépatique isolée (niveau de preuve B2). Option La TEP-FDG être indiquée dans le bilan d’extension des carcinomes hépatocellulaires (niveau de preuve B2). Indications à confirmer dans le cadre de protocoles évalués La TEP-FDG parait intéressante pour la détection précoce des cholangiocarcinomes chez les patients porteurs de cholangite sclérosante (niveau de preuve C). 10.8. Tumeurs neuroendocrines 10.8.1. Document initial 2002 Les tumeurs neuroendocrines du tractus gastro-intestinal et du pancréas ont une croissance généralement lente mais il existe des formes rapidement progressives. Elles ont une forte propension à donner des métastases hépatiques qui sont présentes dans près de 50 % des cas, dès le diagnostic. Le traitement des tumeurs neuroendocrines différenciées est principalement basé sur la chirurgie qui permet des survies prolongées (même en cas de localisations secondaires hépatiques) et qui réduit l’excès de production hormonale par les tumeurs sécrétantes. L’efficacité de la chirurgie est conditionnée par une localisation préopératoire précise des lésions. Ce diagnostic repose actuellement sur la tomodensitométrie et la scintigraphie au pentétréotide. Les tumeurs neuroendocrines peu différenciées sont aggressives et ne relèvent généralement pas d’un traitement chirurgical ; leur prise en charge repose sur la chimiothérapie qui peut entraîner des réponses temporaires ; un bilan topographique précis n’est pas nécessaire. La TEP-FDG a été comparée à la TDM et à la scintigraphie au pentétréotide par Pasquali et al. chez 16 patients. Le FDG a été fixé par les tumeurs cliniquement agressives (8/8) avec une bonne détection des métastases ganglionnaires et hépatiques (5/6). En revanche, la sensibilité de la TEP-FDG était faible pour les tumeurs neuroendocrines à croissance lente (1/7). La sensibilité de la scintigraphie au pentétréotide était globalement meilleure (14/16), sauf dans 2 cas de tumeurs agressives [PASQUALI1998]. Des résultats semblables ont été rapportés par Adams et al. qui ont montré que le FDG est capté par 2 des 7 tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques étudiées, alors que la scintigraphie au pentétréotide était normale ; ces deux tumeurs sont peu différenciées et ont présenté un indice de prolifération élevé lors de l’étude histologique. Pour les 5 autres patients, porteurs de tumeurs plus différenciées et moins proliférantes, la TEP-FDG était normale alors que la scintigraphie au pentétréotide visualisait bien la tumeur et les métastases [ADAMS1998]. Pour Eriksson et al., la fixation du FDG par les tumeurs neuroendocrines a été faible et d’autres traceurs devraient être préférés comme le [11C]-5hydroxytryptophane qui est capté sélectivement par les tumeurs neuroendocrines [ERIKSSON2000]. Les conclusions ont été les mêmes pour l’étude de Nakamoto et al. dans laquelle la TEP a mal détecté les tumeurs endocrines du pancréas (sensibilité 53 % sur 19 lésions), en partie du fait de leur petite taille (1,5 à 8 mm ) [NAKAMOTO2000]. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 134 10.8.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. 10.8.3. Conclusion La sensibilité de l’examen TEP-FDG apparaît globalement moins bonne que celle de la scintigraphie au pentétréotide. Dans le cas d’une scintigraphie au pentétréotide normale, la fixation du FDG est un facteur de pronostic défavorable. 10.8.4. Confrontation En l’absence de nouvelles données, les Standards, Options et Recommandations établis dans le document initial et les niveaux de preuve associés ne sont pas modifiés. SOR : tumeurs neuroendocrines Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans la prise en charge des patients atteints d’une tumeur neuroendocrine Standards La TEP-FDG n’est pas indiquée en première intention dans le diagnostic et le bilan d’extension des tumeurs neuroendocrines digestives (niveau de preuve B2). Elle ne doit être envisagée que si la scintigraphie au pentétréotide (indiquée en première intension, standard) est normale (accord d’experts). Recommandation L’association de la TEP-FDG et de la scintigraphie au pentétréotide pourrait servir de base à une classification isotopique des tumeurs neuroendocrines dans le cadre d’études prospectives (accord d’experts). Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 135 11. Cancers des voies aérodigestives supérieures 11.1. Introduction Les cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) correspondent dans les pays occidentaux à environ 5 % des cancers, mais cette proportion peut aller jusqu’à 40 % dans certains pays d’Asie. En France, qui détient la première place dans le monde pour ces cancers, on diagnostique au minimum 15 000 nouveaux cas par an, bien plus fréquemment chez l’homme que chez la femme, avec un rapport d’environ 6 pour 1. Ces cancers surviennent le plus souvent après la cinquantaine et sont fortement favorisés par des facteurs d’habitude de vie et environnementaux : l’alcoolisme pour les cancers de l’oropharynx, de l’hypopharynx et de la cavité buccale, le tabagisme pour le larynx, certaines habitudes alimentaires et les virus Herpès ou EBV pour le cancer du cavum. En Occident, la forme histologique la plus fréquente est le cancer épidermoïde. L’extension s’opère en surface mais aussi en profondeur dans les masses musculaires, les structures osseuses et cartilagineuses. La dissémination est surtout lymphatique, du fait de la densité du réseau de drainage : certaines localisations comme l’hypopharynx, l’oropharynx, le cavum et la cavité buccale ont un taux de métastases ganglionnaires dépassant 60 %. Les signes d’appel sont l’apparition de signes fonctionnels, en particulier des troubles de la déglutition ou de la respiration, une anomalie de la phonation, une atteinte nerveuse par compression ou la découverte d’une ulcération suspecte ou d’adénopathies cervicales. Il est alors pratiqué un examen ORL complet avec panendoscopie et biopsie, souvent décisif car ces tumeurs sont généralement accessibles facilement. Ce bilan clinique peut être plus productif que l’imagerie. La TDM et/ou l’IRM sont classiquement pratiquées, pour préciser l’extension du cancer dans les tissus adjacents (os ou cartilage en particulier) et l’atteinte ganglionnaire. L’ensemble de ces examens permet une stadification exacte dans 80 à 90 % des cas, même si la TDM et l’IRM apportent peu par rapport à l’examen clinique pour la détection de l’invasion ganglionnaire en l’absence d’antécédents d’irradiation. Les métastases à distance sont assez peu fréquentes lors du diagnostic (10 % environ), sauf en cas de cancer peu différencié du rhinopharynx qui métastase au niveau du poumon, du cerveau, du foie ou du squelette. La prise en charge du patient dépend de l’extension locorégionale du cancer et est aidée par les examens d’imagerie. Bien que le contrôle local et régional des cancers des VADS ait été amélioré significativement durant la dernière décennie, l’augmentation de la survie est restée modeste du fait du développement des métastases à distance et de l’apparition de seconds cancers métachrones. Il y a donc un besoin important en ce qui concerne le suivi de ces cancers. Or les modalités conventionnelles d’imagerie sont, dans ce suivi, moins performantes du fait des bouleversements anatomiques induits par les traitements. 11.2. Résultats de la recherche bibliographique 11.2.1. Document initial 2002 La recherche bibliographique a été conduite dans la base de données Medline® de 1991 à novembre 2001, selon l’équation de recherche présentée en annexe (Annexe 2. Stratégie de recherche bibliographique). Cette recherche a retrouvé 102 références. La méthodologie de la recherche bibliographique et les critères de sélection des publications sont présentés dans les chapitres 5.1. Stratégies de recherche bibliographique et 5.3. Critères de sélection au début du rapport. Devant cette importante masse d’informations, les résultats les plus signifiants sont présentés sous la forme de tableaux de synthèse afin de faire apparaître convergences et divergences entre les auteurs. Le texte vise donc à compléter et commenter la synthèse des informations qui sont présentes dans les tableaux. Des références supplémentaires sont citées dans le texte. Elles concernent, soit des sujets généraux sur le FDG et sa détection, soit elles rappellent pour des raisons de chronologie des études anciennes ou de petites séries que les critères de sélection ont fait écarter des tableaux de synthèse. Ont été éliminées des tableaux de synthèse : • les études publiées plusieurs fois par la même équipe et concernant la même indication. Pour illustrer l’importance de cette démarche, il est à noter que parmi les références obtenues de 1991 à 1999 ont été Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 136 retrouvés 8 articles de l’équipe de Caroline du Nord, 6 de l’UCLA (Californie), 5 de l’équipe de SaintLouis (Missouri) et de nombreuses fois des articles de la même équipe ; • les études comportant un faible effectif (moins de 10 patients). En appliquant ces critères, 29 références ont été éliminées. Des articles publiés dans des revues spécialisées non référencées dans la base de données Medline® ont été ajoutés (essentiellement dans Clinical Positron Imaging, revue de bonne qualité scientifique spécialisée dans la TEP mais publiée depuis 3 ans seulement, ou dans Médecine Nucléaire revue francophone de médecine nucléaire). Les articles ont été analysés suivant les grandes indications habituellement retrouvées pour l’examen au [18F]-FDG, quelle que soit la tumeur maligne considérée, à savoir : • mise en évidence et signification de l’accumulation du FDG au sein d’une lésion primitive des VADS, • caractérisation des tumeurs des VADS et d’un éventuel second cancer, • recherche de la tumeur primitive en cas d’adénopathie métastatique cervicale sans cancer de site primitif connu, • stadification d’un cancer des VADS non traité, • évaluation précoce de l’efficacité d’une chimiothérapie, • détection des récidives. Certains articles contenant des données pertinentes pour plusieurs de ces catégories se retrouvent analysés dans plusieurs indications et leurs résultats rapportés dans plusieurs tableaux de synthèse. 11.2.2. Mise à jour 2003 Seize nouvelles références ont été retenues dans le cadre de la mise à jour 2003 [HALFPENNY2002] [HANNAH2002] [HANY2002] [KAO2002] [PERIE2002] [STOECKLI2002] [TALBOT2002] [WAX2002] [WONG2002] [CIVANTOS2003] [FOGARTY2003] [HYDE2003] [KITAGAWA2003] [KUNKEL2003] [SCHMID2003] [YEN2003]. 11.3. Aspects méthodologiques Dans les séries publiées entre 1990 et 1997, la méthodologie de l’examen et les critères d’interprétation ont été assez variables d’une équipe à l’autre, ce qui rend l’association des résultats assez problématique. Depuis 1998, les séries publiées comportent des effectifs beaucoup plus importants et la méthodologie en est très similaire, si l’on met à part l’introduction de la tomographie d’émission par détection de coïncidence (TEDC) qui a permis d’effectuer plusieurs études dans les VADS à la fin des années 90, mais dont l’emploi va en décroissant et, tout récemment, de l’association TEP + TDM dans une seule machine (6. Bases techniques et données réglementaires). Si l’on considère les résumés présentés lors des congrès récents, on relève des séries souvent supérieures à la centaine de patients, homogènes entre elles quant à la méthode de réalisation de l’examen, son interprétation (devenue en général purement visuelle en dehors du suivi thérapeutique) et la comparaison à l’imagerie conventionnelle. Cette plus grande homogénéité est également liée à une standardisation de la classification topographique anatomique qui est désormais largement utilisée : par exemple les groupes topographiques des ganglions cervicaux I, II, III, IV, V et VI [ROBBINS2002]. Les résultats présentés dans ce chapitre se limitent cependant aux données publiées dans des articles, ce qui implique un retard d’environ 2 ans sur la recherche clinique en phase active, mais permettent de disposer d’informations détaillées nécessaires à l’analyse de la qualité des résultats présentés. L’évaluation des performances des examens d’imagerie pour déceler l’invasion ganglionnaire (initiale ou en récidive) a été présentée de diverses façons selon les articles. Quatre niveaux d’évaluation se distinguent (dans un article donné, on ne trouve le plus souvent qu’un ou deux d’entre eux) : Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 137 • le niveau patient : dès qu’un ganglion envahi est vrai positif, le patient est classé vrai positif, ce qui donne généralement une excellente sensibilité au prix d’une moindre spécificité ; • le niveau hémicou (chaque patient a deux hémicous ; le côté où siège la lésion primitive et l’hémicou controlatéral) : cette approche a certainement une justification dans le choix de la stratégie opératoire (on se rapproche du plus classique niveau “ région ”) et a l’avantage d’estimer de façon plus différenciée que le niveau “ patient ” l’aptitude de la modalité d’imagerie à différencier les lésions et à en évaluer le nombre ; • le niveau ganglion (classiquement appelé niveau “ lésion ”) ou, à un niveau intermédiaire, le groupe ganglionnaire topographique, déjà évoqué ci-dessus, correspond à la procédure d’évidement chirurgical : ce niveau aboutit généralement à des spécificités très élevées puisque, la proportion de ganglions envahis étant de l’ordre de 10 %, les ganglions non cancéreux prédominent et le dénominateur élevé réduit artificiellement les quelques faux positifs. La sensibilité dépend beaucoup de la proportion de lésions de toutes petites tailles voire microscopiques qui ne sont actuellement accessibles par aucune méthode d’imagerie in vivo. Enfin, la résolution de l’imagerie métabolique interdit parfois de distinguer des ganglions proches les uns des autres et le manque de repères anatomiques gêne l’attribution correcte des foyers de fixation du FDG aux différents groupes ganglionnaires ; • la stadification N : le nombre de tumeurs “ bien classés ” peut cependant pénaliser les modalités à faible résolution de repérage par rapport à des structures anatomiques de repérage comme la TEP. La référence, idéalement l’histologie après curage étendu, peut parfois être complexe. Elle comporte des biopsies où seuls les résultats positifs sont vraiment fiables et/ou le suivi qui implique un recours à l’imagerie effectuée tardivement pour juger l’imagerie antérieure. De plus, la dissociation entre la taille totale d’un ganglion et celle de sa partie envahie par le cancer n’est jamais prise en compte alors qu’elle explique les faux négatifs sur des ganglions de taille supérieure à 10 mm, dans lesquels l’invasion métastatique histologique reste cependant inférieure à 7 mm, difficilement décelable par la TEP. L’analyse des résultats publiés dans la détection de l’envahissement ganglionnaire est donc plus difficile en fonction du critère choisi. Comme dans les cancers d’autres origines, la découverte de localisations à distance au niveau du corps entier est un apport important de l’examen par TEP-FDG ; cependant, la démonstration de l’exactitude en est délicate puisque la preuve histologique n’est que rarement disponible. Par conséquent, l’évaluation repose le plus souvent sur le suivi du patient avec confrontation aux autres examens d’imagerie (y compris endoscopique), ce qui pose le problème de la mise en évidence de ces lésions à l’aide de méthodes souvent moins exactes (comme cela est démontré au niveau de la tumeur primitive) et de l’interférence du traitement par radiothérapie ou chimiothérapie qui peut éradiquer la lésion, entraînant un classement erroné en faux positif. Enfin, la fréquence du changement de prise en charge du patient induite par l’examen au FDG n’est pas souvent indiquée, sauf dans le cas particulier des métastases sans cancer de site primitif connu ou du suivi thérapeutique précoce, alors que ces études d’impact ont été effectuées et publiées par plusieurs équipes dans d’autres types de cancers. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 138 11.4. Accumulation du FDG au sein d’une lésion primitive des VADS 11.4.1. Document initial 2002 Les articles entrant dans cette catégorie correspondent aux travaux parmi les plus anciens qui avaient pour but de démontrer la faisabilité de la détection par TEP-FDG des cancers des VADS en quantifiant la fixation de la tumeur. Ces travaux ont été effectués pour la plupart au moyen de caméras TEP à champ réduit, compatibles avec l’étude d’une tumeur des VADS déjà connue mais pas avec la recherche d’une dissémination au niveau du corps entier. L’acquisition “ dynamique ” permet une étude de la cinétique de fixation de l’analogue du glucose mais la durée et la complexité de certains protocoles rendent la plupart de ces études intéressantes au point de vue cognitif mais non transposables en routine. Certains travaux plus récents ont, eux aussi, comporté une acquisition dynamique avec comme paramètre, soit la pente de la courbe activité/temps dont la valeur diagnostique apparaît limitée (moindre que celle de l’analyse visuelle) [HUBNER2000], soit l’apport de l’analyse en composantes principales à la détection du tissu malin [ANZAI1999]. Parmi les études “ fondamentales ” effectuées sur des tumeurs des VADS, l’étude de Minn et al. a montré qu’un examen en phase “ d’équilibre ” réalisé entre 45 et 60 minutes après injection pouvait être utilisé pour estimer la fixation du FDG par les tumeurs, évitant tout prélèvement sanguin [MINN1993]. Ce débat a été repris ultérieurement avec la même conclusion par Laubenbacher et al. [LAUBENBACHER1995]. Des études sur cultures cellulaires ont montré, d’une part que le FDG est un meilleur marqueur de la viabilité cellulaire que la [11C]-méthionine, alors que celle-ci est supérieure pour estimer l’activité proliférative [MINN1995A], d’autre part que l’hypoxie a tendance à augmenter la fixation du FDG alors que celle de la [11C]-méthionine reste inchangée [MINN1996]. En ce qui concerne l’effet de l’hyperglycémie, plusieurs auteurs n’ont pas observé de corrélation inverse entre la glycémie et le SUV (standardized uptake value) des tumeurs in vivo [HABERKORN1991] [LAUBENBACHER1995] [ADAMS1998A]. Cependant, l’hyperglycémie et l’hyperinsulinisme [MINN1993] entraînent une augmentation de la fixation musculaire, donc du bruit de fond cervical [LINDHOLM1993A] et donc une baisse de sensibilité de l’examen. Ces études (et d’autres études concordantes effectuées pour d’autres cancers) ont abouti à une homogénéisation du protocole de réalisation de l’examen TEP en routine clinique : l’injection du FDG est effectuée chez un patient à jeun depuis au moins 4 heures, maintenu au repos musculaire avant et après injection, ce qui, pour l’examen de la tête et du cou, implique de ne pas lire et de ne pas parler [KOSTAKOGLU1996]. Des myorelaxants peuvent être administrés s’ils ne sont pas contre-indiqués, avant l’injection du FDG. L’acquisition des images débute 45 à 60 minutes plus tard, en phase “ d’équilibre ”. Les articles récents font état d’un champ d’examen étendu de la base du crâne jusqu’au pelvis, en TEDC comme en TEP dédiée, les bras placés le long du corps. Cependant, Keyes et al. en utilisant une machine TEP dédiée d’un modèle plus ancien, se sont demandés s’il était vraiment utile de réaliser une image du thorax. Dans leur expérience, seul un patient sur 56 a présenté un foyer thoracique qui s’est avéré être un vrai positif non visible sur les examens d’imagerie conventionnelle [KEYES2000]. En ce qui concerne la quantification, plusieurs études s’accordent pour montrer que la fixation du FDG par le tissu tumoral cancéreux est quantifiable et plus élevée que celui du tissu sain avoisinant, qu’elle soit estimée à l’aide du SUV [HABERKORN1991] [SAKAMOTO1997] [UEMATSU1998] ou par d’autres indices [JABOUR1993] [SAKAMOTO1997]. Les résultats d’Haberkorn et al. ont rapporté l’existence de deux types fonctionnels de tumeurs ne se différenciant que par le SUV et pas par l’indice de prolifération [HABERKORN1991]. Ces résultats n’ont pas été confirmés par la suite [HABERKORN1991]. Parmi les modes de quantification, le SUV semble s’être généralisé ces dernières années, probablement du fait de sa relative simplicité et de la facilité de réalisation de la correction d’atténuation nécessaire à son calcul puisque le champ à balayer en transmission et en émission est restreint à la tête et au cou. Plusieurs articles ne retrouvent pas de relation entre le SUV et le grade histologique de la tumeur [LINDHOLM1993B] [LAUBENBACHER1995] [ADAMS1998A] alors que d’autres font état de différences significatives [MINN1997] [NOWAK1999] [SLEVIN1999] utilisant le rapport tumeur/cervelet. L’intérêt pratique de cette mesure de SUV est largement discuté, depuis plusieurs années [KEYES1995]. Dès 1995, Lapela et al. ont constaté une réduction de la sensibilité de détection des récidives de ces cancers en cas d’utilisation du SUV : 75 % versus 86 % en cas d’interprétation visuelle [LAPELA1995]. Dans les travaux récents, il existe un consensus, clairement argumenté par Lapela, selon lequel l’analyse visuelle est actuellement le Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 139 critère le plus efficace pour le diagnostic de malignité des foyers fixant le FDG et qu’il n’est pas possible de trouver un seuil de SUV permettant d’améliorer l’exactitude par rapport à cette analyse visuelle [NOWAK1999] [HUBNER2000] [LAPELA2000] [LI2001]. En effet, il existe une large plage de SUV correspondant aux tumeurs malignes et les structures inflammatoires ou infectées ont une distribution de SUV largement superposée à celles des cancers [ADAMS1998A] [LAPELA2000], même lorsque la différence entre les valeurs moyennes est significative. La valeur seuil de SUV utilisée pour différencier un tissu malin d’un tissu bénin est en effet très variable, variant de 2 [HABERKORN1993] [LAUBENBACHER1995], à 2,5 [LOWE1997A], 3,5 [HUBNER2000], 4 [SAKAMOTO1997] [KITAGAWA1999] voire 5,7 [LAPELA1995]. Cette dernière valeur seuil correspond au plus fort SUV observé dans les lésions bénignes de la série de Lapela et al. Même si cette manière de fixer le seuil a posteriori afin d’assurer une spécificité de 100 % n’est pas acceptable du point de vue méthodologique, ses conséquences sont éclairantes : la sensibilité n’est plus que de 75 % dans la recherche des récidives contre 88 % par analyse visuelle. Ceci se comprend à la lumière des résultats de Uematsu et al. qui ont pu déterminer, grâce à une superposition des images IRM, le SUV de diverses structures normales : les amygdales palatines avaient un SUV en moyenne supérieur à 4, les amygdales linguales et les glandes sublinguales des valeurs moyennes supérieures à 3 [UEMATSU1998]. Ces structures normales seraient donc considérées comme cancéreuses du fait de leur SUV en utilisant de façon systématique les seuils proposés par la plupart des auteurs. Hustinx et al. ont proposé de réaliser deux mesures successives du SUV séparées de plus de 30 minutes pour améliorer la spécificité lors de la caractérisation mais n’ont pas apporté la preuve d’une amélioration de l’exactitude [HUSTINX1999]. Pour les lésions de petite taille, il existe une sous-estimation de la valeur du SUV à cause de l’effet de volume partiel : le coefficient de récupération n’approche 100 % que pour des lésions de taille au moins deux fois supérieure à la résolution du détecteur donc de 10 à 20 mm suivant l’appareillage. Trois études ont rapporté la valeur prédictive de la valeur initiale du SUV ou d’un autre indice de quantification sur l’efficacité thérapeutique [BRUN1997] [REGE2000], voire la survie [MINN1997]. Ceci s’intègre logiquement dans la relation avec le grade tumoral déjà évoquée ci-dessus. Cependant, dans le domaine des VADS, seul un auteur a proposé d’utiliser cette valeur initiale pour sélectionner des patients dont la tumeur agressive nécessiterait un protocole thérapeutique particulier, comme cela a pu être fait dans le lymphome [KITAGAWA1999]. C’est surtout en tant que valeur relative que le SUV est actuellement utilisé, pour le suivi thérapeutique, par comparaison aux valeurs antérieures. Cependant, Lowe et al. insistent sur “ la difficulté que représente l’utilisation stricte de cette analyse semi-quantitative ” pour essayer de détecter le tissu non répondeur : par rapport à l’analyse visuelle, l’interprétation semi-quantitative a abouti, sur 27 lésions, à ajouter 4 résultats faux positifs, sans corriger les 2 résultats faux négatifs [LOWE1997A]. L’abstention du calcul du SUV peut amener à se passer également de la correction d’atténuation dont l’intérêt clinique ne semble pas démontré au niveau des VADS [LAUBENBACHER1995] ; c’est ce qu’ont proposé Kau et al. dans leur “ protocole simplifié ” de stadification [KAU1999] et c’est le cas de toutes les études rapportées jusqu’à présent en TEDC [MONTRAVERS1999] [STOKKEL1999A] [STOKKEL1999B] [STOKKEL1999C] [STOKKEL1999D] [STOKKEL1999E] [ZIMNY1999A] [PAI1999]. En ce qui concerne la comparaison à d’autres scintigraphies ou examens TEP, il y a peu d’études. À part la [11C]-méthionine que sa demi-vie brève rend bien moins maniable et qui n’a pas fait preuve d’une supériorité évidente sur le FDG [LINDHOLM1993B], une comparaison avec le thallium-201 conclut à la supériorité du FDG, même détecté en tomographie conventionnelle [MUKHERJI1994]. Chez 5 patients porteurs de tumeurs au niveau de la tête et du cou (volume compris entre 0,5 et 1 mL dont 2 avec envahissement ganglionnaire) 150 MBq de thallium-201 ont d’abord été injectés. L’acquisition des images a débuté 5 minutes après. Ensuite, 370 MBq de FDG ont été injectés et des images TEMP (tomographie d’émission monophotonique) ont été réalisées. Toutes les tumeurs primitives ont été visibles avec le FDG qui a même décelé un second cancer qui n’était pas connu, alors que le thallium-201 n’a permis de déceler que deux tumeurs en tout. Les images au thallium-201 ont été plus bruitées du fait de la fixation dans les glandes salivaires et la thyroïde, plus forte qu’avec le FDG. Des adénopathies visibles avec le FDG se sont révélées malignes à la biopsie alors qu’aucune n’apparaissait avec le thallium-201. 11.4.2. Mise à jour 2003 Dans le document SOR initial validé en 2002, un seul court paragraphe, cité ci-après, était consacré à la signification pronostique de l’intensité de fixation du FDG par le cancer : “ trois études ont rapporté la Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 140 valeur prédictive de la valeur initiale du SUV ou d’un autre indice de quantification sur l’efficacité thérapeutique [BRUN1997] [REGE2000], voire sur la survie [MINN1997]. Cela s’intègre logiquement dans la relation avec le grade tumoral […]. Cependant, dans le domaine des VADS, seul Kitagawa et al. ont proposé d’utiliser cette valeur initiale pour sélectionner des patients dont la tumeur agressive nécessiterait un protocole thérapeutique particulier, comme cela a pu être fait dans les lymphomes [KITAGAWA1999] ”. Devant la multiplication des publications abordant la problématique de la valeur pronostique de l’examen TEP-FDG dans les cancers des VADS, le groupe de travail a jugé opportun de compléter cette information dans le cadre de la mise à jour 2003. À noter cependant que les études retrouvées n’ont pas toujours eu comme objectif principal l’étude de la valeur pronostique. Une équipe s’est intéressée à la valeur prédictive de la TEP pratiquée avant toute thérapeutique. L’actualisation de l’étude de Kitagawa et al. (sur 23 patients) a confirmé les premiers résultats publiés en 1999 puisque tous les patients pour lesquels le SUV (standardized uptake value) de la tumeur primitive était inférieur à 7 (n = 8) ont été traités avec succès, contre 11 sur 15 lorsque ce SUV était supérieur à 7 [KITAGAWA2003]. Sur une série de 73 patients publiée en 2002, Halfpenny et al. ont montré que le SUV avant tout traitement était un prédicteur de la survie, indépendant de la taille et du stade de la tumeur [HALFPENNY2002]. La valeur seuil la plus discriminante était de 10. Ils rejoignent la conclusion de Kitagawa et al. publiée en 1999 concernant le rôle potentiel de la TEP dans la sélection des patients devant bénéficier d’un traitement intensif [KITAGAWA1999]. Une autre équipe s’est intéressée à la valeur prédictive de la TEP pratiquée après thérapeutique. Wong et al. ont montré que l’interprétation visuelle et le SUV chez des patients vus en moyenne 7 mois après la fin du traitement permettaient de sélectionner les patients avec une plus courte survie (48 % à 2 ans pour les patients présentant un examen TEP encore positif contre 97 % pour les patients dont l’examen TEP était devenu négatif) [WONG2002]. Un examen TEP interprété comme positif a constitué le plus puissant de tous les prédicteurs testés (risque de récidive multiplié par 4 et risque de décès multiplié par 7). L’étude de Kunkel et al. a rapporté des résultats similaires chez 35 patients après radiothérapie néoadjuvante [KUNKEL2003]. La persistance d’un SUV supérieur à 4 était associée avec un risque significativement plus élevé de décès et de progression locale, même quand une ablation radicale pouvait être pratiquée. Les auteurs ont conclu qu’il convenait d’évaluer l’intérêt d’une chirurgie radicale et mutilante lorsqu’une valeur élevée de SUV laissait présager un mauvais pronostic (voir aussi chapitre 11.8. Évaluation de la réponse thérapeutique). 11.4.3. Conclusion L’étude quantitative de la fixation du FDG par une tumeur des VADS dont la malignité est connue a une valeur pronostique, soit sur la probabilité de survie, soit sur la probabilité de récidive après traitement. Cette fixation peut être quantifiée lors du bilan initial ou durant le suivi, afin de disposer d’un facteur pronostique de la survie ou de la probabilité de récidive après traitement. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 141 11.5. Diagnostic de la tumeur primitive et d’un éventuel second cancer 11.5.1. Document initial 2002 Toutes les études fondamentales qui montrent la fixation élevée du FDG par les tumeurs malignes des VADS pourraient ouvrir la voie à une indication de la TEP-FDG dans le diagnostic de tumeurs primitives des VADS, analogue à ce qui est reconnu dans le nodule pulmonaire isolé. En fait, la demande clinique est limitée pour cette indication de diagnostic de la tumeur primitive : les tumeurs des VADS se révèlent généralement par des signes cliniques ou fonctionnels voire à la palpation. Elles sont donc accessibles à la biopsie lors d’une panendoscopie, sans risques au niveau du thorax. L’indication de l’examen par TEP-FDG peut parfois être posée devant une tumeur nécrosée dont la biopsie est négative alors qu’il existe un fort doute clinique de malignité. L’image de fixation du FDG guide alors le geste de biopsie vers les zones métaboliquement actives. Contrairement aux études effectuées sur le nodule pulmonaire, les séries publiées dans les tumeurs des VADS ne comportent généralement pas un groupe constitué de patients atteints d’une tumeur bénigne ou d’une pathologie bénigne permettant de calculer la spécificité dans cette indication de caractérisation ; les critères d’inclusion prévoient généralement que la biopsie lors de la panendoscopie doit être positive. La seule exception rencontrée provient de l’équipe d’Aix-la-Chapelle qui a publié deux articles en 1999 et 2000 [NOWAK1999] [DIMARTINO2000]. L’article de Nowak et al. comporte le plus grand nombre de cas (n = 39) pour le calcul de la sensibilité. Cependant, pour le calcul de la spécificité, c’est celui de Di Martino et al. qui comporte le plus grand nombre de tumeurs bénignes (13 versus 9), ce qui prouve que les deux séries ne se recouvrent pas totalement. Dans cette étude, la spécificité est de 92 % pour la TEP versus 69 % pour la TDM et 85 % pour la panendoscopie, qui apparaît par ailleurs aussi sensible que la TEP (95 %). Caractériser une lésion à l’aide d’une méthode sensible comme la TEP suppose d’éviter les faux positifs et donc de bien connaître la biodistribution normale du FDG au niveau des VADS [JABOUR1993] et ses variantes physiologiques ou bénignes [ENGEL1996] [STRAUSS1996]. Dans une revue de 1999, Stockel et al. ont rapporté, parmi 180 patients, 8 cas de foyers fixant le FDG en rapport avec une pathologie bénigne : contracture musculaire unilatérale, activation des muscles phonatoires et de la déglutition en phase de fixation du FDG, accumulation de la salive dans des VADS ou dans une glande parotide, papillome de l’amygdale, trachéotomie, cathéter [STOKKEL1999C]. Une simple biopsie pratiquée dans les jours qui précèdent l’examen par TEP-FDG peut être responsable d’un résultat faussement positif ; la biopsie doit donc être pratiquée à distance ou après la TEP. La fixation au niveau des amygdales est physiologique mais doit être symétrique [KAWABE1998]. À partir des travaux de Lodge et al. qui montrent la poursuite de l’accumulation du FDG au sein des sarcomes durant 4 heures, alors qu’un maximum est atteint beaucoup plus rapidement en cas de lésion bénigne [LODGE1999], Hustinx et al. ont proposé une méthode relativement simple pour améliorer la spécificité du diagnostic des tumeurs primitives des VADS. Ces auteurs proposent de mesurer le SUV deux fois, à au moins 30 minutes d’intervalle, ce qui pose moins de problèmes logistiques que d’attendre 4 heures avec un traceur dont la demi-vie est de 110 minutes. Il existe une différence de variation de SUV entre les cancers et les tumeurs bénignes [HUSTINX1999]. Une confirmation de l’amélioration de l’exactitude grâce à cette approche reste à apporter. L’analyse des résultats publiés (Tableau 38) montre que sur 510 tumeurs primitives, 484 étaient décelables et considérées visuellement comme malignes avec le FDG. Si l’on se limite aux patients pour lesquels une comparaison avec les résultats de l’imagerie conventionnelle a été réalisée, la sensibilité varie de 87 à 100 % pour le FDG versus 59 à 100 % pour l’imagerie conventionnelle. Cette notion est intéressante pour laisser présager une indication de la TEP en cas de lésion secondaire sans cancer de site primitif connu, et doit être relativisée en cas de tumeur décelable, puisque la méthode de référence pour affirmer le caractère malin reste l’examen clinique avec panendoscopie et biopsie. Si l’on s’intéresse aux plus petites de ces tumeurs (stades T1 pour lesquelles la détection en imagerie conventionnelle est difficile), on constate une bonne stabilité de la sensibilité en TEP dans les petites séries rapportées par les équipes de Lauchenbacher, Kim et Adams (respectivement 5/5, 4/5 et 21/22) [LAUBENBACHER1995] [KIM1998A] [ADAMS1998A]. Lowe et al. ont rapporté une série de 12 patients de stades T1 ou T2, dont 7 n’ont pas encore été traités et 5 sont en récidive [LOWE1999]. La sensibilité de la TEP-FDG (identique par l’interprétation visuelle ou par SUV > 2,5) a été de 92 % versus 22 % pour la TDM. En TEDC, Stokkel et al. ont rapporté des résultats concordants, la sensibilité de Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 142 détection des tumeurs T1 étant de 100 % comme celle des 10 autres tumeurs lors du bilan initial [STOKKEL1999C]. Il est cependant probable que les tumeurs T1 de faible épaisseur comme les lésions superficielles du plancher buccal ou du bord de l’épiglotte (pouvant s’étendre sur 1 ou 2 cm mais d’épaisseur millimétrique) donnent régulièrement des résultats faussement négatifs. Les seconds cancers sont une particularité des VADS où ils sont responsables de la moitié des décès lorsque la tumeur primitive a été traitée de façon curative. Leur incidence a été estimée entre 6 et 36 % [SCHWARTZ1994] [JOVANOVIC1994]. La recherche effectuée systématiquement par Stokkel et al., chez 68 patients lors de l’examen TEDC initial, a été positive au FDG dans 18 % des cas versus 7 % par imagerie conventionnelle, ces seconds cancers étant confirmés par histologie [STOKKEL1999A]. 11.5.2. Mise à jour 2003 Dans une nouvelle étude rétrospective réalisée sur une série comportant 59 patients atteints de cancer épidermoïde des VADS non traité, Wax et al. ont retrouvé un cancer pulmonaire dans 15 cas avec une sensibilité de 100 % contre 70 % pour l’association des moyens conventionnels incluant la TDM et la bronchoscopie [WAX2002]. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 143 Tableau 38. Cancers de VADS. Sensibilité de détection de la tumeur primitive Références [BAILET1992] [LINDHOLM1993B] Techniques TEP-FDG TDM IRM TEP-FDG TEP-met Effectifs 16 21 Sensibilité 16/16 15/16 15/16 20/21 20/21 [REGE1994] TEP-FDG IRM 30 29/30 23/30 [LAUBENBACHER1995] TEP-FDG IRM TEP-FDG TDM 22 22/22 22/22 22/25 22/25 [MINN1997] TEP-FDG 37 36/37 [WONG1997] TEP-FDG 31 31/31 [ADAMS1998A] TEP-FDG 60 59/60 [PAULUS1998] TEP-FDG TDM 25 24/25 24/25 [UEMATSU1998] TEP-FDG IRM 17 17/17 13/17 [KAU1999] TEP-FDG 111 102/111 [NOWAK1999] TEP-FDG TDM/IRM 39 34/39 26/39 [MONTRAVERS1999] TEDC-FDG TDM 53 50/53 38/53 [STOKKEL1999C] TEDC-FDG TDM 18 17 18/18 10/17 TEP 522 TEP versus IC 262 [MCGUIRT1995] Total 25 IC : imagerie conventionnelle ; IRM : imagerie par résonance magnétique ; TDM : tomodensitométrie ; TEDC : tomographie d’émission par détection de coïncidence (gamma-caméra « hybride ») ; TEP : tomographie par émission de positons (détecteur 11 dédié) ; met : [ C]-méthionine. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 144 11.5.3. Conclusion Les données de la littérature s’accordent sur une forte sensibilité de détection de la tumeur primitive des VADS lorsqu’elle est maligne. En fait le patient est le plus souvent adressé avec le diagnostic de cancer déjà posé sur les données de l’endoscopie avec histologie. Cependant, lorsque la biopsie est difficile ou que l’on soupçonne un résultat faux-négatif, la TEP-FDG aide à la caractérisation de la tumeur et au guidage d’un prélèvement biopsique ultérieur vers les zones métaboliquement actives évocatrices de malignité. Il existe deux autres indications dérivées : la détection de la tumeur maligne primitive en cas de métastases en apparence isolées, en particulier d’adénopathies cervicales malignes (chapitre 11.6. Recherche de la tumeur primitive en cas d’adénopathie métastatique cervicale sans site primitif connu) et la détection d’un éventuel second cancer non mis en évidence lors du bilan conventionnel. La fixation du FDG peut être quantifiée lors du bilan initial afin de disposer d’un facteur pronostique de la survie ou de la probabilité de récidive après traitement (chapitre 11.4. Accumulation du FDG au sein d’une lésion primitive des VADS). 11.5.4. Confrontation Les nouvelles données identifiées sont cohérentes avec les données présentées dans le document initial et ne modifient ni la classification en Standards, Options et Recommandations, ni les niveaux de preuve associés. Les nouvelles données confirment l’intérêt de la TEP-FDG pour la recherche d’un second cancer et l’examen TEP-FDG reste une Option dans cette indication (niveau de preuve B2). L’examen TEP-FDG reste également une Option pour établir le diagnostic différentiel des tumeurs bénignes et malignes des VADS lorsque la biopsie n’est pas contributive (niveau de preuve B2). SOR : diagnostic de la tumeur primitive et d’un éventuel second cancer Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans la caractérisation des tumeurs des VADS et d’un éventuel second cancer Standard Il n’y a pas d’attitude standard. Options La TEP-FDG peut être indiquée pour le diagnostic différentiel des tumeurs bénignes et malignes des VADS lorsque la biopsie n’est pas contributive (niveau de preuve B2). L’examen TEP-FDG, pratiqué dans le bilan d’extension d’une tumeur maligne connue des VADS, est également utile dans la recherche d’un second cancer (niveau de preuve B2). Recommandation La fixation du FDG par une tumeur des VADS dont la malignité est connue peut être quantifiée lors du bilan initial afin de disposer d’un facteur pronostique de la survie ou de la probabilité de récidive après traitement. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 145 11.6. Recherche de la tumeur primitive en cas d’adénopathie métastatique cervicale sans site primitif connu (chapitre 17. Cancers de site primitif inconnu) 11.6.1. Document initial 2002 Les adénopathies métastatiques épidermoïdes en apparence isolées constituent un tableau clinique fréquent. Le diagnostic histologique est fait grâce à une ponction cytologique de l’adénopathie sous guidage échographique. La tumeur primitive d’une adénopathie de siège cervical, en dehors du ganglion sus-claviculaire gauche (ganglion de Troisier), se situe a priori dans la sphère tête et cou, le plus souvent dans l’anneau de Waldeyer qui est exploré classiquement par la panendoscopie et par l’imagerie ; cependant, cette recherche reste infructueuse dans un certain nombre de cas (cancer de site primitif inconnu) et le traitement est alors spécifiquement dirigé sur les aires ganglionnaires (en général chirurgie puis radiothérapie), et plus ou moins associé à une amygdalectomie de principe (homolatérale à l’adénopathie) ainsi qu’à une irradiation de principe de l’anneau de Waldeyer. Le pronostic de ces tumeurs est classiquement moins favorable. Les résultats rapportés dans le Tableau 39 présentent une certaine hétérogénéité. La définition même des cancers de site primitif inconnu peut différer selon les équipes : pour certains, elles incluent les tumeurs primitives non retrouvées par la clinique et la panendoscopie, avec alors des succès possibles en imagerie conventionnelle ; d’autres ajoutent l’échec de l’imagerie conventionnelle dans la définition. Une équipe de Floride a utilisé la détection en TEMP, une technique actuellement abandonnée, tout du moins en cancérologie [MUKHERJI1996]. Dans le Tableau 39, si l’on se limite aux articles permettant une comparaison avec l’imagerie conventionnelle (du fait d’une définition moins exigeante du concept de cancer de site primitif inconnu), la sensibilité du FDG varie de 8 à 52 % alors que celle de l’imagerie conventionnelle varie de 0 à 42 %. La TEP-FDG permet donc de révéler la tumeur primitive dans certains cas mais met également en évidence des sites secondaires qui n’étaient pas connus [BOHUSLAVIZKI2000]. Ces deux types de découvertes peuvent amener à modifier l’attitude thérapeutique : 6 fois sur 10 pour Stokkel et al. [STOKKEL1999B], 3 fois sur 20 pour Lassen et al. [LASSEN1999] et 8 fois sur 27 pour Jungehulsing et al. [JUNGEHULSING2000]. Lorsque l’examen TEP-FDG est négatif, la tumeur n’est généralement pas retrouvée : si l’on considère les études où le suivi a été réalisé sur plusieurs mois, la tumeur primitive reste indécelable dans 52 % des cas, une fréquence légèrement supérieure pour les cas découverts par TEP-FDG. Il est fréquent, alors même que les adénopathies révélatrices sont cervicales, que la tumeur primitive localisée grâce au FDG soit de localisation thoracique, pulmonaire voire oesophagienne : 47 % des cas dans la série de Bohuslavizki et al. [BOHUSLAVIZKI2000]. Un seul auteur considère son expérience de la TEP-FDG décevante dans cette indication [GREVEN1999] : dans une série de 13 patients, la sensibilité n’a été que de 8 % avec 46 % de faux positifs ; cependant, la TDM et l’IRM n’ont décelé aucune tumeur primitive dans cette étude [GREVEN1999]. 11.6.2. Mise à jour 2003 Dans une nouvelle série rétrospective sur 21 patients, 8 tumeurs primitives ont été suspectées par l’examen TEP et un seul cas a été prouvé histologiquement. Cinq des 7 autres cas correspondaient probablement des faux positifs et les 2 autres cas n’ont pas été confirmés histologiquement mais sont potentiellement des vrais positifs [FOGARTY2003]. Pour 9 patients, l’examen a cependant été utile pour révéler des localisations à distance chez des patients présentant des nodules indifférenciés ainsi que pour mieux préciser le stade ganglionnaire, notamment chez des patients présentant un envahissement N2 selon la classification TNM 1997 (2 patients 2A sont devenus 2B et un patient 2B devenu 2C). Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 146 Tableau 39. Détection de la lésion primitive en cas d’adénopathies cervicales métastatiques sans site primitif connu Références Techniques Effectifs Primitif décelé Faux positifs Primitif jamais identifié [MUKHERJI1996] TEMP-FDG IC 18 9/18 4/18 5/18 3/18 np [BRAAMS1997] TEP-FDG 13 4/13 0 qui soit prouvé 8/13 [AASSAR1999] TEP-FDG IC 17 9/17 7/17 3/17 - 5/17 [GREVEN1999] TEP-FDG IC 13 1/13 0 6/13 np 10/13 [LASSEN1999] TEP-FDG 20 9/20 4/20 4/20 [SAFA1999] TEP-FDG IC 14 3/14 1/14 2/14 5/14 9/14 [STOKKEL1999B] TEDC-FDG 10 5/10 np np [BOHUSLAVIZKI2000] TEP-FDG 44 15/43 6/43 28/43 [JUNGEHULSING2000] TEP-FDG 27 7/27 np np Total FDG 169 IC : imagerie conventionnelle ; TEDC : tomographie d’émission par détection de coïncidence ; TEMP : tomographie d’émission monophotonique ; np : non précisé. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 147 11.6.3. Conclusion La TEP semble permettre d’augmenter la fréquence de la détection de la tumeur primitive et par conséquent de proposer un traitement spécifique de celle-ci, mais les données de la littérature retrouvées sur le sujet sont hétérogènes. 11.6.4. Confrontation Les nouvelles données identifiées sont cohérentes avec les données présentées dans le document initial et ne modifient ni la classification en Standards, Options et Recommandations, ni les niveaux de preuve associés. La TEP-FDG reste une Option pour la recherche de la tumeur primitive en cas d’adénopathie métastatique cervicale sans cancer primitif connu (niveau de preuve C). SOR : recherche de la tumeur primitive en cas d’adénopathie métastatique cervicale sans site primitif connu Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans la recherche de la tumeur primitive en cas d’adénopathie métastatique cervicale sans site primitif connu Standard Les données de la littérature sont hétérogènes et ne permettent pas de définir d’attitude standard. Option La TEP-FDG peut être indiquée dans la recherche de tumeur primitive en cas d’adénopathie métastatique cervicale sans cancer primitif connu (niveau de preuve C). 11.7. Stadification d’un cancer des VADS non traité 11.7.1. Document initial 2002 En ce qui concerne la détection des ganglions métastatiques, de nombreuses équipes ont rapporté des résultats favorables à l’examen au FDG, mais avec un écart variable par rapport à l’imagerie conventionnelle (Tableau 40 et Tableau 41). Au niveau “ lésion ”, la sensibilité du FDG n’est pas de 100 % du fait de métastases n’envahissant pas tout un ganglion ou d’adénopathies malignes de moins de 6 mm. Tout comme avec les autres examens d’imagerie, il n’est donc pas possible, au vu d’un examen TEP-FDG négatif, de se passer du curage ganglionnaire “ de principe ” lorsque le patient est classé N0 cliniquement et en imagerie conventionnelle. En revanche, les excellentes spécificités et valeurs prédictives positives recommandent formellement ce geste en cas de foyer fixant le FDG. Le Tableau 40 présente les résultats de 5 études au niveau “ lésion ” [BAILET1992] [LAUBENBACHER1995] [BRAAMS1997] [BENCHAOU1996] [ADAMS1998A] ; la sensibilité varie de 71 à 91 % pour la TEP-FDG versus 59 à 82 % pour l’imagerie TDM ou IRM, dont les performances sont elles-mêmes supérieures à celles de l’échographie [ADAMS1998A] ; la spécificité varie de 89 à 99 % pour la TEP-FDG versus à 70 et 98 % pour l’imagerie TDM ou IRM, avec un écart d’environ 10 % en exactitude. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 148 Au niveau “ hémicou ” ou “ patient ” (Tableau 41), l’écart reste le même avec une moins bonne spécificité. Cependant, tous les auteurs, sauf McGuirt et al. [MCGUIRT1995], ont rapporté une exactitude meilleure pour la TEP-FDG que pour l’imagerie conventionnelle ou le diagnostic clinique. Le stade N en particulier est beaucoup plus souvent exact lorsqu’il est apprécié par TEP-FDG [LAUBENBACHER1995] [ADAMS1998A], mais l’écart d’exactitude avec le simple examen clinique reste souvent faible ou modéré : 3 % au niveau “ lésion ” dans l’étude de Benchaou et al. [BENCHAOU1996], et respectivement 4 %, 8 %, 11 %, 12 % et 16 % au niveau “ patient ” dans les études de Bailet, Paulus, McGuirt, Wong et Braams [BAILET1992] [PAULUS1998] [MCGUIRT1995] [WONG1997] [BRAAMS1997]. Dans une étude comparant la TEDC 3D et la TEP dédiée, Zimny a inclus 8 patients atteints de cancers des VADS. Au niveau “ patient ”, les résultats ont été identiques ; mais chez 3 patients avec envahissement ganglionnaire, la TEDC montre au total 18 lésions au lieu de 28 par la TEP, sans conséquence clinique pour les patients [ZIMNY1999A]. En TEDC 2D, Stokkel et al., qui n’ont pas réalisé de comparaison directe entre TEP et TEDC, observent des valeurs de sensibilité et spécificité respectivement de 100 % et 90 % au niveau “ patient ” [STOKKEL1999C]. Peu de résultats ont été publiés sur la détection des métastases à distance, probablement parce que la preuve histologique n’est généralement pas apportée. Cependant, de tels foyers non connus ont été décelés 8 fois sur 21, sans qu’aucun faux positif ne soit constaté [MONTRAVERS1999]. Il n’est pas possible de différencier, à l’aide du FDG, métastase à distance et second cancer, mais l’examen au FDG guide la biopsie. La découverte de métastases à distance a généralement des conséquences importantes sur la prise en charge du patient. La réalisation d’un examen TEP-FDG semble utile lors du bilan d’extension de la maladie : • du fait de sa bonne valeur prédictive positive pour indiquer le curage ganglionnaire en cas de positivité et pour objectiver un envahissement ganglionnaire controlatéral à la tumeur ou en dehors des chaînes dont l’évidement est systématique ; • pour repérer les métastases ganglionnaires ou à distance fixant le FDG afin d’évaluer leur réponse à la radiochimiothérapie néoadjuvante voire de contrôler le caractère complet de leur résection chirurgicale ; • pour effectuer, en un seul examen au niveau du corps entier, un bilan des métastases à distance. 11.7.2. Mise à jour 2003 Sept nouvelles études ont été analysées dans le cadre de la mise à jour 2003 [HANNAH2002] [HANY2002] [SCHMID2003] [TALBOT2002] [STOECKLI2002] [HYDE2003] [CIVANTOS2003]. Sur une série prospective de 40 patients publiée en 2002, Hannah et al. ont rapporté des valeurs de sensibilité comparables pour la TDM et la TEP pour la détection des métastases ganglionnaires, mais la TEP a été plus spécifique (100 % contre 81 %) [HANNAH2002]. L’étude de Hany et al. a montré que le couplage de la TDM à la TEP (machine TEP-TDM) a amélioré la détection des lésions par rapport à la TEP seule. Cette étude a porté sur 53 patients et a associé la stadification et la recherche de récidive [HANY2002]. La TEP a montré, au niveau lésion, une sensibilité de 90 % et une spécificité de 93 %. Avec l’ajout d’une TDM réalisée avec un courant de 80 mA, ces valeurs sont devenues 98 % et 99 %. L’exactitude diagnostique a été significativement plus élevée pour le couplage TEP-TDM par rapport à la TEP seule (91 % versus 98 %) [HANY2002]. La même équipe a constaté un taux de changement de traitement de 8 % à cette phase initiale [SCHMID2003]. Dans une enquête rétrospective par questionnaire menée au sein de l’hôpital Tenon à Paris auprès des cliniciens prescripteurs, l’impact de la TEP au FDG sur la modification du traitement a été de 31 % [TALBOT2002]. Le questionnaire permettait de définir d’une part si l’option thérapeutique prévue avant TEP avait été modifiée, d’autre part si la TEP était directement responsable de ce changement éventuel. Des changements majeurs (d’une modalité thérapeutique à une autre) ou mineurs ont été définis. Le taux de modification observé a été dû à une meilleure stadification des cancers des VADS par une amélioration de la détection des lésions. Cependant, dans le cas particulier des patients sans adénopathies décelables cliniquement (N0), plusieurs auteurs ont rapporté que la TEP était moins sensible que la technique du ganglion sentinelle [STOECKLI2002], [HYDE2003] [CIVANTOS2003]. Par conséquent, la valeur prédictive négative de la TEP ne permet pas de se passer de la technique du ganglion sentinelle chez les patients cliniquement N0, en particulier du fait des emboles métastatiques microscopiques. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 149 Tableau 40. Cancers des VADS. Performance dans la stadification : résultats au niveau lésion Références Techniques Se Sp VPP VPN Exact [BAILET1992] TEP-FDG IC 12/17 10/17 183/186 182/186 12/15 10/14 183/188 182/189 195/203 192/203 [LAUBENBACHER19 95] TEP-FDG IRM 73/83 65/83 419/438 312/438 73/92 65/191 419/429 312/330 492/521 377/521 [BRAAMS1995] TEP-FDG IRM 20/22 8/22 155/177 167/177 20/42 8/18 155/157 167/181 175/199 175/199 [BENCHAOU1996] TEP-FDG TDM Palpation 39/54 36/54 33/54 409/414 400/414 401/414 39/44 36/50 33/46 409/424 400/418 401/422 449/468 436/468 434/468 [ADAMS1998A] TEP-FDG TDM IRM Écho 105/117 96/117 94/117 84/117 1092/1167 992/1167 917/1167 817/1167 105/180 96/271 94/344 84/434 1092/1104 992/1013 917/940 817/850 1197/1284 1088/1284 1011/1284 901/1284 Écho : échographie ; Exact : exactitude ; IC : imagerie conventionnelle ; IRM : imagerie par résonance magnétique ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; TDM : tomodensitométrie ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 150 Tableau 41. Cancers des VADS. Performance dans la stadification : résultats au niveau « hémicou » ou patient Références Niveau Techniques Se Sp VPP VPN Exact [BAILET1992] Patient TEP-FDG IC Clinique 5/5 4/5 4/5 1/3 1/3 1/3 5/7 4/6 4/6 1/1 1/1 1/1 6/8 5/7 5/7 [REGE1994] Patient TEP-FDG IRM 15/16 13/15 17/18 15/16 15/16 13/14 17/18 15/17 32/34 28/31 [LAUBENBACHER19 95] Hémicou TEP-FDG IRM 16/18 13/18 16/16 9/16 16/16 13/20 16/18 9/14 32/34 22/34 [MCGUIRT1995] Patient TEP-FDG TDM Clinique 19/23 18/21 15/21 18/22 19/23 17/24 19/23 18/22 15/22 18/22 19/22 17/23 37/45 37/44 32/45 [BRAAMS1995] Hémicou TEP-FDG IRM Clinique 11/11 7/11 5/11 9/13 4/13 11/13 11/15 7/16 5/7 9/9 4/8 11/17 20/24 11/24 16/24 [WONG1997] Patient TEP-FDG IC Clinique 8/12 8/12 7/12 4/4 1/4 3/4 8/8 8/11% 7/8 4/8 1/5 3/8 12/16 9/16 10/16 [MYERS1998] Patient TEP-FDG TDM 4/5 4/5 4/4 3/4 4/4 4/5 4/5 3/4 8/9 7/9 [PAULUS1998] Patient TEP-FDG TDM Clinique 5/10 4/10 4/10 15/15 15/15 14/15 5/5% 4/4 4/5 15/20 15/21 14/20 20/25 19/25 18/25 [NOWAK1999] Hémicou TEP-FDG IC 32/40 32/40 88/96 81/96 32/40 32/47 88/96 81/89 120/136 113/136 [KAU1999] Hémicou TEP-FDG TDM IRM 35/40 13/20 23/26 62/66 18/38 15/37 35/39 13/33 23/45 62/67 18/25 15/18 97/106 31/58 38/63 [STOKKEL1999C] Hémicou TEDC-FDG TDM Écho 9/9 8/9 7/8 28/31 25/27 13/26 9/12 8/10 7/20 28/28 25/26 13/14 37/40 33/36 20/34 Écho : échographie ; Exact : exactitude ; IC : imagerie conventionnelle ; IRM : imagerie par résonance magnétique ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; TDM : tomodensitométrie ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive . Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 151 11.7.3. Conclusion La stadification par TEP-FDG est plus précise que par imagerie conventionnelle, même si l’écart de performance en ce qui concerne la détection des ganglions métastatiques est plus faible que dans d’autres cancers. La valeur prédictive négative ne permet pas, en TEP comme avec les autres modalités d’imagerie, une certitude sur l’absence d’invasion ganglionnaire, en particulier microscopique. Il n’est donc pas possible de se passer d’un curage ganglionnaire systématique en cas de N0 clinique avec un examen TEP ne montrant pas d’extension ganglionnaire, même s’il peut s’agir d’un argument complémentaire utile dans les cas particuliers où l’on souhaite éviter ce geste. La fixation du FDG peut être quantifiée, lors du bilan initial ou durant le suivi, afin de disposer d’un facteur pronostique de la survie ou de la probabilité de récidive après traitement (chapitre 11.4. Accumulation du FDG au sein d’une lésion primitive des VADS). 11.7.4. Confrontation Les nouvelles données identifiées sont cohérentes avec les données présentées dans le document initial et ne modifient ni la classification en Standards, Options et Recommandations, ni les niveaux de preuve associés. La TEP-FDG reste un Standard pour réaliser le bilan d’extension des cancers des VADS non traités (niveau de preuve B2). Lors de ce même examen TEP-FDG initial, on peut en outre quantifier la fixation du FDG par la tumeur primitive comme élément pronostique (chapitre 11.4. Accumulation du FDG au sein d’une lésion primitive des VADS) et rechercher un éventuel second cancer (chapitre 11.5. Diagnostic de la tumeur primitive et d’un éventuel second cancer). SOR : stadification d’un cancer des VADS non traité Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans la stadification d’un cancer des VADS non traité Standard La TEP-FDG est indiquée dans le bilan d’extension des cancers des VADS non traités (niveau de preuve B2). Recommandations La TEP-FDG dans cette situation permet, en un seul examen au niveau du corps entier, une évaluation de l’extension locorégionale et métastatique précise (accord d’experts). La fixation du FDG par une tumeur des VADS dont la malignité est connue peut être quantifiée lors du suivi afin de disposer d’un facteur pronostique de la survie ou de la probabilité de récidive après traitement. 11.8. Évaluation de la réponse thérapeutique 11.8.1. Document initial 2002 Six études ont été retrouvées dans la littérature [LOWE1997A] [KITAGAWA1999] [BRUN1997] [MONTRAVERS1999] [REISSER1995] [DALSASO2000]. Il s’agit de petites séries qui, si elles incluent toutes au moins deux examens par patient, l’un avant traitement et l’autre durant la période de traitement, ne sont pas homogènes en ce qui concerne : • le traitement appliqué (chimiothérapie seule ou radiochimiothérapie), Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 152 • le nombre de cycles de chimiothérapie avant le deuxième examen (1 seul cycle pour les études de Reissier et al. et Brun et al. [REISSER1995] [BRUN1997], 2 à 3 cycles pour les études de Dalsaso et al. et Montravers et al. [DALSASO2000] [MONTRAVERS1999]) ; • le(s) critère(s) appliqué(s) pour déceler la réponse tumorale : SUV après chimiothérapie [LOWE1997A] [KITAGAWA1999], variation du SUV entre avant et après chimiothérapie [REISSER1995] [DALSASO2000], taux de métabolisme du glucose [BRUN1997] ou interprétation visuelle [LOWE1997A] [MONTRAVERS1999]. Reisser et al. ont constaté que lorsqu’une baisse d’au moins 10 % du SUV n’a pas été obtenue au bout d’un cycle de chimiothérapie (9 lésions), une absence de réponse s’en est suivie dans 4 cas [REISSER1995]. Brun et al. ont réalisé une étude cinétique en TEDC chez 15 patients et en TEP chez 2 patients, avec calcul du taux de métabolisme du glucose. Ni la valeur absolue, ni la variation après le premier cycle de chimiothérapie n’ont permis de prévoir la réponse thérapeutique au niveau individuel [BRUN1997]. Lowe et al. ont obtenu, grâce à une analyse visuelle de la variation de la fixation du FDG par les lésions, une sensibilité de 90 % et une spécificité de 83 % pour détecter du tissu cancéreux encore viable après 1 à 2 semaines de chimiothérapie. L’interprétation à l’aide du SUV aurait entraîné 4 autres faux positifs sans rectifier les 2 faux négatifs [LOWE1997A]. Dalsaso et al. ont constaté une diminution moyenne du SUV de 82 % en cas de réponse complète chez 3 patients contre 32 % seulement chez les 16 autres patients [DALSASO2000]. Kitagawa et al. ont rapporté que, lorsque le SUV après 4 semaines de radiochimiothérapie néoadjuvante reste supérieur à 4, une réponse seulement mineure est observée dans 3 cas sur 7 ; lorsque ce SUV était inférieur à 4, une réponse complète était obtenue dans 7 cas sur 7 permettant une abstention de la procédure chirurgicale dans 5 cas [KITAGAWA1999]. Montravers et al. ont étudié la prédiction de la réponse complète histologique (estimée sur l’examen histologique post-chirurgical) par analyse visuelle de 15 foyers après 2 à 3 cycles de chimiothérapie néoadjuvante [MONTRAVERS1999]. L’exactitude de la TEDC au FDG est de 80 %, supérieure à celle de la TDM, critère pourtant classique basé sur la variation de la taille des lésions, qui n’est que de 60 %. Cependant, l’existence de faux négatifs dus à la persistance de foyers cancéreux microscopiques ne permet pas de surseoir à l’intervention chirurgicale du seul fait de la disparition des foyers décelables par le FDG [MONTRAVERS1999]. 11.8.2. Mise à jour 2003 Dans le cadre de l’élaboration initiale du document, la place de la TEP-FDG n’avait pas été abordée durant l’ensemble du suivi thérapeutique. Seule la place de la TEP-FDG dans l’évaluation précoce de la chimiothérapie avait fait l’objet d’un chapitre. Dans le cadre de la mise à jour 2003, la question de la place de la TEP-FDG pour l’évaluation précoce de la chimiothérapie a été élargie à l’évaluation thérapeutique dans toute sa durée. Cette modification est argumentée par les points suivants : • L’association fréquente de la chimiothérapie et de la radiothérapie rend l’évaluation précoce problématique du fait de l’inflammation entraînée par la radiothérapie. • La problématique de l’évaluation thérapeutique au sens large inclut aussi l’évaluation en fin de traitement. • L’indication “ Évaluation thérapeutique ” correspond à une indication reconnue de façon explicite dans l’AMM européenne du FDG. Une étude prospective réalisée en TEDC a comparé la capacité de la TEP, de la TDM et de la panendoscopie pour prédire, après 2 cycles, la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante évaluée sur l’histologie postopératoire [PERIE2002]. La prédiction réalisée par le FDG sur 34 patients a été meilleure qu’avec la panendoscopie ou la TDM. Les exactitudes respectives ont été de 78 %, 74 % et 69 %, avec une différence significative de spécificité entre TEP et panendoscopie (86 % contre 43 %, p < 0,05) [PERIE2002]. Une autre étude prospective, dont il a déjà été fait mention dans le chapitre 11.4. Accumulation du FDG au sein d’une lésion primitive des VADS, a porté sur 35 patients pour lesquels l’examen TEP-FDG a été réalisé en fin de radiothérapie néoadjuvante, avant l’intervention chirurgicale [KUNKEL2003]. Une Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 153 fixation faible (SUV < 4) ou absente après radiothérapie correspondait à un taux de survie à 3 ans de 80 % contre 43 % pour une fixation du FDG plus intense (SUV > 4) [KUNKEL2003]. L’actualisation de l’étude de Kitagawa et al. a montré l’intérêt de la TEP-FDG pour l’évaluation de la réponse thérapeutique en fin de chimiothérapie sur une série de 23 patients [KITAGAWA2003]. La sensibilité était de 100 % pour la TEP comme pour l’imagerie conventionnelle, mais la spécificité, en ce qui concerne la réponse de la tumeur primitive, était meilleure pour la TEP que pour l’IRM ou la TDM (respectivement 90 %, 41 % et 59 %). Une modification de la stratégie thérapeutique suite à l’examen TEP a été engendrée chez 8 des 23 patients de cette étude. La caractérisation des masses résiduelles après traitement est également un aspect de l’évaluation thérapeutique. Dans une nouvelle étude sur une série de 36 patients, une TEP au FDG a été réalisée pour l’évaluation de telles lésions 4 mois après la radiothérapie [KAO2002]. Les résultats ont montré une sensibilité et une exactitude plus élevées pour la TEP-FDG que pour la scintigraphie MIBI ou la TDM (respectivement 100 %, 73 % et 73 % pour la sensibilité et 97 %, 89 % et 83 % pour l’exactitude) [KAO2002]. 11.8.3. Conclusion La réalisation de l’examen TEP-FDG pour l’évaluation précoce de l’efficacité de la chimiothérapie pourrait être importante s’il s’avérait que l’absence de disparition de la fixation du FDG au bout d’un cycle de chimiothérapie prédise l’inefficacité de celle-ci. Le traitement par chimiothérapie pourrait alors être modifié. En revanche, si la disparition de la fixation est probablement un élément de bon pronostic en ORL, elle ne peut affirmer l’absence de tout tissu cancéreux viable à l’issue de la chimiothérapie, néoadjuvante en particulier. Il semble donc imprudent de renoncer à l’intervention, même si fréquemment, l’expérience montre que l’on découvre alors uniquement des résidus fibreux détergés. La TEP-FDG apparaît plus spécifique que l’imagerie conventionnelle pour évaluer la réponse de la tumeur primitive. Elle est également utile en fin de traitement et s’avère plus performante que la TDM ou la scintigraphie au MIBI pour la caractérisation des masses résiduelles après traitement. 11.8.4. Confrontation Les nouvelles données identifiées sont cohérentes avec les données présentées dans le document initial et permettent de définir une nouvelle Option concernant l’utilisation de la TEP-FDG pour l’évaluation de la réponse thérapeutique (niveau de preuve B2). SOR : évaluation de la réponse thérapeutique des cancers des VADS Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans l’évaluation de la réponse thérapeutique des cancers des VADS Standard Il n’y a pas d’attitude standard Option La TEP-FDG peut être réalisée pour l’évaluation de la réponse thérapeutique (niveau de preuve B2), incluant la caractérisation des masses résiduelles. 11.9. Détection des récidives Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 154 11.9.1. Document initial 2002 Cette indication est potentiellement la plus importante pour les cancers des VADS selon plusieurs auteurs, tels que McGuirt, Lapela et Paulus, et regroupe en fait plusieurs circonstances cliniques différentes : • évaluation de la réponse tumorale au terme d’une radiothérapie ou d’une association radiochimiothérapie, à la recherche systématique de la récidive ou de la persistance de tissu cancéreux ; • recherche de tissu cancéreux viable au sein de masses résiduelles décelées en imagerie conventionnelle au terme du traitement ; • apparition ou réapparition d’un symptôme clinique ou d’une anomalie cliniquement décelable durant le suivi du patient ; • découverte d’une image douteuse sur un examen d’imagerie durant le suivi du patient ; • bilan d’extension d’une récidive démontrée histologiquement (re-stadification) ; • élévation progressive de la concentration circulante d’un marqueur tumoral, SCC en particulier, sans point d’appel clinique ou d’imagerie (récidive occulte). Il n’a cependant pas été possible d’évaluer l’intérêt de l’examen TEP-FDG dans chacune de ces circonstances puisque la plupart des articles publiés incluent, dans une proportion variable et souvent non précisée, des patients correspondant à ces différentes catégories. Le Tableau 42 et le Tableau 43 présentent donc l’ensemble des résultats concernant la détection des récidives, quelles que soient les circonstances. La première indication, évaluation de l’efficacité d’une radiochimiothérapie au terme du traitement, peut sembler voisine de l’évaluation précoce de l’efficacité de la chimiothérapie (chapitre 11.8. Évaluation de la réponse thérapeutique) mais ne doit pas être confondue, en particulier parce que l’évaluation de l’efficacité de la radiothérapie s’effectue plusieurs mois après la fin de celle-ci (4 mois au moins, 6 mois au mieux), faute de quoi on s’expose à des faux positifs du fait de la cicatrisation de lésions radiques. Ce délai permet aussi la repousse de l’éventuel tissu cancéreux viable, diminuant donc le risque de faux négatif lié au caractère microscopique des lésions subsistantes. Lonneux et al. illustrent bien ce point et les conséquences du délai entre la fin du traitement et la réalisation de l’examen au FDG. Moins de 12 semaines après la fin du traitement, la valeur prédictive positive de la TEP n’a été que de 40 % alors que sa valeur prédictive négative a été de 100 % ; en imagerie conventionnelle, les valeurs ont été de 17 et 50 % respectivement. Plus de 12 semaines après la fin du traitement, la VPP est passée à 90 %, la VPN restant à 95 %, contre respectivement 82 % et 50 % en imagerie conventionnelle. La prise de décision thérapeutique doit en tenir compte [LONNEUX2000]. L’étude de Lowe et al. est originale du fait de l’homogénéité du recrutement et de son caractère opérationnel : chez 30 patients, Lowe et al. ont réalisé systématiquement un examen clinique, une imagerie conventionnelle et un examen TEP-FDG, 2 et 10 mois après la fin du traitement ayant conduit à une réponse complète. Sur les 17 cas de récidive (57 %), 16 ont été observés dans l’année qui a suivi la fin du traitement : 2 ont été décelés par toutes les modalités, 4 par la TEP et l’imagerie conventionnelle, 5 par la TEP et l’examen clinique et 5 par la TEP uniquement [LOWE2000]. Un patient a récidivé plus d’un an après la fin du traitement ; cette récidive n’avait été décelée que par la TEP-FDG et n’avait pu être, dans un premier temps, confirmée par l’exploration chirurgicale. Quand on sait l’importance pour la survie du patient d’une détection précoce de cette récidive, dans l’année qui suit un traitement à visée curative, on conçoit l’intérêt de la TEP qui a décelé toutes les récidives contre seulement 65 % pour l’association classique de l’examen clinique, endoscopique et de l’imagerie conventionnelle. Pour améliorer encore la détection des récidives par la TEP, Anzai et al. ont proposé récemment d’utiliser l’analyse en composantes principales lors du traitement des images pour en éliminer la composante vasculaire, source de faux positifs [ANZAI1999]. La série est de trop petite taille (12 récidives sur 15 patients) pour conclure quant à l’efficacité de cette technique qui nécessite une acquisition dynamique des images aussitôt après l’injection du FDG, donc une présence prolongée du patient dans la machine, difficilement compatible avec la prise en charge actuelle des patients en routine. Les articles qui présentent les résultats au niveau “ site ”, c’est-à-dire essentiellement en distinguant récidive locale et récidive ganglionnaire, ont été analysés séparément (Tableau 42) puisqu’il n’était plus possible de calculer au niveau “ patient ”, un même patient pouvant apparaître une, deux voire plusieurs fois sans qu’il soit possible de le savoir faute de disposer des données “ brutes ” dans l’article. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 155 Si l’on compare les résultats du Tableau 42 et du Tableau 43 (résultats au niveau “ patient ”), on constate une similitude en ce qui concerne la spécificité mais une différence pour la sensibilité de l’imagerie conventionnelle. Ceci provient de la manière de classer les masses résiduelles post-thérapeutiques visibles en imagerie conventionnelle : pour certains auteurs, elles sont systématiquement considérées comme une anomalie, donc positives, ce qui augmente la sensibilité ; pour d’autres, elles ne sont considérées comme positives que lorsque le radiologue qui interprète l’examen évoque leur caractère malin et viable et non pas fibreux et résiduel, ce qui diminue beaucoup la valeur de la sensibilité : 24 % [ANZAI1996], 32 % [FISCHBEIN1998] et 38 % [LONNEUX2000]. Pour tous les auteurs, sauf Haenggeli et al. [HAENGGELI2000], la TEP apparaît plus exacte que l’imagerie conventionnelle dans la détection des récidives. En excluant les études qui ne permettent pas la comparaison de l’exactitude avec l’imagerie conventionnelle [COLLINS1998] [FISCHBEIN1998] [MCGUIRT1998] [STOKKEL1999D], les résultats du Tableau 42 et du Tableau 43 montrent une exactitude qui varie de 81 à 100 % pour la TEP versus 38 à 88 % pour l’imagerie conventionnelle. Comme dans d’autres cancers, on retrouve pour l’examen TEP-FDG, au niveau patient, une stabilité de l’exactitude de la détection de la récidive par rapport au bilan primaire, alors qu’elle a tendance à se détériorer en imagerie conventionnelle du fait de la gêne à la détection par les modalités d’imagerie anatomique qu’induisent les remaniements après chirurgie et/ou radiothérapie. Ce gain d’exactitude correspond à un gain en sensibilité, la spécificité de la TEP ayant tendance à être moins bonne qu’avant traitement (85 versus 91 %), peut-être parce que des examens effectués trop précocement après radiothérapie ou biopsie ont été inclus. Si l’on compare avec l’examen clinique [WONG1997] [PAULUS1998] [LOWE2000] [HAENGGELI2000], le gain en exactitude serait du même ordre qu’avant traitement (9 %) et le gain en sensibilité serait plus net (40 %) car l’examen clinique reste de bonne spécificité. Plusieurs auteurs ont explicitement proposé un algorithme réservant une place à l’examen au FDG dans la stratégie du suivi des cancers des VADS traités de façon curative. Anzai et al. ont commencé par l’examen clinique. S’il était positif, une biopsie était réalisée ; en cas de négativité de celle-ci, un examen TEP-FDG était effectué. Si l’examen clinique était négatif, l’examen TEP était effectué d’emblée. En l’absence de foyer pathologique de fixation du FDG, le suivi a été repris ; en cas de foyer pathologique, une biopsie et éventuellement une IRM ont été réalisées [ANZAI1996]. Stokkel et al. ont considéré que, si l’examen TEDC était négatif, il était inutile d’effectuer d’autres examens, en particulier endoscopiques, durant 6 mois [STOKKEL1999D]. Rappelons enfin l’étude de Lowe et al. qui démontre l’apport des examens TEP systématiques dans la première année suivant la fin du traitement [LOWE2000]. Il est cependant impossible de différencier, grâce à la seule TEP, une récidive et une deuxième localisation (chapitre 11.5. Diagnostic de la tumeur primitive et d’un éventuel second cancer); il semble donc indiqué de pratiquer dans la surveillance postthérapeutique au moins deux examens TEP systématiques : • un examen précoce pour dépister le tissu néoplasique résiduel à ré-évolution rapide, dont le délai optimal dépend des traitements administrés et de l’histoire naturelle de la maladie ; • un examen à un an environ pour détecter, soit une récidive d’évolution plus lente, soit une deuxième, voire une troisième localisation cancéreuse. 11.9.2. Mise à jour 2003 La notion de récidive s’entend dans le temps : après plusieurs mois de rémission en apparence complète (en particulier sans lésions résiduelles non évaluées), on parle de récidive si la réapparition macroscopique de tissu néoplasique est certaine ou suspectée. Dans les articles, il est parfois malaisé voire même impossible de différencier la recherche de récidives “ vraies ” et la caractérisation de masses résiduelles après traitement. C’est par exemple le cas de l’article de Yen et al. rapportant une étude prospective sur 67 patients, soit avec une masse résiduelle, soit suspects de récidive [YEN2003]. La sensibilité (100 %) et la spécificité (93 %) de la TEP au niveau patient ont été toutes deux significativement supérieures aux valeurs correspondantes de l’IRM (62 % et 44 %). Dans une nouvelle étude rétrospective portant sur 143 patients vus en moyenne 7 mois après la fin du traitement, les performances de l’examen TEP-FDG pour détecter les récidives locales, régionales ou à distance ont été confirmées [WONG2002]. Les sensibilités de l’examen TEP-FDG ont été respectivement de 97 %, 92 % et 94 % pour la détection des récidives locales, régionales et à distance. Les résultats en Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 156 termes de sensibilité ont été de 79 % pour la détection des récidives locales versus 95 % et 96 % pour les récidives régionales et à distance. Cette différence est probablement due à la fréquence, particulière aux tumeurs des VADS, de l’infection et de l’inflammation sur le site de la tumeur traitée. En analyse multivariée, l’interprétation des images TEP et le SUV sont tous deux apparus comme un facteur pronostique indépendant sur la survie sans récidive (respectivement p = 0,0003 et p = 0,003) et sur la survie globale (p = 0,0011 et p = 0,0045) [WONG2002]. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 157 Tableau 42. Cancers des VADS. Détection des récidives : résultats au niveau « site » Références Techniques Se Sp VPP VPN Exact [COLLINS1998] TEP-FDG 30/32 5/5 30/30 5/7 35/37 [FISCHBEIN1998] TEP-FDG IC 27/28 9/28 31/44 - 27/40 - 31/32 - 58/72 - [PAULUS1998] TEP-FDG TDM Clinique 15/15 11/15 8/15 9/11 10/11 11/11 15/17 11/12 8/8 9/9 10/14 11/18 24/26 21/26 19/26 [PAI1999] TEDC-FDG IC 7/7 7/7 58/62 54/62 7/11 7/15 58/58 54/54 65/69 61/69 [HUBNER2000] TEP-FDG TDM 27/28 13/18 18/22 4/13 27/31 13/22 18/19 4/9 45/50 17/31 Exact : exactitude ; IC : imagerie conventionnelle ; IRM : imagerie par résonance magnétique ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; TDM : tomodensitométrie ; TEDC : tomographie d’émission par détection de coïncidence ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive. Tableau 43. Cancers des VADS. Détection des récidives : résultats au niveau « patient » Références Techniques Se Sp VPP VPN Exact [REGE1994] TEP-FDG IRM 9/10 7/10 7/7 4/7 9/9 7/10 7/8 4/7 16/17 11/17 TEP-FDG TDM TEP-FDG IC 14/16 11/12 7/8 2/8 6/7 3/6 4/4 3/4 14/15 11/14 7/7 2/4 6/8 3/4 4/5 3/9 20/23 14/18 11/12 5/13 [WONG1997] TEP-FDG IC Clinique 8/8 6/8 8/8 5/5 4/5 3/5 8/8 6/7 8/10 5/5 4/6 3/3 13/13 10/13 11/13 [KAO1998] TEP-FDG TDM 11/11 8/11 24/25 22/25 11/12 8/11 24/24 22/25 35/36 30/36 [LAPELA1995] [ANZAI1996] [MCGUIRT1998] TEP-FDG 16/19 12/14 16/18 12/15 28/33 TEP-FDG IC TEP-FDG IC TEP-FDG IC TEP-FDG IRM 28/29 19/26 12/14 10/14 12/14 8/14 1/2 1/2 14/16 11/13 13/14 4/12 9/12 11/12 10/10 9/10 28/30 19/21 12/13 10/18 12/15 8/9 1/1 1/2 14/15 11/18 13/15 4/8 9/11 11/17 10/11 9/10 42/45 30/39 25/28 14/26 21/26 19/26 11/12 10/12 [STOKKEL1999D] TEDC-FDG 17/17 24/31 17/24 24/24 41/48 [HAENGGELI2000] TEP-FDG IRM Clinique 8/8 7/8 5/8 31/42 35/42 38/42 8/19 7/14 5/9 31/31 35/36 38/41 39/50 42/50 43/50 [LOWE2000] TEP-FDG IC Clinique 16/16 6/16 7/16 13/14 11/13 14/14 16/17 6/8 7/7 13/13 11/21 14/23 29/30 17/29 21/30 TEP-FDG IC TEP-FDG IC 25/26 19/26 20/22 10/19 11/18 9/18 18/20 15/19 25/32 19/28 20/22 10/14 11/12 9/16 18/20 15/24 36/44 28/44 38/42 25/38 [CHEON1999] [FARBER1999] [NOWAK1999] [SLEVIN1999] [LONNEUX2000] [LI2001] Exact : exactitude ; IC : imagerie conventionnelle ; IRM : imagerie par résonance magnétique ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; TDM : tomodensitométrie ; TEDC : tomographie d’émission par détection de coïncidence ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 158 11.9.3. Conclusion L’examen TEP-FDG semble globalement plus performant que l’imagerie conventionnelle pour la détection des récidives. Dans les analyses publiées “ au niveau patient ”, la TEP-FDG est la modalité d’imagerie dont les performances diagnostiques pour la détection des récidives se dégradent le moins par rapport au bilan primaire. La TEP-FDG à elle seule ne permet cependant pas de différencier une récidive d’un second cancer. 11.9.4. Confrontation Les nouvelles données identifiées sont cohérentes avec les données présentées dans le document initial et ne modifient ni la classification en Standards, Options et Recommandations, ni les niveaux de preuve associés. La TEP-FDG reste un Standard pour réaliser le diagnostic de récidive des cancers des VADS (niveau de preuve B2). SOR : détection des récidives d’un cancer des VADS Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans la détection des récidives d’un cancer des VADS Standard La TEP-FDG est indiquée dans le diagnostic des récidives d’un cancer des voies aérodigestives supérieures (niveau de preuve B2). Recommandation Des études prospectives sont nécessaires pour déterminer la fréquence de réalisation de cet examen dans le suivi des patients (accord d’experts). 11.10. Cancers des glandes salivaires 11.10. 1 Document initial 2002 Il existe une accumulation physiologique du FDG au niveau des glandes salivaires, ce qui rend difficile la détection des cancers de petite taille ou faiblement fixants. Deux articles ont étudié la possibilité de réaliser le diagnostic de malignité des masses parotidiennes en utilisant le FDG. Grâce à l’analyse visuelle, Keyes et al. constatent sur une série de 26 patients une sensibilité de 100 % mais une spécificité de 42 %. Aucune aide n’a été apportée par le calcul du SUV. L’exactitude est inférieure à celle de l’examen clinique avec interrogatoire du patient (69 % versus 85 %) [KEYES1994]. Okamura et al. ont repris la même problématique et ont retrouvé chez 28 patients une fixation élevée dans les cancers et les tumeurs de Warthin, mais avec un large chevauchement des valeurs de SUV avec celles des adénomes bénins. Il conclut également que la TEP ne permet pas de différencier les tumeurs parotidiennes bénignes des tumeurs malignes [OKAMURA1998]. Aucune autre indication n’a été évaluée dans les cancers des glandes salivaires. 11.10. 2 Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 159 11.10.3. Conclusion L’existence d’une accumulation physiologique du FDG au niveau des glandes salivaires rend difficile la détection des tumeurs de petite taille ou faiblement fixantes. La TEP-FDG ne permet pas de différencier les tumeurs parotidiennes bénignes des tumeurs malignes. 11.10.4. Confrontation En l’absence de nouvelles données, les Standards, Options et Recommandations établis dans le document initial et les niveaux de preuve associés ne sont pas modifiés. Il n’y a pas d’indication actuelle de la TEPFDG dans la prise en charge des cancers des glandes salivaires en dehors d’essais thérapeutiques (Standard). SOR : cancers des glandes salivaires Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans la prise en charge des patients atteints d’un cancer des glandes salivaires Standard Il n’y a pas d’indication actuelle de l’utilisation de la TEP-FDG dans la prise en charge des cancers des glandes salivaires en dehors d’essais cliniques. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 160 12. Cancers uro-néphrologiques 12.1. Cancer du rein 12.1.1. Introduction Le rôle potentiel de la TEP-FDG pour la détection des cancers du rein a été montré par Wahl et al. dans une étude animale [WAHL1991]. Des cellules de carcinome rénal humain greffées en sous-cutané à la souris axénique fixaient en effet intensément le FDG. La captation augmentait progressivement au cours du temps, le rapport de contraste tumeur/rein sain s’élevant de 0,73 ± 0,09, 20 minutes après injection à 2,64 ± 0,21 à la 4e heure. Les études cliniques dans cette indication, à la fois pour la caractérisation de la tumeur primitive, l’évaluation du stade initial avant néphrectomie et la recherche de récidives ou de métastases à distance de la néphrectomie, sont très peu nombreuses. 12.1.2. Résultats de la recherche bibliographique 12.1.2.1. Document initial 2002 La recherche bibliographique a été conduite dans la base de données Medline® de 1991 à novembre 2001, selon l’équation de recherche présentée en annexe (Annexe 2. Stratégie de recherche bibliographique). Cette recherche a retrouvé 7 références. La méthodologie de la recherche bibliographique et les critères de sélection des publications sont présentés dans les chapitres 5.1. Stratégies de recherche bibliographique et 5.3. Critères de sélection et au début du rapport. Seuls 5 articles [WAHL1991B] [BACHOR1996] [GOLDBERG1997] [MONTRAVERS2000] [RAMDAVE2001] rapportent des résultats obtenus dans des séries de patients au cours d’études cliniques. Dans l’une de ces études, la scintigraphie au FDG a été réalisée à l’aide d’une gamma-caméra double tête à cristal épais, sans collimation, avec détection électronique des coïncidences (technique TEDC : tomographie d’émission par détection des coïncidences) et non à l’aide d’une caméra TEP dédiée [MONTRAVERS2000]. Au total, les résultats de la scintigraphie au FDG sont rapportés chez 102 patients dans ces 5 études. Les revues générales n’ont pas été retenues pour notre analyse [BENDER1997A] [HOH1998]. 12.1.2.2. Mise à jour 2003 Trois nouvelles références ont été retenues dans le cadre de la mise à jour 2003 : • une référence a évalué les performances de la TEP-FDG pour la caractérisation de la tumeur primitive et le bilan de l’extension initiale [AIDE2003] • une référence a évalué les performances de la TEP-FDG en cas de restadification de la maladie [SAFAEI2002] • et une référence a comparé les performances de la TEP-FDG et de la scintigraphie du squelette pour la détection des métastases osseuses [WU2002] Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 161 12.1.3. Diagnostic de la tumeur primitive 12.1.3.1. Document initial 2002 La détection de la tumeur primitive rénale comporte une difficulté particulière liée à la proximité du parenchyme rénal sain et des voies excrétrices, fixant le FDG de façon physiologique. Le contraste entre la fixation d’une tumeur rénale maligne et la fixation du parenchyme sain avoisinant est ainsi souvent très modéré et difficile à interpréter. Les données des études sont présentées dans le Tableau 44. Goldberg et al. ont rapporté une étude de caractérisation tumorale comportant 10 tumeurs malignes de 20 à 70 mm de diamètre et 11 kystes [GOLDBERG1997]. Les tumeurs malignes correspondaient à 6 carcinomes à cellules claires, 3 lymphomes et 1 métastase de cancer du sein. Le FDG a correctement caractérisé 9 tumeurs malignes sur 10, le seul résultat faux négatif étant observé chez un diabétique mal équilibré. Tous les kystes se sont présentés comme des zones hypofixantes mais un carcinome papillaire de 4 mm inclus dans la paroi d’un kyste n’a pas été détecté. Aucun faux positif n’a été observé. Le rapport de contraste tumeur/tissu rénal sain a été en moyenne de 3 et a été plus élevé dans le cas des localisations rénales de lymphome que dans les tumeurs à cellules claires. Les images ont été réalisées une heure après l’injection du [18F]-FDG. Dix à 20 mg de furosémide ont été injectés 20 minutes plus tard dans le but de diminuer l’activité dans les cavités excrétrices. Dans l’étude de Montravers et al. réalisée avec une caméra TEDC, 13 masses rénales ont été caractérisées (20-190 mm) correspondant à 2 kystes, un angiomyolipome, 7 carcinomes à cellules claires, 2 carcinosarcomes et une tuberculose [MONTRAVERS2000]. Le FDG a correctement caractérisé les 2 kystes, l’angiomyolipome, 6 carcinomes à cellules claires (le plus petit mesurant 28 mm) et les 2 carcinosarcomes. Un résultat faux négatif a été observé dans un cas de carcinome à cellules claires mesurant 30 mm et un résultat faux positif dans le cas de la tuberculose rénale. Les cancers à cellules claires ont fixé peu intensément le FDG (rapport de contraste tumeur/rein sain = 1,2 à 1,8) alors que les deux carcinosarcomes ont fixé de façon plus intense le FDG (rapports de contraste tumeur/rein sain = 4,4 et 3). Bachor et al. ont rapporté 29 cas de tumeur rénale, dont 26 carcinomes à cellules claires (20 vrais positifs et 6 faux négatifs) et 3 tumeurs bénignes (angiomyolipome, péricytome, phéochromocytome) correspondant toutes trois à des faux positifs du FDG [BACHOR1996]. Wahl et al. ont rapporté une fixation du FDG par 5 tumeurs malignes du rein mesurant de 30 à 90 mm (4 adénocarcinomes et une tumeur à cellules transitionnelles) [WAHL1991B]. Ramdave et al. ont rapporté 17 tumeurs rénales, dont 14 carcinomes à cellules claires (13 vrais positifs et 1 faux négatif) et 3 tumeurs bénignes [RAMDAVE2001]. Les tumeurs bénignes correspondaient à une tumeur d’histologie non précisée (vrais négatifs) et à deux oncocytomes, décrits comme isofixants et qui ont été considérés vrais positifs par les auteurs [RAMDAVE2001]. 12.1.3.2. Mise à jour 2003 L’étude prospective rapportée par Aide et al. confirme l’efficacité limitée de la TEP-FDG pour caractériser une tumeur rénale visualisée en TDM [AIDE2003]. Sur 35 tumeurs primitives, 5 bénignes et 30 malignes, l’exactitude de la TEP-FDG n’a en effet été que de 51 % (14 vrais positifs, 4 vrais négatifs, 1 faux positif, 16 faux négatifs) contre 83 % pour la TDM (29 vrais positifs, 5 faux négatifs, 1 faux négatif), se basant sur des critères de densité. Cette étude TEP-FDG était réalisée une heure après injection du FDG et 30 minutes après injection intraveineuse de 10 mg de furosémide. L’intérêt de réaliser des images tardives a été montré dans un cas avec un contraste tumeur/parenchyme rénal sain augmentant de 30 % entre les images réalisées 3 heures et 30 minutes après injection par rapport aux images réalisées une heure après injection. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 162 12.1.4. Bilan de l’extension avant néphrectomie 12.1.4.1. Évaluation de l’extension locorégionale 12.1.4.1.1. Document initial 2002 Quatre études sur cinq [WAHL1991B] [MONTRAVERS2000] [BACHOR1996] [RAMDAVE2001] ont fait état du rôle de la scintigraphie au FDG pour la détection de l’atteinte ganglionnaire locale [BACHOR1996] [RAMDAVE2001], de l’atteinte de la veine rénale [WAHL1991B] [RAMDAVE2001] ou d’une atteinte vertébrale de proximité [MONTRAVERS2000]. En fonction de ces 4 études, la sensibilité de détection a été de 89 % (8/9) et la spécificité de 100 % (10/10). 12.1.4.1.2. Mise à jour 2003 L’étude de Aide et al. n’apporte pas d’élément supplémentaire par rapport aux données existantes compte tenu du petit nombre de cas avec extension locorégionale [AIDE2003] : une atteinte métastatique ganglionnaire de 1,5 cm du hile rénal (faux négatif de la TEP-FDG, vrai positif de la TDM) et une atteinte métastatique ganglionnaire de 3 cm en périphérie de la veine cave (vrai positif en TEP-FDG et en TDM). 12.1.4.2. Détection de métastases à distance lors du bilan initial 12.1.4.2.1. Document initial 2002 Lors du bilan initial, des métastases à distance de la tumeur primitive ont été visualisées par la TEP-FDG dans 5 cas : 2 cas de métastases osseuses multiples [WAHL1991B] [MONTRAVERS2000] (dont un où la tumeur primitive ne fixait pas le FDG alors que les métastases osseuses étaient détectables), 1 cas de métastase pulmonaire [MONTRAVERS2000] et 2 cas de métastases pluriviscérales [RAMDAVE2001]. 12.1.4.2.2. Mise à jour 2003 Dans l’étude de Aide et al., la TEP-FDG a détecté 8 sites supplémentaires par rapport aux sites détectés par la TDM et tous les sites détectés par la TDM l’ont été aussi par la TEP-FDG [AIDE2003]. 12.1.5. Recherche de récidives locales ou métastatiques 12.1.5.1. Recherche de récidives locales 12.1.5.1.1. Document initial 2002 Seules deux études ont rapporté des résultats dans cette indication [MONTRAVERS2000] [RAMDAVE2001]. Dans l’étude de Montravers et al. un examen fait à titre systématique après exérèse d’un volumineux carcinosarcome pour vérifier le caractère complet de l’exérèse a montré une intense fixation musculaire et osseuse à proximité de la région opérée alors qu’il n’existait pas d’argument en TDM pour la persistance de tissu néoplasique résiduel. Ces hyperfixations correspondaient bien à une atteinte néoplasique résiduelle confirmée par biopsie [MONTRAVERS2000]. Une récidive dans la loge de néphrectomie a été détectée par le FDG dans 4 cas [MONTRAVERS2000] [RAMDAVE2001]. 12.1.5.1.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. 12.1.5.2. Détection de métastases Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 163 12.1.5.2.1. Document initial 2002 Seules deux études ont rapporté des résultats dans cette indication [MONTRAVERS2000] [RAMDAVE2001]. Des métastases ont été détectées dans 7 cas. Il est à noter que dans ces deux études, aucun résultat faux négatif ou faux positif n’a été rapporté dans le contexte de récidive. 12.1.5.2.2. Mise à jour 2003 L’étude de Wu et al. a comparé TEP-FDG et scintigraphie du squelette chez 18 patients suivis pour cancer du rein et suspects de métastases osseuses [WU2002]. Cinquante-deux lésions osseuses ont été visualisées en scintigraphie du squelette dont 40 se sont révélées métastatiques sur les données de l’histologie ou d’un suivi de plus d’un an. Toutes les lésions osseuses ont été correctement caractérisées par la TEP-FDG (sensibilité de 100 %, exactitude de 100 %) alors que la sensibilité et l’exactitude de la scintigraphie du squelette ont été de 77,5 et 59,6 %. L’étude de Safaei et al. a évalué les performances de l’examen TEP-FDG pour une détermination du stade de la maladie, un mois à 15 ans après le diagnostic, chez 36 patients atteints de cancer du rein [SAFAEI2002]. Le bilan “ standard ” (TDM, IRM, échographie, radiographies et scintigraphie du squelette) a permis de proposer un stade, ensuite comparé au résultat de la TEP-FDG. En fonction des données du suivi, la TEP a correctement déterminé le stade chez 32 patients sur 36 (29 sans changement par rapport au stade pré-TEP, 1 augmentation de stade et 2 diminutions de stade). Dans les 4 autres cas, la TEP-FDG a conclu à tort à une diminution du stade. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 164 Tableau 44. Cancers du rein. Performances de la TEP dans la caractérisation des tumeurs primitives Références Aspects techniques Nombres de masses rénales Se Sp Exact [WAHL1991B] Correction d’atténuation Images 60-70 min après l’injection 5 5/5 np 5/5 [GOLDBERG1997] Correction d’atténuation Diurétiques Images 60 min après l’injection 21 9/11 10/10 19/21 [MONTRAVERS2000] Reconstruction itérative Images 60 min après l’injection 13 8/9 3/4 11/13 [BACHOR1996] Images 60 min après l’injection 29 20/26 0/3 20/29 [RAMDAVE2001] Images 45 min après l’injection Correction d’atténuation Rétroprojection filtrée 17 np np 94 % Exact : exactitude ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; np : non précisé. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 165 12.1.6. Conclusion La TEP-FDG est utile, en complément des techniques morphologiques, pour la détection des récidives et des métastases de cancer du rein. La TEP-FDG s’avère en revanche d’intérêt limité pour la caractérisation des tumeurs rénales primitives. 12.1.7. Confrontation Les nouvelles données identifiées sont cohérentes avec les données présentées dans le document initial et ne modifient, ni la classification en Standards, Options et Recommandations, ni les niveaux de preuve associés. Il est préconisé de continuer à évaluer l’intérêt de la TEP-FDG dans le bilan d’extension des cancers du rein dans le cadre de protocoles évalués (niveau de preuve C). L’étude de Aide et al. apporte toutefois des éléments nouveaux [AIDE2003] : • Elle rappelle l’intérêt des images tardives pour améliorer la détection des tumeurs rénales primitives malignes. Bien que la TDM reste la référence pour la détection et la caractérisation des tumeurs rénales primitives, l’examen TEP-FDG avec images tardives (approximativement 3 heures après injection) comparées aux images réalisées 1 heure après injection, pourrait aider à la caractérisation dans certains cas d’interprétation difficile en TDM et/ou chez des patients à haut risque opératoire. • L’autre élément nouveau de l’étude de Aide et al. est de proposer de réserver l’examen TEP-FDG lors du bilan initial, après chirurgie de la tumeur primitive, aux patients pour lesquels les données histologiques et/ou l’extension locorégionale initiale mettent en évidence une lésion agressive, à risque d’extension à distance. Dans ce contexte de détection des métastases à distance, la TEP-FDG se révèle en effet très efficace. SOR : cancer du rein Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans la prise en charge des patients atteints d’un cancer du rein Standard Il n’y a pas d’attitude standard. Option La TEP-FDG peut être indiquée pour la recherche de récidives locales ou de métastases à distance lorsqu’il existe un point d’appel (douleurs, images douteuses visualisées sur les examens morphologiques) (niveau de preuve C). Indications à confirmer dans le cadre de protocoles évalués La place de la TEP-FDG pour le diagnostic de la tumeur primitive (niveau de preuve C) et le bilan de l’extension initiale (niveau de preuve C) doit être confirmée par des études prospectives. Recommandation L’intérêt de la TEP-FDG pour l’évaluation de la réponse aux nouvelles thérapeutiques doit faire l’objet d’évaluations prospectives (accord d’experts). Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 166 12.2. Cancer de la prostate 12.2.1. Introduction Le cancer de la prostate est une tumeur de croissance lente [SHREVE1996] pour laquelle le rôle de la TEPFDG apparaît moins bien établi que dans d’autres types de tumeurs malignes. Cependant, une étude réalisée chez la souris axénique mâle [AGUS1998] a permis d’objectiver une fixation significative du FDG par des cellules d’une lignée d’adénocarcinome de la prostate d’origine humaine greffées à cet animal. La constatation d’une diminution très nette de la fixation après castration de ces souris souligne l’importance du rôle des hormones mâles sur la captation du FDG. Cette diminution de la fixation survenait dès 48 heures après la castration, s’accentuant jusqu’au 10e jour et précédait la diminution de volume tumoral. 12.2.2. Résultats de la recherche bibliographique 12.2.2.1. Document initial 2002 La recherche bibliographique a été conduite dans la base de données Medline® de 1991 à novembre 2001, selon l’équation de recherche présentée en annexe (Annexe 2. Stratégie de recherche bibliographique). Cette recherche a retrouvé 14 références. La méthodologie de la recherche bibliographique et les critères de sélection des publications sont présentés dans les chapitres 5.1. Stratégies de recherche bibliographique et 5.3. Critères de sélection au début du rapport. Onze articles [WANG1994] [SHREVE1996] [YEH1996] [HOFER1999] [OYAMA1999] [SANZ1999] [SELTZER1999] [HEICAPPELL1999] [KANAMARU2000] [LIU2001] [OYAMA2001] rapportent des résultats obtenus dans des séries de patients au cours d’études cliniques. Un article rapporte la fixation du FDG par une lignée d’adénocarcinome prostatique humain greffée à la souris [AGUS1998]. Les revues générales n’ont pas été retenues pour notre analyse [BENDER1997A] [HOH1998]. Pour l’analyse des résultats des études, les conditions techniques de l’examen doivent être connues avec précision et prises en considération. Ainsi, il est certain que le risque d’observer des résultats faussement négatifs à proximité de la vessie est important si l’algorithme de reconstruction des coupes tomographiques est une rétroprojection filtrée (artefacts en étoile à proximité des zones hyperactives) et non un algorithme itératif. De même, l’analyse du pelvis est facilitée par un drainage vésical continu par cathétérisme. Le rôle du traitement reçu par les patients au moment de l’examen est également primordial : en effet, si le patient est en cours de traitement hormonal, seules les métastases résistant à ce traitement seront en principe visualisées [OYAMA2001]. Il est donc difficile de comparer des études souvent réalisées dans des conditions différentes, à la fois du point de vue clinique et du point de vue technique. 12.2.2.2. Mise à jour 2003 Quatre nouvelles références ont été retenues dans le cadre de la mise à jour 2003. Il est intéressant de noter que, dans les nouvelles études rapportées, le FDG était souvent comparé à d’autres radiopharmaceutiques : [11C]-acétate [OYAMA2003] [FRICKE2003], [18F]-fluorocholine [PRICE2002] ou [11C]-méthionine [NUNEZ2002]. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 167 12.2.3. Différenciation entre carcinome prostatique, hyperplasie prostatique bénigne et prostate normale 12.2.3.1. Document initial 2002 Hofer et al. ont décrit l’absence de détection par la TEP-FDG de 11 carcinomes de la prostate avant chirurgie, non différenciables de 3 hyperplasies prostatiques bénignes [HOFER1999]. Wang et al. ont rapporté l’impossibilité de différencier une prostate normale d’un carcinome prostatique chez 4 patients et 3 témoins [WANG1994]. Oyama et al. ont rapporté une sensibilité de 64 % (28/44) pour la détection de la tumeur prostatique alors qu’aucun résultat faussement positif n’a été observé dans 5 cas d’hyperplasie prostatique bénigne [OYAMA1999]. Dans les études publiées en 2000 et 2001, les résultats ont été très variables, avec une sensibilité de 70 % (38/54) pour Kanamaru et al. [KANAMARU2000] et de seulement 4 % (1/24) pour Liu et al. [LIU2001]. Pour Oyama et al., cette importante variabilité de la fixation des cancers primitifs prostatiques pourrait s’expliquer par la plus ou moins grande agressivité tumorale : les auteurs ont en effet observé une fixation d’autant plus intense de la tumeur primitive que le stade de Gleason était élevé et qu’il existait une atteinte à distance (atteinte ganglionnaire ou métastases osseuses). Aucune corrélation entre la fixation de la tumeur primitive et la concentration circulante du PSA n’a cependant été démontrée par ce même auteur [OYAMA1999]. 12.2.3.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. 12.2.4. Évaluation de l’atteinte ganglionnaire lors du bilan de l’extension initiale 12.2.4.1. Document initial 2002 Dans quatre études, un examen TEP-FDG a été réalisé avant le traitement chirurgical du cancer de la prostate (prostatectomie et lymphadénectomie) [HEICAPPELL1999] [KANAMARU2000] [OYAMA1999] [SANZ1999]. Les résultats de la TEP-FDG ont donc été confrontés aux données histologiques. L’atteinte ganglionnaire a été correctement détectée par la TEP-FDG chez 4 patients sur 6 dans l’étude de Heicappell et al., 3 patients sur 8 dans l’étude de Kanama et al., aucun patient sur 3 dans les études de Oyama et Sanz [OYAMA1999] [SANZ1999]. Le plus petit ganglion envahi détecté mesurait 9 mm de diamètre [HEICAPPELL1999]. Aucun résultat faussement positif n’a été constaté dans ces 4 études [HEICAPPELL1999] [KANAMARU2000] [OYAMA1999] [SANZ1999]. 12.2.4.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. 12.2.5. Recherche de récidives et de métastases 12.2.5.1. Document initial 2002 Yeh et al. ont comparé la TEP-FDG à la scintigraphie du squelette (cet examen étant considéré comme l’examen de référence) chez des patients ayant des métastases osseuses connues de cancer de la prostate et constatent une sensibilité de la TEP-FDG de seulement 8/13 et 24/131 respectivement au niveau patient et au niveau lésion [YEH1996]. Les patients de cette étude ont tous reçu un traitement hormonal mais l’intervalle entre le traitement et la TEP-FDG n’est pas mentionné. Les concentrations sériques de PSA ont varié de 1,5 à 249 ng/mL. Le patient ayant la concentration sérique de PSA la plus élevée était aussi le patient ayant le plus grand nombre de foyers détectés par la TEP-FDG. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 168 L’étude de Shreve et al. a concerné 34 patients dont 23 avaient une atteinte osseuse secondaire : 7 patients avec métastases osseuses connues contrôlées par le traitement hormonal, 9 patients avec métastases osseuses connues en progression tumorale sur la scintigraphie du squelette ou ayant une augmentation de la concentration sérique du PSA, 7 patients avec cancer de la prostate de diagnostic récent non encore traité et avec métastases osseuses synchrones [SHREVE1996]. Dans cette étude, la sensibilité de détection par lésion de la TEP-FDG a été de 65 % chez les patients ne recevant pas de traitement hormonal (131/202), la valeur prédictive positive étant de 98 % (131/133). Chez un patient traité par hormonothérapie et ayant de multiples métastases osseuses, la seule lésion fixant le FDG était symptomatique et a progressé malgré le traitement hormonal et une radiothérapie ciblée sur cette lésion. En cas de métastases osseuses multiples, même en l’absence de traitement, moins de métastases ont été détectées par la TEP-FDG que par la scintigraphie du squelette. L’explication proposée par Shreve est qu’un petit foyer tumoral est capable de provoquer une réaction osseuse détectable par la scintigraphie du squelette alors que ce foyer de très petite taille peut ne pas être directement visualisé par la TEP-FDG [SHREVE1996]. À l’inverse, aucun résultat faussement positif de la TEP-FDG n’a été rapporté. La TEP-FDG peut ainsi s’avérer utile pour caractériser des atteintes osseuses douteuses en scintigraphie du squelette, en particulier des foyers d’allure pagétoïde. Hofer et al. ont décrit l’absence de visualisation de la récidive locale chez 3 patients [HOFER1999]. L’activité vésicale des patients était réduite grâce à la mise en place d’une sonde urinaire pour l’examen et à l’administration de diurétiques. La technique de reconstruction tomographique était non itérative (rétroprojection filtrée). Seltzer et al. ont rapporté une étude de comparaison de la TDM, de la TEP-FDG et de l’immunoscintigraphie (indium-111 capromab pendetide) chez 45 patients présentant une augmentation de la concentration circulante de PSA après traitement radical d’un cancer de la prostate localisé. Les résultats de la TEP-FDG et de la TDM étaient superposables et supérieurs à ceux de l’immunoscintigraphie. La TDM et la TEP-FDG ont permis de détecter la ou les récidives chez 50 % des patients présentant une concentration circulante de PSA supérieure à 4 ng/mL mais chez seulement 17 % des patients présentant une concentration circulante de PSA inférieure à 4 ng/mL [SELTZER1999]. 12.2.5.2. Mise à jour 2003 Dans l’étude de Oyama et al., 46 patients suspects de récidive de cancer de la prostate en raison de l’élévation de la concentration circulante de PSA après prostatectomie radicale (30 patients) ou après radiothérapie (16 patients) ont été explorés le même jour par TEP-[11C]-acétate et par TEP-FDG [OYAMA2003]. Pour les études TEP-FDG, un sondage vésical était effectué chaque fois que possible. Il est à noter qu’il n’existe pas d’élimination urinaire de l’acétate ce qui est un élément favorable pour la détection des récidives ganglionnaires périvésicales. Par ailleurs, le mécanisme de fixation de ce radiopharmaceutique est incertain mais il semble lié à l’augmentation de la synthèse des lipides par les tumeurs. Dans cette étude, l’examen TEP-[11C]-acétate a permis de détecter la ou les récidive(s) chez 14/46 patients (30 %) et l’examen TEP-FDG chez seulement 4/46 patients (9 %) [OYAMA2003]. Fricke et al. ont également comparé TEP-FDG et TEP-acétate chez des patients suspects de récidive de cancer de la prostate [FRICKE2003]. Vingt-cinq patients ont bénéficié d’un examen TEP-acétate et 15 ont bénéficié à la fois de la TEP-FDG et de la TEP-acétate. L’examen TEP-acétate a été considéré vrai positif chez 83 % des patients (20/24) et l’examen TEP-FDG vrai positif chez 75 % des patients. Dans cette étude, l’examen TEP-acétate a été plus performant que l’examen TEP-FDG pour la détection des récidives locorégionales et inversement, l’examen TEP-FDG a été plus performant que l’examen TEP-acétate pour la détection des métastases à distance. Nunez et al. ont comparé TEP-FDG et TEP-[11C]-methionine chez 12 patients avec cancer métastatique de la prostate en progression, totalisant 348 lésions en imagerie conventionnelle (scintigraphie du squelette, TDM et/ou IRM) [NUNEZ2002]. La TEP-méthionine a été plus performante que la TEP-FDG, détectant 72 % des lésions contre 48 % des lésions détectées par la TEP-FDG. Dans une étude clinique comparant TEP-FDG et TEP-fluorocholine chez 18 patients, Price et al. ont montré que davantage de lésions étaient détectées par TEP-flurocholine que par TEP-FDG et que l’intensité des foyers de fixation de la fluorocholine était 2 à 4 fois plus élevée que celle des foyers de fixation du FDG, aussi bien en cas de tumeurs androgéno-dépendantes que de tumeurs non androgénodépendantes [PRICE2002]. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 169 12.2.6. Conclusion Les performances de la TEP-FDG s’avèrent limitées pour faire le diagnostic de la tumeur primitive prostatique et pour réaliser le bilan de l’extension locorégionale. Les performances de la TEP-FDG semblent équivalentes à celles de la TDM pour la détection de la (ou des) récidive(s) en cas d’élévation de la concentration circulante de PSA. La TEP-FDG est moins sensible que la scintigraphie du squelette pour la détection des métastases osseuses mais sa valeur prédictive positive (> 90 %) est meilleure. 12.2.7. Confrontation Les nouvelles données identifiées sont cohérentes avec les données présentées dans le document initial et ne modifient ni la classification en Standards, Options et Recommandations, ni les niveaux de preuve associés. Les nouvelles données confirment les performances limitées de la TEP-FDG dans cette indication et mettent l’accent sur l’intérêt potentiel de nouveaux radiopharmaceutiques (acétate, méthionine ou choline radiomarqués). Ceux-ci ont en particulier l’avantage par rapport au FDG de ne pas être éliminés (ou d’être faiblement éliminés) par voie urinaire. SOR : cancer de la prostate Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans la prise en charge des patients atteints d’un cancer de la prostate Standard Il n’y a pas d’indication actuelle de la TEP-FDG pour le diagnostic d’une tumeur primitive de la prostate (niveau de preuve B2). Indications à confirmer dans le cadre de protocoles évalués L’intérêt de la TEP-FDG pour le bilan de l’extension initiale locorégional (niveau de preuve C), la suspicion de récidive locale (niveau de preuve C) et notamment la recherche de maladie occulte après traitement radical, devant une augmentation isolée de la concentration circulante du PSA chez les patients n’ayant pas encore reçu de traitement hormonal (niveau de preuve C) demandent à être réévalués en mettant en œuvre des techniques de reconstruction et de traitement d’images qui devraient permettre une meilleure discrimination de l’activité vésicale (même réduite grâce au sondage vésical) et périvésicale. La place de la TEP-FDG pour le diagnostic de malignité de certaines anomalies douteuses en scintigraphie du squelette, chez les patients non encore traités par hormonothérapie, doit également être confirmée par des études complémentaires (niveau de preuve D). Recommandation L’intérêt de la TEP-FDG pour l’évaluation précoce de l’efficacité du traitement hormonal conjointement à l’évolution de la concentration circulante de PSA doit être évalué de façon prospective (accord d’experts). Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 170 12.3. Cancer du testicule 12.3.1. Introduction Le pronostic des tumeurs malignes du testicule s’est beaucoup amélioré depuis quelques années en raison des avancées des chimiothérapies [HAIN2000]. L’objectif actuel est d’instituer un traitement efficace mais le moins agressif possible afin d’éviter les séquelles de traitements lourds chez des patients jeunes. Il est donc indispensable de pouvoir déterminer avec précision le stade initial de la tumeur. Il est également très important, au terme d’une chimiothérapie ou d’une radiothérapie pour atteinte secondaire, de pouvoir détecter le caractère actif ou non des masses résiduelles. En effet, dans ce dernier cas, l’exérèse chirurgicale des masses résiduelles actives peut permettre d’obtenir une rémission complète alors que le traitement préalable ne permettait d’obtenir qu’une rémission partielle [BENDER1997A]. Dans ces deux situations, le rôle de la TEP-FDG est à considérer car les examens d’imagerie conventionnelle sont souvent pris en défaut pour l’évaluation du stade initial (en particulier l’atteinte ganglionnaire n’est pas détectable en imagerie conventionnelle lorsque la taille des ganglions n’est pas supérieure à 10 mm) et pour le diagnostic des masses résiduelles après traitement. En revanche, en ce qui concerne le diagnostic de la tumeur testiculaire elle-même, la TEP-FDG n’a pas de place, le diagnostic étant clinique, biologique (dosage des marqueurs tumoraux) et échographique avant décision d’orchidectomie. La fixation physiologique du FDG par le testicule normal, d’autant plus intense que le sujet est jeune [KOSUDA1997], rendrait de toute façon cette technique non applicable pour la caractérisation de la tumeur primitive. 12.3.2 Résultats de la recherche bibliographique 12.3.2.1. Document initial 2002 La recherche bibliographique a été conduite dans la base de données Medline® de 1991 à novembre 2001, selon l’équation de recherche présentée en annexe (Annexe 2. Stratégie de recherche bibliographique). Cette recherche a retrouvé 11 références. La méthodologie de la recherche bibliographique et les critères de sélection des publications sont présentés dans les chapitres 5.1. Stratégies de recherche bibliographique et 5.3. Critères de sélection au début du rapport. Neuf articles [HAIN2000] [ALBERS1999] [CREMERIUS1998] [CREMERIUS1999] [SUGAWARA1999B] [STEPHENS1996] [NUUTINEN1997] [MASZELIN2000] [DESANTIS2001] rapportent des résultats obtenus dans des séries de patients au cours d’études cliniques. Ni les revues générales ni les études publiées sous forme de résumés n’ont été retenues pour cette analyse [BENDER1997A] [HOH1998]. Les difficultés d’interprétation des articles sont essentiellement liées au caractère complexe de la pathologie tumorale testiculaire elle-même et au peu de preuves histologiques obtenues. Ainsi, les curages rétropéritonéaux sont rarement réalisés pour l’évaluation du stade. Les populations cellulaires sont très hétérogènes : séminomes, choriocarcinomes, carcinomes embryonnaires, tératomes matures ou tératocarcinomes. De plus, les lésions de tératome mature, masses résiduelles d’histologie bénigne ne fixant habituellement pas le FDG sont, selon les études, classées en vrais négatifs (VN) ou en faux négatifs (FN). Bien que non malignes, ces masses nécessitent théoriquement une exérèse car elles peuvent augmenter de volume et présentent un risque de transformation maligne. 12.3.2.2. Mise à jour 2003 Deux nouvelles références ont été identifiées dans le cadre de la mise à jour 2003. L’une a concerné les performances de la TEP-FDG pour l’évaluation des masses résiduelles après chimiothérapie [KOLLMANNSBERGER2002], l’autre a concerné un nouveau thème non traité dans le cadre de l’élaboration initiale du document : les performances de la TEP-FDG pour l’évaluation de l’efficacité thérapeutique dans la prise en charge des tumeurs du testicule [BOKEMEYER2002]. 12.3.3. Évaluation du stade des tumeurs germinales Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 171 12.3.3.1. Document initial 2002 Les patients considérés atteints d’une tumeur non séminomateuse de stade I sur les données de la TDM sont sous-évalués dans 30 % des cas (métastases de petit volume non détectées par la TDM) [ALBERS1999]. Un traitement complémentaire par curage rétropéritonéal systématique (rarement pratiqué en France) ou par chimiothérapie est ainsi pratiqué et 70 % des patients reçoivent généralement de façon inutile ce traitement complémentaire. Dans le cas des séminomes, 20 % des tumeurs classées en stade I sont également sous-évaluées par la TDM [ALBERS1999]. La radiothérapie complémentaire pratiquée de façon systématique serait inutile chez 80 % de ces patients. La question du rôle de la TEP-FDG pour sélectionner les patients nécessitant un traitement complémentaire, en particulier dans les formes à haut risque de rechute (prédominance de carcinome embryonnaire et présence d’emboles tumoraux dans le testicule tumoral) se pose donc, un des objectifs étant de limiter également les interventions thérapeutiques toxiques. Albers et al. ont rapporté une étude sur 37 patients (24 tumeurs non séminomateuses, 13 séminomes) avec une TEP-FDG réalisée après orchidectomie et avant curage rétropéritonéal systématique en cas de tumeur non séminomateuse [ALBERS1999]. La technique de reconstruction utilisée était non itérative (rétroprojection filtrée) et une correction de l’atténuation était réalisée. Les résultats de la TEP-FDG ont été comparés à ceux de la TDM et à l’histologie en cas de tumeur non séminomateuse. La TEP-FDG est apparue plus performante que la TDM (sensibilité de 70 % versus 40 %, spécificité de 100 % versus 78 %) mais aucune des deux techniques n’a été capable de détecter une atteinte ganglionnaire de taille inférieure à 5 mm [ALBERS1999]. Hain et al. ont rapporté une étude rétrospective sur 31 patients (13 séminomes, 18 tumeurs non séminomateuses) [HAIN2000]. La TEP-FDG était réalisée après orchidectomie et avant toute thérapeutique complémentaire et ses résultats comparés à ceux de la TDM, des dosages de marqueurs tumoraux et du suivi (au moins 18 mois). Aucun résultat faussement positif n’a été observé. La sensibilité rapportée par site a été de 81 % (67/83) mais sauf dans deux cas de faux négatifs prouvés histologiquement (une localisation de séminome, une localisation de tératome mature) il était difficile d’affirmer la réalité des résultats considérés comme faux négatifs puisqu’il n’y avait pas de confirmation histologique dans les cas de résultats discordants de la TDM et de la TEP-FDG. Dans une étude de 50 patients (30 séminomes, 20 tumeurs non séminomateuses), Cremerius et al. ont rapporté 13 résultats vrais positifs, 33 vrais négatifs, 2 faux négatifs et 2 faux positifs de la TEP-FDG pour l’évaluation du stade initial [CREMERIUS1998]. Les résultats faux négatifs correspondaient à des micrométastases ganglionnaires, 1 faux positif correspondait à une mauvaise interprétation d’une fixation musculaire et l’autre faux positif correspondait à une atteinte ganglionnaire médiastinale sarcoïdosique. La prévalence de la sarcoïdose chez les patients atteints de cancer du testicule a été rapportée comme très supérieure à celle de la population générale (multipliée par 100) [RAYSON1998] et une fixation médiastinale du FDG en “ lambda ” doit faire évoquer ce diagnostic lors de l’évaluation du stade. 12.3.3.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. 12.3.4. Évaluation des masses résiduelles après chimiothérapie 12.3.4.1. Document initial 2002 Les masses résiduelles visualisées en TDM et/ou IRM après chimiothérapie correspondent [CREMERIUS1998] : • à la persistance de tissu tumoral viable dans 20 à 40 % des cas, • à des lésions de tératome mature dans 12 à 40 % des cas, • à de la nécrose ou à du tissu cicatriciel (fibrose) dans 40 à 50 % des cas. Sugawara et al. ont décrit la possibilité de différencier un tératome mature d’une nécrose ou d’une fibrose grâce à une étude dynamique de la fixation du FDG débutant dès l’injection et se poursuivant pendant une Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 172 heure [SUGAWARA1999B]. Au temps précoce, une fixation modérée des tératomes matures serait en effet visible alors qu’aucune fixation des lésions fibreuses ou nécrosées ne serait observée. Les résultats des 4 études évaluant les masses résiduelles des tumeurs séminomateuses ou non séminomateuses sont rapportés dans le Tableau 45, le Tableau 46, le Tableau 47 et le Tableau 48 [CREMERIUS1998] [SUGAWARA1999B] [STEPHENS1996] [NUUTINEN1997]. Le Tableau 45 décrit les résultats en considérant les lésions de tératomes matures, ne fixant habituellement pas le FDG, comme des faux négatifs. Le Tableau 46 décrit les résultats en considérant ces lésions comme des vrais négatifs. Le Tableau 47 et le Tableau 48 ne rapportent les résultats que lorsqu’une preuve histologique est obtenue. Cremerius et al. ont rapporté des cas de résultats faux négatifs (5/9) chez des patients ayant eu une évaluation TEP-FDG de façon trop précoce par rapport à la dernière administration de chimiothérapie et recommandent un délai d’au moins 2 semaines entre la dernière chimiothérapie et l’examen TEP [CREMERIUS1998]. Les auteurs ont également décrit un cas faux positif lié à un processus inflammatoire rétropéritonéal 6 semaines après la radiothérapie [CREMERIUS1998]. L’étude de De Santis et al. ne considère le rôle de la TEP-FDG que dans le cas des masses résiduelles de tumeurs purement séminomateuses pour lesquelles la probabilité de lésions de type tératome mature est très faible. Dans cette étude, 37 lésions résiduelles supracentimétriques ont été évaluées chez 33 patients avec une sensibilité de 88 % (8/9) et une spécificité de 100 % (28/28) [DESANTIS2001]. L’exactitude rapportée par Cremerius et al. est apparue meilleure en cas de séminome (90 %) qu’en cas de tumeurs non séminomateuses (81 %), l’explication étant la présence de quelques résultats faux négatifs correspondant à des lésions de tératome mature en cas de tumeurs non séminomateuses. Une fixation plus intense par les séminomes par rapport aux tumeurs non séminomateuses a également été rapportée par ce même auteur [CREMERIUS1998]. 12.3.4.2. Mise à jour 2003 Une étude prospective sur une série de 45 patients atteints de tumeur germinale non séminomateuse a évalué les performances de la TEP-FDG pour l’évaluation des masses résiduelles après chimiothérapie (85 lésions résiduelles) [KOLLMANNSBERGER2002]. Les résultats en termes de sensibilité et de spécificité pour le diagnostic de tumeur viable ont été comparables pour les trois méthodes évaluées, à savoir 59 % et 92 % pour l’examen TEP-FDG, 55 % et 86 % pour la TDM (évaluée sur un critère de diminution de taille des lésions) et 42 % et 100 % pour les marqueurs tumoraux sériques. Néanmoins, la TEP-FDG a apporté des informations complémentaires importantes dans certains cas particuliers : multiples masses résiduelles ou absence de pertinence des dosages de marqueurs tumoraux (jamais élevés au cours de la maladie). 12.3.5. Recherche de récidive occulte en cas d’augmentation isolée de la concentration d’un marqueur tumoral lors du suivi 12.3.5.1. Document initial 2002 Seule l’étude de Maszelin et al. rapporte une expérience de la TEP-FDG dans cette indication [MASZELIN2000]. Dans 9 cas d’élévation de la concentration circulante de marqueur tumoral sans site tumoral identifié par les examens morphologiques, la TEP a mis en évidence un ou des foyers compatibles avec une récidive dans 7 cas (5 vrais positifs et 2 faux positifs liés à des remaniements inflammatoires post-chirurgicaux) et était négative dans 2 cas (2 vrais négatifs pour lesquels le suivi a montré une normalisation retardée et spontanée des marqueurs). 12.3.5.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. 12.3.6. Évaluation de l’efficacité thérapeutique et rôle pronostique Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 173 12.3.6.1. Document initial 2002 Ce thème n’a pas été traité dans le cadre de l’élaboration initiale du document faute de littérature disponible sur le sujet. 12.3.6.2. Mise à jour 2003 Une nouvelle référence a été identifiée dans le cadre de la mise à jour 2003 [BOKEMEYER2002]. Il s’agit du premier article faisant état du rôle de la TEP-FDG pour prédire l’efficacité de la chimiothérapie dans les rechutes métastatiques de tumeur germinale. L’examen TEP-FDG a été pratiqué avant chimiothérapie chez 23 patients (2 séminomes, 21 tumeurs non séminomateuses) [BOKEMEYER2002]. L’examen TEP-FDG a été positif chez les 23 patients. La TEP-FDG a été de nouveau réalisée après 3 cycles de TIP (paclitaxel, ifosamide, cisplatine) et avant chimiothérapie à haute dose par thiotépa, étoposide et carboplatine, suivie d’une autogreffe de moelle et de facteurs de stimulation médullaire. La validité de la TEP-FDG a été jugée sur les données histologiques chez 9 patients atteints de tumeur non séminomateuse opérés des masses résiduelles à la fin du traitement et sur les données d’un suivi d’au moins 6 mois chez les 14 autres patients. Après les 3 cures de TIP, la TEP-FDG (réalisée une semaine après la dernière injection de chimiothérapie) était normalisée chez 7 patients (7 vrais négatifs sur les données histologiques ou du suivi) et toujours pathologique chez 16 patients (14 vrais positifs sur les données histologiques ou de suivi, 2 faux positifs, l’histologie postopératoire montrant des lésions de nécrose). Les résultats de la TEP-FDG dans ce contexte de prédiction de l’efficacité thérapeutique ont donc été les suivants : sensibilité 100 % (14/14), spécificité 78 % (7/9), valeur prédictive négative 88 % (14/16) et valeur prédictive négative 100 % (7/7). Ces données ont été comparées aux performances de l’imagerie morphologique (TDM et/ou IRM) réalisée chez 22 patients (sensibilité 43 %, spécificité 88 %, VPP 86 % et VPN 47 %) et aux performances de l’évolution de la concentration circulante des marqueurs (pertinente chez 21 patients, 2 patients n’ayant pas présenté d’augmentation des marqueurs lors de la rechute) (sensibilité 15 % (2/13), spécificité 100 % (8/8), VPP 100 % (2/2) et VPN 42 % (8/19). Les performances de l’association imagerie conventionnelle + marqueurs étaient analysables chez 20 patients et ont montré les résultats suivants : sensibilité 38 %, spécificité 100 %, VPP 100 % et VPN 47 %. Les performances d’un score pronostique établi selon des données cliniques ont également été évaluées. D’après ce score, 9 patients correspondaient au groupe bon pronostic (3 ont rechuté), 9 patients au groupe pronostic intermédiaire (6 ont rechuté) et 5 au groupe mauvais pronostic (tous ont rechuté). En résumé, l’évolution a été correctement prédite chez 91 % des patients par la TEP-FDG, chez 59 % par l’imagerie morphologique, chez 48 % par les marqueurs, chez 60 % par l’association imagerie morphologique + marqueurs. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 174 Tableau 45. Cancers du testicule. Performances de la TEP pour l’évaluation des masses résiduelles après traitement : résultats considérant que le tératome mature est un faux négatif Références Effectifs Nombre d’examens VP VN FP FN Nombre de VP lésions VN FP FN [SUGAWARA1999 B] 21 21 9 8 0 4 26 10 10 0 6 [CREMERIUS1998] 33 54 16 27 3 8 np np np np np [STEPHENS1996] 30 30 3 11 0 16 np np np np np Total 84 105 28 46 3 28 26 10 10 0 6 FN : faux négatif ; FP : faux positif ; VN : vrai négatif ; VP : vrai positif, np : non précisé. Tableau 46. Cancers du testicule. Performances de la TEP our l’évaluation des masses résiduelles après traitement : résultats considérant que le tératome mature est un vrai négatif Références Effectifs Nombre d’examens VP VN FP FN Nombre de VP lésions VN FP FN [SUGAWARA1999 B] 21 21 9 12 0 0 26 10 16 0 0 [NUUTINEN1997] 15 20 6 10 3 1 25 9 12 3 1 [STEPHENS1996] 30 30 3 26 0 1 np np np np np Total 66 71 18 48 3 2 51 19 28 3 1 FN : faux négatif ; FP : faux positif ; VN : vrai négatif ; VP : vrai positif ; np : non précisé. Tableau 47. Cancers du testicule. Performances de la TEP pour l’évaluation des masses résiduelles après traitement : résultats avec preuve histologique considérant que le tératome mature est un faux négatif Références Nombre de lésions VP VN FP FN [SUGAWARA1999B] 21 5 10 0 6 FN : faux négatif ; FP : faux positif ; VN : vrai négatif ; VP : vrai positif. Tableau 48. Cancers du testicule. Performances de la TEP pour l’évaluation des masses résiduelles après traitement : résultats avec preuve histologique considérant que le tératome mature est un vrai négatif Références Nombre de lésions VP VN FP FN [SUGAWARA1999B] 21 5 17 0 0 [NUUTINEN1997] 10 3 3 3 1 FN : faux négatif ; FP : faux positif ; VN : vrai négatif ; VP : vrai positif. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 175 12.3.7. Conclusion La TEP-FDG semble plus performante que la TDM pour l’évaluation du stade des tumeurs germinales mais ne permet pas d’éviter, en cas de négativité, un traitement complémentaire ou un curage rétropéritonéal compte tenu du risque de résultat faussement négatif en cas d’atteinte de petite taille (en pratique inférieure à 5-10 mm). Concernant l’évaluation des masses résiduelles après chimiothérapie, la TEP-FDG s’avère supérieure à la TDM, essentiellement en termes de spécificité. La TEP-FDG permet de différencier une tumeur viable (fixant le FDG) des lésions de tératome nature et des lésions cicatricielles ou nécrosées (ne fixant pas le FDG), mais ne permet pas de différencier un tératome mature d’une lésion cicatricielle. La TEP-FDG peut être utile pour le diagnostic des récidives occultes (augmentation isolée de la concentration circulante de marqueur tumoral), l’imagerie morphologique étant par définition non informative dans ce contexte. 12.3.8. Confrontation Les nouvelles données identifiées concernant la place de la TEP-FDG pour l’évaluation des masses résiduelles après chimiothérapie sont cohérentes avec les données présentées dans le document initial et ne modifient ni la classification en Standards, Options et Recommandations, ni les niveaux de preuve associés. La TEP-FDG reste une Option pour la recherche d’une activité maligne au niveau des masses résiduelles post-thérapeutiques (niveau de preuve B2). Les nouvelles données identifiées concernant la place de la TEP-FDG pour l’évaluation de l’efficacité thérapeutique sont cohérentes avec les données présentées dans le document initial et permettent de proposer la TEP-FDG pour l’évaluation de l’efficacité thérapeutique, dans le cadre de protocoles évalués en tant qu’indication à confirmer (niveau de preuve C). SOR : cancer du testicule Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans la prise en charge des patients atteints d’un cancer du testicule Standards La TEP-FDG n’a pas de place pour le diagnostic d’une tumeur primitive testiculaire. La TEP-FDG ne permet pas de différencier une masse fibreuse résiduelle et un tératome mature. Options Malgré le petit nombre d’études rapportées, la TEP-FDG peut être indiquée : • pour la recherche d’une activité maligne des masses résiduelles post-thérapeutiques (niveau de preuve B2) ; • pour la recherche du ou des sites de récidive en cas d’augmentation de la concentration sérique du ou des marqueurs tumoraux (αFP, HCG) lors du suivi (niveau de preuve C). Indications à confirmer dans le cadre de protocoles évalués La place de la TEP-FDG dans le bilan de l’extension initiale (niveau de preuve C) et pour l’évaluation précoce de l’efficacité thérapeutique (niveau de preuve C) est à confirmer par des études complémentaires. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 176 12.4. Cancer de la vessie 12.4.1. Introduction Des cellules d’une lignée de cancer humain de vessie (souche UM-UC-2) greffées à la souris axénique ont fixé significativement le FDG 2 heures après injection. L’intensité de fixation était intermédiaire entre la fixation des cellules d’une souche de cancer du côlon (fixation la moins intense) et des cellules d’une lignée de mélanome malin (fixation la plus élevée) [WAHL1991A]. Dans un modèle animal de cancer de la vessie, des tissus tumoraux et métastatiques transplantés ont également montré une fixation significative du FDG 2 heures après injection [BENDER1997A]. Ces observations démontrent l’intérêt potentiel de la TEP-FDG dans ce type de tumeur, les travaux cliniques étant encore très peu nombreux dans cette indication, en raison de la difficulté technique particulière liée à l’activité vésicale physiologique par accumulation du FDG dans les urines. 12.4.2. Résultats de la recherche bibliographique 12.4.2.1. Document initial 2002 La recherche bibliographique a été conduite dans la base de données Medline® de 1991 à novembre 2001, selon l’équation de recherche présentée en annexe (Annexe 2. Stratégie de recherche bibliographique). Cette recherche a retrouvé 6 références. La méthodologie de la recherche bibliographique et les critères de sélection des publications sont présentés dans les chapitres 5.1. Stratégies de recherche bibliographique et 5.3. Critères de sélection au début du rapport. Seuls 3 articles rapportent des résultats obtenus dans des séries de patients au cours d’études cliniques [KOSUDA1997A] [HEICAPPELL1999] [BACHOR1999]. L’article d’Ahlström et al. est essentiellement une étude de la fixation de [11C]-méthionine par les cancers de la vessie et seules 2 études sur 23 comportent, en plus de l’étude de la fixation de la [11C]-méthionine, une étude de la fixation du FDG dans cette indication [AHLSTROM1996]. Harney et al. rapportent essentiellement une étude sur modèle animal avec application clinique chez un seul patient [HARNEY1991]. Au total, les résultats de la TEP-FDG sont rapportés chez 87 patients dans ces 5 études. Ni les revues générales [BENDER1997A], ni les études publiées sous forme de résumés n’ont été retenues pour cette analyse. Les conditions techniques de l’examen doivent être connues avec précision. Ainsi, il est certain que le risque d’observer des résultats faussement négatifs à proximité d’activité urinaire est important si l’algorithme de reconstruction des coupes tomographiques est une rétroprojection filtrée (artefacts en étoile à proximité des zones hyperactives) et non un algorithme itératif. De même, s’il s’agit d’examens réalisés lors du bilan initial, l’analyse du pelvis est facilitée par un drainage et une irrigation vésicale. 12.4.2.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. 12.4.3. Évaluation du stade de la tumeur primitive 12.4.3.1. Détection de la tumeur vésicale initiale 12.4.3.1.1. Document initial 2002 Seule l’étude de Ahlström et al. a rapporté le rôle de la TEP pour la détection de la tumeur vésicale initiale [AHLSTROM1996]. Cependant, dans 21 cas sur 23, le traceur utilisé était la [11C]-méthionine qui présente l’avantage par rapport au FDG d’être un traceur faiblement éliminé par voie urinaire. La tumeur vésicale a été détectée dans 15 cas sur 20, toutes ces tumeurs primitives correspondant à des stades T2 à T4. Cependant, la détermination de la profondeur de l’envahissement n’a pas été possible car la paroi vésicale Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 177 normale n’était pas visible avec ce traceur. Malgré la faible élimination urinaire de la [11C]-méthionine, le sondage vésical s’est avéré nécessaire ainsi que le remplissage vésical par du sérum physiologique afin d’éviter les difficultés d’interprétation liées à une fixation digestive avoisinante plus intense que celle du FDG. Dans les deux cas de cette étude comparant [11C]-méthionine et FDG, la tumeur primitive n’a pas été visualisée par le FDG, alors qu’elle l’a été par la méthionine. Il n’était pas possible de la différencier sur l’image au FDG de l’activité urinaire avoisinante, malgré un sondage vésical dans un cas. 12.4.3.1.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. 12.4.3.2. Évaluation du stade ganglionnaire 12.4.3.2.1. Document initial 2002 L’évaluation du stade est importante pour définir le traitement optimal, l’essentiel du pronostic reposant sur l’infiltration de la paroi vésicale. Or, les techniques conventionnelles sont souvent prises en défaut et l’appréciation la plus performante est souvent réalisée par l’examen bimanuel sous anesthésie générale. Pour la détection de l’envahissement ganglionnaire, les résultats de la TDM sont faussement négatifs dans 25 à 40 % des cas [KOSUDA1997A]. À l’inverse, l’augmentation de taille des ganglions n’est pas toujours un critère d’envahissement puisque des ganglions inflammatoires volumineux non néoplasiques peuvent conduire à des faux positifs avec l’examen TDM. Heicappel et al. ont rapporté une étude sur 8 patients pour lesquels l’examen TEP-FDG a été réalisé avant curage ganglionnaire. Les résultats de la TEP-FDG ont été comparés à l’histologie post-chirurgicale. Trois patients sur les 8 présentaient un envahissement ganglionnaire et la TEP-FDG a correctement classé 2 patients sur les 3. Aucun résultat faussement positif n’a été observé [HEICAPPELL1999]. Dans l’étude de Bachor et al., 64 patients ont été également explorés avant le curage ganglionnaire. Quatorze résultats vrais positifs ont été rapportés, 37 vrais négatifs, 7 faux négatifs et 6 faux positifs, correspondant à une sensibilité de 67 %, une spécificité de 88 % et une exactitude de 80 % [BACHOR1999]. 12.4.3.2.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. 12.4.4. Détection des récidives à distance du traitement initial 12.4.4.1. Détection des récidives locales 12.4.4.1.1. Document initial 2002 Kosuda et al. ont rapporté une fixation du FDG dans 6 cas sur 10 de récidives locales intravésicales, les 4 cas faux négatifs correspondant à des récidives confinées au mur vésical sans masse intravésicale [KOSUDA1997A]. Dans tous ces cas, une irrigation vésicale a été installée. La technique de reconstruction utilisée était non itérative (rétroprojection filtrée). Dans cette même étude, l’atteinte ganglionnaire a été détectée chez 2 patients sur 3. 12.4.4.1.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 178 12.4.4.2. Détection des métastases à distance 12.4.4.2.1. Document initial 2002 Kosuda et al. ont rapporté un cas de détection de métastases pulmonaires et un cas de métastases osseuses multiples [KOSUDA1997A]. Dans le seul cas de l’article de Harney et al., des opacités pulmonaires fixaient le FDG et correspondaient à des métastases [HARNEY1991]. 12.4.4.2.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. 12.4.4.3. Différenciation séquelle post-radiothérapie et récidive 12.4.4.3.1. Document initial 2002 L’intérêt de la TEP-FDG dans cette indication n’a été rapporté qu’en illustration du seul cas de l’étude de Harney et al. pour laquelle une lésion pelvienne considérée comme une séquelle fibreuse postthérapeutique s’est révélée correspondre à une récidive et fixait le FDG [HARNEY1991]. 12.4.4.3.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. 12.4.3. Conclusion Compte tenu de l’élimination urinaire du FDG, la TEP-FDG n’est pas performante pour le diagnostic de cancer de vessie ni pour l’évaluation précise de l’extension locorégionale. L’examen peut toutefois être informatif pour la recherche de lésions à distance ou pour caractériser une masse résiduelle (en particulier pour différencier une séquelle post-radiothérapie d’une récidive. À noter un rôle potentiel de la TEP-choline en raison de l’absence d’élimination urinaire de ce traceur, qui doit être évalué [DEJONG2002]. 12.4.4. Confrontation En l’absence de nouvelles données, les Standards, Options et Recommandations établis dans le document initial ne sont pas modifiés. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 179 SOR : cancer de la vessie Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans la prise en charge des patients atteints d’un cancer de la vessie Standard, Option Il n’y a pas suffisamment de données dans la littérature pour définir des standards ou des options. Recommandations Les indications potentielles qui restent à évaluer sont : • la détection de l’atteinte ganglionnaire péritumorale (accord d’experts), • la détection des métastases à distance (accord d’experts), • la différenciation entre cicatrice fibreuse post-thérapeutique et récidive (accord d’experts). Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 180 13. Maladie de Hodgkin et les lymphomes non Hodgkiniens 13.1. Introduction Sous le terme de lymphomes se distinguent deux entités : la maladie de Hodgkin (MH) et les lymphomes non Hodgkiniens (LNH) subdivisés en lymphomes de bas grade, de malignité intermédiaire et de haut grade. Malgré les progrès dans les domaines de la thérapeutique et de l'imagerie depuis ces quinze dernières années, des problèmes diagnostiques et de prise en charge des patients persistent. L'apparition d'une nouvelle technique d'imagerie comme la TEP-FDG suscite beaucoup d'espoirs. Il est nécessaire d’évaluer les données scientifiques disponibles pour définir la place de cet examen dans le bilan de l'extension initiale des lymphomes, dans le diagnostic précoce de la récidive et celui des masses résiduelles après traitement, et dans l'évaluation de la réponse thérapeutique. 13.2. Résultats de la recherche bibliographique 13.2.1. Document initial 2002 La recherche bibliographique a été conduite dans la base de données Medline® de 1991 à novembre 2001, selon l’équation de recherche présentée en annexe 1. La méthodologie de la recherche bibliographique et les critères de sélection des publications sont présentés dans les chapitres 5.1. Stratégies de recherche bibliographique et 5.3. Critères de sélection au début du rapport. Neuf articles de synthèse et 15 articles originaux issus de la recherche bibliographique ont été écartés de l’analyse car jugés soit hors sujet (6 articles), soit n’ayant qu’un rapport indirect avec le thème de recherche (9 articles). Seuls ont été retenus pour l’analyse bibliographique les articles rapportant des résultats obtenus dans des séries de patients (n ≥ 10) au cours d’études cliniques, soit environ 50 références, mais aucun résumé de communication publié au cours de congrès. Un article en italien est à signaler bien que non retenu dans le cadre de cette analyse, car il a porté sur une série de 98 patients [MAINOLFI1998] ainsi qu’un article en allemand [CREMERIUS2001]. Aucun article n’a été retrouvé concernant les applications de la TEP-FDG et les lymphomes en pédiatrie. Seuls des cas ponctuels ont été décrits. 13.2.2. Mise à jour 2003 Quatorze nouvelles références ont été retenues dans le cadre de la mise à jour 2003 concernant la place de la TEP-FDG pour la prise en charge des patients atteints de la maladie de Hodgkin ou de lymphomes non hodgkiniens [BECHERER2002] [CREMERIUS2002] [KOSTAKOGLU2002] [KOSTAKOGLU2002A] [MONTRAVERS2002] [RINI2002] [SHEN2002] [SPAEPEN2002] [BARSHALOM2003] [FILMONT2003] [ZIJLSTRA2003] [SPAEPEN2003] [SCHOT2003] [TORIZUKA2004]. Parmi ces références, 5 études ont comparé les performances de la TEP-FDG et de la scintigraphie au gallium-67 [SHEN2002] [RINI2002] [KOSTAKOGLU2002A] [BARSHALOM2003] [ZIJLSTRA2003]. 13.3. Aspects méthodologiques 13.3.1. Document initial 2002 Les séries de patients sont en général petites et les populations hétérogènes. Certaines séries s’étoffent d’année en année et sont reprises par des auteurs différents (Moog, Bangerter, Kotzerke, Jerusalem). La plupart des études sont prospectives et une interprétation visuelle de la TEP-FDG est effectuée. La correction d’atténuation des images TEP a été effectuée dans environ 50 % des cas. De même, l’algorithme de reconstruction est également réparti entre itératif et rétroprojection filtrée. Les caméras TEP les plus Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 181 récentes utilisent un algorithme de reconstruction itératif et une correction d’atténuation basée sur l’utilisation d’une source externe de transmission. La concordance des anomalies mais surtout la discordance entre les résultats des différentes techniques d’imagerie sont parfois difficiles à analyser, car il n’y a pas véritablement de technique de référence. Toutes les lésions discordantes n’ont pu être biopsiées en raison de considérations éthiques ou pratiques. Certaines l’ont été lorsque la topographie de la lésion suspecte de lymphome risquait d’influencer la prise en charge thérapeutique du patient en raison d’un changement de stade. Certaines discordances sont restées sans explication. Le suivi évolutif des patients est parfois trop court, quelquefois non précisé. Certaines études expriment leurs résultats par une analyse lésion par lésion, d’autres par patients. Il existe peu de calculs de sensibilité, spécificité, valeurs prédictive positive et négative de la TEP-FDG dans les articles sélectionnés. 13.3.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. 13.4. Diagnostic de lymphome 13.4.1. Document initial 2002 La place de la TEP-FDG est très limitée car elle ne peut prétendre à remplacer le diagnostic histologique. Elle a pu permettre, dans une situation très particulière, d’aider au diagnostic différentiel de masses cérébrales suspectes chez des patients souffrant de SIDA et faisant hésiter entre infection à germes opportunistes et lymphomes [HOFFMAN1993] [ODOHERTY1997] [VILLRINGER1995]. 13.4.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. 13.5. Relation entre la fixation du FDG et le type histologique des lymphomes 13.5.1. Document initial 2002 Le degré de fixation du FDG semble étroitement lié au type histologique des lymphomes et serait fortement corrélé à l’index de prolifération cellulaire, en particulier au nombre de cellules en phase S [OKADA1992] [LAPELA1995A]. La captation du FDG dans le bilan de l’extension initiale serait plus élevée dans les lymphomes de haut grade que dans les lymphomes de bas grade [OKADA1991] [LESKINENKALLIO1991] [LAPELA1995A] [RODRIGUEZ1995]. Il est intéressant de mentionner que la captation du FDG est faible dans le cas de LNH de bas grade ce qui peut expliquer la présence de certains faux négatifs de la TEP-FDG décrits dans la littérature. Jerusalem et al., dans une étude sur 42 patients porteurs de LNH de bas grade, ont montré l'influence du sous-type histologique [JERUSALEM2001]. Selon les auteurs, la TEP-FDG est un examen très performant dans le bilan initial des lymphomes de bas grade de type folliculaire détectant plus de 40 % de sites ganglionnaires pathologiques supplémentaires en comparaison avec le bilan conventionnel [JERUSALEM2001]. En revanche, son rôle semble plus discutable dans les autres sous-types histologiques. Chez 16 patients (11 LNH et 5 MH) suspects de rechute, Newman et al. n’ont pas retrouvé de différence de fixation en fonction du grade histologique, le SUV (standardized uptake value) allant de 2,4 à 18,7 pour les LNH de faible malignité et de 4,3 à 12,8 pour les malignités intermédiaires [NEWMAN1994]. L'absence de corrélation avec le type histologique de lymphome pourrait s'expliquer par le fait qu’il s’agit d’une population ayant déjà bénéficié d’un traitement antérieur [NEWMAN1994]. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 182 13.5.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. 13.6. Bilan de l’extension initiale des lymphomes et des récidives La TEP-FDG semble être une technique prometteuse dans le bilan de l’extension initiale ou lors du bilan des récidives des maladies de Hodgkin (MH) et des lymphomes malins non Hodgkiniens (LNH). Les principales études (chez l’adulte) portant sur la valeur de la TEP dans le bilan d’extension de la maladie lymphomateuse ganglionnaire et extraganglionnaire sont résumées dans le Tableau 49. 13.6.1. Extension ganglionnaire 13.6.1.1. Document initial 2002 Sur une série de 60 patients porteurs de lymphomes non traités (33 LNH et 27 MH), Moog et al. concluent que la TEP permet de réaliser un bilan d’extension ganglionnaire efficace et non invasif [MOOG1997]. La sensibilité diagnostique du FDG peut également faciliter le diagnostic histologique en indiquant les sites à biopsier les plus accessibles. Cent-soixante aires ganglionnaires ont été classées pathologiques à la fois avec la TEP et avec la TDM. Vingt-cinq lésions ont été visualisées seulement par la TEP-FDG : 7 étaient des vrais positifs, 2 faux positifs et 16 non résolues. La TDM a montré 6 lésions non visibles par la TEPFDG dont 3 faux positifs et 3 non résolues. Le stade de la maladie a été modifié chez 4 patients (7 lésions) grâce à la TEP-FDG, 1 patient passant du stade I au stade II et 3 patients du stade II au stade III [MOOG1997]. L’accumulation non spécifique du FDG dans des lésions métaboliquement actives limite cependant la précision de la méthode. Des faux positifs liés à des foyers inflammatoires ou infectieux (pneumopathie, abcès) ou à l'hyperplasie thymique ont été décrits [NAKAHARA2001]. Dans l’étude de Jerusalem et al., la TEP-FDG a détecté plus de lésions que l’examen clinique et la tomodensitométrie, mais elle n’a modifié le stade de la maladie que pour 2 patients sur 60 (16 MH, 44 LNH) [JERUSALEM1999A]. Pour cet auteur, la TEP-FDG dans le bilan initial des lymphomes n’apporte pas d’information supplémentaire par rapport au bilan conventionnel mais sert d’examen de référence pour un suivi évolutif. Dans une étude prospective chez 52 patients (27MH, 25LNH), Buchmann et al., ont montré que la TEPFDG était significativement supérieure à la TDM dans la détection de l'envahissement ganglionnaire (p < 0,05) [BUCHMANN2001]. Sur 103 régions ganglionnaires pour lesquelles il existait une discordance entre les examens TEP et TDM, 29 sites ont été vérifiés : la TEP-FDG a détecté 22 vrais positifs et 7 vrais négatifs [BUCHMANN2001]. 13.6.1.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. 13.6.2. Extension extraganglionnaire 13.6.2.1. Document initial 2002 Moog et al. ont comparé la TEP-FDG à la TDM dans la détection de lésions extraganglionnaires chez 81 patients (43 LNH et 38 MH) [MOOG1998A]. Quarante-deux lésions ont été identifiées par les deux techniques dont 19 confirmées histologiquement. La TEP-FDG a montré 24 lésions supplémentaires. La vérification a été possible pour 15 d’entre elles, 10 par biopsies, 1 par la IRM, 1 par la scintigraphie et 3 en suivi évolutif. L’atteinte lymphomateuse a été confirmée sur 14 de ces 15 lésions (9 atteintes médullaires, 3 atteintes spléniques et 2 autres). Six sur 7 lésions retrouvées par la TDM seule ont été des faux positifs. Le stade de la maladie a été modifié grâce à la TEP-FDG pour 13 patients [MOOG1998A]. Buchmann et al. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 183 ont montré une supériorité de la TEP-FDG dans la détection des lésions extraganglionnaires (p < 0,05). Sur 392 régions extraganglionnaires évaluées, il y a eu concordance des examens TEP-FDG et TDM pour 365 d’entre elles (20 vrais positifs et 345 vrais négatifs). Vingt-sept discordances ont été vérifiées dans 11 cas, retrouvant 4 vrais positifs, 4 vrais négatifs, 3 faux positifs et aucun faux négatif pour la TEP. Le stade de la maladie ainsi que la thérapeutique ont été modifiés pour 4 patients [BUCHMANN2001]. L'envahissement splénique et hépatique est parfois difficile à affirmer par l'imagerie conventionnelle : il est seulement parfois suspecté sur un élargissement de la rate ou du foie en TDM. Moog et al. ont rapporté 6 discordances TEP+/TDM- sur la rate (dont 3 vrais positifs de la TEP et 3 non vérifiés), 1 vrai négatif et 1 faux positif de la TEP [MOOG1998A]. Buchman et al. ont retrouvé 5 vrais positifs communs à la TEPFDG et la TDM, 1 vrai positif de la TEP et faux négatif de la TDM, 1 vrai négatif de la TEP et faux positif de la TDM, 1 faux positif de la TEP détecté vrai négatif par la TDM [BUCHMANN2001]. Deux articles ont présenté des conclusions qui semblent contradictoires dans le cas très particulier du bilan d’extension des LNH primaires de type Malt [RODRIGUEZ1997] [HOFFMANN1999]. Rodriguez et al. ont étudié 15 patients, dont 7 témoins, par TEP-FDG [RODRIGUEZ1997]. Sept des 8 porteurs de lymphomes gastriques (6 LNH de haut grade, 2 LNH bas grade) étaient positifs à la TEP et 6 en TDM. Pour 6 des 7 patients TEP+, la fixation du FDG montrait une extension tumorale plus importante que celle trouvée lors de l’endoscopie. Le faux négatif était un LNH de bas grade. Pour les auteurs, la TEP-FDG offre des informations complémentaires du bilan tomodensitométrique et endoscopique classique du lymphome gastrique. En revanche, sur une série de 10 patients porteurs de LNH de type Malt, Hoffman et al. n’ont retrouvé aucune fixation de la TEP-FDG sur le site tumoral gastrique, extragastrique ou ganglionnaire, quel que soit le grade histologique [HOFFMANN1999]. Les auteurs concluent que la TEP n’a aucun intérêt dans le bilan de l’’extension initiale mais il convient de préciser que parmi les 10 patients étudiés, 9 étaient des LNH de bas grade. On rappelle ainsi que la sensibilité de la TEP dépend du sous-type histologique. Dans la détection des lésions osseuses lymphomateuses, Moog et al. ont comparé la TEP-FDG et la scintigraphie osseuse chez 56 patients (34 MH et 22 LNH) [MOOG1999]. La TEP-FDG serait capable d’identifier avec une forte valeur prédictive positive l’envahissement osseux lymphomateux, avec une sensibilité et une spécificité supérieure à celle de la scintigraphie osseuse. La détection de l’envahissement médullaire est controversée. Une fixation peu intense de la moelle osseuse par le FDG est physiologiquement observée au niveau du rachis et des articulations sacro-iliaques. Une fixation d’intensité comparable à celle de l’intensité du foie, diffuse ou focalisée, est le témoin d’une hyperactivité médullaire anormale. Il faut rappeler que la TEP-FDG est incapable de différencier l’augmentation de l’activité métabolique de la moelle liée à un traitement par facteur de croissance (G-CSF), d’un envahissement médullaire. Pour éviter les causes de faux positifs, Hollinger et al. proposent de différer la réalisation d’un examen TEP-FDG d’au moins 5 jours, après l’arrêt du traitement par facteur de croissance [HOLLINGER1998]. La TEP-FDG serait capable d’identifier l’envahissement médullaire avec une sensibilité et une spécificité proches de celles de la biopsie ostéomédullaire et permettrait de guider la ponction sur des infiltrations médullaires focalisées chez des patients non traités [MOOG1998] [CARR1998] [BANGERTER1998] [BUCHMANN2001] (Tableau 50). Des faux positifs ont été décrits en cas d’hyperplasie myéloïde ainsi que des faux négatifs en cas de lymphomes malins de bas grade. Najjar et al., dans une étude sur 36 patients porteurs de LNH de bas grade, ont montré la faible sensibilité de la TEPFDG dans l’envahissement ostéomédullaire lors du bilan initial (avec 11 faux négatifs de la TEP), comparativement à la biopsie ostéomédullaire [NAJJAR2001]. Jerusalem et al. ont observé des résultats discordants entre la TEP-FDG et l’histologie après biopsie osseuse chez 13 des 60 patients étudiés [JERUSALEM1999A]. Certains patients avaient déjà bénéficié d’un traitement antérieur, aucun d’entre eux n’a bénéficié d’un nouveau contrôle biopsique ciblé ou d’IRM. En 2001, Schöder et al. ont étudié l'impact clinique de la TEP-FDG sur la stadification initiale et la prise en charge des lymphomes à partir d'un questionnaire envoyé à 65 cliniciens et concernant 108 patients (conduite avant et après TEP) [SCHODER2001]. L’analyse des réponses a été effectuée pour 52 patients : 18 MH et 34 LNH. La TEPFDG a modifié le stade de la maladie chez 44 % des patients (n = 23) avec une augmentation du stade dans 21 % des cas (n = 11) et une diminution dans 23 % des cas (n = 12). Les auteurs n’ont pas observé de différence entre les patients porteurs de MH et de LNH. L’attitude thérapeutique a été modifiée dans 62 % des cas, ce qui est une valeur nettement plus élevée que celles observées dans des précédentes études où elles variaient entre 10 et 20 % [HOH1997] [MOOG1998A] [BANGERTER1998] [SHAH2000]. Schöder et al. expliquent cette discordance par le fait qu’il existe dans leur analyse un biais lié à un taux de réponse de seulement 48 % aux questionnaires. À l’extrême, les auteurs imaginent que si les 52 % de questionnaires manquants avaient conclu que la TEP n’influençait ni le stade ni la prise en charge Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 184 thérapeutique, la TEP n’aurait plus modifié le stade initial de la maladie que dans 21 % des cas et l’attitude thérapeutique dans 30 % des cas [SCHODER2001]. 13.6.2.2. Mise à jour 2003 Dans le document initial 2002, la supériorité de la TEP par rapport à la scintigraphie au gallium pour évaluer l’extension de la maladie lymphomateuse était fortement suspectée à partir des résumés publiés au décours de congrès. Plusieurs articles ont été édités depuis confirmant ces résultats dans des séries prospectives et rétrospectives concernant à la fois des patients explorés par TEP dans le bilan initial, de la récidive et dans le suivi thérapeutique : • L’étude prospective de Rini et al. a comparé les performances de la TEP-FDG avec celles de la scintigraphie au gallium 67 pour la détection de l’envahissement splénique chez 32 patients porteurs d’une maladie de Hodgkin [RINI2002]. La sensibilité et l’exactitude ont été significativement différentes entre l’examen TEP-FDG et la scintigraphie au gallium-67 (respectivement 92 % et 97 % versus 50 % et 78 % (p = 0,04 et 0,03). Les spécificités ont été similaires (100 % versus 95%). La TEP-FDG est plus sensible et plus précise que la scintigraphie au gallium 67 dans le diagnostic de l’envahissement splénique dans la maladie de Hodgkin [RINI2002]. • L’étude prospective de Kostakoglu et al. a porté sur une série de 51 patients (38 LNH et 13 MH) et a évalué la TEP-FDG et la scintigraphie et gallium-67 pour localiser le site de la maladie [KOSTAKOGLU2002A]. La sensibilité, la spécificité et l’exactitude de l’examen TEP-FDG ont été significativement plus élevées par rapport aux résultats obtenus avec la scintigraphie au gallium-67 (respectivement 93 % versus 73 %, 72 % versus 51 % et 83 % versus 63 %) [KOSTAKOGLU2002A]. • Deux études rétrospectives sur des séries de 30 patients (16 LNH et 14 MH) [SHEN2002] et 84 patients (58 LNH et 26 MH) [BARSHALOM2003] ont également évaluer les performances de ces techniques d’imagerie pour localiser le site de la maladie. Dans ces 2 études, la sensibilité de l’examen TEP-FDG a été significativement plus élevée par rapport à celle de la scintigraphie au gallium : 93 % versus 73 % (p < 0,01) dans l’étude de Bar-Shalom et al. et 96 % versus 72 % (p < 0,05) dans l’étude de Shen et al. L’étude prospective de Montravers et al. sur 27 enfants porteurs de maladie de Hodgkin (n = 20) et de lymphomes non Hodgkinien (n = 7) a confirmé les résultats obtenus chez l’adulte dans les études présentées dans le document initial 2002. La TEP-FDG est un examen performant pour établir le bilan de l’extension initiale ganglionnaire et extraganglionnaire des lymphomes, permet de découvrir d’autres lésions méconnues par l’imagerie conventionnelle et parfois de modifier la stadification initiale conduisant à induire des modifications thérapeutiques. Cette étude a non seulement porté sur la place de la TEP dans le bilan initial (7 enfants) mais aussi dans le bilan d’extension des récidives chez 5 enfants et dans l’évaluation dans la réponse thérapeutique. Toutes indications confondues, la prise en charge thérapeutique a été modifiée par la TEP chez 23 % des patients [MONTRAVERS2002]. 13.6.3. Influence de la correction d’atténuation dans le bilan initial 13.6.3.1. Document initial 2002 Kotzerke et al. ont étudié l’influence de la correction d’atténuation (lors de la reconstruction des images TEP-FDG) sur la détection des lésions ganglionnaires et extraganglionnaires au moment du bilan initial chez 51 patients (22 MH et 29 LNH) [KOTZERKE1999]. La correction d’atténuation n’a pas apporté d’informations supplémentaires dans le bilan initial. Trente-sept lésions extraganglionnaires ont été visualisées avec et sans correction d’atténuation incluant le poumon, le foie, la rate, la moelle osseuse et les tissus mous. Toutefois, la correction d’atténuation a permis de mieux individualiser certaines lésions, en particulier au niveau de la rate, mais cela n’a pas influencé le staging initial. La correction d’atténuation est indispensable si l’on veut espérer quantifier la fixation tumorale dans l’idée d’utiliser la TEP-FDG comme un indicateur de la réponse thérapeutique à la chimiothérapie. 13.6.3.2. Mise à jour 2003 Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 185 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. 13.7. Valeur pronostique de la TEP-FDG 13.7.1. Bilan initial 13.7.1.1. Document initial 2002 Les données acquises sont restreintes à de petites séries. Cependant, les premiers résultats sont prometteurs. La TEP-FDG permettrait de mesurer avant tout traitement le degré d’agressivité des tumeurs grâce aux études semi-quantitatives (SUV). L’intensité de la fixation tumorale initiale préthérapeutique du FDG est associée à un risque plus important de récidives ce qui est une information inaccessible par les autres méthodes disponibles [OKADA1991]. Okada et al. ont comparé la TEP-FDG à la scintigraphie au gallium 67 chez 21 patients atteints de lymphomes non traités de la sphère ORL (19 LNH et 2 MH) [OKADA1991]. Les rapports de fixation tumeur/tissu sain étaient supérieurs à 2,6 et tous les lymphomes ont été visualisés. Dans le suivi évolutif après 6 mois, les patients en rémission partielle étaient ceux qui présentaient des rapports lésion/tissu sain les plus élevés dans l’examen TEP-FDG initial. Les auteurs concluent que la TEP-FDG semble plus performante que la scintigraphie au gallium 67 pour prédire de la réponse au traitement des lymphomes. Une fixation initiale élevée du gallium peut s’observer chez les patients ayant un bon ou un mauvais pronostic. Hoekstra et al. ont comparé la TEDC-FDG (détection par émission de coïncidence) à la scintigraphie planaire au gallium 67 chez 26 patients traités pour des lymphomes (13 MH et 13 LNH) [HOEKSTRA1993]. Pour ces auteurs, la TEP-FDG n’apporte pas d’informations supplémentaires par rapport à la scintigraphie au gallium 67. Les lésions lymphomateuses ont été retrouvées de manière identique avec les 2 traceurs dans le bilan initial. Après deux cures de chimiothérapie, la fixation était nulle en cas de rémission complète, élevée en cas de récidive, une faible fixation pouvant correspondre à des évolutions cliniques variables [HOEKSTRA1993]. En 1994, Okada et al. se sont intéressés à la valeur pronostique de la TEP-FDG à partir d’une série de 34 patients (31 LNH et 3 MH) non encore traités puis suivis pendant 15 à 50 mois après le début de la chimioradiothérapie [OKADA1994]. Pour quantifier les fixations tumorales du FDG, les auteurs ont utilisé le DAR (distribution absorption ratio) défini par le rapport d’activité tumorale/activité injectée rapporté à la masse corporelle. Les patients ont été divisés en 3 groupes après traitement : • groupe 1 : 22 patients en rémission complète et sans récidive ; • groupe 2 : 6 patients ayant récidivé après une rémission complète ; • groupe 3 : 6 patients qui ne sont pas en rémission. Les valeurs moyennes des DAR étaient de 6,4 ± 3,0 dans le groupe 1, 7,0 ± 2,9 dans le groupe 2 et 14,4 ± 5,5 dans le groupe 3. La survie calculée était beaucoup plus longue en cas de DAR inférieure à 8 (p < 0,005) [OKADA1994]. Cette étude confirme l’intérêt de quantifier la fixation tumorale avant traitement pour prédire la survie des patients atteints de lymphomes. 13.7.1.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 186 13.7.2. Évaluation de la réponse précoce à la chimiothérapie 13.7.2.1. Document initial 2002 Les changements du métabolisme du glucose au sein du tissu tumoral traité par chimiothérapie sont encore mal connus. D’un point de vue semi-quantitatif, le mode d’estimation de la fixation du FDG le plus utilisé est le SUV normalisé par rapport à la masse totale du patient. Sur une petite population homogène de 11 patients porteurs de LNH de haut grade, Römer et al. ont montré pour la première fois que la fixation tumorale du FDG diminuait de 60 % (SUV max) à 67 % (taux d’incorporation du glucose) dès le 7e jour après le début de la chimiothérapie, en comparaison avec l’examen initial [ROMER1998]. La fixation du FDG 42 jours après le début de la chimiothérapie, était étroitement corrélée avec le statut de la maladie. Le groupe de patients en rémission complète montrait des fixations du FDG plus faible que celle du groupe en récidive. Les auteurs suggèrent qu’après deux cures de chimiothérapie, la TEP pourrait permettre de séparer les patients de bon pronostic de ceux devant bénéficier d’une thérapeutique plus agressive. Pour Römer et al., la TEP semblerait être une méthode sensible non seulement pour détecter la réponse tumorale précoce au traitement, mais aussi utile pour évaluer le pronostic à long terme. 13.7.2.2. Mise à jour 2003 Trois nouvelles études ont été identifiées sur ce thème [KOSTAKOGLU2002] [SPAEPEN2002] [TORIZUKA2004]. Dans une étude prospective, Kostakoglu et al. ont étudié la valeur prédictive de la TEP après 1 cure de chimiothérapie chez 30 patients (17 LNH et 13 MH), dont 23 ont eu une TEP supplémentaire à la fin du traitement [KOSTAKOGLU2002]. Après une cure de chimiothérapie, 15 patients ont présenté une TEP positive ; 13 ont rechuté ou ont continué à progresser et 2 autres patients sont toujours en rémission complète avec 18 mois de recul. Chez les 15 patients ayant présenté un examen TEP négatif, 13 sont en rémission complète et 2 ont récidivé à 4 et 6 mois. Chez les 23 patients qui ont bénéficié d’une TEP à la fin du traitement, 6 ont présenté une TEP positive et 5 d’entre eux ont rechuté. Parmi les 17 autres patients qui ont présenté un examen TEP négatif, 11 patients sont en rémission complète avec suivi de moyen de 19 mois et 6 ont rechuté dans le territoire initialement envahi. La comparaison des données obtenues par TEP après un cycle de chimiothérapie avec celles obtenues en fin de traitement met en évidence 6 discordances. La sensibilité et la valeur prédictive positive de la TEP ont été plus élevées après un cycle de chimiothérapie qu’à la fin du traitement (sensibilité de 82 % versus 45 %, VPP de 90 % versus 83 %). Le taux de survie sans récidive a été significativement plus élevé chez patients ayant présenté une TEP négative par rapport à ceux qui ont présenté un examen TEP positif après un cycle de chimiothérapie (p < 0,001). La TEP a montré une meilleure valeur pronostique après une cure de chimiothérapie par rapport à la fin du traitement : 90 % des patients qui ont présenté une TEP positive après 1 cure ont rechuté avec une médiane de 5 mois et 85 % des patients qui ont présenté une TEP négative sont toujours en rémission complète à 18 mois. Dans cette étude, la TEP-FDG après une cure de chimiothérapie a permis d’identifier de façon précoce les patients qui pourraient bénéficier d’un traitement plus intensif et serait capable de prédire le pronostic à long terme [KOSTAKOGLU2002]. Spaepen et al. se sont intéressés à la valeur pronostique de la TEP à mi-traitement pour prédire la réponse thérapeutique chez 70 patients porteurs d’un LNH agressif et traités par chimiothérapie [SPAEPEN2002]. À mi-traitement, aucune rémission complète durable n’a été observée chez 33 patients ayant présenté un examen TEP positif. Trente-et-un des 37 autres patients qui ont présenté un examen TEP négatif sont toujours en rémission complète avec un taux de survie moyen de 1 107 jours. Les 6 autres patients sont en réponse partielle ou ont rechuté. La comparaison entre les groupes a montré une association significative entre les résultats de l’examen TEP et le taux de survie sans récidive (p < 0,00005) d’une part et le taux de survie globale (p < 0,00005) d’autre part. Une analyse multivariée a montré que la TEP à mi-traitement était un facteur pronostique indépendant plus important que les indices pronostiques internationaux usuels pour le taux de survie sans récidive (p < 10-7) et de survie globale (p < 10-6) [SPAEPEN2002]. Torizuka et al. ont montré sur une série de 20 patients (17 LMH et 3 MH) que la prédiction de l’évolution à 24 mois, par analyse visuelle de la TEP après une à deux cures de chimiothérapie avait une forte sensibilité (87,5 %) mais une faible spécificité 50 % [TORIZUKA2004]. En utilisant une analyse semiUtilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 187 quantitative avec un seuil de réponse à 60 % du SUV, les répondeurs ont pu être différenciés des non répondeurs (81,2 % ± 9,5 % versus 35,0 % ± 20,2 %, p < 0,001). 13.7.3. Évaluation des masse résiduelles et prédiction de la récidive 13.7.3.1. Document initial 2002 La détection précoce de la rechute et une surveillance plus précise de la réponse thérapeutique sont des préoccupations importantes du clinicien dans sa décision d’intensification thérapeutique précoce chez des patients n’étant pas en rémission complète, après un traitement classique. Après traitement, l'imagerie morphologique classique telle que la TDM est reconnue comme peu performante pour faire un diagnostic différentiel entre une maladie résiduelle active et du tissu cicatriciel. La scintigraphie au gallium 67 bien que décriée par certains est une technique d’imagerie permettant de différentier les masses résiduelles actives des fibroses, en particulier à l’étage thoracique. La persistance d’une fixation du FDG au sein d’une masse résiduelle laisse fortement suspecter une maladie active et la rechute est quasi-systématique. Après chimiothérapie, on observe quelquefois chez l’adulte jeune, mais surtout chez l’enfant, une fixation anormale du FDG au niveau du thymus en rapport avec une hyperplasie thymique [BRINK2001]. Elle peut être la cause de faux positifs, mais la forme particulière en triangle localisée au niveau du médiastin antéro-supérieur et moyen permet d’évoquer ce diagnostic. Tous les auteurs mettent en évidence une supériorité indiscutable de la TEP-FDG, en termes de sensibilité et de spécificité dans le diagnostic de la maladie résiduelle en comparaison avec la TDM (Tableau 51) [MAISEY2000] [ZINZANI1999] [JERUSALEM1999] [CREMERIUS1998A] [DIMITRAKOPOULOU1995] [DEWIT1997] [WIEDMANN1999] [MIKHAEEL2000] [DITTMANN2001] [WEIHRAUCH2001] [DEWIT2001]. Maisey et al. ont comparé la TEP et l'IRM dans la prédiction de la rechute chez 56 patients porteurs de masses résiduelles après traitement. Vingt-deux patients ont eu les deux examens. Pour l'auteur, les sensibilités et les spécificités globales des deux examens sont voisines (en moyenne de 50 et 69 %) et la combinaison des deux n'apporte rien de plus dans la prédiction de la rechute. Cependant, les auteurs précisent que l’appareil de détection TEP utilisé est loin d’être performant ce qui pourrait expliquer en partie ces résultats [MAISEY2000]. Zinzani et al. confirment que la TEP-FDG est une méthode de choix pour différencier une récidive précoce d’une fibrose après traitement, chez 44 patients porteurs de LNH avec localisation abdominale initiale [ZINZANI1999]. La TEP-FDG permet une excellente visualisation des lésions au niveau de l’abdomen ce qui est un avantage certain comparé à la scintigraphie au gallium 67 difficilement interprétable sur les lésions lymphomateuses sous-diaphragmatiques. L’examen TEP-FDG peut être effectué en 2 heures en une seule visite contrairement à la scintigraphie au gallium 67, pour laquelle il faut attendre 3 jours entre l’injection et la réalisation des images. À ce jour, plusieurs résumés publiés lors de congrès font état des performances de la scintigraphie au gallium 67 en comparaison avec celles de la TEP-FDG (caméra par détection de coïncidence avec correction d’atténuation le plus souvent) dans le bilan initial et le diagnostic des masses résiduelles. Si la TEP-FDG semble supérieure à la scintigraphie au gallium 67 en situation préthérapeutique dans la détection des lésions lymphomateuses [TATSUMI2001], il semble exister des discordances en post-thérapeutique qu’il convient de confirmer sur des séries comportant un plus grand nombre de patients et à partir de caméras TEP dédiées. Jerusalem et al. mentionnent qu’à la fin du traitement, la TEP-FDG a une valeur prédictive positive de la rechute nettement supérieure à celle de la TDM (100 % versus 41 %) [JERUSALEM1999]. Ainsi, la TEP peut aider à identifier les patients devant bénéficier d’une intensification thérapeutique. Cependant, une TEP-FDG négative n’exclut pas formellement une masse résiduelle de petite taille pouvant rechuter tardivement. L’analyse quantitative par le calcul des SUV n’apporte rien de plus que l’analyse visuelle dans la détection des masses résiduelles [CREMERIUS1998A]. Dans une autre étude, Jerusalem et al. ont étudié la valeur prédictive de la TEP après trois cures de chimiothérapie chez 28 patients porteurs de LNH. La valeur prédictive positive de la TEP est de 100 % mais la valeur prédictive négative est seulement de 67 %. La survie globale à 1 an et 2 ans est respectivement de 20 % ± 18 % et 0 % en cas de TEP positive et de 87 % ± 7% et 68% ± 11% en cas de TEP négative (p < 0,0001) [JERUSALEM2000]. L’équipe de Mikhaeel et al. a montré, avec un recul moyen de 38 mois, la forte valeur prédictive positive de la TEP avec un taux de rechute de 100 % en cas de TEP positive après traitement et de 17 % en cas de TEP négative (p < 0,001) comparé à 41 % pour une TDM positive et 25 % pour une TDM négative Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 188 [MIKHAEEL2000]. Cette forte valeur pronostique de la TEP a été confirmée par l’étude de Cremerius et al. sur 56 patients [CREMERIUS2001]. Spaepen et al. ont étudié la capacité de la TEP-FDG à prédire le risque de rechute après une première ligne de chimiothérapie en prenant un recul évolutif d’au moins 1 an. [SPAEPEN2001]. Chez 93 patients porteurs de LNH, 26 examens TEP ont montré une fixation anormale du FDG et tous les patients ont rechuté. La TEP seule était en faveur d'une maladie active dans environ 50 % des cas (14/26). Aucun traitement n’a été mis en route au décours de l’examen TEP. Toutes les rechutes ont été prédites dans le territoire indiqué par la TEP avec aucun faux positif (récidive en moyenne après 73 jours). Parmi les 67 examens TEP négatifs, 56 patients sont toujours en rémission complète avec un recul évolutif moyen de 2 ans dont 9 ont bénéficié d’une radiothérapie complémentaire. Dix patients classés comme faux négatifs de la TEP et de la TDM ont rechuté avec un taux de survie moyen sans maladie de 404 jours et 1 patient faux négatif de la TEP, avec réponse partielle en région inguinale jugée sur la TDM, a rechuté en région lombaire après 933 jours. Il existe une relation significative entre les résultats de la TEP-FDG et le taux de survie sans récidive (p < 0,00001). Le taux de survie actuarielle à 2 ans est de 85 % lorsque la TEP est négative et de 4 % lorsqu’elle est positive. 13.7.3.2. Mise à jour 2003 Becherer et al. ont évalué la valeur pronostique de la TEP dans la prédiction de la rechute avant chimiothérapie à forte dose et autogreffe chez 16 patients [BECHERER2002]. Le taux de survie sans récidive a été de 100 % à 12 mois chez les patients ayant présenté un examen TEP négatif avant intensification de traitement et de 18 % pour ceux qui ont présenté une TEP positive. Dans une étude prospective, Cremerius et al. ont évalué la valeur prédictive de la TEP avant et après chimiothérapie à forte dose et autogreffe chez 22 patients porteurs de LNH. Pour chaque patient une TEP a été réalisée en bilan initial, et après trois cures de chimiothérapie avant la chimiothérapie à forte dose et autogreffe. La réponse métabolique partielle a été définie par une diminution du SUV de plus de 25 % sur les TEP successives. Six patients sur 7 sans réponse métabolique partielle, après trois cures en première ligne de chimiothérapie d’induction, ont vu leur lymphome progresser alors que 10 sur 15 en réponse métabolique complète ou partielle étaient en rémission complète [CREMERIUS2002]. Dans une étude rétrospective, Spaepen et al. ont étudié la valeur pronostique de la TEP réalisée en préthérapeutique chez 60 patients porteurs d’un lymphome agressif et devant bénéficier d’une chimiothérapie à forte dose suivie d’une greffe de moelle osseuse [SPAEPEN2003]. La présence d’une TEP positive ou négative avant chimiothérapie et greffe de moelle a été corrélée avec le taux de survie sans récidive et la survie globale. Chez les 30 patients qui ont présenté une TEP négative avant intensification de traitement, 25 sont en rémission complète et 2 sont décédés de complications liées au traitement. Seulement 3 d’entre eux ont rechuté avec un délai de survie sans récidive de 1 200 jours. Pour les 30 patients ayant présenté une TEP positive avant intensification, 26 ont rechuté (survie sans récidive de 402 jours) dont 16 sont décédés. Les 4 autres patients sont toujours en rémission complète. Les résultats ont montré une association très significative entre le taux de survie sans récidive et les résultats de la TEP (p < 0,000001). Dans une étude prospective sur une série de 53 patients, Filmont et al. ont confirmé la valeur de la TEP pour prédire la rechute avant autogreffe [FILMONT2003]. Schot et al. ont également mis en évidence la valeur pronostique de la TEP dans la prédiction de la récidive après autogreffe [SCHOT2003]. La TEP a été réalisée en même temps que le bilan conventionnel avant et après deux cures de chimiothérapie de seconde ligne. Sur 68 patients en rechute, 46 ont été considérés comme chimiosensibles (33 LNH et 13 MH) dont 39 bénéficieront d’autogreffe. Après deux cures de chimiothérapie, la TEP était normalisée chez 15 patients sur 46 avec un taux de survie sans progression à deux ans de 62 % contre 32 % lorsque la TEP était positive (p = 0,048). La disparition ou la diminution d’intensité de la fixation initiale anormale de plus de 90 % a été de bon pronostic. Dans une étude prospective, Zijlstra et al. ont étudié la place de la TEP-FDG par rapport à la scintigraphie au gallium-67 dans l’évaluation post-thérapeutique après 2 cures de chimiothérapie chez 26 patients porteurs de LNH agressifs [ZIJLSTRA2003]. Onze patients étaient en rémission avec un suivi moyen de 25 mois, 14 avaient rechuté et 1 est décédé d’un cancer pulmonaire. Soixante-quatre pour cent des patients qui ont présenté une TEP négative après deux cures de chimiothérapie sont en rémission contre 50 % avec une scintigraphie au gallium négative. Seulement 25 % des patients avec une TEP positive sont sans Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 189 récidive contre 42 % avec le gallium positif. La TEP-FDG a permis de mieux évaluer la réponse thérapeutique précoce dans les LNH agressifs par rapport au gallium 67 [ZIJLSTRA2003]. 13.8. Diagnostic de la rechute La place de la TEP-FDG dans le diagnostic de la rechute ne fait pas l’objet d’un chapitre spécifique, elle s’intègre dans le chapitre 13.6. Bilan de l’extension initiale des lymphomes. Le Tableau 49 fait la distinction entre les patients qui ont bénéficié d’une TEP dans le bilan initial de leur maladie et ceux qui étaient explorés en situation de récidive. 13.9. Suivi évolutif des lymphomes avec ou sans suspicion de récidive 13.9.1. Document initial 2002 Des études prospectives devront être effectuées pour connaître la place réelle de cet examen dans le suivi des lymphomes. 13.9.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 190 Tableau 49. MH et LNH. Performances dans le bilan de l’extension initiale ou bilan de récidive Références Caract. Indications Techn. Se Sp Préc. Concordances* Discordances* Modification de stade par TEP [OKADA1991] 21 2 MH + 19 LNH Bilan initial TEP Ga67 100 % 95 % 100 % np np np np [NEWMAN1994] 16 5 MH + 11 LNH 18 7 MH + 11 LNH Bilan initial ou récidive TEP TDM TEP TDM/BC 100 % 91 % np 100 % 100 % np np np np TEP+/TDM+ (13 pts VP) TEP-/TDM+ (3 pts VN) np np TEP+/TDM+ (14 pts VP) TEP-/TDM- (2 pts VN) TEP+/TDM- (2 pts FP) Stade Ê (n = 3) Stade Ì mal évalué par TEP (n = 1) Stade Ê (n = 3) Stade Ì (n = 1) [HOH1997] Bilan initial ou récidive [MOOG1997]† 60 27 MH + 33 LNH Bilan initial localisation ggnaire TEP TDM np np np TEP+/TDM+ (160 lés VP) TEP+/TDM- (7 lés VP, 2 lés FP, 16 lés ?) TEP-/TDM+ (3 lés VN, 3 lés ?) [MOOG1998A]† 81 38 MH + 43 LNH 44 MH Bilan initial extra-ggnaire TEP TDM TEP TDM/BC np np np TEP+/TDM+ (42 lés VP) np np np TEP+/TDM+ (128 lés VP) TEP+/TDM- (14 lés VP, 1 lés FP, 9 lés ?) TEP-/TDM+ (5 lés VN, 1 lés FN, 1 lés ?) TEP+/TDM- (1 lés VP, 2 lés FP) TEP-/TDM+ (2 lés VN) [BANGERTER1998]† Bilan initial ggnaire Bilan initial extra-ggnaire TEP TDM/BC np np np TEP+/TDM+ (2 lés VP) TEP-/TDM- (1 lés FN) TEP+/TDM-(2 lés VP) TEP-/TDM+(1 lés FN) Stade Ê (n = 13) Stade Ê (n = 5) Stade Ì (n = 1) [STUMPE1998] 50 35 MH + 15 LNH Bilan initial ou récidive TEP TDM 86 % 81 % 96 % 41 % np np np [JERUSALEM1999A] 60 16 MH + 44 LNH Bilan initial ou récidive TEP TDM np np np TEP+/TDM+ (34 pts VP) TEP+/TDM- (15 pts VP) TEP-/TDM+ (11 pts FN) NP [BANGERTER1999]† 89 45 MH + 44 LNH Bilan initial ou récidive TEP TDM 96 % np 94 % np np np TEP+/TDM+ (46 pts VP) TEP-/TDM- (38 pts VN) TEP+/TDM- (4 pts FP) TEP-/TDM+ (1 pts FN) np [PARTRIDGE2000] 44 MH Bilan initial TEP TDM np np TEP+ (154 lés) TDM+ (84 lés) - np Stade Ê (n = 18) Stade Ì (n = 3) Bilan initial TEP BC TEP+/TDM+ (4 lés VP) np TEP+/TDM- (15 lés VP) np TEP BC np np 95 % 39 % 96 % 56 % Évaluation après traitement np np 95 % 95 % np np Évaluation après récidive Bilan initial localisation ggnaire TEP BC TEP TDM 91 % 91 % np 71 % np np 83 % 56 % np Bilan initial extra-ggnaire [HUELTENSCHMIDT 2001] 81 MH 91 % 62 % np Stade Ê (n = 5) Stade Ì (n = 7) TEP+/TDM- (22 lés VP); TEP-/TDM+ (7 Stade Ê (n = 4) lés VN, 1 lés FN); 73 discordances non vérifiées np np np Localisation extra-ggnaire TEP TEP+/TDM+ (20 lés VP) TEP+/TDM- (4 lés VP); TEP-/TDM+P (4 TDM lés VN, 3 lés) ; 16 discordances non vérifiées *l’examen TEP+ est considéré VP si atteinte lymphomateuse confirmée /FP si absence de maladie lymphomateuse ; l’examen TEP- est considéré VN si absence de maladie lymphomateuse /FN si maladie confirmée ; †même équipe, série croissante ; BC : bilan conventionnel ; extraggnaire : extra ganglionnaire ; FN : faux négatifs ; FP : faux positifs ; ggnaire : ganglionnaire ; lés : lésions ; LNH : lymphome malin non hodgkinien ; MH : maladie de Hodgkin ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; TDM : tomodensitométrie ; VN : vrais négatifs ; VP : vrais positifs ; pts : patients ; Caract. : caractéristiques des patients, Techn. : techniques ; Préc. : précision diagnostique ; np : non précisé. [BUCHMANN2001] 52 27 MH + 25 LNH Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés TEP+/TDM+ (102 lés VP) 191 Tableau 50. MH et LNH. Performances dans l’évaluation de l’envahissement ostéomédullaire Références [MOOG1998] [BANGERTER1998] [CARR1998] [JERUSALEM1999A] [BUCHMANN2001] Caract. patients 78 39 MH + 39 LNH 44 MH 50 12 MH + 38 LNH 60 16 MH + 44 LNH 52 27 MH + 25 LNH Techniques Comparées Indications Concordances Discordances TEP-FDG BM Bilan initial TEP+/BM+ (7 pts VP) TEP-/BM- (57 pts VN) *TEP+/BM- (8 pts VP, 2 pts ne) TEP-/BM+ (4 pts FN) TEP-FDG BM Bilan initial TEP+/BM+ (3 pts VP) TEP-/BM- (36 pts VN) †TEP+/BM- 4 pts VP) TEP-/BM+ (1 pt FN) TEP-FDG BM Bilan initial TEP+/BM+ (13 pts VP) TEP-/BM- (26 pts VN) TEP+/BM- (8 pts FP, 5 pts ne) TEP-/BM+ (3 pts FN) TEP-FDG BM Bilan initial Récidive TEP+/BM+ (13 pts VP) TEP-/BM- (18 pts VN) TEP+/BM- (4 pts FP) TEP+/BM pas faite (1 pt VP) TEP-/BM+ (8 pts FN) TEP-FDG BM Bilan initial TEP+/BM+ (6 pts VP) TEP-/BM- (41 pts VN) †TEP+/BM- (2 pts VP, 1 ne) TEP-/BM+ (2 pts FN) *en cas de discordance entre examen TEP positif et biopsie initiale négative : IRM ou nouvelle biopsie pratiquée. Pour 8 patients, l’envahissement ostéomédullaire est confirmé histologiquement pour 4, par IRM pour 2, par PCR pour 1, par clinique pour 1 ; †confirmation par biopsie locale ; BM : biopsie médullaire ; FN : faux négatifs ; FP : faux positifs ; LNH : lymphome malin non hodgkinien ; MH : maladie de Hodgkin ; pts : patients ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; TDM : tomodensitométrie ; VN : vrais négatifs ; VP : vrais positifs ; ne : non expliqués ; caract. : caractéristiques. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 192 Tableau 51. MH et LNH. Performances dans le diagnostic des masses résiduelles Masse résiduelle en TDM Pas de masse résiduelle en TDM Se Sp VPP VPN n = 116 lésions TEP-FDG TEP+ (114 VP, TDM 0 FN, 2 FP) np np np np np 34 17 MH 17 LNH 27 8 MH 19 LNH TEP-FDG n = 32 patients TDM n = 2 patients 100 % 85 % 73 % 39 % 57 % 50 % 100 % 21 % TEP-FDG n = 27 patients TEP+ (15 VP, 1 FP) TDM TEP- (11 VN) n = 0 patient 100 % 100 % 92 % 17 % 94 % 60 % 100 % 100 % [JERUSALEM1999] 54 19 MH 35 LNH n = 24 patients TEP-FDG TEP+ (5 VP) TDM TEP- (14 VN, 5 FN) n = 30 patients TEP+ (1 VP) TEP- (26 VN, 3 FN) 42 % 71 % 100 % 65 % 100 % 41 % 83 % 86 % [ZINZANI1999] 44 LNH n = 7 patients TEP- (7 VN) np np np np [WIEDMANN1999] 22 MH n = 15 patients TEP- (12 VN) TEP+ (3 VP) np np np np [MIKHAEEL2000] 32 15 MH 17 LNH n = 0 patient np np np np [MAISEY2000] 56 TEP-FDG n = 37 patients TEP+ (13 VP) TDM TEP- (23 VN, 1 FN) TEP-FDG n = 7 patients TEP+ (1 VP, 1 FP) TDM TEP- (5 VN) TEP-FDG n = 32 patients TEP+ (8 VP, 1 FP) TDM TEP- (21 VN, 2 FN) TEP np RMN np 50 % 45 % 69 % 74 % - - [DITTMANN2001] 24 MH np 88 % 25 % 94 % 56 % 87 % 20 % 94 % 62 % np np np 60 % 95 % Références Effectifs Techn. [DIMITRAKOPOULO U1995] 46 20 MH 26 LNH [DEWIT1997] [CREMERIUS1998A] [WEIHRAUCH2001] 29 MH TEP-FDG np TDM n = 29 patients* TEP-FDG TEP-/TDM+ 16 VN, 3 rechute TDM TEP+/TDM+ 6 VP, 4 sans rechute TEP-FDG n = 39 patients TDM 91 % 69 % 46 % 96 % 72 % 21 % 21 % 73 % *suivi évolutif à 1 an ; FN : faux négatifs ; FP : faux positifs ; LNH : lymphome malin non hodgkinien ; MH : maladie de Hodgkin ; techn. : technique ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; TEP+ : VP confirmation de la rechute / FP absence de rechute ; TEP- : VN absence de rechute / FN rechute confirmée ; TDM : tomodensitométrie ; VN : vrais négatifs ; VP : vrais positifs ; RMN : résonance magnétique nucléaire ; np : non précisé. [DEWIT2001] 50 MH Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés n = 11 patients 193 13.10. Conclusion La TEP-FDG semble plus précise que le scanner dans le bilan d’extension ganglionnaire et extraganglionnaire des lymphomes et apporte des informations complémentaires au bilan d’extension classique. Elle peut modifier le stade de la maladie et donc influencer la thérapeutique ultérieure. Elle peut guider les autres techniques d’imagerie telle que l’IRM et la biopsie mais peut-elle remplacer les autres techniques classiques du bilan d’extension ? Des études complémentaires multicentriques sont à mener pour confirmer ce dernier point. La positivité d'un examen TEP après traitement semble être un indicateur majeur prédictif de la rechute qui permet au clinicien d’adapter son attitude thérapeutique vers une intensification de traitement, une radiothérapie ou une autogreffe. Elle permet d’évaluer la réponse thérapeutique précoce après chimiothérapie. D'autres études cliniques sont à mener pour savoir si la TEP a une valeur prédictive indépendante des autres facteurs pronostiques. La TEP a un rôle pronostique important dans l’évaluation avant intensification de traitement par greffe de moelle. 13.12. Confrontation Les nouvelles données identifiées sont cohérentes avec les données présentées dans le document initial et ont permis de définir un nouveau Standard concernant l’évaluation précoce de la réponse thérapeutique (niveau de preuve B2). SOR : lymphomes Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans la prise en charge des patients atteints d’un lymphome Standards La TEP-FDG est indiquée : • dans le bilan de l’extension initiale en complément de l’imagerie conventionnelle dans les maladies de Hodgkin, les LMNH agressifs et les lymphomes folliculaires (niveau de preuve B2) ; • dans le diagnostic de la maladie résiduelle des MH et des LMNH agressifs dont le bilan initial a montré des localisations fixant intensément le FDG (niveau de preuve B2) ; • pour l’évaluation précoce de la réponse thérapeutique (niveau de preuve B2). Recommandation La place de l’examen TEP-FDG doit être évaluée dans les différents sous-groupes histologiques, selon les classifications récentes. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 194 14. Myélomes 14.1. Introduction Le myélome a une incidence de 2/100 000 et est responsable de 1 % des décès de cause maligne. C’est la plus fréquente des proliférations plasmocytaires malignes caractérisée par l'infiltration de la moelle osseuse par des plasmocytes synthétisant une immunoglobuline monoclonale complète ou incomplète, et par une grande fréquence des lésions osseuses lytiques. Tous les plasmocytes sécrètent le même type de chaîne lourde et/ou légère d'immunoglobuline. L'oncogénèse passe probablement par une phase de sécrétion de l'immunoglobuline monoclonale sans manifestation clinique appelée gammapathie monoclonale bénigne (ou de signification indéterminée pour les Anglo-Saxons), au moins quatre fois plus fréquente que le myélome. Le pronostic du myélome est toujours redoutable. L’imagerie conventionnelle (radiographie, TDM et plus récemment l’IRM) est utilisée pour effectuer le bilan d’extension du myélome. De nouvelles publications se sont intéressées à la place de la TEP-FDG dans le bilan d’extension des gammapathies monoclonales bénignes et du myélome. 14.2. Résultats de la recherche bibliographique 14.2.1. Document initial 2002 Aucune recherche bibliographique spécifique n’a été conduite sur ce thème lors de l’élaboration initiale du document. 14.2.2. Mise à jour 2003 Deux références ont été identifiées dans le cadre de la mise à jour 2003 [DURIE2002] [SCHIRRMEISTER2002]. 14.3. Analyse de la littérature 14.3.1. Document initial 2002 Ce thème n’a pas été abordé lors de l’élaboration initiale du document. 14.3.2. Mise à jour 2003 Dans une étude prospective Schirrmeister et al. ont étudié l’intérêt de la TEP dans le bilan d’extension du myélome multiple (MM) chez 43 patients (28 MM et 15 plasmocytomes solitaires) [SCHIRRMEISTER2002]. Sur 41 lésions ostéolytiques identifiées par radiographie chez 23 patients, 38 ont été visualisées par la TEP. De plus, la TEP a permis de mettre en évidence 71 lésions supplémentaires non détectées radiologiquement chez 14 patients, dont 26 ont été confirmées. La prise en charge des patients a été modifiée chez 5 de ces patients. Dans cette étude, la TEP semble un examen utile dans le bilan d’extension du myélome multiple en mettant en évidence une extension plus importante de la maladie chez 14 patients sur 23 (60,9 %) et semble pouvoir aider au bilan d’extension des plasmocytomes solitaires [SCHIRRMEISTER2002]. Une autre étude a évalué l’intérêt de la TEP-FDG dans la prise en charge du myélome multiple et des gammapathies monoclonales bénignes chez 66 patients [DURIE2002]. Chez 14 patients porteurs d’une Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 195 gammapathie monoclonale bénigne, un examen TEP-FDG négatif a été le témoin d’une maladie stable. Seul un patient a développé un myélome 8 mois plus tard. Chez 16 patients porteurs d’un myélome actif non traité, l’existence d’un examen TEP positif a été notée dans 100 % des cas montrant une extension lésionnelle à la fois focale, mais aussi dans certains cas, associée à un envahissement osseux diffus. Quatre patients présentaient de multiples lésions focales et des clichés radiologiques normaux et quatre autres patients (stades III) avaient une extension extramédullaire non suspectée, confirmée ensuite par d’autre techniques d’imagerie et par biopsie [DURIE2002]. Sur 10 patients en rémission après traitement, (examen TEP réalisé lors du bilan initial et lors du suivi thérapeutique), 6 (dont 4 non sécréteurs) ont développé de nouvelles lésions qui ont pu bénéficier d’un traitement précoce par irradiation locale. La persistance d’une TEP positive après traitement pourrait prédire la rechute de façon précoce, notamment chez les patients non sécréteurs ou peu sécréteurs. Chez les 26 patients en rechute, la TEP a mis en évidence des lésions supplémentaires non connues pour 21 patients et 6 patients (23 %) ont présenté une extension extramédullaire non suspectée (peau, rétropéritoine, foie, poumon et médiastin) facteur de mauvais pronostic [DURIE2002]. 14.4. Conclusion L’examen TEP semble un examen utile dans le bilan d’extension du myélome multiple et semble pouvoir aider au bilan des plasmocytomes solitaires. Pour les patients porteurs d’un myélome multiple ou d’une gammapathie monoclonale bénigne, la persistance d’une TEP positive après traitement pourrait prédire la rechute de façon précoce, notamment chez les patients non sécréteurs ou peu sécréteurs. 14.5. Confrontation De nouvelles données relatives à la place de la TEP-FDG dans la prise en charge des myélomes ont été identifiées et ont permis de définir une indication émergente de la TEP pour le bilan d’extension du myélome multiple, l’évaluation de la maladie résiduelle et de la récidive (niveau de preuve C). SOR : myélomes Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans la prise en charge des patients atteints d’un myélome Standard, Option Les données de la littérature sont insuffisantes pour définir des Standards ou des Options. Indication à confirmer dans le cadre de protocoles évalués La TEP-FDG peut être indiquée dans le cadre de protocoles évalués pour le bilan d’extension, pour l’évaluation de la maladie résiduelle et en cas de récidive chez les patients atteints d’un myélome (niveau de preuve C). Recommandation Il est recommandé d’évaluer la place de l’examen TEP-FDG dans le suivi des patients porteurs d’une gammapathie monoclonale et des plasmocytomes solitaires Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 196 15. Sarcomes 15.1. Sarcomes des tissus mous 15.1.1. Introduction Les sarcomes des tissus mous de l’adulte constituent un groupe hétérogène de tumeurs malignes rares représentant 1 % de la totalité des cancers. Au moment de la découverte de la tumeur primitive, 10 à 23 % des patients ont des métastases, essentiellement pulmonaires, et à moindre degré, osseuses, hépatiques ou cérébrales. Le bilan diagnostique, localisant la tumeur primitive et son extension locorégionale, repose sur l’examen clinique et l’imagerie. Le diagnostic positif repose sur l’examen anatomopathologique, l’immunohistochimie cytogénétique et la biologie moléculaire. Le bilan d’extension à distance permet de définir la stratégie thérapeutique associant, pour les tumeurs des parties molles, une chirurgie la moins mutilante possible associée à une radiothérapie locale et une chimiothérapie plus intensive dans le cas des sarcomes métastatiques [BUI1995] [BUI1998] [PINKERTON1998]. Les informations attendues à l’aide de l’imagerie sont : • la topographie exacte de la tumeur en tridimensionnel, les rapports osseux au voisinage des tuméfactions (IRM) avec les calcifications intratumorales (radiographie) ; • les signes en faveur de la nature maligne de la lésion, son grade tumoral ou profil métabolique (scintigraphie) ; • les rapports avec les vaisseaux adjacents et la perfusion intratumorale (échographie Doppler et scintigraphie osseuse en clichés précoces), le caractère solide d’une tuméfaction palpable des parties molles et l’extension ganglionnaire (échographie) ; • la prédiction de la réponse thérapeutique (IRM dynamique avec produits de contraste) ; • l’évaluation de la réponse à la chimiothérapie et/ou à la radiothérapie (IRM, TDM), la recherche de cellules viables tumorales en post-chimiothérapie ; • la surveillance post-thérapeutique à la recherche d’une récidive locorégionale et l’émergence de l’extension métastatique sans consensus établi quant au rythme et à la modalité d’imagerie mise en œuvre [PANICEK1997] [VANDERWOUDE1998]. Ces méthodes d’imagerie sont appliquées de façon modulée en fonction de la topographie des lésions. L’examen clinique et l’imagerie permettent d’évaluer le stade TNM et les examens anatomopathologiques, la classification histogénétique et le grade [COINDRE1986]. Les facteurs pronostiques dépendent du type histologique de la tumeur, de son site primitif et de son extension, de sa biologie et de son métabolisme. Ils permettent de classer les tumeurs des parties molles dans 5 groupes SIOP (A à E). Les objectifs sont d’analyser les résultats des études cliniques évaluant les performances de l’examen au [18F]FDG chez les patients adultes atteints de sarcomes des tissus mous à différents stades de la maladie : • diagnostic de malignité avant la biopsie, orientation de la biopsie et de l’acte chirurgical et évaluation du grade tumoral ; • bilan préthérapeutique d’extension initiale avec recherche de l’existence d’éventuelles métastases à distance ; • évaluation de la réponse à la chimiothérapie en vue d’un traitement chirurgical conservateur ou après une perfusion de membre isolé avec hyperthermie, TNFα et melphalan ; • détection des récidives locales et des lésions métastatiques à distance dans le suivi. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 197 15.1.2. Résultats de la recherche bibliographique 15.1.2.1. Document initial 2002 La recherche bibliographique a été conduite dans les bases de données Medline® et Cancerlit® de 1991 à novembre 2001, selon l’équation de recherche présentée en annexe (Annexe 2. Stratégie de recherche bibliographique). La méthode relative à la recherche bibliographique et les critères de sélection des publications sont présentés dans les chapitres 5.1. Stratégies de recherche bibliographique et 5.3. Critères de sélection au début du rapport. Cette recherche a retrouvé 31 références dont 19 concernaient des sarcomes des tissus mous avec ou sans sarcomes osseux. Trois références concernaient spécifiquement les sarcomes osseux et 9 étaient hors sujet (autres types tumoraux, études animales ou expérimentales). Dix-sept références ont été retenues pour cette analyse sur les 22 obtenues. Les 4 références non sélectionnées étaient des revues de la littérature ou des doublons de publications (séries croissantes). Deux résumés de travaux présentés dans des congrès récents ont également été identifiés mais n’ont pas été pris en compte pour cette analyse ainsi qu’une revue de la littérature [MIRALDI1997] et deux références concernant la technique d’analyse quantitative [EARY1998] [EARY1998A]. Dix références concernent le diagnostic de malignité, l’orientation de la biopsie et l’évaluation du grade tumoral dont l’une aborde également dans le même article l’évaluation du traitement sur membre isolé [KOLE1999]. Aucune référence n’aborde le bilan d’extension préthérapeutique. Cinq références concernent l’évaluation du traitement et 5 références concernent la détection des récidives locales et la détection des métastases. 15.1.2.2. Mise à jour 2003 Neuf nouvelle références ont été sélectionnées dans le cadre de la mise à jour 2003 : • Une étude rétrospective a évalué le rôle de la TEP-FDG pour le diagnostic de malignité et dans le diagnostic de récidives des liposarcomes [SCHWARZBACH2001]. • Une méta-analyse et 4 études prospectives ont concerné les performances de la TEP pour le diagnostic et le bilan d’extension des sarcomes des tissus mous [IOANNIDIS2003] [CARDONA2003] [FERNER2000] [FELDMAN2003] [RAJENDRAN2003]. • Une étude prospective a évalué les performances de la TEP-FDG dans le diagnostic de récidive [JOHNSON2003]. • Une série prospective a évalué l’intérêt de la fusion d’images TEP et IRM [SOMER2003]. • Une étude rétrospective a concerné la valeur prédictive de la fixation du FDG [EARY2002]. 15.1.3. Aspects méthodologiques 15.1.3.1. Document initial 2002 Le délai entre injection et imagerie n’est pas optimisé car la plupart des études effectuent leurs images au bout d’une heure. Une seule étude dynamique réalisée sur 29 patients a montré que la séparation caractère malin/bénin s’effectuait mieux en réalisant l’imagerie 4 heures après l’injection plutôt qu’une heure après [LODGE1999]. Les techniques de quantification peuvent être relatives (rapport simple tumeur sur bruit de fond (TBR)) ou absolues (utilisant soit le paramètre statique de captation standardisée au poids du patient (SUV : standardized uptake value), soit le paramètre de consommation du glucose (MRFDG : metabolic rate of FDG) qui demande un enregistrement dynamique séquentiel des tomographies et une mesure de la concentration artérielle du glucose) [SCHULTE1999]. Des prélèvements veineux successifs peuvent suffire pour calculer par la méthode Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 198 de PATLAK un index de consommation du glucose simplifié avec une bonne corrélation avec le SUV pour les tumeurs de haut grade mais plus faible pour les tumeurs moins actives [EARY1998]. Certains auteurs ont préféré utiliser d’autres traceurs métaboliques que le glucose, comme la [11C]-L-tyrosine qui permet de mesurer le taux de synthèse protéique [KOLE1999] [PLAAT1999] [VANGINKEL1996] ou le [11C]-acide aminoisobutyrique et l’eau H215O [SCHWARZBACH1999]. Les techniques histologiques de référence ont évolué entre 1984 et 1986 [COSTA1984] [TROJANI1984] [COINDRE1986] puis se sont stabilisées avec la définition de trois grades I, II et III, tenant compte de trois paramètres : différenciation tumorale, nombre de mitoses et importance de la nécrose. Le comportement biologique de la tumeur est déterminé par la partie tumorale de plus haut grade. Une détermination histologique précise avec le grade détermine les limites de résection et la nécessité éventuelle d’un traitement néoadjuvant. 15.1.3.2. Mise à jour 2003 Dans une série prospective sur 10 patients, la fusion des images TEP-IRM à l’aide de marqueurs externe a permis une délimitation plus exacte de la tumeur, une meilleure différenciation des tissus tumoraux et inflammatoires ainsi qu’une meilleure définition des champs de la résection curatrice et un meilleur guidage de la biopsie sur les zones les plus malignes avec pour objectif une meilleure évaluation du grade tumoral [SOMER2003]. 15.1.4. Diagnostic de malignité, évaluation du grade tumoral et hétérogénéité de la tumeur 15.1.4.1. Document initial 2002 L’utilisation de traceurs se concentrant au niveau mitochondrial de façon passive (99mTc-MIBI) et de façon mixte passive/active (201Tl) permet d’étudier la viabilité cellulaire locorégionale [CALUSER1994] [KOSTAKOGLU1995] [MENENDEZ1993] [SPRINGFIELD1993]. Dès 1988, Kern et al. ont publié les premiers résultats de relation entre l’image métabolique de sarcomes réalisée par la TEP-FDG et le grade histologique établi par Costa, sur une série de 5 patients [KERN1988]. La rétention tumorale du [18F]-FDG dépend de la nature histologique tumorale et de l’agressivité tumorale. Ainsi, les tumeurs bénignes à cellules géantes sont aussi actives que les tumeurs malignes. Adler et Griffeth ont rapporté une bonne corrélation entre la fixation du [18F]-FDG et le grade histologique des sarcomes [ADLER1990] [GRIFFETH1992]. Le diagnostic précoce du potentiel évolutif des sarcomes des parties molles a été rapporté par une autre équipe avec une valeur prédictive de 83 % sur 18 patients [GAUTHIER1999]. Le diagnostic de malignité et l’évaluation du grade ont été abordés dans 8 études cliniques. Sur une faible cohorte de 18 patients adultes, Nieweg et al. ont été les premiers à montrer la grande sensibilité du FDG pour mettre en évidence les sarcomes de haut grade, mais une incapacité à séparer sarcomes de bas grade et tumeurs bénignes [NIEWEG1996]. Ils ont également démontré que le paramètre de consommation du glucose était supérieur au SUV pour discriminer le grade tumoral. Comme tous les autres auteurs, Nieweg et al. ont noté la grande hétérogénéité de captation tumorale du FDG dans les sarcomes de grade élevé et l’intérêt d’une biopsie guidée par l’imagerie TEP étant donné que la biopsie à l’aveugle génère 18 % d’erreur [MANKIN1996]. Les travaux de Eary et al. sur 70 tumeurs, dont 45 sarcomes des tissus mous, ont confirmé la supériorité de l’index de la consommation du glucose sur les index de captation [EARY1998]. Ces travaux ont établi l’absence de corrélation entre l’activité tumorale en [18F]-FDG et les paramètres de prolifération, la phase S et le degré de ploïdie. Les travaux de Lucas et al. ont montré que la détermination quantitative par SUV était supérieure à l’analyse qualitative avec une sensibilité égale à 90 % et une spécificité de 65 % sur une série de 40 patients [LUCAS1999]. Cet auteur a noté que les tumeurs malignes étaient en majorité hétérogènes et que les tumeurs bénignes étaient inactives ou uniformes. Cette spécificité relativement faible avec un recouvrement entre Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 199 tumeurs bénignes et tumeurs de faible grade a été retrouvée par Lodge et al. sur une série de 29 patients avec 76 % de spécificité [LODGE1999]. Dans cette étude, les auteurs ont comparé SUV et taux de métabolisme du glucose et ont démontré que la phosphorylation était moins active dans les lésions bénignes occasionnant un certain reflux du FDG vers le sang. Pour mieux assurer le diagnostic de malignité, Lodge et al. conseillent d’attendre plus longtemps pour effectuer l’imagerie [LODGE1999]. Le travail de Schulte et al. sur une série de 102 patients a montré qu’avec un seul comptage tumeur/tissu sain (TBR) et un seuil placé à 3, les tumeurs de haut grade étaient discriminées avec une sensibilité de 93 % et une spécificité de 67 %. Les tumeurs bénignes agressives et les sarcomes de haut grade intermédiaire se sont trouvés non discriminés avec un TBR inférieur à 3 et supérieur à 1,5. Au-dessous de ce seuil, les tumeurs étaient bénignes [SCHULTE1999]. La série de Dimitrakopoulou et al. incluant 56 patients a montré également une faible efficacité diagnostique (68 %) avec une sensibilité de 76 % et une spécificité de 43 %. Dans cette série il a été montré une bonne discrimination des tumeurs de grade I et de grade III avec une valeur prédictive positive supérieure à 80 % [DIMITRAKOPOULOU2001]. Les données des études de Dimitrakopoulou (56 patients) et de Schulte (102 patients) ont montré que l’imagerie au FDG permettait de délimiter le volume tumoral actif et les zones les plus intenses associées au grade le plus élevé guidant ainsi la biopsie [DIMITRAKOPOULOU2001] [SCHULTE1999]. La série publiée par Folpe et al. incluant 49 sarcomes des tissus mous a observé les recouvrements des activités tumorales selon les grades [FOLPE2000]. Il a été démontré que le SUV est associé à plusieurs paramètres indépendants dont le grade, la cellularité, l’activité métabolique, la prolifération et la surexpression du gène p53. En revanche, aucune association n’a été retrouvée avec la ploïdie, la fraction en phase S, le p21WAF1 et le mdm2. Deux études effectuées avec la [11C]-tyrosine sur 21 patients [PLAAT1999] et 55 patients [KOLE1999] ont montré que le taux de synthèse protéique (PSR) était mieux corrélé à l’index de prolifération et au degré de nécrose que l’activité FDG, et que le PSR pouvait donc constituer un élément pronostique mais ne permettait pas d’évaluer le grade. 15.1.4.2. Mise à jour 2003 Dans une nouvelle série prospective de 37 patients présentant une suspicion de liposarcome, 42 lésions (22 lésions primitives et 20 suspicion de récidive) ont été étudiées par la TEP-FDG [SCHWARZBACH2001]. Chez les patients qui présentaient une lésion primitive (n = 22), l’examen TEP-FDG a permis de diagnostiquer tous les liposarcomes de grade intermédiaire et de haut grade alors que seules 2 lésions sur 6 de bas grade ont été détectées. Le SUV (standardized uptake value) moyen observé entre les différents types histologiques a été significativement différent (lésions pléomorphiques, liposarcomes mixes et myxoïdes, etc.) (p = 0,0018). La taille et la le site de la tumeur ne sont pas apparus comme des facteurs influençant la qualité de images TEP. Au total, la TEP a permis de distinguer les tumeurs bénignes des autres lésions mais n’a pas permis de faire le diagnostic différentiel entre sarcomes, lymphomes et lésions inflammatoires [SCHWARZBACH2001]. Le diagnostic de malignité des neurofibromes a été évalué sur 25 patients avec une mesure quantitative (SUV) de la fixation du FDG. La spécificité n’a été que de 83 % avec un SUV à 1,8 [CARDONA2003]. L’évaluation de la transformation maligne de lésions de neurofibromatose de type I (NF1) a été conduite chez 18 patients avec preuve histologique. La valeur de SUV de fixation du FDG n’a pas permis de différencier lésions malignes et lésions bénignes dans les conditions classiques d’exploration, à savoir 60 minutes après l’injection [FERNER2000]. L’étude de Feldman et al. réalisée sur 49 patients incluant pour moitié des sarcomes osseux hétérogènes et des sarcomes des tissus mous hétérogènes a établi le diagnostic de malignité par mesure quantitative de la fixation du FDG [FELDMAN2003]. Les résultats ont démontré une spécificité de 100 % et une sensibilité de 92 % avec un seuil fixé à 2. Bien que cette étude présente une grande hétérogénéité, la mesure du SUV semble cependant permettre de différencier lésions malignes et bénignes. En revanche, la mesure quantitative du fixation du FDG n’a pas permis de différencier les tumeurs les plus agressives parmi les tumeurs malignes [FELDMAN2003]. Une méta-analyse publiée en 2003 a porté sur 15 études publiées jusqu’en février 2002, qui ont évalué les performance de la TEP-FDG dans le bilan diagnostique et diagnostic de récidive des sarcomes des tissus mous différenciés [IOANNIDIS2003]. Les études devaient inclure au moins trois patients présentant une lésion Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 200 sarcomateuse, dont au moins un devait présenter une tumeur différenciée. L’analyse ROC sur 231 patients évaluables porteurs d’une lésion primitive a révélé une sensibilité et une spécificité respective de 95 % (IC95 % : 89-98) et 59 % (IC95 % : 38-78) dans le diagnostic de malignité pour l’analyse qualitative des images TEP. Peu de données étaient disponibles concernant la comparaison des performances de la TEP avec celles des techniques d’imagerie conventionnelles (IRM, scanner ou échographie). De ce fait, aucune analyse qualitative n’a été réalisée sur ce critère [IOANNIDIS2003]. L’hétérogénéité des sarcomes des tissus mous a été confirmée dans une étude sur 19 patients avant et après chimiothérapie grâce à l’utilisation du [18F]-FDG, du [18F]-MISO (traceur de l’hypoxie) et à la mesure de l’expression du VEGF (facteur de croissance vasculaire) [RAJENDRAN2003]. Une hypoxie importante a été retrouvée dans 76 % des tumeurs ainsi qu’une hétérogénéité très marquée de l’expression du VEGF. Les cartographies de l’hypoxie régionale et du métabolisme du glucose n’ont pas toujours été corrélées. Cette identification fonctionnelle devrait permettre à l’avenir une meilleure approche thérapeutique. 15.1.5. Évaluation de la réponse au traitement 15.1.5.1. Document initial 2002 Le premier cas historique de suivi thérapeutique par TEP-FDG d’un sarcome des tissus mous traité par TNFα et melphalan selon la technique du membre isolé a été rapporté en 1994 par Nieweg et al. [NIEWEG1994] qui soulignaient la disparition de la fixation du traceur en relation avec la nécrose tumorale complète. Une étude publiée par Jones et al. [JONES1996] sur 9 patients hétérogènes dont 4 sarcomes des tissus mous traités en thérapie néoadjuvante a confirmé qualitativement l’information. Le pourcentage de tumeur nécrosée est important à connaître car il engage le pronostic et permet de prédire la réponse thérapeutique de façon précoce évitant une certaine morbidité sans bénéfice chez les non répondeurs [SOSTMAN1994]. Un certain nombre d’acides aminés marqués comme la L-methyl-[11C]-methionine, la L1-[11C]-leucine et la L[11C]-tyrosine ont été utilisés pour déterminer l’augmentation de la synthèse protéique tumorale [ISHIWATA1988]. Deux études ont été menées avec la L-[11C]-tyrosine pour suivre l’activité tumorale des sarcomes des tissus mous chez 55 patients [KOLE1999] et chez 17 patients [VANGINKEL1996], dont 10 sarcomes des tissus mous en réponse à la polythérapie associant hyperthermie, rTNFα et melphalan sur membre isolé. La fixation de la [11C]-tyrosine a été trouvée associée à la nécrose post-thérapeutique et mieux corrélée que le [18F]-FDG. La fixation de la [11C]-tyrosine n’a pas été influencée par les réactions inflammatoires après thérapie. Des essais sont en cours pour l’évaluation d’inhibiteurs de la tyrosine kinase (STI-571). 15.1.5.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. 15.1.6. Diagnostic des récidives locales, masses résiduelles et métastases 15.1.6.1. Document initial 2002 Le taux de récidives locales est de l’ordre de 15 % [HOEKSTRA1994] [BUI1995] [BUI1998]. Les remaniements tissulaires rendent difficiles la palpation et l’interprétation de l’imagerie anatomique conventionnelle. L’imagerie métabolique pourrait être plus opérante. Une première évaluation des performances comparées de la SPECT-MIBI et de la TEP-FDG sur une série de 48 sarcomes musculo-squelettiques en récurrence ou en lésion résiduelle a démontré une meilleure sensibilité et spécificité de détection corrélées au grade histologique avec le [18F]-FDG (98 % et 90 % respectivement) Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 201 qu’avec le [99mTc]-MIBI (82 % et 80 % respectivement) [GARCIA1996]. La discordance FDG+/MIBIpourrait être mise sur le compte d’une résistance à la chimiothérapie. Ces résultats ont été confirmés par une autre étude sur 17 patients atteints de sarcomes des parties molles [KOLE1997]. Le diagnostic différentiel entre fibrose et tumeur résiduelle ou récurrence a été mieux établi par la TEP-FDG que par l’IRM/TDM avec une sensibilité de 93 et 77 % respectivement et une exactitude respective de 94 et 67 % (p < 0,05). En raison de fixations parasites non spécifiques, la TEP-FDG ne peut être appliquée à l’étude des récurrences de sarcomes sur moignon [HAIN1999]. Plusieurs traceurs ([18F]-FDG, [11C]-acide amino-isobutyrique, H215O) ont été étudiés par Schwarzbach et al. en imagerie TEP. Les auteurs ont démontré des performances équivalentes de ces traceurs chez 21 patients [SCHWARZBACH1999]. Une étude sur 59 masses en récidive locale a montré une sensibilité et une spécificité de la TEP-FDG respectivement de 88 et 92 % [SCHWARZBACH2000]. Par analogie avec d’autres localisations tumorales, l’utilisation d’une imagerie corps entier à la recherche de localisations à distance et notamment pulmonaires est une application potentiellement utile [MIRALDI1997]. La seule étude rétrospective de Lucas et al. a montré sur 62 patients une sensibilité de 87 % et une spécificité de 100 % pour détecter les métastases pulmonaires et les récidives locales et montre l’avantage diagnostique de la TEP sur le scanner ou l’IRM après reconstruction chirurgicale pour le suivi (problèmes des artefacts) [LUCAS1998]. 15.1.6.2. Mise à jour 2003 Dans une nouvelle série prospective de 37 patients présentant une suspicion de liposarcome, 42 lésions (22 lésions primitives et 20 suspicion de récidive) ont été étudiées par la TEP-FDG [SCHWARZBACH2001]. Chez les patients qui présentaient une suspicion de récidive (n = 20), les résultats ont montré une sensibilité et une spécificité respectives de 86 % et 100 % de la TEP-FDG pour le diagnostic de récidive. Les faux négatifs n’ont été observés que dans le cas de tumeurs bien différenciées. Une nouvelle étude rétrospective a évalué les performances de l’examen TEP-FDG pour localiser les récidives locales et métastatiques chez 28 patients porteurs d’un sarcome des tissus mous [JOHNSON2003]. La TEP a montré une sensibilité de 100 % (25 cas de récidives détectés) alors que le scanner n’a détecté que 18 cas de récidive sur 22 et que l’IRM en a détecté 5 sur 7 [JOHNSON2003]. Une méta-analyse publiée en 2003 a porté sur 15 études publiées jusqu’en février 2002, qui ont évalué les performances de la TEP-FDG dans le bilan diagnostique et diagnostic de récidive des sarcomes des tissus mous différenciées [IOANNIDIS2003]. L’analyse ROC sur 146 patients évaluables suspectés de récidive a révélé une sensibilité et une spécificité respective de 81 % (IC95 % : 69-89) et 91 % (IC95 % : 81-96) dans le diagnostic de récidive pour l’analyse qualitative des images TEP [IOANNIDIS2003]. 15.1.7. Valeur prédictive 15.1.7.1. Document initial 2002 Cette question n’a pas été abordée spécifiquement dans le cadre de l’élaboration initiale du document. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 202 15.1.7.2. Mise à jour 2003 L’analyse multivariée d’une série rétrospective sur 209 patients (dont 135 sarcomes des tissus mous, 52 sarcomes osseux et 22 tumeurs du cartilage) explorés par TEP-FDG avant une chimiothérapie néoadjuvante a montré que la mesure quantitative de la fixation (SUV max) était un indicateur indépendant de la survie sans récidive et du pronostic vital. Les tumeurs les plus actives ont présenté un pronostic plus sombre [EARY2002]. 15.1.8. Conclusion La capacité de déterminer le caractère individuel de malignité d’une tumeur sarcomateuse par l’examen TEPFDG chez l’adulte n’est pas fiable en raison de la relation non univoque de la fixation du FDG. La valeur diagnostique de la TEP semble varier selon les paramètres histologiques de la tumeur. La fixation du FDG permet cependant de situer les zones tumorales les plus agressives au sein des tumeurs hétérogènes. Cette méthode devrait être utile pour border clairement la tumeur active et guider la biopsie, elle est peu performante dans le suivi de la réponse thérapeutique par voie générale et sur membre isolé. Cette imagerie métabolique a démontré un potentiel réel dans la détection des récidives et des métastases émergentes mais le [18F]-FDG ne paraît pas être le traceur indiqué dans l’évaluation de la réponse thérapeutique. L’examen TEP-FDG est performant pour le diagnostic de récidive des sarcomes des tissus mous (niveau de preuve A). La chirurgie des récidives locales ou des sites tumoraux distants étant connue pour améliorer la survie [JABLONS1989] [SCHIRREN1995] et décroître la morbidité, un diagnostic précoce et un bilan corps entier pouvant détecter toute métastase présentent un réel intérêt. 15.1.9. Confrontation Les nouvelles données retrouvées sont cohérentes avec les données présentées dans le document initial et ne modifient pas la classification en Standards, Options et Recommandations. La TEP-FDG reste une Option pour faciliter le guidage des biopsies dans les zones plus actives (niveau de preuve B2). Les données identifiées concernant la place de la TEP-FDG dans le diagnostic de récidive présentent un niveau de preuve supérieur par rapport aux données ayant servi à l’élaboration des recommandations du document initial. Les recommandations s’appuient en 2003 sur une méta-analyse de bonne qualité (niveau de preuve A). L’examen TEP-FDG est une Option pour la recherche de récidives locales chez les patients atteints de sarcomes des tissus mous (niveau de preuve A). Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 203 SOR : sarcomes des tissus mous Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans la prise en charge des patients atteints d’un sarcome des tissus mous Standard Pas de standard Options La TEP-FDG peut être indiquée dans la recherche de récidives locales chez les patients atteints de sarcomes des tissus mous (niveau de preuve A). L’examen TEP-FDG permettant la visualisation de l’hétérogénéité tumorale peut être utilisé pour guider les biopsies dans les zones les plus actives (niveau de preuve B2). Recommandations Les indications qui restent à évaluer dans le cadre d’études prospectives sont : • la détermination de la malignité et du grade tumoral à un temps d’examen plus tardif (supérieur à 2 heures) (accord d’experts) ; • le rôle de la TEP-FDG dans le bilan d’extension préthérapeutique et la recherche de métastases (accord d’experts) ; • l’éventuelle place de la TEP-FDG dans le suivi post-thérapeutique des patients (accord d’experts). 15.2. Sarcomes osseux 15.2.1. Introduction L’ostéosarcome est la tumeur osseuse maligne la plus fréquente chez l’enfant et l’adulte jeune. Le bilan diagnostique, localisant la tumeur primitive et son extension locorégionale, repose sur l’examen clinique et l’imagerie. Le diagnostic positif repose sur l’examen anatomopathogique, l’immunohistochimie cytogénétique et la biologie moléculaire. Pour l’ostéosarcome non métastatique, le traitement associe au geste chirurgical conservateur de qualité et non contaminé, une chimiothérapie néoadjuvante et adjuvante. Le traitement curatif des métastases isolées est chirurgical. L’imagerie sera utilisée dans les bilans de suivi pour analyser le résidu tumoral post-thérapeutique ou la récidive tumorale ainsi que l’extension métastatique [ANRACT1996] [ANTOINE1996] [PHILIP1999]. Les informations attendues de l’imagerie sont : • la topographie exacte de la tumeur en tridimensionnel, les signes en faveur de la nature maligne de la lésion avec son grade tumoral ou profil métabolique, • la lyse corticale, les appositions périostées et l’envahissement péri-osseux, • les rapports avec les vaisseaux adjacents et la perfusion intratumorale, • des données permettant le guidage de la cytoponction ou de la biopsie musculaire ou osseuse dans un site représentatif de la tumeur contenant des cellules viables, l’échoguidage sur les ganglions biopsiables avec le grade tumoral ou l’établissement du profil métabolique, • les extensions métastatiques pulmonaires et osseuses présentes au niveau du corps entier, avec la recherche de la “ skip ” métastase dans le même os à distance du foyer primitif, Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 204 • l’évaluation de la réponse chimioradiothérapeutique avec la recherche de cellules viables tumorales pour établir un grade histologique selon HUVOS (grades I à IV du plus au moins viable), • la surveillance post-thérapeutique à la recherche d’une récidive locorégionale ou à distance. La place de la TEP-FDG doit être étudiée pour : • le diagnostic de malignité et l’évaluation du grade tumoral, • le bilan d’extension initial préthérapeutique, • l’évaluation de la réponse au traitement radiochimiothérapeutique avec conservation du membre, • la détection de récidives locales et de lésions métastatiques dans le suivi. 15.2.2. Résultats de la recherche bibliographique 15.2.2.1. Document initial 2002 La recherche bibliographique a été conduite dans les bases de données Medline® et Cancerlit® de 1991 à novembre 2001, selon l’équation de recherche présentée en annexe (Annexe 2. Stratégie de recherche bibliographique). La méthode relative à cette stratégie de recherche bibliographique est présentée dans les chapitres 5.1. Stratégies de recherche bibliographique et 5.3. Critères de sélection au début du rapport. Cette recherche a retrouvé 31 références dont 9 concernaient des sarcomes osseux avec ou sans sarcomes des tissus mous. Treize références concernaient spécifiquement les sarcomes des tissus mous et 9 étaient hors sujet (autres types tumoraux, études animales ou expérimentales). En utilisant les critères de jugement présentés dans le chapitre 5.4. Critères d’évaluation, 8 des 9 références obtenues ont été retenues pour cette analyse. La référence non sélectionnée était une revue de la littérature. Parmi les références retenues (sans réelle segmentation enfant-adulte), cinq études concernent le diagnostic de malignité et le grade [KOLE1998] [AOKI1999] [WATANABE2000] [SCHULTE2000] [FOLPE2000], une concerne le bilan d’extension avec une comparaison avec la scintigraphie osseuse [FRANZIUS2000], deux concernent l’évaluation de la réponse au traitement [SCHULTE1999A] [FRANZIUS2000A] et une la détection de récidives locales [GARCIA1996]. 15.2.2.2. Mise à jour 2003 Deux nouvelles études ont été identifiées dans le cadre de la mise à jour 2003. L’une a concerné l’évaluation du rôle de la TEP-FDG pour la détection des métastases pulmonaires chez les patients porteurs d’un sarcome osseux [FRANZIUS2001] et l’autre l’évaluation de la réponse à la chimiothérapie [HAWKINS2002]. 15.2.3. Diagnostic de malignité et évaluation du grade tumoral 15.2.3.1. Document initial 2002 L’utilisation de traceurs se concentrant au niveau mitochondrial de façon passive ([99mTc]-MIBI) et de façon mixte passive/active (thallium-201) permet d’étudier la viabilité cellulaire locorégionale [CALUSER1994] [KOSTAKOGLU1995] [MENENDEZ1993] [SPRINGFIELD1993] [LIN1995]. Le comportement biologique des tumeurs osseuses semble ne pas corréler avec le métabolisme du glucose [KOLE1998]. Une étude prospective sur 202 patients confondant enfants et adultes a révélé que la TEP-FDG détectait la lésion osseuse dans 199 cas sur 202 [SCHULTE2000]. En utilisant le rapport tumeur sur bruit de fond (TBR), les auteurs ont montré globalement qu’un seuil à 3 permettait d’effectuer un diagnostic de malignité avec une sensibilité de 93 %, une spécificité de 67 % et une exactitude de 82 %. Cependant, ces performances sont à nuancer avec le type histologique de la tumeur étant donné que les ostéosarcomes et les sarcomes d’Ewing ont été à 100 % déclarés positifs avec ce seuil, contrairement aux chondrosarcomes. Seules les tumeurs de haut Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 205 grade ont démontré un rapport TBR toujours élevé mais qui n’a pas permis de différencier les tumeurs de bas grade et les tumeurs bénignes agressives. En considérant que la stratégie chirurgicale nécessite des résections larges des tumeurs agressives (bénignes ou malignes), la TEP-FDG a été performante dans ce cadre avec une sensibilité de 94 %, une spécificité de 76 % et une exactitude de 87 %. En utilisant un seuil de SUV de 1,3, Aoki et al. ont montré une sensibilité de détermination de malignité de 100 % et ont établi une relation avec le grade sur une série de 11 patients atteints de chondromes [AOKI1999]. Dans une série de 89 sarcomes chez des patients adultes dont plusieurs types de sarcomes osseux (17 sarcomes d’Ewing, 18 ostéosarcomes et 22 chondrosarcomes), Folpe et al. ont montré que le SUV du [18F]-FDG de ces tumeurs était en relation avec le grade, la cellularité, l’activité mitotique et l’activité proliférative indiquant le risque métastatique et le pronostic [FOLPE2000]. La connaissance par l’image de l’hétérogénéité de la tumeur a été pour les auteurs une information intéressante pour le guidage de la biopsie dans des zones fonctionnellement actives. Dans une série de 55 patients adultes atteints de sarcomes osseux ou des tissus mous, Watanabe et al. ont montré une sensibilité de 100 %, une spécificité de 77 % et une exactitude de 83 % pour le diagnostic de malignité avec un SUV de [18F]-FDG fixé à 1,9 [WATANABE2000]. Ce travail a relaté la corrélation entre la fixation du [18F]-FDG et le taux de phosphohexose isomérase des tumeurs révélé par RT-PCR [WATANABE2000]. La transformation de la maladie de Paget bénigne de l’os en sarcome a pu être diagnostiquée en mettant en évidence un changement de captation du FDG de modérée à élevée dans une étude de Cook et al. [COOK1997]. 15.2.3.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. 15.2.4. Bilan de l’extension initiale préthérapeutique 15.2.4.1. Document initial 2002 Le bilan d’extension corps entier pour la mise en évidence de sites métastatiques repose sur le fait que le SUV moyen des métastases ostéomédullaires est, d’après Watanabe et al., supérieur à celui des tumeurs primitives de nature très hétérogène [WATANABE2000]. L’étude prospective de Franzius et al. a porté sur la localisation ostéomédullaire de 70 patients, dont 32 ostéosarcomes et 38 sarcomes d’Ewing, avec une comparaison des résultats de la TEP-FDG et de la scintigraphie osseuse corps entier au methylène diphosphate ([99mTc]-MDP) [FRANZIUS2000]. Cette étude s’est appuyé également sur un suivi clinique et sur l’imagerie TDM et IRM et a concerné une population mélangeant enfants et adultes avec une médiane d’âge à 14 ans. Dix-huit pour cent des patients ont montré 54 foyers osseux (49 de sarcomes d’Ewing et 5 d’ostéosarcomes). Sur la base patient, les sensibilités, spécificités et exactitudes diagnostiques comparées FDG/MDP ont montré respectivement de 90/71 %, 96/92 % et 95/88 %. Pour les sarcomes d’Ewing pris séparément, les performances de la TEP-FDG ont été supérieures à celles de la scintigraphie osseuse (100/96 %, 97/68 %, 87/82 % respectivement) avec une mention spéciale pour la spécificité. En revanche, les auteurs ont signalé une grande difficulté pour détecter les lésions crâniennes avec le FDG au vu de l’activité cérébrale importante contiguë et d’une absence de fixation du [18F]FDG au niveau des métastases d’ostéosarcomes détectées par la scintigraphie osseuse. Étant donné le petit nombre de patients positifs (n = 5), il appartiendra de confirmer sur une série de patients plus importante. 15.2.4.2. Mise à jour 2003 Une nouvelle étude rétrospective a comparé la TEP-FDG et le scanner pour la recherche de métastases pulmonaires chez 71 patients porteurs d’un sarcome osseux (32 ostéosarcomes et 39 sarcomes d’Ewing) Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 206 [FRANZIUS2001]. Par rapport à l’histopathologie, le scanner a montré de meilleures performances que l’examen TEP-FDG pour la recherche de métastases pulmonaires chez des patients porteurs d’un sarcome osseux (sensibilités de 75 % et 50 % respectivement pour le scanner et la TEP-FDG et spécificités respectives de 98 % et 100 %. 15.2.5. Évaluation de la réponse au traitement 14.2.5.1. Document initial 2002 Onze références ont été obtenues pour la réponse à la chimiothérapie première et au traitement conservateur des sarcomes osseux. Deux références n’ont concerné que le thallium [OHTOMO1996] [IMBRIACO1997], une référence a concerné le [99mTc]-MIBI [RAMOS1999], une référence n’a concerné que l’examen du moignon [HAIN1999], et 4 références publiées uniquement sous forme de résumés de congrès ont concerné la réponse des sarcomes de l’enfant. Un article a rapporté 2 cas d’ostéosarcomes chez l’adulte et a traité des performances respectives de la [11C]-thymidine et du [18F]-FDG [SHIELDS1998]. Les auteurs ont montré une diminution de la captation des 2 traceurs après chimiothérapie [SHIELDS1998]. Seules deux études ont été retenues pour cette analyse [SCHULTE1999A] [FRANZIUS2000A]. Des traceurs monophotoniques ont été utilisés pour évaluer le pourcentage de nécrose tumorale pendant et après chimiothérapie avec une excellente corrélation histologique (sur 27 et 15 patients respectivement). Sous l’effet de la chimiothérapie, les tumeurs en réponse ont montré une diminution homogène de la fixation tumorale dans ces deux études. L’étude de Schulte et al. sur 27 patients atteints d’ostéosarcome avec une médiane d’âge de 17 ans, a démontré l’intérêt de la TEP-FDG pour suivre la régression du grade histologique de Salzer-Kuntschik sous polychimiothérapie néoadjuvante COSS 96. Aucun faux positif dû à des réactions inflammatoires induites par le traitement, n’a été retrouvé. Avec un rapport seuil tumeur sur bruit de fond (TBR) avant et après chimiothérapie néoadjuvante de 0,6, tous les répondeurs ont été identifiés ainsi que 8 non répondeurs sur 10. Les rapports TBR ont permis une bonne discrimination des répondeurs et non répondeurs mais n’ont pas donné une quantification précise de la nécrose tumorale reconnue histologiquement et élément prédictif classique du pronostic selon Schulte et al. Une diminution d’au moins 40 % de la captation de FDG permet d’identifier les répondeurs avec plus de 90 % de nécrose [SCHULTE1999A]. L’étude de Franzius et al. n’a porté que sur une série de 17 patients avec un âge médian de 13 ans comprenant 11 ostéosarcomes et 6 sarcomes d’Ewing. Les auteurs ont comparé les index TBR avant et après radiothérapie ou chimiothérapie néoadjuvante avec les données de la scintigraphie osseuse au [99mTc]-MDP [FRANZIUS2000A]. Les résultats de cette étude ont confirmé ceux de Schulte et al. avec une diminution de plus de 30 % du TBR chez les répondeurs vérifiés histologiquement. Les résultats de la scintigraphie osseuse ont été discordants mais on peut penser que le traceur osseux est le reflet de l’activité ostéogénique réactionnelle qui peut accompagner un succès thérapeutique et n’est donc pas en relation avec la viabilité tumorale. Les patients qui ont reçu la radiothérapie n’ont pas montré par la suite une hyperactivité au FDG en relation avec un phénomène inflammatoire. Le bilan TEP a permis d’identifier des lésions pulmonaires méconnues chez 4 patients. La bonne corrélation de la fixation du FDG avec la réponse au traitement devrait permettre d’orienter le traitement en cas d’échec vers une deuxième ligne chimiothérapeutique ou une chirurgie. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 207 14.2.5.2. Mise à jour 2003 Une nouvelle série prospective sur 33 patients porteurs d’un ostéosarcome (n = 18) ou d’un sarcome d’Ewing (n = 15) s’est intéressée à la corrélation entre les caractéristiques des images TEP-FDG (SUV) avant et après chimiothérapie néoadjuvante et l’évaluation histologique du pourcentage de nécrose après chimiothérapie néoadjuvante [HAWKINS2002]. Les résultats de l’analyse en sous-groupe des patients porteurs d’un ostéosarcome ont montré une corrélation entre le SUV après traitement et le pourcentage de nécrose (p = 0,05) et l’analyse globale a montré qu’en cas de SUV < 2 après traitement, la valeur prédictive positive pour une réponse favorable au traitement (nécrose > 90 %) était de 93 % alors que la valeur prédictive négative (nécrose < 90 %) pour une réponse défavorable était de 75 % [HAWKINS2002]. Ces résultats suggèrent l’intérêt de la TEP-FDG pour l’évaluation de la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante. 15.2.6. Diagnostic des récidives locales et métastatiques 15.2.6.1. Document initial 2002 Une seule étude a été retrouvée [GARCIA1996]. Elle a concerné 48 patients adultes en suspicion clinique de récidives ou de tumeurs résiduelles après traitement, dont 18 sarcomes ostéogéniques, 5 sarcomes d’Ewing et 5 chondrosarcomes. Sur les récidives et les tumeurs résiduelles après confrontation histologique, les performances de la TEP-FDG ont été supérieures à celles du [99mTc]-MIBI avec une sensibilité de 98 % et une spécificité de 90 % versus 82 % et 80 % respectivement pour le [99mTc]-MIBI. Cette étude a utilisé une analyse quantitative de type SUV. Aucune évaluation de la recherche de métastases à distance n’a été effectuée dans cette série. 15.2.6.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. 15.2.7. Conclusion L’examen TEP-FDG semble performant pour différencier les lésions osseuses agressives (bénignes ou malignes) des lésions non agressives mais ne permet pas de réaliser avec certitude le diagnostic de malignité d’une lésion osseuse. L’examen TEP-FDG a montré des performances inférieures pour la recherche de métastases pulmonaires chez les patients porteurs de sarcomes osseux. Les données de la littérature disponibles sont insuffisantes pour conclure sur l’intérêt de la TEP-FDG pour l’évaluation de la réponse au traitement. 15.2.8. Confrontation Les nouvelles données retrouvées sont cohérentes avec les données présentées dans le document initial et ne modifient ni la classification en Standards, Options et Recommandations, ni les niveaux de preuve associés. L’absence de Standards et Options est confirmée. Le faible niveau de preuve (petites séries) des nouvelles données ne permet pas de proposer de nouvelles indications à confirmer dans le cadre de protocoles évalués mais ne peuvent qu’encourager la poursuite des évaluations pour les domaines cités dans le document initial et notamment pour l’évaluation de la réponse thérapeutique. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 208 SOR : sarcomes osseux Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans la prise en charge des patients atteints d’un sarcome osseux Standard Il n’y a pas suffisamment de données dans la littérature pour définir des Standards. Indication à confirmer dans le cadre de protocoles évalués Malgré le petit nombre d’études rapportées, la TEP-FDG peut être indiquée pour la caractérisation de l’agressivité d’une lésion osseuse apparemment primitive (niveau de preuve C). Recommandations Les indications qui restent à évaluer dans le cadre d’études prospectives sont : • le bilan d’extension à distance (niveau de preuve C), • la recherche de récidive (niveau de preuve C), • l’identification des bon répondeurs (niveau de preuve C), • la prévision de la réponse thérapeutique (accord d’experts). Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 209 16. Cancers de la thyroïde 16.1. Introduction Les cancers thyroïdiens sont rares et leur incidence est variable dans le monde, avec une incidence annuelle pour 100 000 habitants variant de 1 à 2 chez l’homme et 2 à 4 chez la femme. L’incidence des cancers thyroïdiens (principalement microcancers) sur les séries autopsiques est considérablement plus élevée, jusqu’à 35 %, ce qui indique que la majorité d’entre eux ne progresse pas jusqu'à l’expression clinique. Seuls les cancers thyroïdiens différenciés (papillaires et vésiculaires) (CTD) (80 % des cas) et les cancers médullaires de la thyroïde (CMT) (5 % des cas) sont traités dans ce document, les autres formes (essentiellement cancers anaplasiques et lymphomes) n’ayant pratiquement pas fait l’objet d’études sur la valeur diagnostique de la TEP, probablement en raison du rôle limité de la chirurgie dans leur traitement. Actuellement, le diagnostic est le plus souvent fait à un stade peu évolué de la maladie, ce qui permet un traitement chirurgical à visée curatrice et la survie moyenne dépasse 85 % à 10 ans. Le diagnostic clinique de cancer est le plus souvent évoqué devant un nodule thyroïdien, puis confirmé par l’examen histologique après chirurgie. La chirurgie est décidée, soit en raison de signes cliniques suspects (nodule supérieur à 2 cm, consistance dure, augmentation de volume progressive, exceptionnellement paralysie récurrentielle ou adénopathies cervicales), soit à partir des résultats d’un examen cytologique du nodule sur prélèvement à l’aiguille fine, soit plus rarement devant une ou plusieurs métastases révélatrices. Un grand nombre de nodules thyroïdiens ne nécessite pas de traitement chirurgical. Le CMT est traité chirurgicalement à un stade très précoce, voire précancéreux, lorsqu’il est dépisté dans les enquêtes familiales faisant suite au diagnostic d’un cas index. Après traitement initial (chirurgie souvent suivie d’un traitement par l’iode radioactif en cas de cancer différencié et chirurgie exclusive dans les cancers médullaires) se pose parfois le problème de l’existence d’une maladie résiduelle ou d’une rechute (locale, ganglionnaire régionale ou métastatique à distance) mise en évidence par l’élévation de la concentration sérique d’un marqueur, thyroglobuline ou calcitonine. La localisation des sites tumoraux à l’origine de la production du marqueur n’est parfois pas obtenue malgré la mise en œuvre de l’imagerie conventionnelle : la plupart des études ont donc évalué l’apport de la TEP dans cette situation. Le bénéfice potentiel de l’identification de la localisation des sites tumoraux est important pour les patients dans ces maladies à évolution souvent lente car, si une exérèse chirurgicale est possible, elle permet d’obtenir une rémission complète. Par ailleurs, en cas de site tumoral identifié, il est important de rechercher d’autres lésions afin, le cas échéant, d’en effectuer l’exérèse dans le même temps opératoire. 16.2. Résultats de la recherche bibliographique 16.2.1. Document initial 2002 La recherche bibliographique a été conduite dans la base de données Medline® de 1991 à novembre 2001, selon l’équation de recherche présentée en annexe (Annexe 2. Stratégie de recherche bibliographique). Cette recherche a retrouvé 57 références. La méthodologie de la recherche bibliographique et les critères de sélection des publications sont présentés dans les chapitres 5.1. Stratégies de recherche bibliographique et 5.3. Critères de sélection au début du rapport. Parmi les références obtenues, 34 ont été retenues pour cette analyse : • 9 études ont concerné le diagnostic de malignité des nodules [ADLER1993A] [BOERNER2000] [BLOOM1993] [DEDE2001] [MENZEL2001] [SASAKI1997] [STOKKEL2000] [RAMOS2001] [UEMATSU1998A], • 18 études ont concerné la détection des récidives et métastases des cancers thyroïdiens différenciés [ALNAFISI2000] [ALTENVOERDE1998] [BRANDTMAINZ1998] [CHUNG1999] [CONTI1999] [DIETLEIN1997] [FEINE1996] [FRILLING2000] [GRUNWALD1999] [HELAL2001] [JADVAR1998] Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 210 [LIND1999] [MOOG2000] [SCHLUTER2001] [SCHLUTER1998] [WANG2000A] [WANG1999] [YEO2001], • 7 études ont concerné spécifiquement les cancers médullaires de la thyroïde [FRANKRAUE1992] [ABDELMOUMENE1994] [ADAMS1998] [BRANDTMAINZ2000] [DIEHL2001] [HOEGERLE2001] [SZAKALL2002] ; • et 1 revue de la littérature a concerné à la fois les CMT et le CTD. 16.2.2. Mise à jour 2003 Trois nouvelles références ont été retenues dans le cadre de la mise à jour 2003 concernant les cancers thyroïdiens différenciés [PLOTKIN2002] [FRILLING2001] [HOOFT2001]. Aucune nouvelle donnée n’a été retrouvée sur le thème des cancers médullaires. 16.3. Cancers thyroïdiens différenciés 16.3.1. Diagnostic de malignité des nodules thyroïdiens 16.3.1.1. Document initial 2002 L’étude de Boemer et al. a montré l’existence d’une fixation du FDG au niveau d’une grande variété de nodules thyroïdiens (isolés et goitres polynodulaires), ce qui semble indiquer que la spécificité de la méthode est limitée. Cette étude a notamment montré que la fixation du FDG était élevée dans les nodules thyroïdiens autonomes, pour lesquels le diagnostic de cancer est en général écarté [BOERNER2000]. Adler et al. ont exploré 9 patients par la TEP-FDG (4 présentant des adénomes folliculaires, 3 des cancers papillaires et 2 des goitres multinodulaires). L’analyse visuelle des images TEP n’a pas permis de différencier les lésions malignes des lésions bénignes [ADLER1993A]. La mesure de la fixation du FDG a montré des valeurs en moyenne plus élevées dans les cas de cancers que dans les cas d’adénomes, mais les très faibles effectifs n’ont pas permis de se prononcer sur la significativité de cette différence. Bloom et al. ont exploré 19 patients par TEP-FDG, dont 12 cas de nodules thyroïdiens solitaires et 7 cas de goitres polynodulaires [BLOOM1993]. Dans les cas de nodules isolés, il y avait une discrimination entre cancers (4 cas) et adénomes, avec un seuil de décision pour un indice de fixation du FDG égal à 7,6 (calculs propres à l’auteur) ; là encore, les faibles effectifs n’ont pas permis de valider la significativité de ces différences. Sasaki et al. ont mesuré le SUV de la glande thyroïde chez 5 volontaires sains puis chez 22 patients (19 cas de cancers thyroïdiens différenciés, 3 cas d’adénome) [SASAKI1997]. Le SUV a été plus élevé dans les cas d’adénomes qu’au niveau de la glande thyroïde normale, et plus élevé en cas de cancer qu’en cas d’adénome. Si l’on considère les valeurs les plus élevées du SUV, seuls 11 cancers sur 19 ont été détectés, mais il n’y a pas de faux positifs. Une fixation faible du FDG n’exclut donc pas le diagnostic de malignité. Uematsu et al. ont retrouvé une sensibilité de 100 % et une spécificité de 86 % avec un seuil de décision de 5 pour le SUV (11 cas de nodules, dont 4 étaient des CTD). Ces résultats paraissent supérieurs à ceux de la scintigraphie au thallium-201 utilisée parallèlement chez 10 patients de cette série [UEMATSU1998A]. Une situation proche du diagnostic de malignité des nodules thyroïdiens est la découverte fortuite d’un cancer thyroïdien cliniquement occulte lors de la réalisation d’un examen TEP pour une autre indication oncologique. Depuis les premières études concernant l’emploi de la TEP-FDG en oncologie, plusieurs auteurs ont rapporté cette possibilité. Elle a également été rapportée plus récemment lors de l’exploration par la TEP de tumeurs de la tête et du cou [STOKKEL2000], de cancers du poumon [RAMOS2001], de cancers de la prostate [RAMOS2001] ou de mélanomes [MENZEL2001]. Cette éventualité peut également se produire lors de la recherche d’un point de départ dans un cancer révélé par des métastases [DEDE2001]. Là encore, il faut rappeler la possibilité de fixation du FDG au niveau de tumeurs thyroïdiennes bénignes, qui peut concerner, soit les nodules hyperfonctionnels (nodules chauds sur les scintigraphies à l’iode radioactif, presque Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 211 constamment hyperfixants sur la TEP-FDG), soit des nodules hypofonctionnels non malins (adénomes). Les conséquences de la découverte d’un nodule thyroïdien fixant le FDG sont très variables en fonction des situations cliniques. 16.3.1.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour. 16.3.1.3. Conclusion Les données de la littérature portent sur de très petits effectifs mais sont concordantes pour indiquer un apport modéré de la TEP pour le diagnostic de malignité des nodules thyroïdiens. Ces performances modestes de la TEP doivent être replacées dans le contexte de l’exploration quotidienne des nodules thyroïdiens (pathologie fréquente, accessible à l’examen clinique, échographie, valeur de la ponction cytologique des nodules qui ne sont pas hyperfonctionnels). Dans ce contexte, compte tenu de sa complexité et de son coût, il n’y a actuellement pas d’indication de la TEP pour le diagnostic de malignité des nodules thyroïdiens. 16.3.1.4. Confrontation En l’absence de nouvelles données, les Standards, Options et Recommandations établis dans le document initial et les niveaux de préuve associés ne sont pas modifiés. L’examen TEP-FDG reste contre-indiqué pour le diagnostic de malignité des nodules thyroïdiens (Standards, niveau de preuve B2). SOR : diagnostic de malignité des nodules thyroïdiens Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG pour le diagnostic de malignité des nodules thyroïdiens Standard Il n’y a actuellement pas d’indication de la TEP-FDG pour le diagnostic de malignité des nodules thyroïdiens (niveau de preuve B2). 16.3.2. Détection des rechutes ganglionnaires et des métastases à distance 16.3.2.1. Document initial 2002 La positivité des examens TEP-FDG dans les cancers thyroïdiens différenciés, en particulier en cas d’absence de fixation de l’iode-131 (30 % des cas de CTD environ) est une éventualité fréquente rapportée par de très nombreux auteurs ; cependant, la sensibilité et la spécificité de la TEP, ainsi que son impact diagnostique ont rarement fait l’objet d’une évaluation rigoureuse. Les 18 références sélectionnées ont été retenues à partir des critères suivants : • validation des résultats de la TEP par une ou un ensemble de méthodes de référence appliquées à l’ensemble des patients de l’étude ; • interprétation de la TEP indépendamment du contexte clinique et des résultats des autres examens ; Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 212 • informations sur le caractère prospectif ou rétrospectif de l’étude et sur l’application des critères d’inclusion, en particulier inclusion de patients consécutifs. Aucune des études sélectionnées ne répond de façon totalement satisfaisante à tous ces critères [ALNAFISI2000] [ALTENVOERDE1998] [BRANDTMAINZ1998] [CHUNG1999] [CONTI1999] [DIETLEIN1997] [FEINE1996] [FRILLING2000] [GRUNWALD1999] [HELAL2001] [JADVAR1998] [LIND1999] [MOOG2000] [SCHLUTER1998] [SCHLUTER2001] [WANG1999] [WANG2000A] [YEO2001] (Tableau 52). En 1996, Feine et al. ont rapporté une expérience initiale chez 41 patients et ont décrit un phénomène de bascule entre les fixations du FDG et de l’iode-131 : 90 % des patients présentaient une fixation de l’un des traceurs associée à une absence de fixation du second. Ce groupe a évoqué la possibilité d’un “ grading scintigraphique ” des cancers thyroïdiens différenciés ; ainsi, les formes les plus différenciées conservant des capacités d’hormonogénèse et étant lentement évolutives n’exprimeraient pas d’augmentation significative de leur métabolisme glucidique [FEINE1996]. Six études (avec des effectifs compris entre 10 et 51 patients) ont porté sur des patients dont les scintigraphies à l’iode-131 étaient négatives, ce qui correspond à la situation dans laquelle toute information nouvelle apportée par la TEP a la plus grande valeur clinique [ALTENVOERDE1998] [CHUNG1999] [HELAL2001] [JADVAR1998] [WANG1999] [YEO2001]. Lorsque des patients qui ont eu une fixation de l’iode-131 ont également été inclus dans les études cliniques, deux informations importantes ont été obtenues : la possibilité de détecter certains sites tumoraux par les deux modalités (iode-131 et TEP-FDG) et l’existence d’un phénomène de bascule [FEINE1996] avec identification de deux groupes de patients pour qui une seule des deux modalités est positive. Deux études ont comparé la TEP-FDG à un traceur marqué au technetium-99m (respectivement MIBI et furifosmine) et ont conclu à une supériorité de la TEP ; cependant, les informations sur la taille des lésions détectées et la reproductibilité de l’interprétation des images étaient insuffisantes [GRUNWALD1999] [BRANDTMAINZ1998]. L’étude de Grunwald et al. en 1999 correspond à l’analyse de données provenant de 7 centres en Allemagne ; elle réunit 222 patients dont 166 n’avaient pas de fixation tumorale de l’iode-131. La sensibilité globale de la TEP-FDG était de 75 % (82/109) versus 85 % (47/55) dans le sous-groupe de patients négatifs à l’iode-131. La spécificité était de 90 % pour l’ensemble des patients [GRUNWALD1999]. Dans une étude sur 60 patients, Schulter et al. ont montré sur la possibilité de faux positifs de la TEP liés à des ganglions inflammatoires (2 cas) et sur la possibilité d’images thymiques physiologiques (1 cas) [SCHLUTER1998]. Les causes les plus fréquentes de faux négatifs de la TEP sont les atteintes ganglionnaires minimales (5 patients sur 37 dans l’étude de Wang et al. [WANG1999]) et les métastases pulmonaires de taille inférieure à 1 cm [DIETLEIN1997]. Dans une étude de 2001 portant sur 37 patients, l’équipe de Helal et al. ont signalé également 3 faux positifs liés à des adénopathies cervicales inflammatoires prouvées histologiquement et 8 cas de négativité de la TEP : dans 1 cas il s’agissait d’un patient ayant des adénopathies cervicales mises en évidence par l’échographie et confirmées par la chirurgie (faux négatif de la TEP), dans les 7 autres cas tous les examens étaient négatifs, malgré des taux sériques de thyroglobuline en défreination compris entre 44 et 200 ng/mL (probables faux négatifs de la TEP) [HELAL2001]. Un apport complémentaire de la TEP-FDG a été démontré dans un sousgroupe de 10 patients chez qui la TEP a retrouvé 17 des 18 sites tumoraux déjà connus et a mis en évidence 11 nouveaux sites tumoraux [HELAL2001]. Aucune étude ne donne suffisamment de précisions sur la qualité du traitement chirurgical initial et l’évolution de la maladie depuis ce traitement initial : il n’est donc pas possible de différencier la maladie résiduelle, due à une chirurgie initiale incomplète, des rechutes. D’autres informations complémentaires sont également disponibles dans les études de Frilling et al. et Wang et al. : l’étude de Frilling et al. a montré la valeur diagnostique de l’échographie avec ponctions cytologiques guidées pour le diagnostic des adénopathies métastatiques cervicales sur une série de 150 patients : il s’agit d’une approche opérateur-dépendant qui devrait être systématiquement couplée à la TEP pour en améliorer la spécificité [FRILLING2000]. En effet, comme indiqué précédemment, une fixation du FDG peut s’observer au niveau d’adénopathies inflammatoires et être à l’origine de résultats faux positifs donc d’interventions Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 213 chirurgicales inutiles. La valeur pronostique du résultat de la TEP a été étudiée chez 125 patients par Wang et al. : le facteur le plus significatif paraît être le volume de la masse tumorale (ensemble des sites) mise en évidence par la TEP [WANG2000A]. Les conditions de réalisation de la TEP varient d’une étude à l’autre. Plus que le champ exploré (région cervico-thoracique ou corps entier), deux points importants ne font pas encore l’objet d’un consensus : • la nécessité de corriger les images TEP par l’auto-atténuation : ceci allonge le temps d’examen ou amène à réduire la partie utile (émission) de l’examen et peut finalement conduire à une dégradation des images. Un consensus sur ce point pourrait être facilité par les évolutions techniques des caméras TEP (cristaux dits “ rapides ”, couplage avec un scanner X). • l’influence du taux de thyroid stimulating hormone (TSH) sur la fixation du FDG et donc la détectabilité des sites tumoraux : l’étude de Moog et al. publiée en 2000 a d’ailleurs montré l’importance de ce point [MOOG2000]. La possibilité d’utiliser la TSH humaine recombinante est de plus en plus souvent envisagée (communications dans des congrès). Dans des travaux publiés en 2000 et 2001, Alnafisi et Schluter ont quant à eux insisté sur l’impact diagnostique de la TEP et ses conséquences sur la décision chirurgicale [ALNAFISI2000] [SCHLUTER2001]. 16.3.2.2. Mise à jour 2003 Une nouvelle étude rétrospective portant sur 17 patients suspectés de récidive a évalué les performances de la TEP-FDG dans le suivi des patients porteurs d’un cancer thyroïdien à cellules de Hurthle [PLOTKIN2002]. Treize des 17 patients présentaient une élévation du taux de thyroglobuline. L’examen TEP a été positif chez l’ensemble des 13 patients mais le diagnostic de récidive n’a été confirmé que chez 10 d’entre eux (1 faux positif et 2 cas non évalués). Pour les 4 patients ne présentant pas d’élévation du taux de thyroglobuline, la TEP s’est avérée vrai négatif dans 3 cas et faux positif pour 1 patient. L’étude prospective de Frilling et al. a porté sur 24 patients présentant une élévation du taux de thyroglobuline et une scintigraphie à l’iode radioactif négative [FRILLING2001]. La TEP a présenté une sensibilité de 95 % et une spécificité de 25 %. L’exactitude diagnostique a été de 88 %. Une revue systématique des études prospectives et rétrospectives a évalué les performances de la TEP-FDG dans le suivi des patients traités pour un cancer thyroïdien de forme papillaire ou folliculaire [HOOFT2001]. L’analyse a porté sur 14 études, dont 13 sont incluses dans le document initial 2002 (7 études prospectives et 5 études rétrospectives). Les résultats semblent montrer l’intérêt de l’examen TEPFDG pour localiser les foyers de récidive, notamment chez les patients présentant une élévation du taux de thyroglobuline et une scintigraphie à l’iode radioactif négative. L’hétérogénéité des populations de chaque étude n’a pas permis de réaliser d’analyse quantitative. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 214 Tableau 52. Cancers thyroïdiens différenciés. Performances de la TEP-FDG dans la détection des récidives et métastases Références Effectifs Fixation de l’Iode-131 Se Sp VPP VPN [DIETLEIN1997] 58 oui/non 50-82 %* np np np [BRANDTMAINZ1998] 20 oui/non 72 % 100 % 100 % 71 % [CHUNG1999] 54 non 94 % 95 % np np 222 (global) oui/non 75 % 90 % 88 % 79 % 166 (iode négatif)* non 85 % 90 % 81 % 93 % [WANG1999] 37 non 67-71 %* 0-81 %* 40-92 %* 0-93 %* [CONTI1999] 30 oui/non 100 % np np np [YEO2001] 22 non 80 % 83 % 90% 69% [HELAL2001] 37 non 76% 3 faux positifs† np np [GRUNWALD1999] *valeurs données pour des sous-groupe de patients ; †ganglions cervicaux inflammatoires ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; np : non précisé. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 215 16.3.2.3. Conclusion Malgré l’hétérogénéité des données publiées dans la littérature, l’introduction de la TEP-FDG apparaît comme un progrès sensible dans l’imagerie des CTD, permettant pour la première fois la visualisation de sites tumoraux de petite taille avec une spécificité acceptable, alors que l’iode-131 se trouve en défaut. 16.3.2.4. Confrontation Les nouvelles données retrouvées sont cohérentes avec les données présentées dans le document initial et ne modifient pas la classification en Standards, Options et Recommandations, ni les niveaux de preuve existants. La TEP-FDG reste un standard en cas de suspicion de maladie résiduelle ou de rechute chaque fois que les données de l’imagerie conventionnelle (incluant l’iode radioactif) sont insuffisantes pour définir la stratégie thérapeutique (niveau de preuve B2). Les nouvelles données disponibles concernant les cancers thyroïdiens à cellules de Hurthle (forme rare de cancer thyroïdien) ne sont pas suffisantes pour établir une indication spécifique de l’examen TEP-FDG pour ces patients. SOR : détection des métastases ganglionnaires des rechutes et des métastases à distance Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG pour la détection des métastases ganglionnaires des rechutes et des métastases à distance des cancers thyroïdiens différenciés Standard La TEP-FDG est indiquée en cas de suspicion de maladie résiduelle ou de rechute des cancers thyroïdiens différenciés, chaque fois que les données de l’imagerie conventionnelle (incluant l’iode radioactif) sont insuffisantes et que des indications utiles pour un complément thérapeutique (généralement chirurgie) sont attendues de l’examen (niveau de preuve B2). Recommandations La poursuite d’études cliniques est recommandée pour préciser les points suivants : • la valeur diagnostique de la TEP-FDG comparée à celle du dosage de thyroglobuline (accord d’experts) ; • l’influence du taux de TSH endogène ou de l’administration de rhTSH sur la détection des sites tumoraux (accord d’experts). 16.4. Cancers médullaires de la thyroïde 16.4.1. Document initial 2002 Le cancer médullaire de la thyroïde (CMT) est une pathologie rare ; son évolution est souvent lente, avec parfois des phases de relative quiescence de la maladie. Le diagnostic de maladie résiduelle ou de rechute bénéficie du dosage sérique de calcitonine. La calcitonine est un marqueur très spécifique et très sensible, ce qui fait que le diagnostic “ biologique ” de la maladie est très Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 216 fréquemment en avance de plusieurs mois ou années par rapport au diagnostic clinique et à la localisation des sites tumoraux par l’imagerie médicale. Une rémission complète, définie par un taux de calcitonine indétectable, n’est que très rarement obtenue en seconde intention, par un traitement chirurgical complémentaire : ceci peut être dû soit à une insuffisance de précision des moyens permettant de localiser une maladie résiduelle potentiellement curable par la chirurgie, soit à un essaimage microscopique diffus très précoce de la maladie chez certains patients. Plusieurs auteurs se sont donc intéressés à l’apport de la TEP dans cette pathologie. Le caractère très lentement évolutif de la maladie (sites tumoraux exprimant peu l’hyperconsommation de glucose) est probablement à l’origine de résultats faux négatifs. Dans une étude sur 20 patients, Adams et al. ont corrélé la positivité de la TEP à l’agressivité et à la vitesse d’évolution de la maladie [ADAMS1998]. Une étude portant sur 20 patients a retrouvé une sensibilité de la TEP de 76 % pour la détection de sites tumoraux de CMT. Cette série n’incluait toutefois que 2 patients ayant un taux de calcitonine élevé associé à la négativité de l’ensemble des examens d’imagerie conventionnelle [BRANDTMAINZ2000]. En 2001, Diehl et al. ont rapporté des résultats chez 85 patients dans une étude multicentrique (8 centres). Quatre-vingt-deux patients ont été explorés par la TEP après chirurgie initiale (thyroïdectomie) avec une sensibilité de détection de 68 %. Dans un sous-groupe de 55 patients ayant bénéficié d’une chirurgie postérieurement à la TEP-FDG, la sensibilité de cette modalité a été de 78 % et la spécificité de 79 %. La TEP a néanmoins montré des performances supérieures à celles de toutes les autres modalités d’imagerie utilisées chez ces patients [DIEHL2001]. Une étude plus récente a porté sur 40 patients avec un taux résiduel élevé de calcitonine après chirurgie initiale d’un CMT [SZAKALL2002]. La TEP-FDG a détecté un plus grand nombre de sites tumoraux que l’imagerie conventionnelle dans les régions cervico-médiastinales, avec un résultat inverse au niveau hépatique et pulmonaire. Seuls 10 patients ont bénéficié d’un contrôle cytologique ou histologique au niveau ganglionnaire cervical ou médiastinal. Les prélèvements veineux étagés avec dosages sélectifs de calcitonine peuvent apporter des indications précieuses sur la région où se situe le site tumoral responsable de la production de la calcitonine [FRANKRAUE1992] [ABDELMOUMENE1994]. Il paraît donc logique de comparer les données fournies par ces deux approches, et d’évaluer le bénéfice pour les patients. 16.4.2. Mise à jour Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. 16.4.3. Conclusion Les données de la littérature sont partielles et insuffisantes pour valider l’utilisation systématique de la TEP dans les CMT. Des progrès pourraient également venir de l’introduction en TEP de nouvelles molécules, plus spécifiques que le FDG des tumeurs neuroendocrines : des résultats préliminaires intéressants ont été rapportés chez 11 patients par Hoegerle et al. qui ont utilisé la dihydroxyphenylalanine (DOPA) marquée au fluor-18 [HOEGERLE2001]. Les données actuelles sont insuffisantes pour valider l’utilisation systématique de la TEP dans les cancers médullaires de la thyroïde. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 217 16.4.4. Confrontation En l’absence de nouvelles données, les Standards, Options et Recommandations établis dans le document initial et les niveaux de preuve associés ne sont pas modifiés. SOR : cancers médullaires de la thyroïde Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans la prise en charge des patients atteints d’un cancer médullaire de la thyroïde Standard Pas de standard. Option En cas d’indication d’une nouvelle intervention chirurgicale pour maladie persistante ou rechute d’un CMT, la TEP-FDG peut être incluse dans le bilan préopératoire (niveau de preuve B2). Recommandation La poursuite de l’étude du rôle de la TEP-FDG dans la prise en charge des CMT en conjonction avec les autres approches diagnostiques est recommandée (accord d’experts). Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 218 17. Cancers de site primitif inconnu 17.1. Introduction La TEP-FDG a fait la preuve de son intérêt dans le cadre de bilan d’extension, du suivi et de l’évaluation des masses résiduelles de diverses affections malignes. L’intensité de la captation tumorale du FDG, qui traduit une activité métabolique intense, pourrait également constituer un élément pronostique [VANSTEENKISTE1999]. Les études ayant évalué l’indication de la TEP-FDG dans le cas des cancers de site primitif inconnu (CAPI) sont beaucoup moins nombreuses que pour d’autres indications. La majorité des travaux publiés sur ce sujet se caractérisent par une forte prévalence des cas d’adénopathies cervicales métastatiques de cancers épidermoïdes sans site primitif connu. Les autres formes de présentation clinique des CAPI sont beaucoup moins fréquemment étudiées, ceci réduit donc la valeur des conclusions bibliographiques [KOLE1998A]. Il semble que c’est dans le cas d’adénopathies cervicales en rapport avec une néoplasie épidermoïde des voies aérodigestives supérieures (chapitre 11. Cancers des voies aérodigestives supérieures) que cet examen est le plus performant. L’utilité clinique reste cependant à démontrer [BOHUSLAVIZKI2000]. La place de la TEP-FDG dans les autres présentations cliniques des cancers de site primitif inconnu est également discutée dans les SOR pour la prise en charge des patients porteurs de carcinome de site primitif inconnu disponible sur le site internet des SOR (http://www.fnclcc.fr). 17.2. Résultats de la recherche bibliographique 17.2.1. Document initial 2002 La recherche bibliographique a été conduite dans la base de données Medline® de 1991 à novembre 2001, selon l’équation de recherche présentée en annexe (Annexe 2. Stratégie de recherche bibliographique. Cette recherche a retrouvé 23 références. La méthodologie de la recherche bibliographique et les critères de sélection des publications sont présentés dans les chapitres 5.1. Stratégies de recherche bibliographique et 5.3. Critères de sélection au début du rapport. Un seul article a été retenu pour cette analyse, en plus des 9 articles concernant les cancers ORL et présentés dans le chapitre 11. Cancers des voies aérodigestives supérieures [KOLE1998A]. 17.2.2. Mise à jour 2003 Deux nouvelles études ont été retrouvées dans le cadre de la mise à jour 2003 [REGELINK2002] [RADES2001]. L’une de ces références a concerné des patients porteurs de métastases cervicales sans cancer de site primitif connu et est détaillée dans le chapitre sur le cancer des voies aérodigestives supérieures [REGELINK2002] (chapitre 17. Cancers de site primitif inconnu). 17.3. Analyse de la littérature 17.3.2. Document initial 2002 L’étude de Kole et al. n’a comporté qu’un faible nombre de patients (n = 29). Parmi eux, 11 patients présentaient des métastases ganglionnaires cervicales de cancers épidermoïdes, ce qui ne correspond pas à la définition de cancers de site primitif inconnu [KOLE1998A]. Cette étude a confirmé la grande sensibilité de la TEP-FDG puisque toutes les métastases identifiées par imagerie conventionnelle ont été retrouvées (à Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 219 l’exception des micrométastases). L’examen a également détecté de nouveaux sites métastatiques. En ce qui concerne la mise en évidence du site tumoral primitif, les performances de la TEP-FDG ont été médiocres (7 patients sur 29) et peu supérieures à la surveillance (3 patients sur 29). Parmi les 7 patients chez qui le site primitif a été mis en évidence par TEP-FDG, 4 présentaient des métastases ganglionnaires cervicales. Enfin, dans cette étude, la mise en évidence du site tumoral primitif n’a pas entraîné de modification de prise en charge ou de survie des patients. 17.3.2. Mise à jour 2003 Dans une nouvelle étude prospective, 42 patients porteurs de métastases ganglionnaires (34 patients) ou viscérales (8 patients) sans cancer de site primitif connu, ont bénéficié d’un examen TEP-FDG après que les investigations par les techniques conventionnelles aient échoué pour détecter le site cancéreux primitif [RADES2001]. La TEP a permis de détecter 43 % des sites primitifs jusqu’alors inconnus et a influencé la stratégie thérapeutique dans 69 % des cas. 17.4. Conclusion Les données disponibles dans la littérature sont insuffisantes pour conclure sur les performances de l’examen TEP-FDG dans la prise en charge des cancers de site primitif inconnu. Il est donc recommandé de poursuivre cette évaluation dans cette indication. La réflexion doit être intégrée dans la stratégie de prise en charge de cette pathologie, dont le pronostic est très péjoratif. 17.5. Confrontation Les nouvelles données retrouvées ne sont pas cohérentes avec les données présentées dans le document initial puisqu’elles semblent montrer l’intérêt de l’examen TEP pour la détection du site primitif. Cependant, ces nouvelles données restent insuffisantes (1 seule série de 42 patients) pour établir de nouveaux Standards, Options et Recommandations relatifs à l’utilisation de la TEP-FDG dans cette indication. L’intérêt de la TEPFDG pour identifier le site primitif chez les patients atteints d’un CAPI doit être confirmé dans le cadre de protocoles évalués (niveau de preuve C). Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 220 SOR : cancers de site primitif inconnu Standards, Options et Recommandations Place de la TEP-FDG dans la prise en charge des patients atteints d’un cancer de site primitif inconnu Standard Pas de standard. Option La TEP-FDG peut être indiquée dans la recherche de tumeur primitive en cas d’adénopathie métastatique cervicale sans cancer primitif connu (niveau de preuve C). Indication à confirmer dans le cadre de protocoles évalués La TEP-FDG peut être utilisée pour l’identification du site primitif chez les patients atteints d’un CAPI sans adénopathie cervicale dans le cadre de protocoles évalués (niveau de preuve C). Recommandation Des études complémentaires et méthodologiquement adaptées sont recommandées pour préciser la place de cet examen dans cette indication (accord d’experts). Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 221 Annexe 1. Groupe de travail et contributeurs du rapport original Groupe de travail Comité de rédaction P. Bourguet, Médecin nucléaire, Centre Eugène Marquis, Rennes (coordonnateur) M.P. Blanc-Vincent, Pharmacien, FNCLCC, Paris (méthodologiste) A. Boneu, Médecin nucléaire, Institut Claudius Régaud, Toulouse L. Bosquet, FNCLCC, Paris (méthodologiste adjoint) B. Chauffert, Oncologue médical, Centre Georges-François Leclerc, Dijon C. Corone, Médecin nucléaire, Centre René Huguenin, Saint-Cloud F. Courbon, Médecin nucléaire, Institut Claudius Régaud, Toulouse A. Devillers, Médecin nucléaire, Centre Eugène Marquis, Rennes H. Foehrenbach, Médecin nucléaire, Hôpital d’Instruction des Armées du Val de Grâce, Paris J.D. Lumbroso, Médecin nucléaire, Institut Gustave Roussy, Villejuif P. Maszelin, Médecin nucléaire, Hôpital d’Instruction des Armées du Val de Grâce, Paris F. Montravers, Médecin nucléaire, Hôpital Tenon, Paris J.L. Moretti, Médecin nucléaire, Hôpital Avicenne, Bobigny J.N. Talbot, Médecin nucléaire, Hôpital Tenon, Paris Comité associé M.F. Avril, Dermatologue, Institut Gustave Roussy, Villejuif A. Banal, Chirurgien ORL, Centre René Huguenin, Saint-Cloud M. Bey-Boeglin, Endocrinologue, Cabinet du Docteur Fargeon, Varenne Saint-Hilaire F. Bonichon, Médecin nucléaire, Intitut Bergonié, Bordeaux R. Bugat, Oncologue médical, Institut Claudius Régaud, Toulouse B.N. Bui, Oncologue médical, Institut Bergonié, Bordeaux P. Cherel, Radiodiagnosticien, Centre René Huguenin, Saint-Cloud C. Chevreau, Oncologue médical, Institut Claudius Régaud, Toulouse B. Fervers, Oncologue médical, FNCLCC, Paris (directeur adjoint des SOR) J.L. Floiras, Radiothérapeute, Centre René Huguenin, Saint-Cloud R. Fournier, Urologue, Hôpital d’Instruction des armées Sainte-Anne, Toulon F. Goldwasser, Oncologue médical, Hôpital Paul Brousse, Villejuif A. Goupil, Oncologue médical, Centre René Huguenin, Saint-Cloud D. Grahek, Médecin nucléaire, Hôpital Tenon, Paris S. Guillo, Documentaliste, FNCLCC, Paris O.B. Helal, Médecin nucléaire, Hôpital Antoine Béclère, Clamart A. Houlgatte, Urologue, Hôpital d’Instruction des Armées du Val de Grâce, Paris J. Lacau St Guily, Chirurgien ORL, Hôpital Tenon, Paris T. Lamy de la Chapelle, Hématologue, CHU Pontachaillou, Rennes A. Pecking, Médecin nucléaire, Centre René Huguenin, Saint-Cloud S. Périé, Chirurgien ORL, Hôpital Tenon, Paris F. Reboul, Radiothérapeute, Clinique Sainte-Catherine, Avignon C. Théodore, Oncologue, Institut Gustave Roussy, Villejuif H. Tilly, Hématologue, Centre Henri Becquerel, Rouen F. Vaylet, Pneumologue, Hôpital Percy, Clamart P. Véra, Médecin nucléaire, Centre Henri Becquerel, Rouen Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 222 Contributeurs Date de la relecture : janvier 2002 C. Allavena, Radiothérapeute, Centre Sainte-Catherine de Sienne, Nantes C. Aractingi, Dermatologue, Hôpital Tenon, Paris R. Arriagada, Radiothérapeute, IRAM, Santiago (Chili) J.M. Bachaud, Radiothérapeute, Institut Claudius Régaud, Toulouse J.P. Basuyau, Oncobiologiste, Centre Henri Becquerel, Rouen V. Beckendorf, Radiothérapeute, Centre Alexis Vautrin, Vandoeuvre-lès-Nancy A. Bertrand, Médecin nucléaire, CHU Brabois, Vandoeuvre-lès-Nancy J.Y. Blay, Oncologue médical, Centre Léon Bérard, Lyon A. Botton, Radiothérapeute, Clinique Sainte Marie, Pontoise A. Brémond, Gynécologie obstétrique, Centre Régional Léon Bérard, Lyon P. Brunotte, Médecin nucléaire, Centre Georges-François Leclerc, Dijon B. Buecher, Gastro-entérologue, CHU Nantes, Nantes M.F. Carette, Radiologue, Hôpital Tenon, Paris F. Chomy, Oncologue médical, Institut Bergonié, Bordeaux C. Chouaid, Pneumologue, Hôpital Saint Antoine, Paris B. Coiffier, Hématologue, Centre Hospitalier Lyon Sud, Pierre-Bénite P. Colombat, Hématologue, CHU Bretonneau, Tours T. Conroy, Oncologue médical, Centre Alexis vautrin, Vandoeuvre-lès-Nancy M. Dahan, Chirurgien, CHU Purpan, Toulouse O. De Dreuille, Médecine nucléaire, Hôpital d’Instrusction des Armées du Val de Grace, Paris D. Delbeke, Médecin nucléaire, Vanderbilt University Medical Center, Nashville (Tennessee, USA) J. Delgado, Centre d’imagerie radio-isotopique, La Rochelle F. Demard, Chirurgien ORL, Centre Antoine Lacassagne, Nice M.H. Dilhuydy, Radiologue, Institut Bergonié, Bordeaux B. Dupas, Radiologue, CHU Hôtel-Dieu, Nantes N. Eche, Oncobiologiste, Institut Claudius Régaud, Toulouse V. Edeline, Médecin nucléaire, Institut Curie, Paris D. Elias, Chirurgien, Institut Gustave Roussy, Villejuif S. Evrard, Chirurgien, Institut Bergonié, Bordeaux P.L. Etienne, Oncologue médical, Clinique Armoricaine, Saint-Brieuc E. François, Oncologue médical, centre Antoine Lacassagne, Nice G. Frija, Radiologue, Société française de radiologie et imagerie médicales, Paris G. Ganem, Radiothérapeute, Centre Jean Bernard, Le Mans J.P. Gérard, Oncologue radiothérapeute, Centre Antoine Lacassagne, Nice F. Giammarile, Médecin nucléaire, Centre Léon Bérard, Lyon J. Giron, Radiologue, CHU Purpan, Toulouse G. Goerres, Médecine nucléaire, Klink und Poliklinik für Nuklearmedizein UniversitätsSpital, Zürich (Suisse) S. Goldman, Médecin nucléaire, Hôpital Erasme, Bruxelles (Belgique) P. Grenier, Radiologue, Hôpital Pitié Salpetrière, Paris J.J. Grob, Dermatologue, Hôpital La Timone, Marseille B. Guilloneau, Urologue, Institut Mutualiste Montsouris, Paris M. Janier, Médecine nucléaire, Hôpital Edouard Herriot, Lyon D. Jeanbourquin, Radiologue, hôpital Percy, Clamart G. Jérusalem, Oncologue médical, CHU, Liège (Belgique) B. Lambert, Médecin nucléaire, Clinique Bordeaux Nord, Bordeaux P. Lasser, Chirurgien, Institut Gustave Roussy, Villejuif H. Lauche, Radiothérapeute, Clinique de Clémentville, Montpellier R. Lavayssière, Radiologue, Centre d’imagie Paris-Nord, Sarcelles F. Lazorthes, Chirurgien, CHU, Toulouse P. Lederlin, Hématologue, CHU Brabois, Vandoeuvre-lès-Nancy T. Leludec, Directeur coordinateur, Hospices Civils de Lyon, Lyon Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 223 H. Lena, Pneumologue, CHU, Rennes A. Lortholary, Oncologue médical, Centre Paul Papin, Angers J.P. Lotz, Oncologue médical, hôpital Tenon, Paris F. Marchal, Chirurgien, Centre Alexis Vautrin, Vandoeuvre-lès-Nancy X. Marchandise, Médecin nucléaire, CHU, Lille P. Martin, Radiothérapeute, Centre Bourgogne, Lille Y. Martinet, Pneumologue, CHU Brabois, Vandoeuvre-lès-Nancy M. Marty, Direction de la recherche thérapeutique, Institut Gustave Roussy, Villejuif J. Maublant, Médecin nucléaire, Centre Jean Perrin, Clermont-Ferrand Y. Merrouche, Oncologue médical, CHU, Saint-Étienne J.P. Muratet, Médecin nucléaire, Centre Jean Bernard, Le Mans H. Orfeuvre, Oncologue médical, Centre hospitalier Fleyriat, Bourg-en-Bresse P. Paulus, Médecin nucléaire, CHR La Citadelle, Liège (Belgique) S. Petit, Médecine nucléaire, Centre Bourgogne, Lille M. Perol, Pneumologue, Hôpital de la Croix Rousse, Lyon T. Philip, Pédiatre, Centre régional Léon Bérard, Lyon M.F. Pichon, Oncobiologiste, Centre René Huguenin, Saint-Cloud J.D. Rain, Médecin Nucléaire, Hôpital Saint Louis, Paris J.C. Rambaud, Gastro-entérologue, Hôpital Lariboisière, Paris J.L. Raoul, Oncologue médical, Centre Eugène Marquis, Rennes R. Regal, Radiothérapeute, Clinique de Clémentville, Montpellier B. Roullet, Radiothérapeute, Centre Eugène Marquis, Rennes N. Rouverand, Radiothérapeute, Clinique de la Louvière, Lille H. Rubie, Pédiatre, CHU Purpan, Toulouse M. Schlumberger, Médecin nucléaire, Institut Gustave Roussy, Villejuif P. Solal-Celigny, Hématologue, Centre d’oncothérapie et hématologie, Le Mans D. Spaeth, Oncologue médical, Centre Alexis vautrin, Vandoeuvre-lès-Nancy J. Stines, Radiologue, Centre Alexis Vautrin, Nancy G. Storme, Représentant de l’OECI, Bruxelles (Belgique) E. Tiret, Chirurgien, Hôpital Saint-Antoine, Paris A. Villers, Urologue, Hôpital Huriez, Lille J.J. Voigt, Pathologiste, Institut Claudius Régaud, Toulouse Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 224 Annexe 2. Stratégie de recherche bibliographique A2.1. Équations de recherche utilisées pour l’élaboration du document initial 2002 Cancers bronchopulmonaires et pleuraux : interrogation de la base de données Medline® (Ovid) 1. case report/ 2. fludeoxyglucose f 18/ 3. (ae or du or di or ri).fs. 4. (ae or du or di or ri).xs. 5. fdg.tw. 6. follow-up studies/ 7. surveillance.tw. 8. exp diagnosis/ 9. neoplasm recurrence, local/ 10. neoplasm, residual/ 11. exp neoplasm invasiveness/ 12. 3 or 4 or 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 13. 18fdg.tw. 14. deoxyglucose/aa 15. fluo$.tw. 16. fluorine radioisotopes/ 17. 15 or 16 18. 14 and 17 19. 63503-12-8.rn. 20. 2 or 5 or 13 or 18 or 19 21. 12 and 20 22. limit 21 to (english or french) 23. limit 22 to human 24. limit 23 to (editorial or letter or news) 25. 23 not (1 or 24) 26. exp lung neoplasms/ 27. carcinoma, non-small-cell lung/ 28. exp bronchial neoplasms/ 29. exp pleural neoplasms/ 30. thoracic neoplasms/ 31. mediastinal neoplasms/ 32. or/26-31 33. 25 and 32 Mélanomes cutanés et oculaires : interrogation de la base de données Medline® (Ovid) 1. case report/ 2. fludeoxyglucose f 18/ 3. (ae or du or di or ri).fs. 4. (ae or du or di or ri).xs. 5. fdg.tw. 6. follow-up studies/ 7. surveillance.tw. 8. exp diagnosis/ 9. neoplasm recurrence, local/ Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 225 10. neoplasm, residual/ 11. exp neoplasm invasiveness/ 12. 3 or 4 or 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 13. 18fdg.tw. 14. deoxyglucose/aa 15. fluo$.tw. 16. fluorine radioisotopes/ 17. 15 or 16 18. 14 and 17 19.. 63503-12-8.rn. 20. 2 or 5 or 13 or 18 or 19 21. 12 and 20 22. limit 21 to (english or french) 23. limit 22 to human 24. limit 23 to (editorial or letter or news) 25. 23 not (1 or 24) 26. exp MELANOMA/ 27. exp skin neoplasms/ 28. carcinoma, merkel cell/ 29. 26 or 27 or 28 30. 25 and 29 Cancers du sein, de l’ovaire et de l’utérus : interrogation de la base de données Medline® (Ovid) 1. case report/ 2. fludeoxyglucose f 18/ 3. (ae or du or di or ri).fs. 4. (ae or du or di or ri).xs. 5. fdg.tw. 6. follow-up studies/ 7. surveillance.tw. 8. exp diagnosis/ 9. neoplasm recurrence, local/ 10. neoplasm, residual/ 11. exp neoplasm invasiveness/ 12. 3 or 4 or 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 13. 18fdg.tw. 14. deoxyglucose/aa 15. fluo$.tw. 16. fluorine radioisotopes/ 17. 15 or 16 18. 14 and 17 19.. 63503-12-8.rn. 20. 2 or 5 or 13 or 18 or 19 21. 12 and 20 22. limit 21 to (english or french) 23. limit 22 to human 24. limit 23 to (editorial or letter or news) 25. 23 not (1 or 24) 26. exp breast neoplasms/ 27. exp ovarian neoplasms/ 28. exp uterine neoplasms/ 29. 26 or 27 or 28 Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 226 30. 25 and 29 Cancers digestifs : interrogation de la base de données Medline® (Ovid) 1. case report/ 2. fludeoxyglucose f 18/ 3. (ae or du or di or ri).fs. 4. (ae or du or di or ri).xs. 5. fdg.tw. 6. follow-up studies/ 7. surveillance.tw. 8. exp diagnosis/ 9. neoplasm recurrence, local/ 10. neoplasm, residual/ 11. exp neoplasm invasiveness/ 12. 3 or 4 or 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 13. 18fdg.tw. 14. deoxyglucose/aa 15. fluo$.tw. 16. fluorine radioisotopes/ 17. 15 or 16 18. 14 and 17 19.. 63503-12-8.rn. 20. 2 or 5 or 13 or 18 or 19 21. 12 and 20 22. limit 21 to (english or french) 23. limit 22 to human 24. limit 23 to (editorial or letter or news) 25. 23 not (1 or 24) 26. exp digestive system neoplasms/ 27. exp neuroendocrine tumors/ 28. exp digestive system/ 29. exp digestive system diseases/ 30. liver.tw. 31. abdominal.tw. 32. 28 or 29 or 30 or 31 33. 27 and 32 34. 26 or 33 35. 25 and 34 Cancers des VADS : interrogation de la base de données Medline® (Ovid) 1. case report/ 2. fludeoxyglucose f 18/ 3. (ae or du or di or ri).fs. 4. (ae or du or di or ri).xs. 5. fdg.tw. 6. follow-up studies/ 7. surveillance.tw. 8. exp diagnosis/ 9. neoplasm recurrence, local/ 10. neoplasm, residual/ 11. exp neoplasm invasiveness/ Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 227 12. 3 or 4 or 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 13. 18fdg.tw. 14. deoxyglucose/aa 15. fluo$.tw. 16. fluorine radioisotopes/ 17. 15 or 16 18. 14 and 17 19.. 63503-12-8.rn. 20. 2 or 5 or 13 or 18 or 19 21. 12 and 20 22. limit 21 to (english or french) 23. limit 22 to human 24. limit 23 to (editorial or letter or news) 25. 23 not (1 or 24) 26. exp "head and neck neoplasms"/ 27. esophageal neoplasms/ 28. exp thyroid neoplasms/ 29. 26 not (27 or 28) 30. 25 and 29 Cancers urologiques : interrogation de la base de données Medline® (Ovid) 1. case report/ 2. fludeoxyglucose f 18/ 3. (ae or du or di or ri).fs. 4. (ae or du or di or ri).xs. 5. fdg.tw. 6. follow-up studies/ 7. surveillance.tw. 8. exp diagnosis/ 9. neoplasm recurrence, local/ 10. neoplasm, residual/ 11. exp neoplasm invasiveness/ 12. 3 or 4 or 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 13. 18fdg.tw. 14. deoxyglucose/aa 15. fluo$.tw. 16. fluorine radioisotopes/ 17. 15 or 16 18. 14 and 17 19.. 63503-12-8.rn. 20. 2 or 5 or 13 or 18 or 19 21. 12 and 20 22. limit 21 to (english or french) 23. limit 22 to human 24. limit 23 to (editorial or letter or news) 25. 23 not (1 or 24) 26. exp urologic neoplasms/ 27. prostatic neoplasms/ 28. testicular neoplasms/ 29. exp germinoma/ 30. (germ cell and (tumor$1 or cancer$1 or neoplasms$1)).tw. 31. germinoma.tw. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 228 32. teratoma/ 33. or/26-32 34. 25 and 33 MH et LNH : interrogation de la base de données Medline® (Ovid) 1. case report/ 2. fludeoxyglucose f 18/ 3. (ae or du or di or ri).fs. 4. (ae or du or di or ri).xs. 5. fdg.tw. 6. follow-up studies/ 7. surveillance.tw. 8. exp diagnosis/ 9. neoplasm recurrence, local/ 10. neoplasm, residual/ 11. exp neoplasm invasiveness/ 12. 3 or 4 or 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 13. 18fdg.tw. 14. deoxyglucose/aa 15. fluo$.tw. 16. fluorine radioisotopes/ 17. 15 or 16 18. 14 and 17 19.. 63503-12-8.rn. 20. 2 or 5 or 13 or 18 or 19 21. 12 and 20 22. limit 21 to (english or french) 23. limit 22 to human 24. limit 23 to (editorial or letter or news) 25. 23 not (1 or 24) 26. exp lymphoma/ 27. exp leukemia/ 28. exp hematologic neoplasms/ 29. 26 or 27 or 28 30. 29 and 25 Sarcomes : interrogation de la base de données Medline® (Ovid) 1. case report/ 2. fludeoxyglucose f 18/ 3. (ae or du or di or ri).fs. 4. (ae or du or di or ri).xs. 5. fdg.tw. 6. follow-up studies/ 7. surveillance.tw. 8. exp diagnosis/ 9. neoplasm recurrence, local/ 10. neoplasm, residual/ 11. exp neoplasm invasiveness/ 12. 3 or 4 or 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 13. 18fdg.tw. 14. deoxyglucose/aa Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 229 15. fluo$.tw. 16. fluorine radioisotopes/ 17. 15 or 16 18. 14 and 17 19.. 63503-12-8.rn. 20. 2 or 5 or 13 or 18 or 19 21. 12 and 20 22. limit 21 to (english or french) 23. limit 22 to human 24. limit 23 to (editorial or letter or news) 25. 23 not (1 or 24) 26. exp SARCOMA/ 27. 25 and 26 Cancers de la thyroïde : interrogation de la base de données Medline® (Ovid) 1. case report/ 2. fludeoxyglucose f 18/ 3. (ae or du or di or ri).fs. 4. (ae or du or di or ri).xs. 5. fdg.tw. 6. follow-up studies/ 7. surveillance.tw. 8. exp diagnosis/ 9. neoplasm recurrence, local/ 10. neoplasm, residual/ 11. exp neoplasm invasiveness/ 12. 3 or 4 or 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 13. 18fdg.tw. 14. deoxyglucose/aa 15. fluo$.tw. 16. fluorine radioisotopes/ 17. 15 or 16 18. 14 and 17 19.. 63503-12-8.rn. 20. 2 or 5 or 13 or 18 or 19 21. 12 and 20 22. limit 21 to (english or french) 23. limit 22 to human 24. limit 23 to (editorial or letter or news) 25. 23 not (1 or 24) 26. exp endocrine gland neoplasms/ 27. testicular neoplasms/ 28. exp ovarian neoplasms/ 29. 26 not (27 or 28) 30. 25 and 29 Cancers de site primitif inconnu : interrogation de la base de données Medline® (Ovid) 1. case report/ 2. fludeoxyglucose f 18/ 3. (ae or du or di or ri).fs. 4. (ae or du or di or ri).xs. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 230 5. fdg.tw. 6. follow-up studies/ 7. surveillance.tw. 8. exp diagnosis/ 9. neoplasm recurrence, local/ 10. neoplasm, residual/ 11. exp neoplasm invasiveness/ 12. 3 or 4 or 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 13. 18fdg.tw. 14. deoxyglucose/aa 15. fluo$.tw. 16. fluorine radioisotopes/ 17. 15 or 16 18. 14 and 17 19.. 63503-12-8.rn. 20. 2 or 5 or 13 or 18 or 19 21. 12 and 20 22. limit 21 to (english or french) 23. limit 22 to human 24. limit 23 to (editorial or letter or news) 25. 23 not (1 or 24) 26. neoplasms, unknown primary/ 27. ((occult or unknown) and primary).mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] 28. 26 or 27 29. 25 and 28 A2.2. Équations de recherche utilisées pour la veille documentaire Interrogation de la base de données Medline® (Ovid) 1. fdg$.tw. 2. 18fdg.tw. 3. f-18$.tw. 4. exp deoxyglucose/ 5. deoxyglucose.tw. 6. deoxy-glucose.tw. 7. fludeoxyglucose.tw. 8. fluorodeoxyglucose.tw. 9. fluoro-2-deoxy-d-glucose.tw. 10. fluoro-d-glucose.tw. 11. fluorodeoxy-glucose.tw. 12. 63503-12-8.rn. 13. 18fluorodeoxyglucose.tw. 14. or/1-13 15. exp tomography, emission-computed/ 16. positron emission tomograph$.tw. 17. pet$.tw. 18. or/15-17 19. (editorial or letter or news).pt. 20. In Vitro/ 21. Case Report/ 22. or/19-21 23. (cancer$ or carcinoma$ or adenocarcinoma$).tw. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 231 24. exp neoplasms/ 25. 23 or 24 26. exp "sensitivity and specificity"/ 27. exp "diagnostic errors"/ 28. reproducibility of results/ 29. 26 or 27 or 28 30. CDET.tw. 31. coincidence.tw. 32. dual head.tw. 33. Gamma Cameras/ 34. spect.tw. 35. scintigraphy.tw. 36. or/30-35 37. 18 or 36 38. 14 and 37 and 25 39. 38 not 22 40. 39 and 29 41. limit 40 to (human and (english or french)) Interrogation de la base de données Embase® (Datastar) 1. Emission-Tomography#.de. 2. Neoplasm #.de. 3. (cancer$ or carcinoma$ or adenocarcinoma$).tw. 4. Fluorodeoxyglucose#.de. 5. Fluorodeoxyglucosz-F-18#.de. 6. Fdg$.tw. 7. 18fdg.tw. 8. Deoxy adj glucose 9. Deoxyglucose 10. Fludeoxyglucose 11. Fluorodeoxyglucose 12. Fluoro adj ‘2’ adj deoxy adj d ajd glucose 13. Fluoro adj d adj glucose 14. Fluorodeoxy adj glucose 15. 18fluorodeoxyglucose 16. 63503-12-8 17. 4 or 5 or 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14 or 15 or 16 18. Positron adj emission adj tomograph$ 19. Pet$ 20. CEDT 21. Coincidence 22. Dual adj head$ 23. spect 24. Scintigraphy 25. Scintillation-camera.de. 26. 1 or 18 or 19 or 20 or 21 or 22 or 23 or 24 or 25 27. (2 or 3) and 17 and 26 28. 27 year = 2003 29. 28 H=Y 30. LG= EN OR LG =FR 31. 29 and 30 32. Sensitivity-and-specificity.de. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 232 33. Roc-curve.de. 34. Diagnostic-value.de. 35. Diagnostic-error.de. 36. Observer-variation.de. 37. Reproducibility.de. 38. 32 or 33 or 34 or 35 or 36 or 37 39. 31 and 38 40. editorial.de. 41. case-report.de. 42. letter.de. 43. in-vitro-study #.de. 44. 40 or 41 or 42 or 43 45. 39 not 44 Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 233 A2.3. Sites internet consultés Ces sites internet d’Evidence based medicine ont été consultés en août 2002, novembre 2002, février 2003 et mai 2003 dans la cadre de la veille documentaire Tableau 53. Liste des sites internet consultés dans le cadre de la mise à jour 2003 Nom de l’orgnanisme Adresse URL ANAES Agence Nationale d’Accréditation et d’Évaluation en Santé ASCO guideline American Society of Clinical Oncology http://www.anaes.fr/ http://www.asco.org/ac/1,1003,_12-002138,00.asp? CCOHTA Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment CCOPGI Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative COIN Clinical Oncology International Network NGC National Guidelines Clearinghouse NHS HTA NICE National Institute for Clinical Evidence http://www.ccohta.ca/ http ://www.ccopebc.ca/ http ://www.rcr.ac.uk/oncoin.asp ?PageID=209 http ://www.guideline.gov/ http://www.hta.nhsweb.nhs.uk/ http://www.nice.org.uk/cat.asp?c=16422 SBU The swedish council on technology assessment in health care SIGN Scottish Intercollegiate Guidelines Network http://www.sbu.se/admin/index.asp http ://www.sign.ac.uk/guidelines/published/index.html Cochrane library http ://www.update-software.com/clibng/cliblogon.htm Thériaque http://www.theriaque.org/ Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 234 Annexe 3. Grille de lecture SOR des études diagnostiques adaptée pour la lecture critique des études sur la TEP-FDG en cancérologie A3.1. Sélection des études Tableau 54. Grille pour la sélection des études Référence de l’article : Questions Oui 1. L’utilisation du test est-elle décrite ? (pour le bilan diagnostique, d’extension, pour déceler les patients opérables…) 2. Y a-t-il, pour chaque patient, comparaison avec une technique de référence ? (imagerie, anapath...) pour définir l’état pathologique d’après la question posée (maladie, extension tumorale, opérabilité ?…) 3. L’état pathologique étudié est-il défini de façon précise ? 4. L’interprétation des examens TEP s’est-elle faite en aveugle ? 5. Le contexte d’utilisation de l’examen dans l’étude est-il précisé ? (type de structure de soins et/ou son type de recrutement) 6. La sélection des patients est-elle décrite ? 7. L’évaluation du test vous semble-t-elle globalement de qualité satisfaisante ? sinon, expliquez pourquoi : 8. S’agit-il d’une étude rétrospective ? 9. Y a-t-il une comparaison avec une autre méthode d’imagerie ? 10. Le résultat de l’examen modifie-t-il la prise en charge du patient ? 11. Le résultat de l’étude est-il à intégrer au texte et/ou aux tableaux du document SOR ? π OUI (voir page suivante) π NON, pourquoi ? Dans le cadre d’une mise à jour, les résultats de cette étude modifient-ils les SOR ? π NON π OUI, en quoi ? Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés Non Impossible à déterminer ou non applicable 235 A3.2. Extractions des données Tableau 55. Grille pour l’extraction des données des études sélectionnées Tableau à remplir si l’article semble pertinent à retenir pour le document SOR (Mettre NP si non précisé dans l’article) Référence de l’article : Impossible à déterminer ou non applicable Résultat Technique d’examen TEP Année ? : TEP/TEDC ? : Correction atténuation ? : Algorithme de reconstruction? : Quantification ? : Décrivez la technique de référence utilisée dans l’article pour la définition de l’état pathologique étudié L’analyse tient-elle compte de la quantification (SUV) Nombre total de patients Nombre de patients en rémission complète Nombre de vrais positifs (patients) Nombre de vrais négatifs (patients) Sensibilité / patient Spécificité /patient VPP / patient VPN / patient Précision / patient Sensibilité / lésion Spécificité / lésion VPP / lésion VPN / lésion Précision / lésion Valeur décisionnelle (% de patients avec bénéfice) Commentaires : Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés TEP : TEP : TEP : TEP : TEP : TEP : TEP : TEP : TEP : TEP : CT/IRM : CT/IRM : CT/IRM : CT/IRM : CT/IRM : CT/IRM : CT/IRM : CT/IRM : CT/IRM : CT/IRM : 236 Annexe 4. Définitions des critères de jugement diagnostiques Tableau 56. Tableau de contingence Maladie + (a + c) Maladie – (b + d) Signe ou test + (a + b) Vrai positif (a) Faux positif (b) a+b Signe ou test – (c + d) Faux négatif (c) Vrai négatif (d) c+d a+c b+d N=a+b+c+d Tableau 57. Définition des critères de jugement diagnostiques Paramètres Définitions d’après Grenier et al. [GRENIER1999] Vrais positifs Présence d’un signe ou résultat positif d’un test parmi les patients atteints de la maladie cherchée ou étudiée. Le taux de vrais positifs est la sensibilité. Faux positifs Présence d’un signe ou résultat positif d’un test parmi les sujets qui, au sein d’un groupe de sujets soumis à un examen clinique ou à un test diagnostique, ne sont pas atteints de la maladie cherchée. Le taux des faux positifs est le complément à 1 de la spécificité (1 – Sp). Absence d’un signe ou résultat négatif d’un test parmi les sujets qui, au sein d’un groupe de sujets soumis à un examen clinique ou à un test diagnostique, ne sont pas atteints de la maladie cherchée. Le taux de vrais négatifs est la spécificité. Vrais négatifs Faux négatifs Absence d’un signe ou résultat négatif d’un test parmi les patients atteints de la maladie cherchée ou étudiée. Le taux des faux négatifs est le complément à 1 de la sensibilité (1 – Se). Prévalence Probabilité a priori ou probabilité pré-test ou probabilité primaire de la maladie dans la population donnée. La probabilité primaire n’est dépendante d’aucun autre facteur : c’est une probabilité non conditionnelle. Sensibilité Taux de vrais positifs (présence d’un signe ou résultat positif du test) parmi les sujets atteints de la maladie. La sensibilité est une probabilité conditionnelle. Le calcul ne fait pas intervenir la notion de prévalence de la maladie. Se = a / a + c = taux des vrais positifs Spécificité Taux de vrais négatifs (absence d’un signe ou résultat négatif du test) parmi les sujets qui ne sont pas atteints de la maladie. La spécificité est une probabilité conditionnelle. Le calcul ne fait pas intervenir la notion de prévalence de la maladie. Sp = d / b + d = taux des vrais négatifs Probabilité qu’un patient qui présente le signe ou dont le résultat du test est positif soit réellement atteint de la maladie. La valeur prédictive positive est une probabilité conditionnelle. Le calcul impose de connaître la prévalence de la maladie. VPP = a / a + b Valeur prédictive positive Valeur prédictive négative Probabilité qu’un patient qui ne présente pas le signe ou dont le résultat du test est négatif soit réellement indemne de la maladie. La valeur prédictive négative est une probabilité conditionnelle. Le calcul impose de connaître la prévalence de la maladie. VPN = d / c + d Exactitude, efficacité diagnostique ou précision Taux de résultats exacts du test (vrais positifs et vrais négatifs) parmi tous les résultats. Exact = (a + d) / (a + b + c + d) Rapports de vraisemblance Le rapport de vraisemblance d’un signe ou du résultat d’un test est le rapport de la fréquence (vraisemblance) de ce signe ou de ce résultat respectivement parmi les patients atteints de la maladie et parmi les sujets non malades dont on cherche à les distinguer. Lorsque le signe ou le test est binaire, il comporte deux réponses possibles : le signe peut être présent ou absent, le test peut être positif ou négatif. Si le signe est présent ou le test est positif, le rapport est le rapport de vraisemblance positif (RV (+)) : RV (+) = Se / 1 – Sp = taux de vrais positifs / taux de faux positifs Si le signe est absent ou le test est négatif, le rapport est le rapport de vraisemblance négatif (RV (-)) : RV (-) = 1 - Se / Sp = taux de faux négatifd / taux de vrais négatifs. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 237 Annexe 5. Résultat du processus de revue A5.1. Document initial 2002 Quatre-vingt-deux experts ont répondu au questionnaire de relecture (dont 45 cliniciens, soit 55 %). La majorité des experts ont répondu à l’ensemble des questions. En réponse à la grille de lecture, 87 % des contributeurs ont déclaré que tout ou une grande partie des recommandations étaient applicables à leur pratique clinique, 96 % ont approuvé tout ou une grande partie des recommandations et 94 % étaient d’accord pour utiliser ces recommandations dans leur pratique clinique (en totalité ou en grande partie) (Tableau 58). Tableau 58. Résultats chiffrés du processus de revue du document initial 2002 Tout ou une grande partie des SOR Recommandations applicables pour la pratique clinique 87 % (62/71) Approbation des recommandations 96 % (71/74) Utilisation des recommandations pour la pratique clinique 94 % (98/72) « d’accord » ou « tout à fait d’accord » La méthodologie utilisée est clairement présentée 99 % (76/77) Les sujets controversés ont tous été rapportés 74 % (55/74) La synthèse des données scientifiques est claire 96 % (72/75) Le lien explicite entre les recommandations et les niveaux de preuve sur lesquels elles reposent est précisé 92 % (71/77) Les situations d’exception sont précisées 70 % (52/74) La présentation des Standards, Options et Recommandations est clairement structurée et sans ambiguïté 91 % (67/74) Il n’y a pas d’autres conclusions possibles 80 % (60/75) Les situations cliniques auxquelles s’appliquent les Standards, Options et Recommandations ont été suffisamment précisées 95 % (71/75) Les observations des experts sur ce document concernaient les points suivants : • Des références bibliographiques récentes ont été ajoutées. • Des données sur les seuils de détection de la TEP et sur la dosimétrie de [18F]-FDG ont été ajoutées dans l’introduction. • Sur la base des données de la littérature, la comparaison TEP versus TEDC a été ajoutée et les données techniques sur ces 2 appareillages ont été complétées. • Les Standards, Options et Recommandations ont été revus et formulés de manière plus explicite : les standards ont été reformulés sous forme d’indications et les options précisées en fonction des niveaux de preuve. Des indications “ à confirmer dans le cadre d’un protocole évalué ” ont été individualisées. • Un tableau synthétique des principales indications de la TEP a été ajouté au début du rapport. • Des données sur la relation entre les marqueurs tumoraux et l’exploration TEP-FDG ont été ajoutées dans les différents chapitres lorsque la littérature parue sur le sujet était suffisante. • Le chapitre 6.3. Biodistribution a été complété par un encadré sur [18F]-FDG et cerveau. • Les études médico-économiques ont été supprimées dans le document. En effet, l’intégration, sur la base d’un revue systématique, des données économiques dans ce SOR est limitée par deux phénomènes, d’une part le Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 238 faible nombre d’études médico-économiques publiées sur le sujet et d’autre part les problèmes que pose la transposabilité de leur résultats dans un contexte différent. Souvent, une analyse des coûts, spécifiques au contexte d’utilisation des recommandations est nécessaire. • Des imperfections et des imprécisions dans la formulation des idées et des concepts ont été signalées. La mise en forme a été améliorée en fonction des remarques émises. A5.2. Mise à jour 2003 Parmi les 168 relecteurs sollicités, 59 % exerçaient dans un établissement public, 15 % dans un établissement privé et 26 % dans un centre de lutte contre le cancer. Cinquante-et-un d’entre aux ont répondu (30 %) et tous ont rempli la grille d’évaluation. Les spécialités des praticiens sollicités dans le cadre de la relecture étaient nombreuses. Les contributeurs ayant répondu ont été principalement des oncologues radiothérapeute (25 %), des oncologues médicaux (20 %), des pneumologues (14 %) et des médecins nucléaires (10 %). Cinquante-sept pour cent d’entre eux provenaient du secteur public, 25 % des centres régionaux de lutte contre le cancer et 18 % du secteur privé. En réponse à la grille de lecture, 94 % des contributeurs ont déclaré que tout ou une grande partie des recommandations étaient applicables à leur pratique clinique, 98 % ont approuvé tout ou une grande partie des recommandations et 96 % étaient d’accord pour utiliser ces recommandations dans leur pratique clinique (en totalité ou en grande partie) (Tableau 59). Tableau 59. Résultats chiffrés du processus de revue de la mise à jour 2003 Tous En grande partie Certains Aucun Total Applicabilité des SOR 30 (60,0 %) 17 (34,0 %) 3 (6,0 %) 0 50 Approbation des SOR 34 (69,4 %) 14 (28,6 %) 1 (2,0 %) 0 49 Utilisation des SOR dans la pratique clinique 33 (66,0 %) 15 (30,0 %) 2 (4,0 %) 0 50 D’accord ou tout à fait d’accord Sans avis Pas d’accord ou absolument pas Total d’accord La méthodologie utilisée est clairement présentée 50 (98,0 %) 0 1 (2,0 %) 51 Les sujets controversés ont tous été rapportés 42 (84,0 %) 6 (12,0 %) 2 (4,0 %) 50 La synthèse des données scientifiques est claire 49 (98,0 %) 0 1 (2 %) 50 Le lien explicite entre les recommandations et les niveaux de preuve sur lesquels elles reposent est précisé 48 (94,1 %) 2 (3,9 %) 1 (2 %) 51 Les situations d’exception sont précisées 37 (74,0 %) 11 (22 %) 2 (4,0 %) 50 La présentation des Standards, Options et Recommandations est clairement structurée et sans ambiguïté 50 (98,0 %) 0 1 (2 %) 51 Il n’y a pas d’autres conclusions possibles 39 (76,5 %) 7 (13,7 %) 4 (7,8 %) 51 2 (3,9 %) 5 (9,8 %) 51 Les situations cliniques auxquelles s’appliquent les Standards, Options et Recommandations ont 44 (86,3 %) été suffisamment précisées Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 239 Tableau 60. Principaux commentaires issus de la relecture Principaux commentaires Prise en compte des commentaires Lisibilité et clarté du document Il y a des imperfections et des imprécisions dans la formulation des La qualité méthodologique des études a été décrite idées et des concepts. davantage. Les conclusions ont été mises en évidence. Les tableaux de résultats ont été homogénéisés. La mise en forme a été améliorée en fonction des remarques émises. Cancers bronchopulmonaires et pleuraux Études physiopathologiques : Un article important a été occulté concernant le FLT (Vesselle H et al., Clin cancer res 2002, 8:3315-3323). Nodules et masses : Les recommandations établies sont un peu différentes de celles apportées par la conférence de consensus américaine (Chest 2003, 123:89S-96S), notamment en ce qui concerne le niveau de preuve. Il serait préférable d’homogénéiser et le risque de faux positifs lisé à des nodules inflammatoires devrait être souligné. Cancers bronchiolo-alvéolaires (CBA) : Un article a été occulté (Yap CS et al., Eur J Nucl 2002, 29: 11661173). Comparaison à d’autres techniques : L’article de MacManus cité au dernier paragraphe a été depuis complété par une étude prospective de la même équipe portant sur 107 patients candidats inopérables et candidats à une radiothérapies « curative » MacManus MP et al., Cancer 2001, 92:886-895. Bilan d’extension et impact sur la conduite à tenir : Ajouter à la discussion l’étude de Kalff V et al., J Clin Oncol 2001, 19:111-118. Une autre étude multicentrique française a également été présentée sous forme de résumé et communication affichée au meeting de l’ASCO 2003 (actuellement soumise à publication) (Milleron B et al., J Clin Oncol 2003, 22:643 A2588). Bilan d’extension locorégionale et à distance : Une étude prospective récente concernant le bilan d'extension a montré la supériorité de la TEP intégrée à la TDM par rapport à la TDM seule, à la TEP seule et à la corrélation visuelle de la TEP et de la TDM dans la définition de la classification en stade du cancer bronchique non à petites cellules (Lardinoi et al. N engl J med 2003;348:2500-2507). Les niveaux de preuve établis sont différents de ceux établis dans la conférence de consensus américaine (Chest 2003; 123:147S156S). Optimisation des champs de radiothérapie : Le terme de champ de radiothérapie est un barbarisme, il est préférable de parler de "volumes traités". Cet article n’a pas été intégré car il concerne le FLT et non le FDG. Ce document ne s’intéresse qu’aux indications de la TEP au FDG. Ce commentaire n’a pas été pris en compte puisque l’objectif n’est pas d’être homogène avec la conférence de consensus américaine mais bien d’établir de recommandations pour l’utilisation de la TEP-FDG dans le cadre du contexte français. L’article de Yap et al. a été intégré. La conclusion a également été revue. L’article de Mac Manus et al. a été intégré. La conclusion a également été revue. L’article de Kalff et al. a été intégré. La conclusion a également été revue. L’étude de Milleron et al. n’a pas été retenue car elle n’a pas enocre fat l’objet d’une publication intégrale. Cette étude sera intégrée lors de la prochaine mise à jour. L’article de Lardinois et al. a été intégré. La conclusion a également été revue. Les niveaux de preuve n’ont pas été revus en regard de la conférence de consensus américaine puisque le système de gradation a été différent. Le terme « champ de radiothérapie » a été remplacé par « volumes irradiés ». L’article de Mah et al. a été intégré à l’analyse de la littérature. Les articles de Macmanus et al. et Weber et al. ont été Évaluation de la réponse thérapeutique : Un article concernant le rôle de la TEP dans la détermination du intégrés. GTV puis du PTV, devrait être ajouté (Mah K et al., Int J Radiation La conclusion et les recommandations ont également été revues. Oncology Biol Phys 2002, 52:339-350). Un autre article majeur concernant la valeur de la TEP pour L’article de Mah et al. a été ajouté dans le chapitre sur l’évaluation de la réponse après radiothérapie devrait également l’optimisation des volumes irradiés. être ajouté (Macmanus MP et al., J Clin Oncol 2003, 21:12851292) Une troisième étude récente devrait également être ajoutée concernant l’analyse de la réponse précoce à la chimiothérapie (Weber et al, JCO 2003, 21(14):2651-2657). L'intérêt de la TEPFDG pour le suivi thérapeutique, plus précisément pour l'évaluation de la réponse au traitement, est actuellement mieux précisé qu'il n'apparaît dans le texte. Cette indication devrait être considérée comme une option et semble au moins aussi Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 240 intéressante que la détermination des volumes cibles pour la radiothérapie externe. Utilisation de la TEP-FDG en cancérologie Rapport intégral - novembre 2003 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 241 Références bibliographiques [ANON1994] Impact of follow-up testing on survival and health-related quality of life in breast cancer patients. A multicenter randomized controlled trial. The GIVIO Investigators [Comment in: ACP J Club. 1994 NovDec;121(3):76-7]. JAMA 1994;271(20):1587-92. [AASSAR1999] AAssar OS, Fischbein NJ, Caputo GR, Kaplan MJ, Price DC, Singer MI et al. 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