les anémies en néphrologie

Les Anémies en néphrologie, les
pratiques actuelles : maniement des
EPO et Fer en 2015.
Dr F.Provôt CHRU Lille,
CHG Dunkerque
Centre de Mouscron
CHG Roubaix
CHRU Lille
CHG Boulogne
Clinique du Fort St Michel
Polyclinique de la Louvière
Clinique du Bois
CHG Douai
CHG Béthune
CHG Valenciennes
CHG Arras
Clinique Vauban
CHG Maubeuge
Clinique de Bois Bernard
CHG Cambrai
Clinique
Hautmont
Hôpital deFourmies
19 centres de PEC de l’IRC
Epidémiologie (2013)
Incidents:
• 801 pts, 196 cas/pmh (+ 8%)
• 68.8 ans
• 55% des patients ont une néphropathie soit diabétique soit
vasculaire
• 46% sont diabétiques
• 61% ont au moins une comorbidité cardiovasculaire
– 17% d’AOMI, 29% CAD, 27.6% ins. cardiaque
Prévalents
• 3391 patients dialysés (92.5% en HD vs 7.5% en DP), 68 ans
registre Nephronor 2011
Registre REIN 2009
Rein 2009: + 74% entre 2005 et 2009 des plus de 85 ans
Et dans le Ch’Nord
IRCT 2013
Et la survie?
Définition de l’anémie en IRC
Bilan étiologique avant ou face une
résistance aux ASE
Facteurs responsables de la résistance au traitement par l’érythropoïétine et de la variabilité
de l’hémoglobine
Comorbidité
Evènements intercurrents
Pratique médicale
Inflammation chronique*
Inflammation aiguë*
Modalité dialyse
Hyperparathyroïdisme II
Infection
Prélèvements sanguins
Statut en fer
Hospitalisation*
Qualité de dialyse
Dénutrition
Saignement
Hémodilution
Durée vie des GR
Hémolyse
Traitement
Désordres hématologiques
Erythroblastopénie
Anémie
Traitement
Gain de poids interdialytique
Deray et al, Nephrol Ther 2008
Voie d’administration*
Cible de l’Hb
Fréquence des adaptations*
Définition des objectifs en IRC
L’ensemble du processus qui conduit de la BFU-E précoce aux réticulocytes, puis
aux hématies, en situation stable, dure environ 3 semaines(1).
Environ 3 semaines (2)
L’EPO stimule l’érythropoïèse à partir du stade de BFU-E tardives(1).
1. Rieu P. Erythropoïétine : du récepteur aux agents stimulateurs de l’érythropoïèse. Nephrol Ther2008;4:17-22.
2. Zermati Y, et al. Régulation de l’érythropoïèse : applications physiopathologiques en néphrologie. Actualités
néphrologiques 2003;117-38.
Attention à la carence martiale
Physiologie du Fer
• Absorption digestive de 1 à 2 mg de fer par jour
• Apport recommandés de 10mg (10% absorbé)
• 500 mg de Fer par litre de sang
• Contenu de l’organisme de 2 à 4 g
• 60% du Fer est associé à l’Hb et au erythrocytes médullaires
• Pertes en HD: 2-3 litres de sang/an (mb, prélèvements, digestive)
• La prescription de fer diminue de 20-30% le besoin en ASE
Régulation du Fer
Kautz L: Nature Genet 2014
Comment supplémenter
• Avant dialyse: Fer oral
– Long
– Tolérance difficile
• En dialyse: fer IV
– Nlles recommandations
– Plus efficace
Quel Fer IV?
Attention aux génériques du fer sucrose
Comment le prescrire
Les ASE dont nous disposons
Agent
Population
Demi-vie (h)
moyenne (± SE)
IV
SC
epoetin alfa
volontaires sains 1
6.8 ± 0.6
19.4 ± 2.5
epoetin beta
volontaires sains 1
8.8 ± 0.5
24.2 ± 2.6
darbepoetin alfa
patients en dialyse
péritonéale 2
25.3 ± 2.2
48.8 ± 5.2
C.E.R.A.
volontaires sains 3,4
133 ± 9.8
137 ± 21.9
patients en dialyse
péritonéale 4,5
134 ± 19
139 ± 20
1. Halstenson et al. Clin Pharmacol Ther 1991: 50: 702-12.
2. Mcdougall et al. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 2392-5.
3. Padhi et al. Clin Pharmacokinet 2005; 45: 503-10.
4. Macdougall et al. Am J Kidney Dis 2006; 47: A41.
5. Macdougall et al. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 759A.
Modalités de prescription
Epoétine (Recormon®): 5000-6000 UI /semaine (20-50UI/kg 3x/semaine)
Darbépoétine alpha (Aranesp®) : 0,75 ug/kg/2 semaines
Méthoxy-polyéthylène glycol-époiétine bêta (Mircera®) : 1.2 ug/kg/mois
Comment adapter :
-si hors des cibles : augmenter/diminuer la prescription de 25%
Quelle dose ne pas dépasser :
• -Recormon®: 200 UI/kg/semaine
• Aranesp®: 2 ug/kg/2 semaines
• Mircera®: 4ug/kg/mois (soit pour 75kgs, 300UI/mois)
Variabilité du taux d’hémoglobine
Kalantar et al: JASN, 2009, 479-87
Variabilité du taux d’hémoglobine
EPO et variabilité
Fishbane. Kidney Int 2005
EPO et variabilité
•
•
•
•
Hb > 13.5 arrêt puis diminution de 25-50% qd Hb < 13 g/dl
Hb > 12.5 diminution de 25%
11<Hb>12.5 rien ne bouge
Hb< 11 augmentation de 25-50%
• Protocole appliqué par les IDE
• Fer en fonction du CSS et de la ferritine
• Définition: excursion hte ou basse = delta > 1.5g d’hb
Fishbane. Kidney Int 2005
Etiologie de la variabilité
• Résultats:
– 281 patients, 90% ont au moins une excursion ( 2.5 +/- 0.9 g/dl)
– Analyse multivariée:
• Modification de dose d’EPO
• Modification protocole martial
• Hospitalisations
– Propositions
• Hb plus souvent
• Pas de modification trop fréquente de l’EPO
• Adaptation plus douce
Fishbane. Kidney Int 2005
Variabilité du taux d’hémoglobine
Regidor et al, J Am Soc Nephrol 2006
Variabilité du taux d’hémoglobine
Impact of haemoglobin and erythropoietin dose changes on mortality: a
secondary analysis of results from a randomized anaemia management trial
Joanne H. Lau, Azim S. Gangji, Christian G. Rabbat and K. Scott Brimble. Nephrol Dial Transplant 2010;25
Une ascension rapide du taux d'Hb et une augmentation des
doses d'ASE (époétine alfa) sont indépendamment associés
à une ascension de la mortalité
• Une augmentation de 1000 UI d'ASE augmente de 12% le risque
de la mortalité
• Une augmentation rapide d'Hb de 1g/dl/sem augmente le risque
de mortalité de 23%
Etiologie de la variabilité
Facteurs responsables de la résistance au traitement par l’érythropoïétine et de la
variabilité de l’hémoglobine
Comorbidité
Evènements intercurrents
Pratique médicale
Inflammation chronique*
Inflammation aiguë*
Modalité dialyse
Hyperparathyroïdisme II
Infection
Prélèvements sanguins
(PTH≈ 100 pg/ml)
Hospitalisation*
Qualité de dialyse (KT/V > 1.4)
Saignement
Hémodilution
Hémolyse
Traitement
Erythroblastopénie
Anémie
Statut en fer
(CSS>30%,
Ferritine 350-500ng/ml)
Dénutrition (Alb> 38g/l)
Durée vie des GR
Désordres hématologiques
Traitement
Gain de poids interdialytique
Deray et al, Nephrol Ther 2008
Gaweda et al, CJASN, 2010, 576_81
Evénements infectieux
Les patients en HD sont hospitalisés deux fois par
an en moyenne (1)
– Dans 20% des cas pour une infection
– Deuxième cause de mortalité
– 25% des cas c’est une infection de l’abord vasculaire
– Cathéter > prothèse > Fistule artério-veineuse
– RR infection pour les cathéters est x 1,5 / FAV(2)
1- USRDS 2007 annual report; 2- Taylor, Infect Control Hosp Epidemiol 2002
Evénements infectieux
Infections
Fréquence (%)
Pneumopathie
34
Accès vasculaire
28
Infection urinaire
21
Parties molles/os
10
Autres ou indéterminées
6
Hoen: NDT 1995
Evénements infectieux
26% d’EPO supplémentaire si hospitalisation pour infection AV
Robert KI 2004
Evénements infectieux
26% d’EPO supplémentaire si hospitalisation pour infection AV
Robert KI 2004
Evénements infectieux
Situation Aiguë
Situation Chronique
• Antibiothérapie précoce
• Antibiothérapie précoce
• Changement du cathéter
• Hospitalisation prolongée
• Evolution favorable en 2 semaine
• Persistance inflammation
↓
Pas de modification des ASE
↓
• Majoration prudente des ASE
Dans les sepsis sévères, suspendre l’injection de fer
Anémie
et évènement intercurrent
Infections
•
ANALYSIS OF HAEMOGLOBIN LEVELS DURING INTERCURRENT EVENTS IN PATIENTS WITH
CHRONIC KIDNEY DISEASE RECEIVING C.E.R.A. OR OTHER ESAS
Deray, XLVII ERA-EDTA
Congress, Munich, 2010
Evénements hémorragiques
• Hémorragies de l’abord vascualaire
• Hémorragies digestives
• Thrombose de circuit
• Prise d’AVK ou d’antiagrégants (Warfarine : 8%, Clopidogrel : 10%, Aspirine : 30%)
–
Risque saignement: X 2 à 4 avec warfarine, X 5 avec aspirine, x 6 avec les 2
Mercadal. SUN 2008. Lim. J Am Soc Nephrol 2004. Chan. J Am Soc Nephrol 2009
Evénements hémorragiques
• Traitements:
– Limiter au maximum les
transfusions
• Urgences vitales et en fonction de
la tolérance
• Chez le patient sur liste, une
transfusion diminue de 28%
l’accessibilité à la greffe
• Ac anti HLA ++
Ibrahim Hn et al, Clin Transpl, 2011
Evénements hémorragiques
– Eviter d’intervenir sur l’ASE ++
• la dose antérieure à la situation hémorragique doit être maintenue
• Éviter «l’overshooting»
Deray, XLVII ERA-EDTA
Congress, Munich, 2010
Evènements inflammatoires
• Valeur discrimante CRP à 3 mg/L
Combes Nephrol Ther 2010
Evènements inflammatoires
• Traitement
– Dialysat ultrapur
– Membrane HP à forte biocompatibilité
– Techniques convectives
– HD longue
– HD quotidienne
Petitclerc Actualités Néphrologiques 2009
Evènements inflammatoires
• Inflammation aiguë
– Pas d’adaptation
• Inflammation chronique
– Maintien de l’Hb au dessus du seuil transfusionnel
– Majoration des ASE sans dépasser 100% de la dose basale
– Bilan martial d’interprétation délicate
– Maintenir le fer si CSS < 20%
Nakanishi et al, Am J Nephrol, 2010, 439-46
Evénements thérapeutiques
• Chimiothérapie
• Myélome (thalidomide, bortezomib, lenalidomide)
• Cancer (Gemcitabine)
• Immunosuppresseurs
• Mycophenolate mofetil, azathioprine, inhibiteur mTor
• Inhibiteur du SRAA
• Données contradictoires sur les posologies d’EPO
Kanbay, Blood Purif 2010; Qureshi, Saudi Med J 2007; Saudan, J Nephrol 2006
Evènements hospitalisations
• Cardiologiques
• Hémorragiques
• Vasculaires
• Traumatologiques
• Neurologiques
• Pertes d’autonomie
• Infectieux
• Cancérologiques
• Digestifs
• Autres (médecine générale)
Evènements hospitalisations
• L’hospitalisation d’un dialysé est un moment clé et fréquent
qui ne doit pas être banalisé
• Hospitalisation pour causes cardiovasculaires, infectieuses
• La gestion de l’ASE doit être faite par l’équipe médicale de
dialyse autant que possible
• Situation à haut risque d’instabilité, surtout si < 1 sem
• Moins de 20% des patients dialysés ont reçu leur ASE
Brophy, Ann Pharmacother, 2010
Evènements hospitalisations
• Hospitalisation inopinée
•
•
•
•
•
Contact avec le service de dialyse référent
Transmission du dossier médical
Commande et injection de l’ ASE en dialyse
Pas de modification du protocole d’ASE
Intérêt des ASE a demi-vie longue?
• Hospitalisation programmée
• Anticipation de l’hospitalisation et de la commande d’ASE
• ASE injecté en dialyse
• Poursuite du protocole si ASE indisponible sur site
Evènements hospitalisations
• Hospitalisations Programmées
– Intervention à risque hémorragique :
• Intérêt d’un taux d’Hb en haut de la cible, voire au dessus
–
Augmentation de l’’ASE de 25% dans le mois précédent?
– Intervention sans risque hémorragique :
• Aucune modification de dose de l’ASE
Schéma du traitement de l’anémie par les ASE
chez le patient dialysé
Ajustement de doses d’ASE
Patient stable
sans évènement
intercurrent
Suivre l’évolution d’Hb sur
des périodes de 3 mois
pour vérifier la stabilité
de l’Hb et décider
des ajustements des doses
d’ASE
Fluctuation de l’Hb liée à un
évènement intercurrent
Urgence =
transfusion
Pas d’urgence
= traiter
l’événement sans
modifier le type et
la dose de l’EPO
D’après B. CANAUD. Gestion de l’Anémie et place des ASE chez les patients IRC dialysés confrontés à des évènements intercurrents.
Pas d’urgence
= traiter l’événement
sans modifier le type et la dose
de l’EPO
Pourquoi?
Le rythme des ajustements thérapeutiques ne doit se
faire que en fonction du rythme de la formation des GR
sous l’action de l’EPO et/ou des ASE : 1 mois
I
3 semaines
Temps
La formation des hématies sous l’effet des ASE nécessite environ 3 semaines(4).
(3) Kalicki R, Uehlinger D. Red cell survival in relation to changes in the hematocrit: more important than you think. Blood Purif 2008; 26: 355-60.
(4) Rieu P. Erythropoïétine : du récepteur aux agents stimulateurs de l’érythropoïèse. Néphrologie et Thérapeutique 2008; 4: 17-22.
(6) Molineux G, Sinclair AM. Biology of erythropoietin,in: Erythropoietins, erythropoietic factors, and erythropoiesis. 2nd Revised and Extended Edition – Series editors
2009. p. 41-60
– Délai pour obtenir la formation des GR : 3 à 4 semaines pour toutes les ASE.
– Nombre d’injections nécessaire pour maintenir une efficacité constante : variable selon
la durée de vie de l’ASE.
100
C.E.R.A. (QM)
Darbepoetin (QW)
Epoetin (TIW)
ASE plasma
(ng/ml)
10
1
0.1
0.01
0
12
24
36
48 jours
Evolution de l’Hb au cours d’un événement
intercurrent avec et sans intervention
- - - Correction de l’événement intercurrent sans intervention
––– Correction de l’événement intercurrent avec modification du traitement ASE
Événement
intercurrent
Fin
de l’événement
intercurrent
D’après B. CANAUD. Gestion de l’Anémie et place des ASE chez les patients IRC dialysés confrontés à des évènements intercurrents.
Le traitement mensuel
• Corriger en douceur : éviter les overshoots
(Hb > 13 g/dl)
• Garder une Hb stable
• Éviter l’interventionisme
• Améliorer le confort du patient
• Améliorer la gestion du traitement de l’anémie
(fer et EPO) (ex : éviter les erreurs et la mauvaise
observance)
• Diminuer les coûts (temps, prélèvements…)