L`analyse du gène KRAS dans le cancer colorectal

Numéro 125  juillet 2014
Notes sur les technologies de la santé en émergence
1
L’analyse du gène KRAS dans le cancer colorectal
métastatique au moyen de therascreen KRAS RGQ PCR
Sommaire
La présence de mutations du gène KRAS dans le
cancer colorectal (CCR) est une indication
prévisionnelle de l’inefficacité des anticorps
monoclonaux se liant aux récepteurs du facteur de
croissance épidermique (EGFR). Des données
probantes démontrent l’effet bénéfique du traitement
anti-EGFR sur les plans de la survie globale et de la
survie sans progression en l’absence de mutations du
gène KRAS, d’où l’utilité clinique de la détection des
mutations de ce gène pour sélectionner les candidats
au traitement, qui sera inefficace1, voire néfaste dans
certains cas2, si la tumeur porte une forme mutée de
KRAS. En 2010, le Groupe d’experts canadiens a
recommandé le dépistage des mutations du gène
KRAS en cas de CCR métastatique afin de
déterminer l’admissibilité au traitement anti-EGFR.
Toutefois, la pratique en matière d’analyse du gène et
de financement de l’analyse n’est pas la même
partout au Canada.
Au pays, de nombreux laboratoires procèdent à
l’analyse du gène KRAS selon diverses méthodes
d’exactitude et de sensibilité différentes3,4; il s’agit
notamment du séquençage, de l’électrophorèse en gel
de gradient dénaturant (DGGE), de la
chromatographie liquide à haute performance
dénaturante (DHPLC), de l’hybridation
d’oligonucléotides (allèles précis) sur puce ou en
immuno-essai, de l’amplification en chaine par
polymérase (PCR) d’allèles précis ou de l’analyse
ARMS (amplification refractory mutation system).
Le test therascreen KRAS RGQ PCR fait appel aux
technologies ARMS et PCR Scorpion en temps réel
pour déceler les mutations dans les codons 12 et 13
du gène KRAS.
Les études de la sensibilité de cette analyse (et de sa
concordance avec d’autres techniques de détection de
mutations du gène) révèlent qu’elle est plus sensible
que la technique de séquençage direct d’usage plus
courant. Selon une lettre formelle de QIAGEN, le
prix unitaire de la trousse therascreen KRAS RCQ
PCR, qui comprend la confirmation de l’intégrité de
l’ADN et la détection de sept mutations de KRAS, va
de 170 $ CA à 200 $ CA (entretien personnel avec
Frederick S. Jones, Qiagen Inc., Germantown,
Maryland, le 13 janvier 2014).
Contexte et technologie
L’un des cancers les plus courants dans le monde, le
CCR est le troisième cancer le plus fréquemment
diagnostiqué au Canada, la deuxième cause de mortalité
par cancer chez l’homme et la troisième cause de
mortalité par cancer chez la femme5. En Ontario, l’on a
dénombré 8 177 nouveaux cas de CCR en 2010
(troisième place pour le nombre après les cancers de la
prostate et du sein), et ce cancer a entrainé 3 269 décès
(deuxième cancer le plus meurtrier après le cancer du
poumon)6.
Santé Canada a autorisé l’usage du cétuximab et du
panitumumab, anticorps monoclonaux antagonistes des
EGFR (médicaments anti-EGFR), dans le traitement du
CCR métastatique7,8. Le gène KRAS fait partie de la
famille des gènes RAS dispersés dans la plupart des
cellules humaines, qui codent une protéine essentielle à
la transduction de signal en aval du récepteur du facteur
de croissance épidermique (EGF)9,10. Les mutations dans
les codons 12 et 13 (qui représentent plus de 95 % des
mutations), ainsi que les mutations dans les codons 61
et 146 sont présentes dans environ 35 % à 45 % des cas
de CCR, et la détection des mutations est recommandée
en cas de CCR métastatique11-13. Le traitement anti-
EGFR est indiqué chez les seuls patients ayant une
tumeur porteuse de gènes KRAS non mutés (gènes
KRAS sauvages)7,14.
Au Canada, de nombreux laboratoires procèdent à
l’analyse du gène KRAS selon diverses méthodes
d’exactitude et de sensibilité différentes les unes des
autres.
Stade de la réglementation
En juin 2012, la Food and Drug Administration (FDA)
aux États-Unis a donné son aval à l’usage de therascreen
KRAS RGQ PCR en tant qu’épreuve diagnostique en
prévision du traitement par le cétuximab. Le test est
autorisé au Canada depuis le 15 mai 2014.
Groupe cible
La détection des mutations du gène KRAS est indiquée
en présence de CCR métastatique (stade 4) pour

2
déterminer l’admissibilité au traitement anti-EGFR par
le cétuximab ou le panitumumab.
Pratique courante
Selon un sondage mené en 2009 auprès de
57 oncologues du pays, la pratique en matière de
dépistage des mutations de KRAS et de traitement anti-
EGFR varie d’une province à une autre15. Dans une
proportion de 63 %, les répondants avaient alors accès
à l’analyse de dépistage des mutations dans leur
établissement de soins; 50 % des demandes d’analyse
étaient présentées avant l’instauration du traitement de
troisième intention, 9 % durant le traitement de
première intention et 2 % au diagnostic. Le sondage
étant vieux de cinq ans, les modalités de pratique et de
financement ont pu changer depuis lors.
D’après les données probantes issues de la littérature
publiée et l’expérience collective (données de
niveau 2A, soit de faible degré de robustesse), un
groupe d’experts canadiens formé d’oncologues
spécialisés en gastroentérologie, de généticiens
moléculaires et de pathologistes a recommandé
en 201015 :
 « La détermination du statut KRAS si l’on
envisage l’emploi d’un médicament anti-EGFR
dans le traitement du cancer colorectal
métastatique. »
 « La demande de détection des mutations de
KRAS à l’instauration du traitement de deuxième
intention du CCR métastatique. »
 « Le choix d’une méthode d’analyse de KRAS
acceptable conforme aux critères fondamentaux
que voici : sensibilité dans la détection des
mutations allant de 95 % à 99 % et spécificité de
100 %. » (P. e182)
Les recommandations du groupe d’experts canadiens
concordent avec les lignes directrices de pratique
clinique de l’American Society of Clinical Oncology
(ASCO) publiées en 2009. Ces lignes directrices
préconisent la détection des mutations de KRAS dans
tous les cas de CCR métastatique avant de prescrire le
traitement anti-EFGR16.
Méthode
La recherche documentaire évaluée par des pairs
couvre les bases de données bibliographiques
MEDLINE, PubMed, Embase et The Cochrane Library
(numéro 11, 2013). Pour répertorier la littérature grise,
nous avons consulté les sources d’information
pertinentes de la liste de vérification Matière Grise
(http://www.cadth.ca/fr/resources/finding-evidence-is).
Aucun filtre n’a été utilisé pour restreindre la recherche à
des types d’études en particulier. Néanmoins, la
recherche se limite aux documents de langue anglaise
publiés dans la période du 1er janvier 2009 au
4 décembre 2013. Nous avons mis en place un système
de mise à jour périodique afin d’actualiser la recherche
jusqu’au 5 avril 2014. Nous avons rejeté les résumés
présentés à une conférence. Nous avons pris en
considération les études évaluant l’exactitude et la
sensibilité de therascreen KRAS RGQ PCR et l’utilité
clinique de la détection des mutations de KRAS. Nous
avons exclu les données inédites, les exposés de cas, les
éditoriaux, les lettres et les analyses documentaires
descriptives.
Données probantes
Exactitude de la trousse therascreen KRAS RGQ
PCR
La recherche documentaire n’a relevé aucune étude
pertinente au sujet de l’exactitude de la trousse
therascreen KRAS RGQ PCR.
Utilité clinique du dépistage des mutations du gène
KRAS
En général, les données probantes appuient l’utilité
clinique de l’analyse du gène KRAS pour sélectionner
les patients chez qui le traitement anti-EGFR peut être
bénéfique. Un examen méthodique, effectué en 2010, a
entrepris de déterminer la valeur prédictive de l’analyse
de KRAS dans le traitement du CCR métastatique par
l’un ou l’autre de deux médicaments anti-EGFR, le
cétuximab et le panitumumab8. Il couvre 14 études
observationnelles (4 sur le cétuximab en monothérapie,
7 sur l’association de cétuximab et d’irinotécan et 3 sur
le panitumumab en monothérapie). Les participants sont
atteints de CCR avancé réfractaire à la chimiothérapie.
Selon les constatations, le traitement par le cétuximab
seul procure une survie globale médiane plus longue
chez les porteurs de KRAS sauvage que chez ceux qui
expriment une forme mutée de KRAS (8,0 mois contre
5,5 mois; pas de mention de la portée statistique). La
survie médiane sans progression est également plus
longue chez les porteurs de KRAS sauvage (4,0 mois
contre 2,0 mois; pas de mention de la portée statistique).
L’effet du traitement par l’association de cétuximab et
d’irinotécan est du même ordre : survie globale médiane
et survie médiane sans progression plus longues en
présence de KRAS sauvage (respectivement de 14 mois
contre 8 mois et de 6 mois contre 3 mois; P < 0,00001).
Le panitumumab en monothérapie se traduit par une

3
survie globale et une survie sans progression plus
longues chez les patients porteurs de KRAS non muté
que chez les autres (valeurs regroupées non indiquées).
Une étude observationnelle publiée en 2013 et portant
sur l’efficacité et l’innocuité examine la nature
prédictive du statut de KRAS chez 453 personnes aux
prises avec un CCR métastatique (âge médian de
63 ans); un groupe est traité par le cétuximab et les
soins de soutien usuels, l’autre reçoit les soins de
soutien usuels18. Dans les cas de tumeur exprimant le
gène KRAS sauvage, la survie globale médiane est de
8,6 mois chez les personnes traitées par le cétuximab et
de 5,0 mois chez celles bénéficiant des seuls soins de
soutien usuels (P = 0,002), et la survie médiane sans
progression est de 3,8 mois pour les premiers et de
1,9 mois pour les derniers (P < 0,001). Dans les cas de
tumeur présentant une forme mutée de KRAS, la
survie globale médiane est de 4,8 mois chez les
personnes traitées par le cétuximab et de 4,6 mois chez
celles à qui l’on offre seulement les soins de soutien
usuels (P = 0,55), et la survie médiane sans
progression est de 1,8 mois dans les deux groupes
(P = 0,43).
De nombreux essais cliniques de phase III démontrent
l’utilité clinique du dépistage des mutations de
KRAS19-27.
Administration et cout
En règle générale, l’analyse du gène KRAS sera
effectuée en cas de CCR avancé si l’on envisage un
traitement anti-EGFR. La procédure habituelle veut
que le tissu tumoral soit prélevé dans le cadre d’une
biopsie ou d’une intervention chirurgicale et que
l’ADN à analyser soit extrait du tissu fixé au
formaldéhyde et enrobé de paraffine4.
Qiagen indique que le prix unitaire de la trousse
therascreen KRAS RGQ PCR (qui comprend la
confirmation de l’intégrité de l’ADN et la détection de
sept mutations de KRAS) va de 170 $ CA à 200 $ CA
(entretien personnel avec Frederick S. Jones, Qiagen
Inc., Germantown, Maryland, le 13 janvier 2014). Une
étude cout-efficacité canadienne estime que le
dépistage des mutations de KRAS coute de 150 $ à
500 $ (en dollars canadiens de 2009)8. Elle constate
que toutes les stratégies thérapeutiques anti-EGFR
(cétuximab en monothérapie, traitement associant
cétuximab et irinotécan, panitumumab en
monothérapie) englobant l’analyse du gène KRAS sont
rentables dans le traitement de troisième intention du
CCR métastatique par rapport aux mêmes stratégies sans
l’analyse de KRAS.
Nouvelles techniques
concurrentielles
Outre les méthodes actuelles de détection des mutations
du gène KRAS, des techniques inédites ont vu le jour
dans l’espoir d’augmenter la sensibilité et l’efficacité de
l’analyse du gène KRAS. Roche Diagnostics à
Mannheim en Allemagne a mis au point un test de
dépistage faisant appel à la méthode PCR sur un système
LightCycler (LC) pour cerner les mutations dans les
codons 12, 13 et 61 du gène à une sensibilité de
détection de l’ADN muté dans des dilutions aussi faibles
que 3 % à 6 % 28. Des données préliminaires indiquent
une grande concordance avec la méthode therascreen
(100 %). Un test reposant sur une méthode novatrice,
l’amplification compétitive selon une technologie de
courbe de fusion de haute résolution (CADMA pour
Competitive Amplification of Differential Melting
Amplicons) à l’aide de l’appareil Rotor-Gene Q
(Qiagen; Hilden, Allemagne) fait preuve d’une
sensibilité élevée (dilution à 0,5 %) dans la détection des
mutations dans les codons 12 et 13 du gène. Des
données préliminaires illustrent la grande concordance
avec la méthode therascreen (96 %)29. Le promoteur de
l’appareil a présenté une demande d’homologation dans
le dépistage des mutations de KRAS à Santé Canada. Le
séquenceur automatique de nouvelle génération
454 GS Junior (Roche Diagnostics; Mannheim,
Allemagne) est celui qui a pu cerner le plus grand
nombre de prélèvements porteurs de mutations,
détection confirmée par d’autres techniques, dont le
séquençage direct, therascreen, le pyroséquençage et le
test à puces ADN. Selon des données préliminaires, la
concordance avec la méthode therascreen est grande
(86 %).
Taux d’utilisation
Au Canada, l’analyse du gène KRAS est offerte à bon
nombre de personnes atteintes du cancer colorectal, et
plusieurs laboratoires effectuent cette analyse. Le
ministère de la Santé et des Soins de longue durée de
l’Ontario a confié aux Services Mount Sinai la tâche de
procéder à l’analyse du gène KRAS afin de sélectionner
les candidats au traitement par le panitumumab30.
L’analyse est également financée pour des patients
provenant d’autres provinces en prévision du traitement
par le panitumumab — l’analyse pouvant être effectuée
au Mount Sinai Services, à l’Hôpital St. Michael et au
Réseau universitaire de santé, trois établissements de

4
Toronto, ainsi qu’à l’Hôpital général juif à Montréal30.
Rien n’indique dans quelle mesure le test therascreen
RGQ PCR est utilisé par rapport aux autres méthodes
de dépistage des mutations du gène KRAS.
Questions d’implantation
Une étude d’évaluation de la qualité externe couvrant
59 laboratoires de 8 pays européens révèle que
seulement 70 % de ces laboratoires ont cerné avec
justesse les mutations du gène KRAS dans tous les
prélèvements, d’où l’importance de mesures
d’assurance et de contrôle de la qualité dans
l’exécution de cette analyse génétique13.
L’implantation ne devrait pas soulever d’autres
problèmes dans les laboratoires qui procèdent déjà à
des analyses génétiques.
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