Notes sur les technologies de la santé en émergence L’analyse du gène KRAS dans le cancer colorectal métastatique au moyen de therascreen KRAS RGQ PCR Numéro 125 juillet 2014 Sommaire La présence de mutations du gène KRAS dans le cancer colorectal (CCR) est une indication prévisionnelle de l’inefficacité des anticorps monoclonaux se liant aux récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR). Des données probantes démontrent l’effet bénéfique du traitement anti-EGFR sur les plans de la survie globale et de la survie sans progression en l’absence de mutations du gène KRAS, d’où l’utilité clinique de la détection des mutations de ce gène pour sélectionner les candidats au traitement, qui sera inefficace1, voire néfaste dans certains cas2, si la tumeur porte une forme mutée de KRAS. En 2010, le Groupe d’experts canadiens a recommandé le dépistage des mutations du gène KRAS en cas de CCR métastatique afin de déterminer l’admissibilité au traitement anti-EGFR. Toutefois, la pratique en matière d’analyse du gène et de financement de l’analyse n’est pas la même partout au Canada. Au pays, de nombreux laboratoires procèdent à l’analyse du gène KRAS selon diverses méthodes d’exactitude et de sensibilité différentes3,4; il s’agit notamment du séquençage, de l’électrophorèse en gel de gradient dénaturant (DGGE), de la chromatographie liquide à haute performance dénaturante (DHPLC), de l’hybridation d’oligonucléotides (allèles précis) sur puce ou en immuno-essai, de l’amplification en chaine par polymérase (PCR) d’allèles précis ou de l’analyse ARMS (amplification refractory mutation system). Le test therascreen KRAS RGQ PCR fait appel aux technologies ARMS et PCR Scorpion en temps réel pour déceler les mutations dans les codons 12 et 13 du gène KRAS. Les études de la sensibilité de cette analyse (et de sa concordance avec d’autres techniques de détection de mutations du gène) révèlent qu’elle est plus sensible que la technique de séquençage direct d’usage plus courant. Selon une lettre formelle de QIAGEN, le prix unitaire de la trousse therascreen KRAS RCQ PCR, qui comprend la confirmation de l’intégrité de l’ADN et la détection de sept mutations de KRAS, va de 170 $ CA à 200 $ CA (entretien personnel avec Frederick S. Jones, Qiagen Inc., Germantown, Maryland, le 13 janvier 2014). Contexte et technologie L’un des cancers les plus courants dans le monde, le CCR est le troisième cancer le plus fréquemment diagnostiqué au Canada, la deuxième cause de mortalité par cancer chez l’homme et la troisième cause de mortalité par cancer chez la femme5. En Ontario, l’on a dénombré 8 177 nouveaux cas de CCR en 2010 (troisième place pour le nombre après les cancers de la prostate et du sein), et ce cancer a entrainé 3 269 décès (deuxième cancer le plus meurtrier après le cancer du poumon)6. Santé Canada a autorisé l’usage du cétuximab et du panitumumab, anticorps monoclonaux antagonistes des EGFR (médicaments anti-EGFR), dans le traitement du CCR métastatique7,8. Le gène KRAS fait partie de la famille des gènes RAS dispersés dans la plupart des cellules humaines, qui codent une protéine essentielle à la transduction de signal en aval du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGF)9,10. Les mutations dans les codons 12 et 13 (qui représentent plus de 95 % des mutations), ainsi que les mutations dans les codons 61 et 146 sont présentes dans environ 35 % à 45 % des cas de CCR, et la détection des mutations est recommandée en cas de CCR métastatique11-13. Le traitement antiEGFR est indiqué chez les seuls patients ayant une tumeur porteuse de gènes KRAS non mutés (gènes KRAS sauvages)7,14. Au Canada, de nombreux laboratoires procèdent à l’analyse du gène KRAS selon diverses méthodes d’exactitude et de sensibilité différentes les unes des autres. Stade de la réglementation En juin 2012, la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis a donné son aval à l’usage de therascreen KRAS RGQ PCR en tant qu’épreuve diagnostique en prévision du traitement par le cétuximab. Le test est autorisé au Canada depuis le 15 mai 2014. Groupe cible La détection des mutations du gène KRAS est indiquée en présence de CCR métastatique (stade 4) pour 1 déterminer l’admissibilité au traitement anti-EGFR par le cétuximab ou le panitumumab. Pratique courante Selon un sondage mené en 2009 auprès de 57 oncologues du pays, la pratique en matière de dépistage des mutations de KRAS et de traitement antiEGFR varie d’une province à une autre15. Dans une proportion de 63 %, les répondants avaient alors accès à l’analyse de dépistage des mutations dans leur établissement de soins; 50 % des demandes d’analyse étaient présentées avant l’instauration du traitement de troisième intention, 9 % durant le traitement de première intention et 2 % au diagnostic. Le sondage étant vieux de cinq ans, les modalités de pratique et de financement ont pu changer depuis lors. D’après les données probantes issues de la littérature publiée et l’expérience collective (données de niveau 2A, soit de faible degré de robustesse), un groupe d’experts canadiens formé d’oncologues spécialisés en gastroentérologie, de généticiens moléculaires et de pathologistes a recommandé en 201015 : « La détermination du statut KRAS si l’on envisage l’emploi d’un médicament anti-EGFR dans le traitement du cancer colorectal métastatique. » « La demande de détection des mutations de KRAS à l’instauration du traitement de deuxième intention du CCR métastatique. » « Le choix d’une méthode d’analyse de KRAS acceptable conforme aux critères fondamentaux que voici : sensibilité dans la détection des mutations allant de 95 % à 99 % et spécificité de 100 %. » (P. e182) Les recommandations du groupe d’experts canadiens concordent avec les lignes directrices de pratique clinique de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) publiées en 2009. Ces lignes directrices préconisent la détection des mutations de KRAS dans tous les cas de CCR métastatique avant de prescrire le traitement anti-EFGR16. Méthode La recherche documentaire évaluée par des pairs couvre les bases de données bibliographiques MEDLINE, PubMed, Embase et The Cochrane Library (numéro 11, 2013). Pour répertorier la littérature grise, nous avons consulté les sources d’information pertinentes de la liste de vérification Matière Grise (http://www.cadth.ca/fr/resources/finding-evidence-is). Aucun filtre n’a été utilisé pour restreindre la recherche à des types d’études en particulier. Néanmoins, la recherche se limite aux documents de langue anglaise publiés dans la période du 1er janvier 2009 au 4 décembre 2013. Nous avons mis en place un système de mise à jour périodique afin d’actualiser la recherche jusqu’au 5 avril 2014. Nous avons rejeté les résumés présentés à une conférence. Nous avons pris en considération les études évaluant l’exactitude et la sensibilité de therascreen KRAS RGQ PCR et l’utilité clinique de la détection des mutations de KRAS. Nous avons exclu les données inédites, les exposés de cas, les éditoriaux, les lettres et les analyses documentaires descriptives. Données probantes Exactitude de la trousse therascreen KRAS RGQ PCR La recherche documentaire n’a relevé aucune étude pertinente au sujet de l’exactitude de la trousse therascreen KRAS RGQ PCR. Utilité clinique du dépistage des mutations du gène KRAS En général, les données probantes appuient l’utilité clinique de l’analyse du gène KRAS pour sélectionner les patients chez qui le traitement anti-EGFR peut être bénéfique. Un examen méthodique, effectué en 2010, a entrepris de déterminer la valeur prédictive de l’analyse de KRAS dans le traitement du CCR métastatique par l’un ou l’autre de deux médicaments anti-EGFR, le cétuximab et le panitumumab8. Il couvre 14 études observationnelles (4 sur le cétuximab en monothérapie, 7 sur l’association de cétuximab et d’irinotécan et 3 sur le panitumumab en monothérapie). Les participants sont atteints de CCR avancé réfractaire à la chimiothérapie. Selon les constatations, le traitement par le cétuximab seul procure une survie globale médiane plus longue chez les porteurs de KRAS sauvage que chez ceux qui expriment une forme mutée de KRAS (8,0 mois contre 5,5 mois; pas de mention de la portée statistique). La survie médiane sans progression est également plus longue chez les porteurs de KRAS sauvage (4,0 mois contre 2,0 mois; pas de mention de la portée statistique). L’effet du traitement par l’association de cétuximab et d’irinotécan est du même ordre : survie globale médiane et survie médiane sans progression plus longues en présence de KRAS sauvage (respectivement de 14 mois contre 8 mois et de 6 mois contre 3 mois; P < 0,00001). Le panitumumab en monothérapie se traduit par une 2 survie globale et une survie sans progression plus longues chez les patients porteurs de KRAS non muté que chez les autres (valeurs regroupées non indiquées). Une étude observationnelle publiée en 2013 et portant sur l’efficacité et l’innocuité examine la nature prédictive du statut de KRAS chez 453 personnes aux prises avec un CCR métastatique (âge médian de 63 ans); un groupe est traité par le cétuximab et les soins de soutien usuels, l’autre reçoit les soins de soutien usuels18. Dans les cas de tumeur exprimant le gène KRAS sauvage, la survie globale médiane est de 8,6 mois chez les personnes traitées par le cétuximab et de 5,0 mois chez celles bénéficiant des seuls soins de soutien usuels (P = 0,002), et la survie médiane sans progression est de 3,8 mois pour les premiers et de 1,9 mois pour les derniers (P < 0,001). Dans les cas de tumeur présentant une forme mutée de KRAS, la survie globale médiane est de 4,8 mois chez les personnes traitées par le cétuximab et de 4,6 mois chez celles à qui l’on offre seulement les soins de soutien usuels (P = 0,55), et la survie médiane sans progression est de 1,8 mois dans les deux groupes (P = 0,43). De nombreux essais cliniques de phase III démontrent l’utilité clinique du dépistage des mutations de KRAS19-27. Administration et cout En règle générale, l’analyse du gène KRAS sera effectuée en cas de CCR avancé si l’on envisage un traitement anti-EGFR. La procédure habituelle veut que le tissu tumoral soit prélevé dans le cadre d’une biopsie ou d’une intervention chirurgicale et que l’ADN à analyser soit extrait du tissu fixé au formaldéhyde et enrobé de paraffine4. Qiagen indique que le prix unitaire de la trousse therascreen KRAS RGQ PCR (qui comprend la confirmation de l’intégrité de l’ADN et la détection de sept mutations de KRAS) va de 170 $ CA à 200 $ CA (entretien personnel avec Frederick S. Jones, Qiagen Inc., Germantown, Maryland, le 13 janvier 2014). Une étude cout-efficacité canadienne estime que le dépistage des mutations de KRAS coute de 150 $ à 500 $ (en dollars canadiens de 2009)8. Elle constate que toutes les stratégies thérapeutiques anti-EGFR (cétuximab en monothérapie, traitement associant cétuximab et irinotécan, panitumumab en monothérapie) englobant l’analyse du gène KRAS sont rentables dans le traitement de troisième intention du CCR métastatique par rapport aux mêmes stratégies sans l’analyse de KRAS. Nouvelles techniques concurrentielles Outre les méthodes actuelles de détection des mutations du gène KRAS, des techniques inédites ont vu le jour dans l’espoir d’augmenter la sensibilité et l’efficacité de l’analyse du gène KRAS. Roche Diagnostics à Mannheim en Allemagne a mis au point un test de dépistage faisant appel à la méthode PCR sur un système LightCycler (LC) pour cerner les mutations dans les codons 12, 13 et 61 du gène à une sensibilité de détection de l’ADN muté dans des dilutions aussi faibles que 3 % à 6 % 28. Des données préliminaires indiquent une grande concordance avec la méthode therascreen (100 %). Un test reposant sur une méthode novatrice, l’amplification compétitive selon une technologie de courbe de fusion de haute résolution (CADMA pour Competitive Amplification of Differential Melting Amplicons) à l’aide de l’appareil Rotor-Gene Q (Qiagen; Hilden, Allemagne) fait preuve d’une sensibilité élevée (dilution à 0,5 %) dans la détection des mutations dans les codons 12 et 13 du gène. Des données préliminaires illustrent la grande concordance avec la méthode therascreen (96 %)29. Le promoteur de l’appareil a présenté une demande d’homologation dans le dépistage des mutations de KRAS à Santé Canada. Le séquenceur automatique de nouvelle génération 454 GS Junior (Roche Diagnostics; Mannheim, Allemagne) est celui qui a pu cerner le plus grand nombre de prélèvements porteurs de mutations, détection confirmée par d’autres techniques, dont le séquençage direct, therascreen, le pyroséquençage et le test à puces ADN. Selon des données préliminaires, la concordance avec la méthode therascreen est grande (86 %). Taux d’utilisation Au Canada, l’analyse du gène KRAS est offerte à bon nombre de personnes atteintes du cancer colorectal, et plusieurs laboratoires effectuent cette analyse. Le ministère de la Santé et des Soins de longue durée de l’Ontario a confié aux Services Mount Sinai la tâche de procéder à l’analyse du gène KRAS afin de sélectionner les candidats au traitement par le panitumumab30. L’analyse est également financée pour des patients provenant d’autres provinces en prévision du traitement par le panitumumab — l’analyse pouvant être effectuée au Mount Sinai Services, à l’Hôpital St. Michael et au Réseau universitaire de santé, trois établissements de 3 Toronto, ainsi qu’à l’Hôpital général juif à Montréal30. Rien n’indique dans quelle mesure le test therascreen RGQ PCR est utilisé par rapport aux autres méthodes de dépistage des mutations du gène KRAS. Questions d’implantation Une étude d’évaluation de la qualité externe couvrant 59 laboratoires de 8 pays européens révèle que seulement 70 % de ces laboratoires ont cerné avec justesse les mutations du gène KRAS dans tous les prélèvements, d’où l’importance de mesures d’assurance et de contrôle de la qualité dans l’exécution de cette analyse génétique13. L’implantation ne devrait pas soulever d’autres problèmes dans les laboratoires qui procèdent déjà à des analyses génétiques. Références 1. Adelstein BA, Dobbins TA, Harris CA, Marschner IC, Ward RL. A systematic review and meta-analysis of KRAS status as the determinant of response to anti-EGFR antibodies and the impact of partner chemotherapy in metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer. 2011 Jun;47(9):1343-54. 2. Douillard JY, Oliner KS, Siena S, Tabernero J, Burkes R, Barugel M, et al. PanitumumabFOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med. 2013 Sep 12;369(11):1023-34. 3. 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Un expert clinique en oncologie a été consulté par l’ACMTS lors de la préparation de ce rapport. ****************** Les Notes sur les technologies de la santé en émergence sont une série de bulletins précis qui mettent en relief des médicaments et des technologies non médicamenteuses qui ne sont pas encore utilisés (ou bien répandus) au Canada. Le contenu reflète l’expérience préliminaire concernant la technologie en question ; toutefois, d’autres données probantes à son sujet pourraient s’ajouter à l’avenir. Ces sommaires ne sont pas conçus pour tenir lieu d’expertise médicale professionnelle. Les renseignements techniques sont rassemblés à titre de service d’information offert aux personnes participant à la planification et à la prestation des soins au Canada. Bien que l’ACMTS ait tout mis en œuvre pour veiller à l’exactitude, à l’exhaustivité et à l’actualité du contenu en date du mois de novembre 2013, elle décline toute responsabilité à cet égard. 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