Pr XALKORI - Pfizer Canada

MONOGRAPHIE
Pr
XALKORIMD
Crizotinib en capsules
Capsules dosées à 200 et à 250 mg
Inhibiteur de la tyrosine kinase ALK (anaplastic lymphoma kinase)
L’emploi de XALKORI (crizotinib) en monothérapie chez les
patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules
localement avancé (pour lequel il n’existe aucun traitement curatif)
ou métastatique ALK (anaplastic lymphoma kinase)-positif a reçu
un avis de conformité conditionnel dans l’attente des résultats
d’études permettant d’attester ses bienfaits cliniques. Les patients
doivent être avisés de la nature de l’autorisation.
M.C. de Pfizer Canada inc.
17300, autoroute Transcanadienne
Kirkland (Québec)
H9J 2M5
Date de révision :
27 janvier 2015
M.D. de Pfizer Inc.
Pfizer Canada inc., licencié
©
Pfizer Canada inc., 2015
Numéro de contrôle : 178840
Monographie de XALKORI
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Ce produit a été approuvé en vertu de la politique sur
les avis de conformité conditionnels (AC-C) pour une ou
l’ensemble de ses indications.
Qu’est-ce qu’un avis de conformité conditionnel (AC-C)?
Un AC-C est un type d’autorisation de commercialisation qui est fondé sur des données cliniques
prometteuses accordé par Santé Canada après l’évaluation du dossier d’un produit.
Les produits approuvés conformément à la politique sur les AC-C de Santé Canada sont indiqués
pour le traitement, la prévention ou le diagnostic d’une maladie grave, sévèrement débilitante ou
susceptible de mettre en danger le pronostic vital. Ils ont démontré des bienfaits prometteurs,
sont de grande qualité et affichent une marge d’innocuité acceptable d’après l’évaluation des
risques par rapport aux avantages. En outre, ils répondent à un besoin médical important non
satisfait au Canada ou témoignent d’un rapport risques-avantages sensiblement meilleur que
celui des médicaments existants. Santé Canada met ces produits à la disposition des patients, à la
condition que les fabricants entreprennent des essais cliniques supplémentaires pour vérifier les
bienfaits escomptés, dans les délais convenus.
En quoi la présente monographie diffère-t-elle des autres?
Au début de chaque partie de cette monographie figure un encadré décrivant la nature de
l’autorisation de mise en marché du produit. Le symbole AC-C apparaît dans la marge de gauche
des sections où il est particulièrement important de préciser que le médicament bénéficie d’un
avis de conformité conditionnel, notamment dans les sections suivantes :
-
Indications et usage clinique;
Mode d’action;
Mises en garde et précautions;
Effets indésirables;
Posologie et mode d’administration; et
Essais cliniques.
Déclaration des effets indésirables et nouvelle version de la monographie de produit
Les professionnels de la santé sont invités à signaler les effets indésirables associés à l’usage
normal de ce produit et de tout autre médicament à Santé Canada, Division de l’information sur
l’innocuité et l’efficacité des produits de santé commercialisés, au 1-866-234-2345. Une
nouvelle version de la monographie sera émise si des préoccupations importantes, jusque-là
inconnues, sont soulevées sur le plan de l’innocuité, ou lorsque le promoteur aura présenté les
preuves supplémentaires requises pour confirmer les bienfaits cliniques du produit. Dans ce
dernier cas, conformément à la politique sur les avis de conformité conditionnels, les conditions
associées à l’autorisation de mise sur le marché seront levées.
Monographie de XALKORI
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TABLE DES MATIÈRES
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..............4
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................4
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ............................................................................4
CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................5
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..........................................................................6
EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................14
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................25
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION ...........................................................30
SURDOSAGE....................................................................................................................32
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..............................................33
STABILITÉ ET CONSERVATION .................................................................................37
DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION...............................................37
PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ...................................37
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ...........................................................38
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...............................................................38
ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................39
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ..................................................................................49
TOXICOLOGIE ................................................................................................................55
RÉFÉRENCES ..................................................................................................................58
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ..................................61
Monographie de XALKORI
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XALKORI
Capsules de crizotinib
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
L’emploi de XALKORI (crizotinib) en monothérapie chez les patients
atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé
(pour lequel il n’existe aucun traitement curatif) ou métastatique ALK
(anaplastic lymphoma kinase)-positif a reçu un avis de conformité
conditionnel dans l’attente des résultats d’études permettant d’attester ses
bienfaits cliniques. Les patients doivent être avisés de la nature de
l’autorisation.
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
Voie
d’administration
Présentation et
teneur
Excipients d’importance clinique
Orale
Capsules dosées à
200 mg et à 250 mg
Aucun excipient d’importance clinique.
Voir PRÉSENTATION, COMPOSITION ET
CONDITIONNEMENT pour connaître la liste
complète des ingrédients.
AC-C
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
XALKORI (crizotinib) est indiqué en monothérapie chez les patients atteints d’un cancer du
poumon non à petites cellules localement avancé (pour lequel il n’existe aucun traitement
curatif) ou métastatique ALK (anaplastic lymphoma kinase)-positif.
La détection des réarrangements d’ALK chez les patients atteints de CPNPC localement avancé
ou métastatique doit être réalisée au moyen d’une épreuve validée dans des laboratoires détenant
une expertise reconnue dans la technique employée. Si l’épreuve est mal exécutée, les résultats
ne sont pas fiables (voir ESSAIS CLINIQUES). Les réarrangements d’ALK ont été décelés au
moyen d’analyses effectuées par des laboratoires locaux dans le cadre de l’étude clinique
A8081001 et, chez la plupart des patients de l’étude A8081005 ainsi que chez tous les patients de
l’étude A8081007, au moyen d’une technique FISH (fluorescent in situ hybridation, ou
hybridation fluorescente in situ) avec sondes de séparation (break-apart probes) mise au point
par Vysis et approuvée par Santé Canada (Vysis ALK Break Apart FISH assay). Les bienfaits
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cliniques de XALKORI n’ont pas été établis chez les patients atteints de CPNPC qui ne
présentent pas de réarrangement d’ALK (CPNPC ALK-négatif); par conséquent, l’emploi de
XALKORI n’est pas recommandé chez ces patients.
L’autorisation de commercialisation conditionnelle repose sur le taux de réponse objective,
principal critère d’évaluation de l’efficacité, et sur la durée de la réponse, lesquels ont été évalués
par les investigateurs des études A8081001 et A8081005 au moyen des critères RECIST (voir
ESSAIS CLINIQUES). Il n’existe aucune donnée démontrant une prolongation de la survie avec
XALKORI.
Personnes âgées (≥ 65 ans) :
Dans l’étude A8081007, 27 (16 %) des 172 patients traités par XALKORI avaient 65 ans et plus.
Dans les études A8081001 et A8081005, 16 (13 %) des 119 patients et 152 (16 %) des
934 patients, respectivement, avaient 65 ans ou plus. Dans l’ensemble, on n’a pas décelé de
différence sur le plan de l’innocuité ou de l’efficacité entre les sujets âgés et les plus jeunes.
Enfants (< 18 ans) :
L’innocuité et l’efficacité du crizotinib n’ont pas été établies chez les enfants.
AC-C
CONTRE-INDICATIONS
Patients atteints du syndrome congénital du QT long ou dont l’intervalle QT corrigé selon la
formule de Fridericia (QTcF) demeure égal ou supérieur à 500 ms (voir MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).
Patients qui présentent une hypersensibilité à la substance active, le crizotinib, ou à l’un des
composants du produit ou du contenant. Pour connaître la liste complète, voir la section
PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
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AC-C
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Mises en garde et précautions importantes




Prolongation de l’intervalle QT et bradycardie (voir MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).
Hépatotoxicité, y compris des cas mortels (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
et EFFETS INDÉSIRABLES).
XALKORI n’a pas été étudié chez des patients souffrant d’insuffisance hépatique ou
d’insuffisance rénale grave nécessitant une dialyse péritonéale ou une hémodialyse (voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).
Pneumopathie interstitielle (pneumonite), y compris des cas mortels (voir MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).
XALKORI (crizotinib) doit être utilisé uniquement sous la surveillance d’un médecin qualifié
ayant de l’expérience dans l’administration des antinéoplasiques.
Généralités
Détection de réarrangements d’ALK
Avant de pouvoir être traités par XALKORI, les patients atteints de CPNPC localement avancé
ou métastatique doivent obtenir un résultat positif à une épreuve validée de détection des
anomalies du gène ALK (voir ESSAIS CLINIQUES). Le dépistage du CPNPC localement
avancé ou métastatique ALK-positif doit être réalisé dans des laboratoires détenant une expertise
reconnue dans la technique employée. Si l’épreuve est mal exécutée, les résultats ne sont pas
fiables. Les bienfaits cliniques de XALKORI n’ont pas été établis chez les patients atteints de
CPNPC ALK-négatif.
Interactions médicamenteuses
Le crizotinib est un substrat et un inhibiteur de la CYP3A. L’emploi concomitant d’inhibiteurs
puissants de la CYP3A, tel le kétoconazole, doit être évité, car il peut entraîner une augmentation
des concentrations plasmatiques de crizotinib. L’emploi concomitant d’inducteurs puissants de la
CYP3A, telle la rifampine, doit également être évité, car il peut entraîner une diminution des
concentrations plasmatiques de crizotinib. L’utilisation de substrats de la CYP3A4 dont l’indice
thérapeutique est étroit et qui sont associés à une arythmie potentiellement mortelle, tel le
pimozide, est à éviter (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION et
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Dose oubliée
Si le patient saute une dose de crizotinib, il doit la prendre le plus tôt possible après avoir
constaté l’oubli. Cependant, il ne doit pas la prendre s’il reste moins de 6 heures avant la
prochaine dose. Il ne doit pas non plus doubler la dose pour compenser l’oubli.
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Effet sur la capacité de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine
Des troubles de la vision, les plus fréquents étant une déficience visuelle, une photopsie, une
vision brouillée et des corps flottants dans le vitré, ont été observés chez 101 patients (59 %) de
l’étude A8081007, 74 patients (62 %) de l’étude A8081001 et 496 patients (53 %) de
l’étude A8081005. Les patients qui présentent de tels troubles doivent être vigilants lorsqu’ils
conduisent ou qu’ils utilisent une machine (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Carcinogenèse et mutagenèse
Le crizotinib s’est révélé génotoxique dans les études non cliniques (voir PARTIE II,
TOXICOLOGIE; Carcinogenèse, mutagenèse, phototoxicité et toxicologie de la reproduction et
tératologie). On n’a pas étudié le potentiel carcinogène du crizotinib.
Système cardiovasculaire
Bradycardie
Au cours des études cliniques, une bradycardie liée au traitement a été signalée chez 5 à 14 %
des patients qui ont reçu le crizotinib. Il peut falloir plusieurs semaines après l’amorce du
traitement pour que le médicament provoque un ralentissement de la fréquence cardiaque. Une
bradycardie symptomatique (syncope, étourdissements, hypotension) peut survenir chez les
patients traités par XALKORI (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et
épreuves de laboratoire; et EFFETS INDÉSIRABLES, Électrocardiographie et
hémodynamique). La prudence est de mise chez les patients qui, au départ, présentent une
bradycardie (< 60 battements par minute), ou qui ont des antécédents de syncope ou d’arythmie,
la maladie du sinus, un bloc sino-auriculaire ou auriculoventriculaire, une cardiopathie
ischémique ou une insuffisance cardiaque. L’emploi du crizotinib en association avec d’autres
médicaments bradycardiques (p. ex., les bêtabloquants, les bloqueurs des canaux calciques non
dihydropyridiniques, tels que le vérapamil et le diltiazem, ainsi que la clonidine et la digoxine)
est à éviter dans la mesure du possible en raison du risque accru de bradycardie symptomatique.
Surveiller régulièrement la fréquence cardiaque et la tension artérielle (voir Surveillance et
épreuves de laboratoire).
Il faut interrompre définitivement le traitement par XALKORI si celui-ci a entraîné une
bradycardie symptomatique qui menace le pronostic vital. Si un médicament concomitant
contribue à la bradycardie et que son administration est interrompue, cesser temporairement le
traitement par XALKORI jusqu’à la disparition des symptômes de bradycardie ou jusqu’à ce que
le patient affiche une fréquence cardiaque d’au moins 60 battements par minute. Il n’est pas
nécessaire de modifier la dose en présence d’une bradycardie asymptomatique. Pour la prise en
charge des patients qui présentent une bradycardie symptomatique, voir POSOLOGIE ET
MODE D’ADMINISTRATION et Surveillance et épreuves de laboratoire.
Prolongation de l’intervalle QT
Des cas de prolongation de l’intervalle QTc sans arythmie ont été observés (voir EFFETS
INDÉSIRABLES, Électrocardiographie et hémodynamique).
Une modélisation des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques a fait ressortir
une augmentation de l’intervalle QTcF et une réduction de la fréquence cardiaque liées à la
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concentration (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Électrocardiographie et hémodynamique). Par
conséquent, XALKORI doit être administré avec prudence aux patients qui ont des antécédents
de prolongation de l’intervalle QTc, qui y sont prédisposés, ou qui prennent des médicaments
ayant la réputation de prolonger l’intervalle QT. Il faut envisager de surveiller périodiquement
les taux d’électrolytes et l’intervalle QTc à l’ECG pendant le traitement par XALKORI. Si
l’intervalle QTc est ≥ 500 ms (grade 3), il faut reporter l’administration de XALKORI jusqu’à ce
qu’il s’abaisse à ≤ 470 ms (grade ≤ 1), puis reprendre le traitement à une dose réduite, soit
200 mg 2 fois par jour. Une interruption définitive du traitement par XALKORI est
recommandée si la prolongation du QTc atteint le grade 4 (QTc ≥ 500 ms [ou variation > 60 ms
par rapport aux valeurs initiales] et torsades de pointes ou tachycardie ventriculaire polymorphe;
ou signes/symptômes d’arythmie grave) (voir Modification de la dose et EFFETS
INDÉSIRABLES).
Le risque d’arythmie ventriculaire, y compris de torsades de pointes, est accru en cas de
prolongation de l’intervalle QTc. Les torsades de pointes sont une forme de tachyarythmie
ventriculaire polymorphe. Généralement, le risque de torsades de pointes augmente avec
l’ampleur de la prolongation de QTc qu’entraîne le médicament. Une torsade de pointes peut être
asymptomatique ou encore, le sujet peut avoir des étourdissements ou des palpitations, faire une
syncope ou des convulsions. Des torsades de pointes soutenues peuvent évoluer vers la
fibrillation ventriculaire pour aboutir à la mort subite par arrêt cardiaque. Le traitement par
XALKORI n’est pas recommandé chez les patients atteints du syndrome congénital du QT long
ou qui prennent des médicaments ayant la réputation de prolonger l’intervalle QT (voir
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). On doit maîtriser l’hypokaliémie,
l’hypomagnésémie et l’hypocalcémie avant d’amorcer un traitement par XALKORI.
Il faut être particulièrement vigilant lorsqu’on administre XALKORI à des patients dont le risque
de torsades de pointes est plus élevé que la normale sous l’effet de médicaments pouvant
prolonger l’intervalle QTc.
Dans la population générale, les facteurs de risque de torsades de pointes comprennent, sans s’y
limiter : le fait d’être une femme, l’âge avancé (≥ 65 ans); un intervalle QT/QTc déjà plus long
que la normale; la présence de variantes génétiques ayant un effet sur les canaux ioniques
cardiaques ou les protéines régulatrices, particulièrement le phénotype du syndrome du QT long
congénital; les antécédents familiaux de mort subite d’origine cardiaque survenue avant l’âge de
50 ans; les cardiopathies; les antécédents d’arythmie; les déséquilibres électrolytiques (p. ex.,
hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie); la bradycardie; les accidents neurologiques
aigus (p. ex., hémorragie cérébrale ou sous-arachnoïdienne, accident vasculaire cérébral,
traumatisme intracrânien); les carences alimentaires; le diabète; et les atteintes du système
nerveux autonome.
Les professionnels de la santé qui prescrivent des médicaments allongeant l’intervalle QT/QTc
doivent informer les patients de la nature des variations électrocardiographiques que ces
médicaments peuvent causer et de leurs conséquences, des maladies et des troubles sous-jacents
qui sont considérés comme des facteurs de risque, des interactions médicamenteuses établies ou
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prévisibles, des symptômes évocateurs d’une arythmie, des mesures de prise en charge du risque
et de toute autre considération pertinente concernant l’utilisation du médicament.
Le crizotinib est un antagoniste fonctionnel des courants sodiques, potassiques et calciques (voir
Pharmaco-innocuité).
Accidents thrombotiques
Une thrombose veineuse profonde a été observée chez 34 patients (3 %) (3 patients [1,7 %] dans
l’étude A8081007, 27 [2,9 %] dans l’étude A8081005 et 4 [3,4 %] dans l’étude A8081001).
Deux autres patients (< 1 %) ont subi des effets indésirables de grade 5 liés au traitement, soit
une coagulation intravasculaire disséminée chez l’un, et une maladie cardiovasculaire
artérioscléreuse chez l’autre (voir EFFETS INDÉSIRABLES). XALKORI doit être utilisé avec
prudence chez les patients qui présentent un risque accru d’accident thrombotique. XALKORI
n’a pas fait l’objet d’études chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde, une angine
grave/instable, un pontage coronarien ou le pontage d’une artère périphérique, une insuffisance
cardiaque ou un accident vasculaire cérébral, y compris un accident ischémique transitoire, au
cours des 3 derniers mois précédant le traitement.
Dysfonction cardiaque
Plusieurs inhibiteurs de tyrosine kinase ont été associés à la cardiomyopathie, à une diminution
du rendement ventriculaire et à l’insuffisance cardiaque. Les résultats concernant la vérification
de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) pendant le traitement par XALKORI n’ont
pas encore été publiés. Il faut surveiller les patients recevant un traitement par XALKORI afin de
déceler tout signe ou symptôme d’insuffisance cardiaque, tel qu’un œdème, une dyspnée et une
douleur thoracique. Par ailleurs, la prise de XALKORI a été associée à des cas d’œdème et de
dyspnée dans les essais cliniques (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Il convient d’envisager le
recours aux techniques d’imagerie cardiaque pour surveiller la fonction cardiaque pendant le
traitement par XALKORI.
Appareil digestif
Les effets indésirables gastro-intestinaux les plus fréquents étaient les nausées (51 % [59 patients
(50 %) sur 119 dans l’étude A8081001, 476 (51 %) sur 934 dans l’étude A8081005 et 94 (55 %)
sur 172 dans l’étude A8081007]), la diarrhée (48 % [57 (48 %) sur 119 dans l’étude A8081001,
432 (46 %) sur 934 dans l’étude A8081005 et 103 (60 %) sur 172 dans l’étude A8081007]), les
vomissements (46 % [48 (40 %) sur 119 dans l’étude A8081001, 433 (46 %) sur 934 dans
l’étude A8081005 et 80 (47 %) sur 172 dans l’étude A8081007]) et la constipation (39 % [45
(38 %) sur 119 dans l’étude A8081001, 356 (38 %) sur 934 dans l’étude A8081005 et 73 (42 %)
sur 172 dans l’étude A8081007]) (voir EFFETS INDÉSIRABLES). La médiane du temps écoulé
avant l’apparition des nausées et des vomissements était de 2 à 3 jours dans les études
A8081007, A8081001 et A8081005. La plupart des effets étaient d’intensité légère à modérée, et
leur fréquence a diminué après 3 à 4 semaines de traitement. Les mesures de soutien peuvent
comprendre l’utilisation d’antiémétiques. Pendant les essais cliniques, les antiémétiques les plus
souvent utilisés étaient l’ondansétron et la prochlorpérazine. La diarrhée et la constipation étaient
essentiellement d’intensité légère à modérée. Les mesures de soutien en cas de diarrhée et de
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constipation peuvent comprendre l’utilisation d’antidiarrhéiques ou de laxatifs courants,
respectivement.
Fonction hépatique/biliaire/pancréatique
Dans les essais cliniques, 1,6 % des patients traités par le crizotinib ont présenté une
hépatotoxicité mortelle, y compris l’insuffisance hépatique (variant de 0 à 2,9 % dans l’ensemble
des essais cliniques [0 patient (0 %) sur 119 dans l’étude A8081001, 14 (1,5 %) sur 934 dans
l’étude A8081005 et 5 (2,9 %) sur 172 dans l’étude A8081007]). Des cas d’augmentation du
taux d’alanine aminotransférase (ALAT) à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale
(LSN) et d’augmentation concomitante du taux de bilirubine totale à plus de 2 fois la LSN, sans
élévation du taux de phosphatase alcaline (loi de Hy), ont été observés chez moins de 1 % des
patients. Des hausses du taux d’ALAT de grade 3 et 4 ont été observées chez 17 % des patients
de l’étude A8081007, 4 % des patients de l’étude A8081001 et 8 % des patients de
l’étude A8081005. Ces hausses étaient généralement asymptomatiques et se sont résorbées une
fois le traitement interrompu; la plupart des patients ont pu reprendre le traitement, mais à une
dose plus faible, sans récidive des symptômes. Toutefois, 2 patients de l’étude A8081007 (1 %),
1 patient (< 1 %) de l’étude A8081001 et 5 patients (< 1 %) de l’étude A8081005 ont dû
abandonner le traitement de façon permanente. Les élévations du taux des transaminases sont
généralement survenues au cours des 2 premiers mois de traitement par XALKORI. Il faut
vérifier la fonction hépatique, y compris les taux d’ALAT et de bilirubine totale, toutes les
2 semaines durant les 2 premiers mois du traitement, puis une fois par mois et au besoin, selon le
tableau clinique, et refaire les épreuves plus fréquemment en présence d’une élévation de
grade 2, 3 ou 4 du taux des transaminases (voir POSOLOGIE ET MODE
D’ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES).
Système nerveux
Une neuropathie (sensorielle ou motrice; voir tableau 1), généralement de grade 1, a été observée
chez 33 (19 %) des 172 patients de l’étude A8081007 de phase 3 à répartition aléatoire, 24
(20 %) des 119 patients de l’étude A8081001 et 178 (19 %) des 934 patients de
l’étude A8081005. Des étourdissements (20 %) et une dysgueusie (19 %), généralement de
grade 1, ont aussi été signalés souvent dans ces études. Une hémorragie du SNC est survenue
chez 2 (< 1 %) patients prenant du crizotinib, soit deux enfants ayant déjà été traités pour une
tumeur intracrânienne primitive, causant la mort de l’un d’eux (voir Études
pharmacodynamiques secondaires non cliniques).
Fonction visuelle
Des troubles de la vision, les plus fréquents étant une déficience visuelle, une photopsie, une
vision brouillée et des corps flottants dans le vitré, ont été observés chez 103 patients (60 %) de
l’étude A8081007, 75 patients (63 %) de l’étude A8081001 et 513 patients (55 %) de
l’étude A8081005. Dans plus de 95 % des cas, ils étaient d’intensité légère, et la médiane du
temps écoulé avant leur apparition était de 5 jours, de 13 jours et de 7 jours dans les études
A8081007, A8081001 et A8081005, respectivement. Aucun des patients de ces études n’a dû
réduire ou interrompre le traitement à l’étude de façon temporaire ou permanente pour cause de
trouble de la vision, à l’exception d’un patient de l’étude A8081001 et de 4 patients de
l’étude A8081005 qui ont cessé temporairement de prendre le médicament, ainsi que d’un patient
Monographie de XALKORI
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de l’étude A8081005 et d’un patient de l’étude A8081007 qui ont dû réduire la dose en raison de
troubles de la vision. Il faut envisager une évaluation ophtalmologique si un trouble de la vision
persiste ou s’aggrave. Les patients qui présentent un trouble de la vision doivent être vigilants
lorsqu’ils conduisent ou qu’ils utilisent une machine (voir Études toxicologiques non cliniques).
Fonction rénale
Des kystes rénaux, le plus souvent complexes, ont été signalés chez 7 patients (4 %) de l’étude
A8081007 de phase 3 à répartition aléatoire, ainsi que chez 0 patient (0 %) et 12 patients (1 %)
des études A8081001 et A8081005, respectivement. Les résultats de leurs analyses d’urine ne
montraient pas d’anomalies cliniquement pertinentes, et les patients ne présentaient pas
d’insuffisance rénale, mais un envahissement local au-delà du rein a été observé chez certains
patients. L’importance de cette observation n’a pas été établie (voir EFFETS INDÉSIRABLES).
Une surveillance périodique par des tests d’imagerie et des analyses d’urine doit être envisagée
en cas d’apparition de kystes rénaux.
Appareil respiratoire
Pneumonite/pneumopathie interstitielle
XALKORI a été associé à une pneumopathie interstitielle/pneumonite grave, menaçant le
pronostic vital ou mortelle chez 32 (3 %) des 1225 patients des études A8081007 (4 %),
A8081001 (3 %) et A8081005 (2 %). Ces cas ont généralement été observés dans les 2 mois
suivant le début du traitement. Il convient de surveiller l’apparition de symptômes pulmonaires
évoquant une pneumopathie interstitielle/pneumonite. Le cas échéant, il faut écarter les autres
causes possibles et interrompre le traitement par XALKORI tant que cette question n’a pas été
élucidée. Les patients qui obtiennent un diagnostic de pneumopathie interstitielle/pneumonite
liée au traitement doivent cesser définitivement de prendre XALKORI (voir POSOLOGIE ET
MODE D’ADMINISTRATION, Modification de la dose et EFFETS INDÉSIRABLES).
Reproduction/fonction sexuelle
Fertilité
Selon les résultats obtenus relativement aux organes reproducteurs dans les études de
toxicologie, le traitement par le crizotinib pourrait altérer la fécondité masculine et féminine
(voir PARTIE II, TOXICOLOGIE; Toxicologie animale).
Populations particulières
Femmes enceintes
Aucune étude adéquate et rigoureusement contrôlée de XALKORI n’a été menée auprès des
femmes enceintes. XALKORI peut nuire au fœtus quand il est administré à une femme enceinte.
Le crizotinib s’est révélé fœtotoxique mais pas tératogène chez les rates et les lapines gravides
(voir PARTIE II, TOXICOLOGIE; Carcinogenèse, mutagenèse, phototoxicité, toxicologie de la
reproduction et tératologie).
Monographie de XALKORI
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Par conséquent, il faut avertir les femmes capables de procréer d’éviter de devenir enceintes
durant un traitement par XALKORI. Une méthode de contraception convenable doit être utilisée
pendant le traitement et au moins 90 jours après la fin du traitement.
Si le médicament est administré durant la grossesse ou que la patiente, ou la partenaire du
patient, devient enceinte durant un traitement par ce médicament, il faut la prévenir des dangers
possibles pour le fœtus et de la possibilité d’un avortement spontané.
Femmes qui allaitent
Aucune étude adéquate et rigoureusement contrôlée de XALKORI n’a été menée auprès des
femmes qui allaitent. On ignore si le crizotinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel
chez l’humain. Comme un grand nombre de médicaments passent dans le lait maternel chez
l’humain et comme l’exposition au crizotinib pourrait nuire au nourrisson allaité, il faut choisir
entre l’allaitement et l’administration de XALKORI, en tenant compte de l’importance du
traitement pour la mère (voir PARTIE II, TOXICOLOGIE).
Hommes
Les hommes doivent utiliser une méthode de contraception convenable pendant toute la durée du
traitement et au moins 90 jours après la fin du traitement. Si la partenaire du patient devient
enceinte durant le traitement par XALKORI, il faut prévenir le patient et sa partenaire des
dangers possibles pour le fœtus et de la possibilité d’un avortement spontané.
Enfants (< 18 ans)
L’innocuité et l’efficacité de XALKORI n’ont pas été établies chez les patients de moins de
18 ans. Les études de toxicologie ont révélé une diminution de l’ostéogenèse dans les os longs en
croissance chez les rats impubères (voir PARTIE II, TOXICOLOGIE; Toxicologie animale). On
n’a pas évalué, chez les animaux impubères, d’autres effets toxiques potentiellement
préoccupants pour les enfants.
Personnes âgées (≥ 65 ans)
Dans l’étude A8081007, 27 (16 %) des 172 patients traités par le crizotinib avaient 65 ans et
plus. Dans les études A8081001 et A8081005, 16 (13 %) des 119 patients et 152 (16 %) des
934 patients, respectivement, avaient 65 ans ou plus. D’après les données existantes, dans
l’ensemble, on n’a pas décelé de différence sur le plan de l’innocuité ou de l’efficacité entre les
sujets âgés et les plus jeunes.
Insuffisance hépatique
XALKORI n’a pas été étudié chez des patients souffrant d’insuffisance hépatique. On a exclu
des essais cliniques les patients dont le taux d’ALAT ou d’ASAT (aspartate aminotransférase)
dépassait 2,5 fois la LSN (ou, lorsque la tumeur sous-jacente était en cause, ceux dont le taux
dépassait 5,0 fois la LSN) et les patients dont la bilirubinémie totale dépassait 1,5 fois la LSN.
Étant donné que XALKORI est largement métabolisé dans le foie, une insuffisance hépatique
peut entraîner une hausse des concentrations plasmatiques de ce médicament. Par conséquent, le
traitement par XALKORI doit être administré avec prudence aux insuffisants hépatiques (voir
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, EFFETS INDÉSIRABLES et MODE
Monographie de XALKORI
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D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
Insuffisance rénale
D’après les résultats d’une étude de pharmacocinétique, la dose initiale de XALKORI doit être
réduite de 50 % (250 mg une fois par jour) chez les patients souffrant d’insuffisance rénale grave
(clairance de la créatinine [CLcr] < 30 mL/min) ne nécessitant pas de dialyse péritonéale ou
d’hémodialyse. Il n’est pas recommandé de régler la posologie initiale chez les patients atteints
d’insuffisance rénale légère (CLcr : 60 à 89 mL/min) ou modérée (CLcr : 30 à 59 mL/min), bien
que les données soient peu nombreuses à ce sujet. La prudence est de mise lors du traitement de
patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir POSOLOGIE ET MODE
D’ADMINISTRATION et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,
Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale).
On ne dispose d’aucune donnée sur les patients atteints d’insuffisance rénale grave nécessitant
une dialyse péritonéale ou une hémodialyse (CLcr < 30 mL/min) (voir MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS, Mises en garde et précautions importantes).
Surveillance et épreuves de laboratoire
Détection de réarrangements d’ALK
Avant de pouvoir être traités par XALKORI, les patients atteints de CPNPC localement avancé
ou métastatique doivent obtenir un résultat positif à une épreuve validée de détection des
anomalies du gène ALK (voir ESSAIS CLINIQUES). Le dépistage du CPNPC localement
avancé ou métastatique ALK-positif doit être réalisé dans des laboratoires détenant une expertise
reconnue dans la technique employée. Si l’épreuve est mal exécutée, les résultats ne sont pas
fiables. Les bienfaits cliniques de XALKORI n’ont pas été établis chez les patients atteints de
CPNPC ALK-négatif.
Surveillance de la fonction rénale
Il faut doser la créatinine au début du traitement par XALKORI, puis de façon périodique
pendant le traitement.
Une surveillance périodique par des tests d’imagerie et des analyses d’urine doit être envisagée
en cas d’apparition de kystes rénaux (Résumé des données cliniques sur l’innocuité
[supplément], Module 2, Section 2.7.4.2.1.5.9).
Surveillance de la fonction hépatique
Des épreuves de la fonction hépatique, y compris la mesure du taux d’ALAT et de la bilirubine
totale, doivent être réalisées avant le début du traitement par XALKORI et toutes les 2 semaines
durant les 2 premiers mois du traitement, puis répétées une fois par mois et au besoin, selon le
tableau clinique; on doit refaire les épreuves plus fréquemment en cas de hausse de grades 2, 3
ou 4. En présence d’une élévation du taux des transaminases, consulter la section POSOLOGIE
ET MODE D’ADMINISTRATION, Modification de la dose.
Monographie de XALKORI
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Surveillance de l’innocuité cardiaque
On doit surveiller la fréquence cardiaque et la tension artérielle des patients traités par
XALKORI. Il convient de réaliser des évaluations électrocardiographiques avant le début du
traitement par XALKORI, puis de les répéter périodiquement pendant la durée du traitement,
afin de déceler toute diminution de la fréquence cardiaque ou prolongation de l’intervalle QTc
(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire; EFFETS
INDÉSIRABLES, Électrocardiographie et hémodynamique; et INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES). Il faut envisager de consulter un cardiologue lors des évaluations de
l’intervalle QT afin de pouvoir prendre des décisions thérapeutiques éclairées.
Il faut doser les électrolytes (calcium, potassium et magnésium) au début du traitement par
XALKORI, puis de façon périodique pendant le traitement, particulièrement chez les patients
présentant un risque d’anomalie électrolytique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,
Système cardiovasculaire; et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). L’hypocalcémie,
l’hypokaliémie et l’hypomagnésémie doivent être maîtrisées avant l’administration de
XALKORI.
AC-C
EFFETS INDÉSIRABLES
Aperçu des effets indésirables du médicament
Les données présentées ci-dessous portent sur 172 patients atteints de CPNPC avancé ALKpositif ayant été exposés à XALKORI au cours d’une étude de phase 3 à répartition aléatoire
(étude A8081007) et sur 1053 patients atteints de CPNPC ALK-positif ayant été exposés à
XALKORI au cours de deux essais cliniques à un seul groupe de traitement (études A8081001 et
A8081005). Les patients ont reçu ce médicament par voie orale à une dose initiale de 250 mg,
2 fois par jour, de façon continue.
Les effets indésirables les plus graves du médicament chez les patients atteints de CPNPC
avancé ALK-positif sont l’hépatotoxicité, la pneumopathie interstitielle/pneumonite et la
prolongation de l’intervalle QT (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Les effets
indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) chez les patients atteints de CPNPC ALK-positif
étaient : troubles de la vision (56 %), nausées (51 %), diarrhée (48 %), vomissements (46 %),
constipation (39 %), œdème (38 %), fatigue (26 %), élévation du taux des transaminases (25 %),
diminution de l’appétit (25 %), étourdissements (20 %), toux (19 %), neuropathie (20 %),
dysgueusie (19 %), dyspnée (19 %), infection des voies respiratoires supérieures (18 %),
douleurs abdominales (15 %), neutropénie (15 %), céphalées (13 %), pyrexie (13 %), stomatite
(12 %), douleurs thoraciques (11 %), dorsalgie (11 %), anémie (11 %) et éruptions cutanées
(10 %). Une bradycardie liée au traitement, toutes causes confondues, a été signalée chez
8 patients (5 %) de l’étude A8081007 de phase 3 à répartition aléatoire, ainsi que chez 8 (7 %) et
57 (6 %) patients des études A8081001 et A8081005, respectivement. La majorité de ces cas
étaient de grade 1 ou 2. Dans les études A8081007, A8081001 et A8081005, 19 patients (11 %)
sur 170, 16 (14 %) sur 114 et 90 (10 %) sur 890, respectivement, présentaient un
pouls < 50 battements par minute.
Monographie de XALKORI
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Dans l’ensemble des essais cliniques qui ont été menés sur XALKORI, 1445 patients ont reçu ce
médicament à une dose initiale de 250 mg 2 fois par jour, pour traiter différents types de cancers,
dont le plus fréquent était le CPNPC. Le tableau d’innocuité observé chez ces patients concorde
avec celui qu’on a observé chez les 1225 patients atteints de CPNPC ALK-positif.
Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, les taux des effets
indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent
pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre
médicament.
Étude de phase 3 à répartition aléatoire (étude A8081007)
La population prise en compte dans l’analyse de l’innocuité de l’étude A8081007 comprenait
172 patients ayant reçu XALKORI et 171 patients ayant reçu une chimiothérapie (pemetrexed :
n = 99; docétaxel : n = 72). La durée médiane du traitement à l’étude était de 31 semaines chez
les patients recevant XALKORI et de 12 semaines chez les patients recevant une chimiothérapie
(18 semaines pour le pemetrexed et 9 pour le docétaxel). Des effets indésirables graves sont
survenus chez 64 patients (37 %) recevant XALKORI, les plus fréquents ayant été la progression
de la maladie, la pneumonie, l’embolie pulmonaire et la dyspnée, et chez 40 patients (23 %)
recevant la chimiothérapie, le plus fréquent ayant été la neutropénie fébrile. Des manifestations
de grade 5 sont survenues chez 25 patients (15 %) sous XALKORI et chez 7 patients (4 %) sous
chimiothérapie, la plus fréquente dans les deux groupes ayant été la progression de la maladie.
Le traitement a dû être interrompu en raison d’effets indésirables chez 67 patients (39 %) sous
XALKORI, les plus fréquents ayant été la neutropénie, une élévation des taux d’ALAT, les
nausées et les vomissements, et chez 27 patients (16 %) sous chimiothérapie, les plus fréquents
ayant été la fatigue et les étourdissements. Les effets indésirables ont motivé une réduction de la
dose chez 28 patients (16 %) sous XALKORI, les plus fréquents ayant été l’élévation des taux
d’ALAT, la prolongation de l’intervalle QT à l’ECG et la neutropénie, et chez 25 patients (15 %)
sous chimiothérapie, les plus fréquents ayant été la neutropénie, la fatigue et l’inflammation des
muqueuses. Les effets indésirables ont entraîné l’arrêt permanent du traitement chez 17 % des
patients sous XALKORI, les plus fréquents ayant été la progression de la maladie et la
pneumopathie interstitielle, et chez 13 % des patients sous chimiothérapie, le plus fréquent ayant
été la neutropénie fébrile.
Le tableau 1 compare les effets indésirables, sans égard à la cause, survenus chez les patients
ayant reçu XALKORI et ceux ayant reçu la chimiothérapie dans le cadre de l’étude A8081007.
Tableau 1. Effets indésirables signalés chez les patients ayant reçu XALKORI ou une
chimiothérapie lors de l’étude A8081007 de phase 3 à répartition aléatoire
Effet indésirableb,
n (%)
XALKORI
(n = 172)
Tous les
grades
Monographie de XALKORI
Grade 3/4
Chimiothérapie
(n = 171)
Tous les
grades
Grade 3/4
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Troubles sanguins et
lymphatiques
Neutropéniea
Leucopénie
Troubles cardiaques
Prolongation de l’intervalle
QT à l’ECG
Bradycardiea
Syncope
Troubles oculaires
Troubles de la visiona
Troubles gastro-intestinaux
Vomissements
Nausées
Diarrhée
Constipation
Dyspepsie
Troubles généraux et
réactions au point
d’administration
Fatigue
Œdèmea
Troubles hépatobiliaires
Élévation du taux des
transaminasesa
Hausse du taux sanguin de
phosphatases alcalines
Insuffisance hépatique
Infections et infestations
Infection des voies
respiratoires supérieuresa
Troubles du métabolisme et
de l’alimentation
Diminution de l’appétit
Hypokaliémie
Troubles du système nerveux
Neuropathiea
Étourdissementsa
Dysgueusie
Syncope
Troubles rénaux et urinaires
Kystes rénauxa
Monographie de XALKORI
47 (27)
15 (9)
23 (13)
3 (2)
39 (23)
9 (5)
33 (19)
4 (2)
8 (5)
6 (3)
0 (0)
0 (0)
8 (5)
5 (3)
0 (0)
5 (3)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
103 (60)
0 (0)
16 (9)
0 (0)
80 (47)
95 (55)
103 (60)
73 (42)
14 (8)
2 (1)
0 (0)
0 (0)
4 (2)
0 (0)
30 (18)
64 (37)
33 (19)
39 (22)
6 (3)
0 (0)
1 (1)
1 (1)
0 (0)
0 (0)
46 (27)
54 (31)
4 (2)
0 (0)
57 (33)
27 (16)
7 (4)
0 (0)
66 (38)
27 (16)
25 (15)
4 (2)
13 (8)
1 (1)
6 (3)
0 (0)
1 (1)
1 (1)
0 (0)
0 (0)
44 (26)
0 (0)
22 (13)
1 (1)
47 (27)
9 (5)
4 (2)
6 (4)
45 (26)
4 (2)
3 (2)
0 (0)
33 (19)
37 (22)
44 (26)
5 (3)
1 (1)
1 (1)
0 (0)
5 (3)
29 (17)
14 (8)
16 (9)
0 (0)
2 (1)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
7 (4)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
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Troubles respiratoires,
thoraciques et médiastinaux
Pneumopathie interstitiellea
Embolie pulmonairea
Atteintes cutanées ou
sous-cutanées
Éruptions cutanées
7 (4)
10 (6)
1 (1)
9 (5)
1 (1)
4 (2)
0 (0)
3 (2)
15 (9)
0 (0)
29 (17)
0 (0)
a. Comprend des affections regroupées sous ce terme : neutropénie (neutropénie fébrile, neutropénie, baisse de la
numération des neutrophiles), neuropathie (dysesthésie, trouble de la démarche, hypoesthésie, faiblesse musculaire,
névralgie, neuropathie périphérique, paresthésie, neuropathie sensorielle périphérique, polyneuropathie, sensation de
brûlure à la peau), étourdissements (troubles de l’équilibre, étourdissements, étourdissements orthostatiques),
troubles de la vision (diplopie, photophobie, photopsie, vision brouillée, perte d’acuité visuelle, déficience visuelle,
corps flottants dans le vitré), bradycardie (bradycardie, bradycardie sinusale), pneumopathie interstitielle (syndrome
de détresse respiratoire aiguë, pneumopathie interstitielle, pneumonite), élévation du taux des transaminases (hausse
du taux d’alanine aminotransférase, hausse du taux d’aspartate aminotransférase, hausse du taux de
gamma-glutamyl-transférase, anomalie de la fonction hépatique, hausse du taux des transaminases), kyste rénal
(kyste rénal), œdème (œdème du visage, œdème généralisé, enflure localisée, œdème localisé, œdème, œdème
périphérique, œdème périorbitaire), embolie pulmonaire (thrombose de l’artère pulmonaire, embolie pulmonaire),
infection des voies respiratoires supérieures (laryngite, rhinopharyngite, pharyngite, rhinite, infections des voies
respiratoires supérieures)
b. La fréquence des effets indésirables n’a pas été ajustée en fonction de la différence quant à la durée du traitement
à l’étude; médiane de 7,1 mois chez les patients ayant reçu XALKORI et de 2,8 mois chez les patients ayant reçu la
chimiothérapie.
Des effets indésirables graves liés au traitement ont été signalés dans les essais cliniques sur
XALKORI :
Effets indésirables graves liés au traitement signalés fréquemment dans les essais cliniques
(≥ 1 % à < 10 %) :
Vomissements, pneumonie, hausse du taux d’alanine aminotransférase, hausse du taux
d’aspartate aminotransférase, prolongation de l’intervalle QT à l’ECG, pneumopathie
interstitielle
Effets indésirables graves liés au traitement signalés peu fréquemment dans les essais
cliniques (≥ 0,1 % à < 1 %) :
Neutropénie fébrile, neutropénie, arythmie, arrêt cardiaque, douleurs abdominales hautes,
diarrhée, nausées, fatigue, pyrexie, insuffisance hépatique, hépatite, diminution de l’appétit,
hypokaliémie, syncope, kyste rénal, insuffisance respiratoire aiguë, pneumonite, thrombose de
l’artère pulmonaire, thrombose pulmonaire, éruption iatrogène, thrombose veineuse pelvienne
Études à un seul groupe de traitement menées chez des patients atteints de CPNPC avancé
ALK-positif (études A8081001 et A8081005)
La population prise en compte dans l’analyse de l’innocuité de l’étude A8081005 comprenait
934 patients ayant reçu XALKORI. La durée médiane du traitement était de 23 semaines. Des
effets indésirables du traitement ont motivé l’abandon du traitement et la réduction de la dose
Monographie de XALKORI
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chez 212 (23 %) et 116 (12 %) patients, respectivement, dans l’étude A8081005. Le taux
d’abandons dus à des effets indésirables liés au traitement était de 5 % dans l’étude A8081005.
Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents (≥ 10 %) pendant l’étude A8081005
étaient les suivants : troubles de la vision, diarrhée, nausées, vomissements, constipation, œdème,
élévation du taux des transaminases, dysgueusie, diminution de l’appétit, fatigue,
étourdissements, neutropénie et neuropathie. Les effets indésirables liés au traitement de grade 3
ou 4 les plus fréquents (≥ 2 %) pendant l’étude A8081005 étaient la neutropénie, l’élévation du
taux des transaminases et la fatigue. Les effets indésirables potentiellement graves, tels que la
pneumonite et la prolongation de l’intervalle QT, sont présentés dans la section MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS.
La population prise en compte dans l’analyse de l’innocuité de l’étude A8081001 comprenait
119 patients ayant reçu XALKORI. La durée médiane du traitement était de 32 semaines. Des
effets indésirables ont motivé l’abandon du traitement et la réduction de la dose chez 33 % des
patients, les plus fréquents ayant été l’élévation du taux d’ALAT, la pyrexie et la pneumonie, et
chez 6 % des patients, le plus fréquent ayant été l’élévation du taux d’ALAT, respectivement. Le
taux d’effets indésirables ayant entraîné l’arrêt permanent du traitement était de 6 %, le plus
fréquent ayant été la pneumonite. Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents
(≥ 10 %) concordent avec ceux qui ont été observés dans les études A8081007 et A8081005,
soit : troubles de la vision, nausées, diarrhée, vomissements, œdème, constipation,
étourdissements, fatigue, élévation du taux d’ALAT et neuropathie.
Six décès inexpliqués (< 1 %) sont survenus chez les patients recevant XALKORI au cours de
ces études.
Monographie de XALKORI
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Tableau 2. Effets indésirables signalés très fréquemment (≥ 10 %) par les patients atteints d’un
CPNPC avancé ALK-positif dans les études A8081001a et A8081005a – dans au moins
une des études
Effet indésirable,
n (%)
Troubles sanguins et lymphatiques
Neutropénieb
Troubles oculaires
Troubles de la visionb
Troubles gastro-intestinaux
Nausées
Diarrhée
Vomissements
Constipation
Dyspepsie
Troubles généraux et réactions au
point d’administration
Œdèmeb
Fatigue
Épreuves de laboratoire
Élévation du taux des transaminasesb
Troubles du métabolisme et de
l’alimentation
Diminution de l’appétit
Troubles du système nerveux
Étourdissementsb
Neuropathieb
Dysgueusie
Troubles respiratoires, thoraciques
et médiastinaux
Dyspnéeb,c
Touxb
Atteintes cutanées ou
sous-cutanées
Éruptions cutanées
Étude A8081001, DREPII (N = 119)
Tous les grades
Grade 3/4
Étude A8081005 (N = 934)
Tous les grades
Grade 3/4
6 (5)
4 (3)
125 (13)
72 (8)
75 (63)
0 (0)
513 (55)
4 (< 1)
59 (50)
57 (48)
48 (40)
45 (38)
14 (12)
1 (1)
1 (1)
1 (1)
1 (1)
0 (0)
476 (51)
432 (46)
433 (46)
356 (38)
55 (6)
18 (2)
11 (1)
12 (1)
4 (< 1)
0 (0)
43 (36)
30 (25)
1 (1)
3 (3)
360 (39)
239 (26)
13 (1)
28 (3)
24 (20)
10 (8)
221 (24)
65 (7)
28 (24)
1 (1)
228 (24)
7 (< 1)
35 (29)
24 (20)
10 (8)
0 (0)
1 (< 1)
0 (0)
173 (19)
178 (19)
178 (19)
4 (< 1)
9 (1)
0 (0)
22 (18)
16 (13)
6 (5)
1 (1)
184 (20)c
194 (21)
43 (5)
3 (< 1)
21 (18)
0 (0)
89 (10)
1 (< 1)
DREPII = dose recommandée pour les essais de phase II
a. Les effets indésirables signalés ont été définis en fonction de la version 3.0 des Common Terminology Criteria for Adverse
Events (CTCAE) du National Cancer Institute dans l’étude A8081001, et en fonction de la version 4.0 de ces critères dans
l’étude A8081005.
b. Comprend des affections regroupées sous ce terme : toux (toux, toux productive), étourdissements (troubles de l’équilibre,
étourdissements, étourdissements à l’effort, étourdissements orthostatiques, présyncope), dyspnée (dyspnée, dyspnée au repos,
dyspnée à l’effort, dyspnée nocturne paroxystique, dyspnée nocturne, orthopnée), œdème (œdème, œdème périphérique,
œdème du visage, œdème généralisé, enflure localisée, œdème localisé, œdème périorbitaire), élévation du taux des
transaminases (alanine aminotransférase, taux anormal d’alanine aminotransférase, hausse du taux d’alanine aminotransférase,
aspartate aminotransférase, taux anormal d’aspartate aminotransférase, hausse du taux d’aspartate aminotransférase, taux
anormal de gamma-glutamyl-transférase, hausse du taux de gamma-glutamyl-transférase, taux anormal d’enzymes hépatiques,
hausse du taux d’enzymes hépatiques, anomalie de la fonction hépatique, hypertransaminasémie, résultats anormaux aux
épreuves de la fonction hépatique, transaminases, taux anormal de transaminases, élévation du taux des transaminases),
neuropathie (polyneuropathie aiguë, amyotrophie, aréflexie, neuropathie auto-immune, trouble du système nerveux autonome,
neuropathie autonome, neuropathie axonale, biopsie anormale d’un nerf périphérique, syndrome des pieds brûlants, sensation
de brûlure, sensibilité vibratoire réduite, polyneuropathie démyélinisante, dysesthésie, résultat anormal à l’électromyogramme,
fourmillement, trouble de la démarche, hypoesthésie génitale, syndrome de Guillain et Barré, hyperesthésie, hypoesthésie,
hyporéflexie, hypotonie, neuropathie ischémique, diminution de la proprioception, syndrome de Miller-Fisher, mononévrite,
Monographie de XALKORI
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mononeuropathie, multinévrite, dysfonctionnement moteur, neuropathie motrice multifocale, atrophie musculaire, faiblesse
musculaire, myélopathie, résultats anormaux aux tests de conduction de l’influx nerveux, dégénérescence nerveuse, névralgie,
névrite, toxicité neuromusculaire, neuromyopathie, neuropathie périphérique, neuropathie par carence en vitamine B6,
neurotoxicité, paresthésie, neuropathie motrice périphérique, lésion du système nerveux périphérique, paralysie des nerfs
périphériques, résultats anormaux aux tests de la fonction du système nerveux périphérique, neuropathie sensorimotrice
périphérique, neuropathie sensorielle périphérique, maladie de Charcot-Marie, paralysie du nerf péronier, paralysie du nerf
phrénique, polyneuropathie, polyneuropathie chronique, polyneuropathie idiopathique évolutive, neuropathie par irradiation,
troubles sensorimoteurs, troubles sensoriels, perte sensorielle, sensation de brûlure à la peau, diminution du seuil de perception
de la température, signe de Tinel, neuropathie toxique, névrite ulnaire), neutropénie (neutropénie fébrile, neutropénie, baisse de
la numération des neutrophiles) et troubles de la vision (diplopie, halos visuels, photophobie, photopsie, vision brouillée,
anomalies du champ visuel, déficience visuelle, corps flottants dans le vitré, perte d’acuité visuelle, sensibilité à la lumière)
c. Comprend 6 manifestations de grade 5
Tableau 3. Effets indésirables signalés fréquemment (≥ 1 % à < 10 %) par les patients atteints
d’un CPNPC avancé ALK-positif dans les études A8081001a et A8081005a – dans au moins
une des études
Effet indésirable,
n (%)
Troubles sanguins et lymphatiques
Leucopénie
Lymphopénie
Troubles cardiaques
Bradycardieb
Résultats d’examens
Prolongement de l’intervalle QT à
l’ECG
Troubles rénaux et urinaires
Kyste rénalb
Troubles respiratoires, thoraciques
et médiastinaux
Pneumopathie interstitielleb,c
Troubles vasculaires
Hypotension
Étude A8081001, DREPII (N = 119)
Tous les grades
Grade 3/4
Étude A8081005 (N = 934)
Tous les grades
Grade 3/4
6 (5)
6 (5)
0 (0)
3 (3)
58 (6)
34 (4)
14 (2)
25 (3)
8 (7)
0 (0)
57 (6)
2 (< 1)
1 (1)
0 (0)
25 (3)
11 (1)
0 (0)
0 (0)
12 (1)
1 (< 1)
3 (3)
3 (3)
22 (2)c
8 (1)
6 (5)
0 (0)
36 (4)
6 (< 1)
DREPII = dose recommandée pour les essais de phase II
a. Les effets indésirables signalés ont été définis en fonction de la version 3.0 des Common Terminology Criteria for Adverse
Events (CTCAE) du National Cancer Institute dans l’étude A8081001, et en fonction de la version 4.0 de ces critères dans
l’étude A8081005.
b. Comprend des affections regroupées sous ce terme : bradycardie (bradyarythmie, bradycardie, baisse de la fréquence
cardiaque, bradycardie sinusale, arrêt sinusal), pneumopathie interstitielle (pneumonite interstitielle aiguë, atteinte pulmonaire
aiguë, syndrome de détresse respiratoire aiguë, alvéolite, alvéolite allergique, alvéolite fibrosante, alvéolite nécrosante, atteinte
alvéolaire diffuse, éosinophilie pulmonaire, éosinophilie pulmonaire aigüe, pneumopathie interstitielle, pneumonite, toxicité
pulmonaire), kyste rénal (abcès rénal, kyste rénal, excision de kyste rénal, hémorragie de kyste rénal, infection de kyste rénal,
rupture de kyste rénal)
c. Comprend une manifestation de grade 5
Des effets indésirables graves liés au traitement ont été signalés dans les essais cliniques sur
XALKORI :
Effets indésirables graves liés au traitement signalés fréquemment dans les essais cliniques
(≥ 1 % à < 10 %)
Les effets indésirables suivants ont été fréquemment associés au traitement par XALKORI
(≥ 1 % à < 10 %) : pneumonite (2 %).
Monographie de XALKORI
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Effets indésirables graves liés au traitement signalés peu fréquemment dans les essais
cliniques (≥ 0,1 % à < 1 %)
Les effets indésirables suivants ont été peu fréquemment associés au traitement par XALKORI
(≥ 0,1 % à < 1 %) : augmentation du taux d’alanine aminotransférase (0,4 %), constipation
(0,4 %), mort (0,4 %), dyspnée (0,4 %), neutropénie fébrile (0,4 %), hématome (0,4 %),
augmentation du taux d’enzymes hépatiques (0,4 %), hypokaliémie (0,4 %), hyponatrémie
(0,4 %), infection (0,4 %), résultats anormaux aux épreuves de la fonction hépatique (0,4 %),
œdème périphérique (0,4 %), ulcère de l’œsophage (0,4 %), pneumonie (0,4 %), abcès rénal
(0,4 %) et tachycardie supraventriculaire (0,4 %).
Aucun effet indésirable grave de fréquence rare (≤ 0,1 %) n’a été observé au cours des essais
cliniques.
Électrocardiographie et hémodynamique
Des ECG ont été réalisés chez tous les patients qui ont reçu 250 mg de XALKORI 2 fois par
jour. On a enregistré trois séries d’ECG après l’administration d’une dose unique et à l’état
d’équilibre dans le but d’évaluer l’effet de XALKORI sur l’intervalle QT. À l’état d’équilibre, le
traitement par 250 mg de crizotinib 2 fois par jour a été associé à une diminution statistiquement
significative de la fréquence cardiaque (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Le 22e jour de
l’étude A8081005, 6 heures après la prise du médicament, 105 patients atteints de CPNPC ALKpositif présentaient une diminution moyenne de la fréquence cardiaque de 15,9 battements par
minute (IC à 90 % : 17,9 à 13,8).
La prise de 250 mg de XALKORI 2 fois par jour a également été associée à une prolongation
statistiquement significative de l’intervalle QTcF (intervalle QT corrigé selon la formule de
Fridericia) à l’état d’équilibre. Le 22e jour, 6 heures après la prise du médicament, l’intervalle
QTcF était plus long en moyenne de 10,3 ms (IC à 90 % : 7,3 à 13,3) par rapport aux valeurs
initiales. Dans les études A8081001, A8081005 et A8081007, 34 patients (3 %) ont présenté une
prolongation de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme comme effet indésirable. De plus, selon
les lectures automatisées de l’ECG, l’intervalle QTcF était de 500 ms ou plus chez 16 patients
sur 1167 (1,4 %), tandis qu’il s’est allongé de plus de 60 ms par rapport aux valeurs initiales chez
51 patients sur 1136 (4,5 %).
Dans le cadre d’une sous-étude des études A8081005 et A8081007, des mesures manuelles à
l’ECG ont été effectuées à l’insu chez 52 patients atteints d’un CPNPC ALK-positif qui ont reçu
250 mg de crizotinib 2 fois par jour. Les résultats ont révélé que 11 patients (21,2 %) et 1 patient
(1,9 %) ont présenté un allongement maximal de l’intervalle QTcF ≥ 30 ms et < 60 ms et
≥ 60 ms, respectivement, par rapport aux valeurs initiales. Aucun patient compris dans cette
analyse n’a connu un allongement maximal de l’intervalle QTcF ≥ 480 ms. Une analyse de la
tendance centrale a indiqué que la variation moyenne la plus marquée de l’intervalle QTcF a été
de 12,3 ms (IC à 90 % : 5,1 à −19,5; analyse de la variation moyenne selon la méthode des
moindres carrés) et est survenue 6 heures après l’administration du médicament le jour 1 du
Monographie de XALKORI
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cycle 2 (état d’équilibre). La limite supérieure des intervalles de confiance à 90 % pour la
variation moyenne (moindres carrés) de l’intervalle QTcF par rapport aux valeurs initiales a été
< 20 ms à toutes les évaluations du jour 1 du cycle 2. Le ralentissement maximal de la fréquence
cardiaque a été de 17,8 battements par minute (extrêmes : −51 et +9) 8 heures après
l’administration du médicament le jour 1 du cycle 2 (dernière évaluation à l’ECG). Une
bradycardie a été signalée chez 6 patients (9,2 %).
Une modélisation des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques a fait ressortir
une augmentation de l’intervalle QTcF et une réduction de la fréquence cardiaque liées à la
concentration (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire et
Surveillance et épreuves de laboratoire; INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES;
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).
Fonction visuelle
Des troubles de la vision, les plus fréquents étant une déficience visuelle, une photopsie, une
vision brouillée et des corps flottants dans le vitré, ont été observés chez 103 patients (60 %) de
l’étude A8081007, 75 patients (63 %) de l’étude A8081001 et 513 patients (55 %) de
l’étude A8081005. Dans plus de 95 % des cas, ces effets étaient d’intensité légère, et la médiane
du temps écoulé avant leur apparition était de 5 jours, de 13 jours et de 7 jours dans les
études A8081007, A8081001 et A8081005, respectivement. Aucun des patients de ces études n’a
dû réduire ou interrompre le traitement à l’étude de façon temporaire ou permanente pour cause
de trouble de la vision, à l’exception d’un patient de l’étude A8081001 et de 4 patients de
l’étude A8081005 qui ont cessé temporairement de prendre le médicament et d’un patient de
l’étude A8081005, ainsi que d’un patient de l’étude A8081007 qui ont dû réduire la dose en
raison de troubles de la vision. Il faut envisager une évaluation ophtalmologique si un trouble de
la vision persiste ou s’aggrave. Les patients qui présentent un trouble de la vision doivent être
vigilants lorsqu’ils conduisent ou qu’ils utilisent une machine (voir Études toxicologiques non
cliniques).
Appareil digestif
Les effets indésirables gastro-intestinaux les plus fréquents étaient les nausées (51 % [59 patients
(50 %) sur 119 dans l’étude A8081001, 476 (51 %) sur 934 dans l’étude A8081005 et 94 (55 %)
sur 172 dans l’étude A8081007]), la diarrhée (48 % [57 (48 %) sur 119 dans l’étude A8081001,
432 (46 %) sur 934 dans l’étude A8081005 et 103 (60 %) sur 172 dans l’étude A8081007]), les
vomissements (46 % [48 (40 %) sur 119 dans l’étude A8081001, 433 (46 %) sur 934 dans
l’étude A8081005 et 80 (47 %) sur 172 dans l’étude A8081007]) et la constipation (39 % [45
(38 %) sur 119 dans l’étude A8081001, 356 (38 %) sur 934 dans l’étude A8081005 et 73 (42 %)
sur 172 dans l’étude A8081007]) (voir EFFETS INDÉSIRABLES). La médiane du temps écoulé
avant l’apparition des nausées et des vomissements était de 2 à 3 jours dans les études
A8081007, A8081001 et A8081005. La plupart des effets étaient d’intensité légère à modérée, et
leur fréquence a diminué après 3 à 4 semaines de traitement. Les mesures de soutien peuvent
comprendre l’utilisation d’antiémétiques. Pendant les essais cliniques, les antiémétiques les plus
souvent utilisés étaient l’ondansétron et la prochlorpérazine. La diarrhée et la constipation étaient
Monographie de XALKORI
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essentiellement d’intensité légère à modérée. Les mesures de soutien en cas de diarrhée et de
constipation peuvent comprendre l’utilisation d’antidiarrhéiques ou de laxatifs courants,
respectivement.
Système nerveux
Une neuropathie (sensorielle ou motrice; voir tableau 1), principalement de grade 1, a été
observée chez 33 patients (19 %) de l’étude A8081007 de phase 3 à répartition aléatoire,
24 patients (20 %) de l’étude A8081001 et 178 (19 %) patients de l’étude A8081005. Des
étourdissements (20 %) et une dysgueusie (19 %), principalement de grade 1, ont aussi été
souvent signalés dans ces études. Une hémorragie du SNC est survenue chez 2 (< 1 %) patients
traités par le crizotinib, soit deux enfants ayant déjà été traités pour une tumeur intracrânienne
primitive, causant la mort de l’un d’eux (voir Études pharmacodynamiques secondaires non
cliniques).
Anomalies dans les résultats hématologiques et biochimiques
Tableau 4a. Résumé des anomalies des résultats d’analyse apparues durant le traitement,
caractérisées par un passage au grade 3 ou 4 chez ≥ 4 % des patients traités par
XALKORI – Étude A8081007
Anomalies des
Crizotinib
Chimiothérapie
résultats d’analyse
Passage à un
Passage au
Passage à un
Passage au
autre grade,
grade 3/4
autre grade,
grade 3/4
quel qu’il soit
quel qu’il soit
Résultats
hématologiques
Neutropénie
49 %
12 %
28 %
12 %
Lymphopénie
51 %
9%
60 %
25 %
Résultats
biochimiques
Hausse du taux
76 %
17 %
38 %
4%
d’ALAT
Hausse du taux
61 %
9%
33 %
0%
d’ASAT
Hypokaliémie
18 %
4%
10 %
1%
Hypophosphatémie
28 %
5%
25 %
6%
Monographie de XALKORI
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Tableau 4b. Résumé des anomalies des résultats d’analyse apparues durant le traitement,
caractérisées par un passage au grade 3 ou 4 chez ≥ 4 % des patients traités par
XALKORI – Étude A8081005
Anomalies des résultats
d’analyse
Passage à un autre
Passage au grade 3/4
grade, quel qu’il soit
Résultats
hématologiques
Neutropénie
38 %
8%
Lymphopénie
48 %
15 %
Résultats biochimiques
Hausse du taux d’ALAT
67 %
8%
Hypophosphatémie
30 %
8%
Hyponatrémie
18 %
5%
Tableau 4c. Résumé des anomalies des résultats d’analyse apparues durant le traitement,
caractérisées par un passage au grade 3 ou 4 chez ≥ 4 % des patients traités par
XALKORI – Étude A8081001
Anomalies des résultats
d’analyses
Passage à un autre
Passage au grade 3/4
grade, quel qu’il soit
Résultats
hématologiques
Lymphopénie
35 %
11 %
Résultats biochimiques
Hausse du taux d’ALAT
65 %
5%
Hypophosphatémie
42 %
5%
Hyponatrémie
21 %
5%
Hyperglycémie
44 %
4%
Résultats anormaux aux épreuves de la fonction hépatique
Dans l’étude A8081007, des hausses du taux d’ALAT, d’ASAT, de phosphatases alcalines et de
bilirubine totale, caractérisées par un passage au grade 3 ou 4, ont été observées à une fréquence
de 17 %, 9 %, 2 % et 1 %, respectivement. Dans l’étude A8081001, des hausses du taux
d’ALAT, d’ASAT, de phosphatases alcalines et de bilirubine totale, caractérisées par un passage
au grade 3 ou 4, ont été observées à une fréquence de 5 %, 3 %, 0 % et 0 %, respectivement.
Dans l’étude A8081005, des hausses du taux d’ALAT, d’ASAT, de phosphatases alcalines et de
bilirubine totale, caractérisées par un passage au grade 3 ou 4, ont été observées à une fréquence
de 8 %, 4 %, 2 % et < 1 %, respectivement. L’apparition d’une hépatotoxicité doit être surveillée
et prise en charge conformément aux recommandations fournies dans la section MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS.
Monographie de XALKORI
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Dans les essais cliniques, 1 % des patients traités par le crizotinib ont présenté une hépatotoxicité
causée par le médicament, y compris l’insuffisance hépatique, dont certains cas ont été mortels.
Des cas d’augmentation du taux d’ALAT à plus de 3 fois la LSN et d’augmentation
concomitante du taux de bilirubine totale à plus de 2 fois la LSN, sans élévation du taux de
phosphatase alcaline (loi de Hy), ont été observés chez moins de 1 % des patients. Des hausses
du taux d’ALAT, caractérisées par un passage au grade 3 ou 4, ont été observées chez 17 % des
patients de l’étude A8081007, 4 % des patients de l’étude A8081001 et 8 % des patients de
l’étude A8081005. Ces cas étaient généralement asymptomatiques et se sont résorbés une fois le
traitement interrompu. La plupart des patients ont pu reprendre le traitement, mais à une dose
plus faible, sans récidive des symptômes; toutefois, 2 patients de l’étude A8081007 (1 %),
1 patient de l’étude A8081001 (< 1 %) et 5 patients de l’étude A8081005 (< 1 %) ont dû
abandonner le traitement de façon permanente. Des cas d’augmentation du taux d’ALAT à plus
de 3 fois la LSN et d’augmentation concomitante du taux de bilirubine totale à plus de 2 fois la
LSN, sans élévation du taux de phosphatase alcaline, ont été détectés chez < 1 % des patients
lors des essais cliniques. Il faut surveiller la fonction hépatique, y compris les taux d’ALAT et de
bilirubine totale, toutes les 2 semaines durant les 2 premiers mois du traitement, puis 1 fois par
mois et au besoin, selon le tableau clinique, et refaire les épreuves plus fréquemment en cas de
hausse de grades 2, 3 ou 4. En présence d’une élévation du taux des transaminases, consulter la
section POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Modification de la dose.
Effets hématologiques
Dans l’étude A8081007, on a observé des baisses du nombre de plaquettes, de leucocytes, de
lymphocytes et de neutrophiles, caractérisées par un passage au grade 3 ou 4, à une fréquence de
moins de 1 %, de 5 %, 9 % et de 13 %, respectivement. Dans l’étude A8081001, on a observé
des baisses du nombre de neutrophiles, de leucocytes et de plaquettes, caractérisées par un
passage au grade 3 ou 4, à une fréquence de moins de 4 % chacune, ainsi que du nombre de
lymphocytes, à une fréquence de 12 %. Dans l’étude A8081005, on a observé des baisses du
nombre de leucocytes et de plaquettes, caractérisées par un passage au grade 3 ou 4, à une
fréquence de 3 % ou moins chacune, ainsi que du nombre de neutrophiles et de lymphocytes, à
une fréquence de 8 % et de 15 %, respectivement. Il est recommandé d’exercer une surveillance
de l’hémogramme, y compris de la formule leucocytaire, en fonction des besoins cliniques et de
répéter les hémogrammes plus souvent si des anomalies de grade 3 ou 4 sont observées, ou en
cas de fièvre ou d’infection. En présence d’anomalies hématologiques, consulter la section
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Modification de la dose.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Aperçu
Le crizotinib est un substrat et un inhibiteur de la CYP3A et un inhibiteur de la CYP2B6. C’est
aussi un substrat et un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp). L’hydrosolubilité du crizotinib
dépend du pH. Des interactions médicamenteuses ont été observées lors de la co-administration
de crizotinib et d’un inhibiteur puissant de la CYP3A, d’un inducteur puissant de la CYP3A ou
d’un substrat de la CYP3A. Des interactions médicamenteuses sont également possibles lorsque
le crizotinib est administré avec d’autres médicaments ayant pour effet d’allonger
Monographie de XALKORI
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l’intervalle QTc ou de diminuer la fréquence cardiaque. Les interactions observées et les
précautions à prendre sont présentées ci-après.
Interactions médicament-médicament
Médicaments pouvant augmenter la concentration plasmatique de crizotinib
Inhibiteurs de la CYP3A
Le crizotinib est principalement métabolisé par la CYP3A. Ainsi, l’emploi concomitant
d’inhibiteurs puissants de la CYP3A peut faire augmenter les concentrations plasmatiques de
crizotinib. L’administration concomitante d’une seule dose de 150 mg de crizotinib par voie
orale en présence de kétoconazole (200 mg 2 fois par jour), inhibiteur puissant de la CYP3A4, a
entraîné une augmentation de l’exposition générale au crizotinib, l’ASCinf et la Cmax de ce dernier
étant approximativement multipliées par 3,2 et par 1,4, respectivement, par rapport aux valeurs
observées lorsque le crizotinib était administré seul. On n’a cependant pas déterminé l’ampleur
de l’effet des inhibiteurs de la CYP3A sur l’exposition au crizotinib lorsque celui-ci atteint l’état
d’équilibre. Par conséquent, il faut éviter l’emploi concomitant d’inhibiteurs puissants de la
CYP3A, dont les suivants : atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole,
néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, troléandomycine et voriconazole
(voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION). On doit faire preuve de prudence
lorsqu’on administre le crizotinib en concomitance avec des inhibiteurs modérés de la CYP3A.
Médicaments pouvant diminuer la concentration plasmatique de crizotinib
Inducteurs de la CYP3A
L’emploi concomitant de crizotinib et d’un inducteur de la CYP3A peut faire diminuer la
concentration plasmatique de crizotinib. Ainsi, l’administration concomitante d’une seule dose
de 250 mg de crizotinib en présence de rifampine (600 mg 1 fois par jour), inducteur puissant de
la CYP3A, a entraîné des diminutions de 82 % et de 69 %, respectivement, de l’ASCinf et de la
Cmax du crizotinib, par rapport aux valeurs observées lorsque ce médicament était administré
seul. On n’a cependant pas déterminé l’effet des inducteurs de la CYP3A sur l’exposition au
crizotinib lorsque celui-ci atteint l’état d’équilibre. Par conséquent, il faut éviter l’emploi
concomitant d’inducteurs puissants de la CYP3A, dont les suivants : carbamazépine,
phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampine et millepertuis (voir POSOLOGIE ET MODE
D’ADMINISTRATION).
Médicaments qui augmentent le pH gastrique
L’hydrosolubilité du crizotinib dépend du pH : plus ce dernier est élevé (moins le milieu est
acide), moins le crizotinib est soluble. Le rapport des moyennes géométriques ajustées (IC à
90 %) de l’exposition totale au crizotinib (ASCinf) était de 89,81 % (79,05 % à 102,03 %) après
l’administration de crizotinib à 250 mg, par rapport à l’administration de crizotinib à 250 mg et
d’ésoméprazole (40 mg 1 f.p.j. pendant 5 jours). D’après la variation de l’exposition totale, il
n’est pas nécessaire de modifier la posologie initiale lorsque le crizotinib est administré en
Monographie de XALKORI
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concomitance avec des agents qui augmentent le pH gastrique (comme les inhibiteurs de la
pompe à protons, les antagonistes des récepteurs H2 ou les antiacides).
Médicaments dont la concentration plasmatique peut être modifiée par le crizotinib
Substrats de la CYP3A
Le crizotinib a été reconnu comme un inhibiteur de la CYP3A in vitro et in vivo.
L’administration concomitante de crizotinib et d’un substrat de la CYP3A peut accroître la
concentration plasmatique de ce dernier. Après l’administration de crizotinib à 250 mg 2 fois par
jour pendant 28 jours à des patients cancéreux, l’ASC du midazolam administré par voie orale a
été multipliée par 3,65 (IC à 90 % : 2,63 à 5,07) par rapport aux valeurs obtenues lorsque ce
médicament est administré seul, ce qui porte à croire que le crizotinib est un inhibiteur modéré
de la CYP3A.
La prudence est de mise lors de l’administration de crizotinib en concomitance avec des
médicaments qui sont métabolisés essentiellement par la CYP3A, particulièrement ceux dont
l’indice thérapeutique est étroit, dont les suivants : alfentanil, cyclosporine, fentanyl, quinidine,
sirolimus et tacrolimus. Il faut éviter la co-administration de crizotinib et de substrats de la
CYP3A qui ont un indice thérapeutique étroit et qui sont associés à une arythmie potentiellement
mortelle, tels que la dihydroergotamine, l’ergotamine et le pimozide.
Substrats de la CYP2B6
Le crizotinib est un inhibiteur de la CYP2B6 in vitro. Par conséquent, l’administration
concomitante d’un médicament qui est métabolisé essentiellement par la CYP2B6 risque
d’augmenter les concentrations plasmatiques de ce dernier.
Autres substrats des isoenzymes du CYP
D’après les essais in vitro, il est peu probable que des interactions médicamenteuses
d’importance clinique se produisent en raison de l’inhibition par le crizotinib de la
biotransformation des médicaments qui sont des substrats de la CYP1A2, de la CYP2C8, de la
CYP2C9, de la CYP2C19 ou de la CYP2D6.
Les résultats d’essais menés in vitro sur des hépatocytes d’origine humaine indiquent qu’il est
peu probable que des interactions médicamenteuses se produisent en raison d’un effet inducteur
du crizotinib sur la biotransformation des médicaments qui sont des substrats de la CYP1A2, de
la CYP2B6, de la CYP2C8, de la CYP2C9, de la CYP2C19 ou de la CYP3A (voir
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).
Administration concomitante des substrats des isoenzyme UGT
In vitro, le crizotinib est un inhibiteur compétitif des isoformes UGT1A1 et UGT2B7 de
l’enzyme UGT, à des valeurs CI50 de 5,3 µM et de 6,9 µM, respectivement. Par conséquent, le
crizotinib pourrait accroître la concentration plasmatique des médicaments qui sont métabolisés
Monographie de XALKORI
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principalement par les isoenzymes UGT1A1 (p. ex., le raltégravir et l’irinotécan) ou UGT2B7
(p. ex., la morphine et la naloxone) (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).
Substrats de la P-gp
Le crizotinib est un inhibiteur de la P-gp in vitro. Par conséquent, l’administration concomitante
d’un substrat de la P-gp risque d’augmenter les concentrations plasmatiques de ce dernier.
Substrats des OCT
In vitro, le crizotinib est un inhibiteur de l’OCT1 (CI50 = 2,4 µM) et de l’OCT2
(CI50 = 0,22 µM). Il est donc possible que le crizotinib entraîne une augmentation de la
concentration plasmatique des médicaments concomitants qui sont des substrats de l’OCT1 ou de
l’OCT2 (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).
Médicaments réduisant la fréquence cardiaque
Une bradycardie a été signalée chez des patients traités par XALKORI (voir MISES EN GARDE
ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire et Surveillance et épreuves de laboratoire; et
EFFETS INDÉSIRABLES, Électrocardiographie et hémodynamique). Dans la mesure du
possible, il faut éviter d’employer le crizotinib avec d’autres médicaments bradycardiques
(p. ex., bêtabloquants, bloqueurs des canaux calciques non dihydropyridiniques, inhibiteurs de la
cholinestérase et modulateurs des récepteurs de sphingosine-1-phosphate), entres autres
l’aténolol, le vérapamil, le diltiazem, la clonidine et la digoxine, compte tenu du risque accru de
bradycardie symptomatique (syncope, étourdissements et hypotension).
Médicaments prolongeant l’intervalle QT
La co-administration de XALKORI et d’autres médicaments qui allongent l’intervalle QT est à
éviter dans la mesure du possible (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système
cardiovasculaire et Surveillance et épreuves de laboratoire; et EFFETS INDÉSIRABLES,
Électrocardiographie et hémodynamique). Les médicaments dont l’emploi a été lié à une
prolongation de l’intervalle QT ou QTc et/ou à l’apparition de torsades de pointes sont énumérés
ci-dessous, mais la liste n’est pas exhaustive. Les classes chimiques ou pharmacologiques sont
citées quand certains médicaments de ces classes, mais pas nécessairement tous, ont été mis en
cause dans la prolongation de l’intervalle QT ou QTc et/ou l’apparition de torsades de pointes :







antiarythmiques de classe IA (p. ex., quinidine, procaïnamide, disopyramide);
antiarythmiques de classe III (p. ex., amiodarone, sotalol, ibutilide, dronédarone);
antiarythmiques de classe IC (p. ex., flécaïnide, propafénone);
antipsychotiques (p. ex., chlorpromazine, pimozide, halopéridol, dropéridol, ziprasidone);
antidépresseurs (p. ex., fluoxétine, citalopram, venlafaxine, antidépresseurs
tricycliques/tétracycliques [amitriptyline, imipramine, maprotiline]);
opioïdes (p. ex., méthadone);
antibiotiques de la famille des macrolides et analogues (p. ex., érythromycine,
clarithromycine, télithromycine, tacrolimus);
Monographie de XALKORI
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








quinolones (p. ex., moxifloxacine, lévofloxacine, ciprofloxacine);
pentamidine;
antipaludéens (p. ex., quinine, chloroquine);
antifongiques azolés (p. ex., kétoconazole, fluconazole, voriconazole);
dompéridone;
antagonistes du récepteur de la 5-hydroxytryptamine (5-HT)3 (p. ex., dolasétron,
ondansétron);
inhibiteurs de la tyrosine kinase (p. ex., sunitinib, nilotinib, lapatinib, vandétanib);
inhibiteurs de l’histone déacétylase (p. ex., vorinostat);
agonistes des récepteurs bêta-2-adrénergiques (p. ex., salmétérol, formotérol).
Médicaments agissant sur les électrolytes
L’emploi concomitant de XALKORI et de médicaments pouvant perturber les taux d’électrolytes
est à éviter dans la mesure du possible. Exemples de tels médicaments :
 diurétiques de l’anse, thiazidiques et apparentés;
 laxatifs et lavements;
 amphotéricine B;
 corticostéroïdes à fortes doses.
La liste ci-dessus de médicaments pouvant interagir avec XALKORI n’est pas complète. On doit
consulter les sources d’information courante afin de se renseigner sur les médicaments
récemment homologués qui réduisent la fréquence cardiaque, prolongent l’intervalle QT/QTc ou
diminuent les taux d’électrolytes, de même que sur la découverte récente de tels effets dans des
médicaments plus anciens.
Interactions médicament-aliment
Comme le pamplemousse exerce un effet inhibiteur sur la CYP3A4, son ingestion durant un
traitement par XALKORI peut faire augmenter les concentrations plasmatiques de crizotinib. La
consommation de pamplemousses, de jus de pamplemousse, de produits renfermant des extraits de
ce fruit, de caramboles, de grenades, d’oranges de Séville ou d’autres fruits semblables dont on sait
qu’ils inhibent la CYP3A4 doit être évitée pendant un traitement par XALKORI.
Interactions médicament-herbe médicinale
Le millepertuis est un inducteur puissant de la CYP3A4. Son administration en concomitance
avec XALKORI peut réduire les concentrations plasmatiques du crizotinib. Le millepertuis est
déconseillé durant le traitement par XALKORI.
Effets du médicament sur le style de vie
Des troubles de la vision considérés comme liés au traitement par XALKORI, les plus fréquents
étant une déficience visuelle, une photopsie, une vision brouillée et des corps flottants dans le
vitré, ont été observés chez 101 patients (59 %) de l’étude A8081007, 74 patients (62 %) de
l’étude A8081001 et 496 patients (53 %) de l’étude A8081005. Les patients qui présentent de
tels troubles doivent être vigilants lorsqu’ils conduisent ou qu’ils utilisent une machine.
Monographie de XALKORI
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AC-C
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION
Posologie recommandée et réglage posologique
La dose recommandée de XALKORI (crizotinib) est de 250 mg 2 fois par jour par la voie orale,
avec ou sans nourriture. Il convient de poursuivre le traitement tant que le patient en retire des
bienfaits cliniques. Les capsules doivent être avalées entières.
L’emploi concomitant d’inhibiteurs puissants de la CYP3A, tel le kétoconazole, doit être évité
(voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et MODE D’ACTION ET
PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
L’emploi concomitant d’inducteurs puissants de la CYP3A, telle la rifampine, doit être évité
(voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et MODE D’ACTION ET
PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
Dose oubliée
Si le patient saute une dose de XALKORI, il doit la prendre le plus tôt possible après avoir
constaté l’oubli. Cependant, il ne doit pas la prendre s’il reste moins de 6 heures avant la
prochaine dose. Il ne doit pas non plus doubler la dose pour compenser l’oubli.
Modification de la dose
Une réduction de la dose ou une interruption du traitement peut s’avérer nécessaire pour des
raisons d’innocuité ou de tolérabilité. D’après les recommandations appliquées dans les essais
cliniques, si une diminution de la dose de XALKORI s’impose, on peut administrer 200 mg
2 fois par jour par voie orale. S’il faut réduire la dose davantage, on peut administrer 250 mg
1 fois par jour par voie orale, selon la tolérance du patient. Les lignes directrices relatives à la
modification de la dose en cas d’effet toxique hématologique ou non hématologique sont
présentées aux tableaux 5 et 6.
Tableau 5. Modification de la dose de XALKORI – Effets toxiques hématologiquesa
Grade selon les critères
Schéma posologique de XALKORI
CTCAEb
Grade 3
Cesser le traitement jusqu’à ce que l’anomalie soit de grade ≤ 2, puis
le reprendre selon le même schéma posologique
Grade 4
Cesser le traitement jusqu’à ce que l’anomalie soit de grade ≤ 2, puis
le reprendre à raison de 200 mg 2 fois par jour par voie oralec
a. À l’exception de la lymphopénie (sauf si elle est associée à des manifestations cliniques, comme une infection opportuniste)
b. Critères Common Terminology Criteria for Adverse Events du National Cancer Institute
c. En cas de récidive, cesser le traitement jusqu’à ce que l’anomalie soit de grade ≤ 2 ou que la situation soit redevenue normale,
puis reprendre le traitement à raison de 250 mg 1 fois par jour par voie orale. Cesser définitivement le traitement en cas de
récidive d’un effet de grade 4.
Monographie de XALKORI
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Tableau 6. Modification de la dose de XALKORI – Effets toxiques non hématologiques
Grade selon les critères CTCAEa
Schéma posologique de XALKORI
Hausse de grade 3 ou 4 de l’ALAT ou
Cesser le traitement jusqu’à ce que l’anomalie soit de grade
de l’ASAT, avec bilirubine totale de
≤ 1 ou que la situation soit redevenue normale, puis le
grade < 1
reprendre à raison de 200 mg 2 fois par jourb
Hausse de grade 2, 3 ou 4 de l’ALAT ou Cesser définitivement le traitement
de l’ASAT et de la bilirubine totale (en
l’absence de cholostase ou d’hémolyse)
Pneumopathie interstitielle/pneumonite, Cesser définitivement le traitement
n’importe quel gradec
Prolongation de l’intervalle QTc de
Cesser le traitement jusqu’à ce que l’effet toxique soit de
grade 3 (≥ 500 ms)
grade < 1 (≤ 470 ms), puis le reprendre à raison de 200 mg
2 fois par jourb
Prolongation de l’intervalle QTc de
Cesser définitivement le traitement
grade 4
(≥ 500 ms [ou variation > 60 ms par
rapport aux valeurs initiales] et torsades
de pointes ou tachycardie ventriculaire
polymorphe; ou signes/symptômes
d’arythmie grave)
Cesser le traitement jusqu’à ce que l’anomalie soit de grade
Bradycardie de grade 2 ou 3d
(symptomatique, peut-être grave et
≤ 1 ou jusqu’à ce que la fréquence cardiaque soit d’au moins
importante sur le plan médical,
60 battements/minute
intervention médicale indiquée)
Évaluer les médicaments administrés en concomitance
reconnus pour causer une bradycardie, ainsi que les
antihypertenseurs
Si un médicament contribuant à la bradycardie est repéré et
que son administration est interrompue ou que la dose est
modifiée, reprendre le traitement à la dose précédente dès
que l’anomalie revient à un grade ≤ 1 ou dès que la fréquence
cardiaque est d’au moins 60 battements par minute
Bradycardie de grade 4d,e (conséquences
pouvant mettre la vie en danger,
intervention urgente indiquée)
Si aucun médicament contribuant à la bradycardie n’est
repéré ou si l’administration de médicaments contribuant à la
bradycardie n’est pas interrompue ou modifiée, reprendre le
traitement à une dose réduite dès que l’anomalie revient à un
grade ≤ 1 ou dès que la fréquence cardiaque est d’au moins
60 battements/minute
Cesser définitivement le traitement si aucun médicament
concomitant contribuant à la bradycardie n’est repéré
Si un médicament contribuant à la bradycardie est repéré et
que son administration est interrompue ou que la dose est
modifiée, reprendre le traitement à la dose de 250 mg, une
fois par jour, dès que l’anomalie revient à un grade ≤ 1 ou
dès que la fréquence cardiaque est d’au moins 60 battements
par minute et surveiller fréquemment
Monographie de XALKORI
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ms = millisecondes
a. Critères Common Terminology Criteria for Adverse Events du National Cancer Institute
b. En cas de récidive, cesser le traitement jusqu’à ce que l’anomalie soit de grade < 1 ou que la situation soit redevenue normale,
puis reprendre le traitement à raison de 250 mg 1 fois par jour par voie orale. Cesser définitivement le traitement en cas de
récidive d’un effet de grade 3 ou 4.
c. En l’absence d’évolution du CPNPC, d’autre type de pneumopathie, d’infection ou d’effet des radiations
d. Fréquence cardiaque inférieure à 60 battements par minute
e. Cesser définitivement le traitement pour éviter toute récidive
Prolongation de l’intervalle QT
Si l’intervalle QTc est ≥ 500 ms (grade 3), il faut reporter l’administration de XALKORI jusqu’à
ce qu’il s’abaisse à ≤ 470 ms (grade ≤ 1), puis reprendre le traitement à une dose réduite, soit
200 mg 2 fois par jour. Une interruption définitive du traitement par XALKORI est
recommandée si la prolongation du QTc atteint le grade 4 (QTc ≥ 500 ms [ou variation > 60 ms
par rapport aux valeurs initiales] et torsades de pointes ou tachycardie ventriculaire polymorphe;
ou signes/symptômes d’arythmie grave). Les lectures automatisées de l’intervalle QTc peuvent
être imprécises. Il faut envisager de consulter un cardiologue lors des évaluations de l’intervalle
QTcF afin de pouvoir prendre des décisions thérapeutiques éclairées. On doit mesurer
l’intervalle QTcF à l’ECG avant le début du traitement par XALKORI, puis réaliser
périodiquement des ECG pendant le traitement. L’hypocalcémie, l’hypokaliémie et
l’hypomagnésémie doivent être maîtrisées avant l’administration de XALKORI. Par la suite, on
doit surveiller périodiquement les taux sériques de calcium, de potassium et de magnésium en
cours de traitement, particulièrement chez les patients présentant un risque d’anomalie
électrolytique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Populations particulières
Comme aucune étude n’a porté sur l’emploi de XALKORI en présence d’une altération de la
fonction hépatique, on ne dispose d’aucune donnée sur les recommandations relatives à
l’ajustement posologique. Le traitement par XALKORI doit être administré avec prudence aux
insuffisants hépatiques (voir EFFETS INDÉSIRABLES et MODE D’ACTION ET
PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance
hépatique).
La dose initiale de XALKORI doit être réduite de 50 % (250 mg une fois par jour) chez les
patients présentant une insuffisance rénale grave (CLcr < 30 mL/min) ne nécessitant pas de
dialyse péritonéale ou d’hémodialyse. Il n’est pas recommandé de régler la posologie initiale
chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée, bien que les données soient
peu nombreuses à ce sujet. La prudence est de mise lors du traitement de patients présentant une
insuffisance rénale légère ou modérée (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE
CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale).
On ne dispose d’aucune donnée sur les patients atteints d’insuffisance rénale grave nécessitant
une dialyse péritonéale ou une hémodialyse (CLcr < 30 mL/min) (voir Mises en garde et
précautions importantes et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
SURDOSAGE
Monographie de XALKORI
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Le schéma posologique recommandé pour le traitement par XALKORI, soit 250 mg 2 fois par
jour, est la posologie maximale tolérée, d’après une étude de phase I avec réglage posologique
menée auprès de patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé. Le traitement du
surdosage par XALKORI consiste à soulager les symptômes et en d’autres mesures de soutien. Il
n’existe pas d’antidote de XALKORI.
En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
AC-C
Mode d’action
Le crizotinib est une petite molécule qui inhibe sélectivement le récepteur tyrosine kinase (RTK)
de la protéine ALK (anaplastic lymphoma kinase, ou kinase des lymphomes anaplasiques) et ses
variantes oncogènes (c.-à-d. résultant de la fusion du gène d’ALK avec d’autres gènes ou de
certaines mutations d’ALK). Le crizotinib est aussi un inhibiteur du RTK du facteur de
croissance des hépatocytes (HGFR, c-Met), du ROS (ROS1, c-ros) et du récepteur d’origine
nantais (RON).
Pharmacodynamique
Dans les essais biochimiques, le crizotinib a produit une inhibition de l’activité kinase d’ALK, de
ROS1 et de c-Met, laquelle était fonction de sa concentration, et dans les épreuves cellulaires, il
a inhibé la phosphorylation et inactivé les phénotypes dépendant des kinases. Le crizotinib a
exercé une activité inhibitrice puissante et sélective sur la croissance des lignées cellulaires
tumorales dans lesquelles on observait une fusion d’ALK avec d’autres protéines (EML4-ALK
ou NPM-ALK), une fusion de ROS1 avec d’autres gènes, ou une amplification du locus du gène
ALK ou MET, et a provoqué l’apoptose de ces lignées. L’efficacité antitumorale du crizotinib, y
compris son activité cytoréductrice marquée, a été démontrée chez des souris porteuses de
xénogreffes de tumeurs exprimant des protéines de fusion ALK et ROS1. Dans les tumeurs in
vivo, l’efficacité antitumorale du crizotinib était proportionnelle à la dose et elle était corrélée à
l’inhibition pharmacodynamique exercée sur la phosphorylation des protéines de fusion ALK
(EML4-ALK ou NPM-ALK) et ROS1 (CD-74-ROS1 ou EZR-ROS1).
Pharmacocinétique
Absorption : Après l’administration orale d’une dose unique de crizotinib à des patients à jeun,
la médiane du temps écoulé jusqu’à l’atteinte de la concentration maximale (Tmax) a été de
4 heures (min.-max. : 2-9,33 heures) (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE,
Pharmacocinétique clinique). L’exposition générale (Cmax, Cmin et ASCT) semble augmenter
dans une plus grande mesure que proportionnellement à la dose lorsque le crizotinib est
administré à raison de 200 à 300 mg 2 fois par jour. Avec la posologie biquotidienne, les
concentrations ont atteint l’état d’équilibre en 15 jours, pour un rapport d’accumulation médian
de 4,8 (min.-max. : 3-13), et sont demeurées stables. La biodisponibilité absolue moyenne du
crizotinib s’est établie à 43 % (min.-max. : 32 %-66 %) après l’administration orale d’une dose
unique de 250 mg. Après l’administration d’une seule capsule de XALKORI à 250 mg à des
Monographie de XALKORI
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volontaires sains, la médiane du Tmax a été de 5 heures, tandis que la moyenne géométrique de la
Cmax et l’ASC du crizotinib ont été, respectivement, de 135 ng/mL et de 2887 ng·h/mL.
La prise d’un repas riche en lipides a entraîné une réduction d’environ 14 % de l’ASCinf et de la
Cmax du crizotinib chez les volontaires sains ayant reçu une dose unique de 250 mg. XALKORI
peut être pris avec ou sans nourriture (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).
Distribution : La moyenne géométrique du volume de distribution (Vss) du crizotinib s’est
chiffrée à 1772 L après l’administration d’une dose de 50 mg par voie intraveineuse, ce qui
indique une distribution importante dans les tissus à partir du plasma. Dans les études non
cliniques, les concentrations les plus élevées de crizotinib et de ses métabolites ont été observées
dans le foie, l’uvée, la glande surrénale, l’intestin grêle et l’hypophyse.
In vitro, le taux de liaison du crizotinib aux protéines plasmatiques humaines est de 91 % et
semble indépendant de la concentration du médicament. Des études in vitro laissent supposer que
le crizotinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp).
Biotransformation : Les études in vitro ont révélé que les isoenzymes CYP3A4/5 jouent un rôle
essentiel dans la clairance métabolique du crizotinib. Les principales voies métaboliques chez
l’humain étaient l’oxydation du cycle pipéridine en crizotinib lactame et son O-désalkylation,
suivis d’une conjugaison de phase II des métabolites O-désalkylés.
In vitro, l’effet inhibiteur du crizotinib lactame (M10, PF-06260182) sur les tyrosines kinases
d’ALK et de c-Met est, respectivement, environ 2,5 et 7,7 fois moins puissant que celui du
crizotinib. Le crizotinib O-désalkylé (M4, PF-03255243) et le crizotinib lactame O-désalkylé
(M2, PF-06268935) sont inactifs contre ALK et c-Met.
Des études in vitro menées sur des microsomes humains ont montré que le crizotinib inhibe la
CYP3A et la CYP2B6 en fonction du temps.
Élimination : Après l’administration orale d’une seule dose de 250 mg à des patients, la demivie terminale (t1/2) du crizotinib a été de 42 heures (coefficient de variation [CV] : 21 %); la
clairance moyenne apparente (CL/F) a été de 100 L/h (CV : 50 %). Lorsque l’état d’équilibre a
été atteint après l’administration de doses de 250 mg 2 fois par jour (le jour 15 du cycle 1), la
CL/F est apparue plus basse (65 L/h, CV de 56 %). Cette diminution de la clairance à l’état
d’équilibre pourrait être attribuable à une auto-inhibition de la CYP3A par le crizotinib après
l’administration de doses répétées.
Un retard de la clairance du crizotinib a été observé dans une étude non clinique; les t1/2 les plus
longues se trouvaient dans les tissus suivants (min.-max. : 576-118 heures) : œil, épididyme,
testicule, peau foncée, cortex rénal et graisse brune.
À la suite de l’administration d’une dose unique de 250 mg de crizotinib radiomarqué à des
sujets sains, 63 % de la dose ont été récupérés dans les selles et 22 % dans l’urine. Environ 53 %
et 2,3 % de la dose se retrouvent, respectivement, dans les selles et l’urine sous forme inchangée.
Monographie de XALKORI
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Populations particulières et états pathologiques
Insuffisance hépatique : XALKORI n’a pas été étudié chez des patients atteints d’insuffisance
hépatique. On a exclu des essais cliniques les patients dont le taux d’ALAT ou d’ASAT
dépassait 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (ou, lorsque la tumeur sous-jacente
était en cause, ceux dont le taux dépassait 5,0 fois la LSN) et les patients dont la bilirubinémie
totale dépassait 1,5 fois la LSN. Par conséquent, le traitement par XALKORI doit être administré
avec prudence aux insuffisants hépatiques (voir POSOLOGIE ET MODE
D’ADMINISTRATION, Posologie recommandée et réglage posologique, Populations
particulières).
Insuffisance rénale : L’exposition au crizotinib a été évaluée chez les patients atteints
d’insuffisance rénale légère (CLcr : 60 à 89 mL/min, n = 226) ou modérée (CLcr : 30 à
59 mL/min, n = 73) qui ont pris part aux études A8081001 et A8081005. Une évaluation basée
sur l’état initial de la fonction rénale, déterminé par la CLcr, et sur les concentrations minimales
à l’état d’équilibre (Cmin) du crizotinib a révélé que, dans l’étude A8081001, les moyennes
géométriques ajustées de la concentration plasmatique minimale à l’état d’équilibre chez les
patients souffrant d’insuffisance rénale légère (Cmin = 319 ng/mL, n = 35) ou modérée
(Cmin = 338 ng/mL, n = 8) correspondaient à 105,10 % (IC à 90 % : 92,90-118,91 %) et à
111,41 % (IC à 90 % : 90,17-137,66 %), respectivement, de celles notées chez les patients dont
la fonction rénale était normale (Cmin = 304 ng/mL, n = 44). Dans l’étude A8081005, les
moyennes géométriques ajustées de la concentration plasmatique minimale à l’état d’équilibre du
crizotinib chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (Cmin = 311 ng/mL, n = 191) ou
modérée (Cmin = 328 ng/mL, n = 65) correspondaient à 109,14 % (IC à 90 % : 102,08-116,68 %)
et à 115,07 % (IC à 90 % : 104,08-127,23 %), respectivement, de celles notées chez les patients
dont la fonction rénale était normale (Cmin = 285 ng/mL, n = 331). Les résultats de l’analyse des
données pharmacocinétiques recueillies chez les sujets des études A8081001, A8081005 et
A8081007 indiquent que la CLcr initiale n’a eu aucun effet cliniquement important sur la
pharmacocinétique du crizotinib.
Une étude ouverte avec groupes parallèles et administration d’une dose unique (A8081020) a été
menée afin d’évaluer l’effet de l’insuffisance rénale grave sur l’exposition au crizotinib. Huit
sujets ayant une fonction rénale normale (CLcr ≥ 90 mL/min) ont été appariés (1 pour 1) à
8 sujets atteints d’insuffisance rénale grave ne nécessitant pas de dialyse (CLcr < 30 mL/min)
selon leur âge (moyenne : 61 vs 63 ans), leur poids (moyenne : 84 vs 86 kg), leur race (6 Blancs
et 2 Noirs vs 5 Blancs et 3 Noirs) et leur sexe (2 hommes et 6 femmes dans chaque groupe). Les
sujets ont tous reçu une dose unique de crizotinib à 250 mg. Les résultats de l’étude A8081020
sont résumés dans le tableau 7.
Tableau 7.
Paramètre
(unités)
Résumé statistique des données sur l’exposition plasmatique au crizotinib
chez des patients présentant une fonction rénale normale ou une
insuffisance rénale grave
Moyennes géométriques
ajustées
Test
Monographie de XALKORI
Référence
Rapport des
moyennes
géométriques
IC à 90 % pour
le rapport
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Tableau 7.
Résumé statistique des données sur l’exposition plasmatique au crizotinib
chez des patients présentant une fonction rénale normale ou une
insuffisance rénale grave
(Insuffisance
rénale grave)a
(Fonction
rénale
normale)
(test/référence)b
ASCinf.
(ng·h/mL)
2634
1467
179,48
(126,80-254,03)
ASCdern.
(ng·h/mL)
2555
1402
182,18
(128,05-259,19)
Cmax (ng/mL)
114,5
85,20
134,34
(99,34-181,65)
Abréviations : IC = intervalle de confiance; ASCinf. = aire sous la courbe en fonction du temps jusqu’à
l’infini); ASCdern. = aire sous la courbe à la dernière mesure de la concentration; Cmax = concentration
plasmatique maximale.
a. Un sujet atteint d’insuffisance rénale grave a été exclu de l’analyse en raison de vomissements survenus
une heure après l’administration du médicament.
b. Les rapports (et les IC à 90 %) sont exprimés en pourcentages.
Chez les sujets atteints d’insuffisance rénale grave, les valeurs de l’ASC et de la Cmax pour le
crizotinib ont augmenté de 79 % et de 34 %, respectivement, comparativement à celles observées
chez les patients ayant une fonction rénale normale. Compte tenu de ces résultats, il est
recommandé de réduire la dose initiale de 50 % (250 mg une fois par jour) lorsque le crizotinib
est administré à des patients qui présentent une insuffisance rénale grave ne nécessitant pas de
dialyse péritonéale ou d’hémodialyse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, et
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Posologie recommandée et réglage
posologique, Populations particulières).
Aucune étude n’a été menée chez des patients atteints d’insuffisance rénale légère (CLcr : 60 à
89 mL/min) ou modérée (CLcr : 30 à 59 mL/min). D’après l’analyse pharmacocinétique décrite
ci-dessus, aucun réglage de la dose initiale n’est recommandé en présence d’une atteinte rénale
légère ou modérée, bien qu’il existe peu de données à ce sujet. Par conséquent, XALKORI doit
être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’insuffisance légère ou modérée (voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).
On ne dispose d’aucune donnée sur les patients atteints d’insuffisance rénale terminale.
Âge : Selon les résultats d’une analyse des données pharmacocinétiques groupées des
études A8081001, A8081005 et A8081007 portant sur 1214 patients dont l’âge moyen était de
51,8 ans (19-83 ans), l’âge n’a aucun effet sur la pharmacocinétique du crizotinib. C’est
pourquoi il n’est pas recommandé d’ajuster la dose initiale du crizotinib en fonction de l’âge.
Monographie de XALKORI
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Origine ethnique : Après l’administration de doses de 250 mg 2 fois par jour, la Cmax et l’ASCτ
du crizotinib à l’état d’équilibre étaient, respectivement, 1,57 fois (IC à 90 % : 1,16-2,13) et
1,50 fois (IC à 90 % : 1,10-2,04) plus élevées chez les patients asiatiques que chez les patients
d’autres races. La fréquence des effets indésirables de grade 3 ou 4 était moins élevée chez les
patients asiatiques (10 %) que chez les patients d’une autre race (17 %) (voir
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique clinique).
STABILITÉ ET CONSERVATION
XALKORI (crizotinib) doit être conservé à une température de 25 °C (écart acceptable : 15 à
30 °C).
DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION
Aucune exigence particulière.
PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Présentation
XALKORI (crizotinib) à 250 mg : capsule en gélatine dure de taille 0 composée d’une coiffe et
d’un corps roses opaques portant respectivement la marque « Pfizer » et l’inscription
« CRZ 250 ».
XALKORI (crizotinib) à 200 mg : capsule en gélatine dure de taille 1 composée d’une coiffe
blanche opaque et d’un corps rose opaque portant respectivement la marque « Pfizer » et
l’inscription « CRZ 200 ».
Composition
Les capsules XALKORI sont offertes en deux teneurs, soit 250 mg et 200 mg, et renferment,
respectivement, 250 mg et 200 mg de crizotinib.
Ingrédients non médicinaux : silice colloïdale, cellulose microcristalline, phosphate dibasique
de calcium anhydre, glycolate d’amidon sodique, stéarate de magnésium. Coiffe/corps rose :
gélatine, dioxyde de titane, oxyde ferrique rouge. Coiffe blanche : gélatine, dioxyde de titane.
Encre de l’inscription : gomme laque, propylèneglycol, hydroxyde d’ammonium fort, hydroxyde
de potassium et oxyde ferrique noir.
Conditionnement
XALKORI est offert en flacons de 60 capsules, ainsi qu’en plaquettes alvéolées§ composées
d’aluminium et de PVC contenant 60 capsules (6 plaquettes de 10 [5  2] capsules).
§
non commercialisé au Canada
Monographie de XALKORI
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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
L’emploi de XALKORI (crizotinib) en monothérapie chez les patients
atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé
(pour lequel il n’existe aucun traitement curatif) ou métastatique ALK
(anaplastic lymphoma kinase)-positif a reçu un avis de conformité
conditionnel dans l’attente des résultats d’études permettant d’attester ses
bienfaits cliniques. Les patients doivent être avisés de la nature de
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Dénomination commune :
Crizotinib
Nom chimique : (R)-2-Amino-3-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-[1-(pipéridin4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridine
Nom de code : PF-02341066
Formule et masse moléculaires :
C21H22Cl2FN5O
450,34 daltons
Formule développée :
NH
N N
Cl
CH3
(R)
Cl
O
N
NH2
F
Propriétés physicochimiques : Le crizotinib est une poudre de couleur blanche à jaune pâle
ayant un pKa de 9,4 (cation pipéridinium) et de 5,6 (cation
pyridinium). La solubilité du crizotinib en milieu aqueux
diminue à mesure que le pH augmente, passant de > 10 mg/mL,
à un pH de 1,6, à < 0,1 mg/mL, à un pH de 8,2. Le logarithme
de son coefficient de distribution (octanol/eau) à pH 7,4 est de
1,65.
Monographie de XALKORI
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ESSAIS CLINIQUES
AC-C
CPNPC avancé ALK-positif
Étude de phase 3 à répartition aléatoire (étude A8081007)
L’emploi de XALKORI (crizotinib) en monothérapie dans le traitement du CPNPC localement
avancé ou métastatique ALK-positif avec ou sans métastases au cerveau a été évalué dans le
cadre d’une étude de phase 3, multinationale, multicentrique menée en mode ouvert avec
répartition aléatoire (A8081007). L’essai clinique, conçu comme une étude de supériorité, visait
à comparer XALKORI (250 mg par voie orale deux fois par jour) à la chimiothérapie standard
(500 mg/m2 de pemetrexed ou 75 mg/m2 de docétaxel) administrée par voie intraveineuse (i.v.)
tous les 21 jours à des patients atteints d’un CPNPC avancé ALK-positif qui avaient déjà reçu
une chimiothérapie. Le CPNPC ALK-positif devait avoir été confirmé par la technique FISH
(fluorescent in situ hybridation, ou hybridation fluorescente in situ) avant la répartition aléatoire.
Les patients répartis aléatoirement pour recevoir la chimiothérapie pouvaient passer au groupe de
l’étude A8081005 recevant XALKORI si la progression de la maladie était documentée selon les
critères RECIST et confirmée par évaluation radiologique indépendante (ÉRI). Le paramètre
d’évaluation principal de l’efficacité était la survie sans progression (SSP), les événements
évoquant la progression de la maladie étant déterminés par ÉRI. Les paramètres d’évaluation
secondaires comprenaient le taux de réponse objective (TRO) déterminé par ÉRI, la durée de la
réponse (DR) et la survie globale (SG).
L’ensemble de la population analysée de l’étude A8081007 comprenait 347 patients atteints d’un
CPNPC avancé ALK-positif. Cent soixante-treize (173) patients ont été répartis aléatoirement
dans le groupe XALKORI (172 patients ont reçu XALKORI) et 174 patients, dans le groupe
chimiothérapie (99 patients [58 %] ont reçu le pemetrexed et 72 [42 %], le docétaxel). La
répartition aléatoire a été stratifiée en fonction de l’indice fonctionnel ECOG (0-1, 2), de la
présence/absence de métastases au cerveau et d’un traitement antérieur ou non par un inhibiteur
de la tyrosine kinase ciblant l’EGFR (ITK EGFR). La durée médiane du traitement à l’étude était
de 31 semaines dans le groupe XALKORI et de 12 semaines dans le groupe chimiothérapie.
Après la progression de la maladie documentée selon les critères RECIST et confirmée par ÉRI,
les patients pouvaient poursuivre le traitement auquel ils avaient été affectés, à la discrétion de
l’investigateur, s’ils en retiraient toujours des bienfaits cliniques.
Les données démographiques et caractéristiques initiales clés des patients de cette étude étaient
comparables entre les groupes XALKORI et chimiothérapie comme le montre le tableau 8.
Monographie de XALKORI
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Tableau 8. Caractéristiques démographiques et pathologiques – Étude A8081007 (ensemble
de la population analysée)
Caractéristiques
XALKORI
Chimiothérapie
n = 173
n = 174
Sexe, n (%)
Masculin
75 (43)
78 (45)
Féminin
98 (57)
96 (55)
Âge (ans), n (%)
Médiane (min.-max.)
51 (22-81)
49 (24-85)
< 65 ans
146 (84)
151 (87)
> 65 ans
27 (16)
23 (13)
Race, n (%)
Blanche
90 (52)
91 (52)
Noire
2 (1)
3 (2)
Asiatique
79 (46)
78 (45)
Autre
2 (1)
2 (1)
Statut tabagique, n (%)
N’a jamais fumé
108 (62)
111 (64)
Ancien fumeur
59 (34)
54 (31)
Fumeur actuel
5 (3)
9 (5)
Non précisé
1 (< 1)
0
Stade de la maladie
Localement avancé
7 (4)
16 (9)
Métastatique
165 (95)
158 (91)
Non précisé
0
1 (< 1)
Classification histologique
Adénocarcinome
163 (94)
160 (92)
Carcinome spinocellulaire
0
3 (2)
Carcinome à grandes cellules
1 (< 1)
1 (< 1)
Carcinome adénosquameux
4 (2)
3 (2)
Autre
4 (2)
7 (4)
Non précisé
1 (< 1)
0
Métastases au cerveau, n (%)
Oui
60 (35)
60 (34)
Non
113 (65)
114 (66)
Traitement antérieur par un ITK EGFR, n (%)
Oui
20 (12)
21 (12)
Non
153 (88)
153 (88)
Indice fonctionnel ECOG, n (%)
0
72 (42)
65 (37)
1
84 (49)
95 (55)
2
16 (9)
14 (8)
Non précisé
1 (< 1)
0
Monographie de XALKORI
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XALKORI a prolongé la SSP de façon significative comparativement à la chimiothérapie, telle
qu’évaluée par ÉRI. La SSP médiane a été de 7,7 mois chez les patients affectés de façon
aléatoire au groupe XALKORI et de 3,0 mois chez les patients affectés de façon aléatoire au
groupe chimiothérapie. Le nombre d’événements évoquant la progression de la maladie dans le
groupe XALKORI était de 100 (58 %), desquels 84 (84 %) étaient attribuables à la progression
objective de la maladie et 16 (16 %), au décès sans progression objective. Dans le groupe
chimiothérapie, le nombre d’événements évoquant la progression de la maladie était de 127
(73 %), desquels 119 (94 %) étaient attribuables à la progression objective de la maladie et 8
(6 %), au décès sans progression objective. Le rapport des risques instantanés (RRI) était de
0,49, la valeur p étant < 0,0001 (test de Mantel-Haenzel unilatéral; RRI basé sur le modèle à
risques proportionnels de Cox, stratifié en fonction de l’indice fonctionnel ECOG initial [0/1 vs
2], de la présence ou de l’absence de métastases au cerveau et d’un traitement antérieur ou non
par un ITK EGFR). La SSP médiane chez les patients traités par XALKORI a été de 7,7 mois et
de 4,2 mois chez les patients traités par le pemetrexed. Le RRI était de 0,59, la valeur p
s’établissant à 0,0004 (test de Mantel-Haenzel unilatéral; RRI basé sur le modèle à risques
proportionnels de Cox, stratifié en fonction de l’indice fonctionnel ECOG initial [0/1 vs 2], de la
présence ou de l’absence de métastases au cerveau et d’un traitement antérieur ou non par un
ITK EGFR). La SSP médiane chez les patients traités par XALKORI a été de 7,7 mois et de
2,6 mois chez les patients traités par le docétaxel. Le RRI était de 0,30, la valeur p étant < 0,0001
(test de Mantel-Haenzel unilatéral; RRI basé sur le modèle à risques proportionnels de Cox,
stratifié en fonction de l’indice fonctionnel ECOG initial [0/1 vs 2], de la présence ou de
l’absence de métastases au cerveau et d’un traitement antérieur ou non par un ITK EGFR).
XALKORI a amélioré de façon significative le TRO déterminé par ÉRI comparativement à la
chimiothérapie, la valeur p étant < 0,0001 (test de Cochran-Mantel-Haenszel bilatéral, stratifié en
fonction de l’indice fonctionnel ECOG initial [0/1 vs 2], de la présence ou de l’absence de
métastases au cerveau et d’un traitement antérieur ou non par un ITK EGFR). Le TRO chez les
patients répartis aléatoirement au groupe XALKORI était de 65 % (IC à 95 % : 58 % à 72 %) et
de 20 % (IC à 95 % : 14 % à 26 %) chez les patients répartis au groupe chimiothérapie. Le TRO
chez les patients traités par XALKORI était de 66 % (IC à 95 % : 58 % à 73 %) et de 29 % (IC à
95 % : 21 % à 39 %) chez les patients traités par le pemetrexed, la valeur p étant < 0,0001 (test
de Cochran-Mantel-Haenszel bilatéral, stratifié en fonction de l’indice fonctionnel ECOG initial
[0/1 vs 2], de la présence ou de l’absence de métastases au cerveau et d’un traitement antérieur
ou non par un ITK EGFR). Le TRO chez les patients traités par XALKORI était de 66 % (IC à
95 % : 58 % à 73 %) et de 7 % (IC à 95 % : 2 % à 16 %) chez les patients traités par le docétaxel,
la valeur p étant < 0,0001 (test de Cochran-Mantel-Haenszel bilatéral, stratifié en fonction de
l’indice fonctionnel ECOG initial [0/1 vs 2], de la présence ou de l’absence de métastases au
cerveau et d’un traitement antérieur ou non par un ITK EGFR).
La DR médiane a été de 32,1 semaines (IC à 95 % : 26,4 semaines à 42,3 semaines) dans le
groupe XALKORI et de 24,4 semaines (IC à 95 % : 15,0 semaines à 36,0 semaines) dans le
groupe chimiothérapie.
Au moment de l’analyse, les données sur la survie globale n’étaient pas disponibles. La SG
médiane était de 20,3 mois chez les patients répartis aléatoirement au groupe XALKORI et de
Monographie de XALKORI
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22,8 mois chez les patients répartis au groupe chimiothérapie. Il y a eu 49 événements (28 %)
dans le groupe XALKORI et 47 (27 %) dans le groupe chimiothérapie. Le RRI était de 1,02, la
valeur p s’établissant à 0,539 (test de Mantel-Haenzel unilatéral, basé sur le modèle à risques
proportionnels de Cox, stratifié en fonction de l’indice fonctionnel ECOG initial [0/1 vs 2], de la
présence ou de l’absence de métastases au cerveau et d’un traitement antérieur ou non par un
ITK EGFR).
Les données sur l’efficacité de l’étude A8081007 sont résumées dans le tableau 9, et la courbe de
Kaplan-Meier pour la SSP est illustrée à la figure 1.
Sur le plan de la SSP, les bienfaits du traitement par le crizotinib étaient généralement
comparables dans l’ensemble des sous-groupes définis selon les caractéristiques initiales des
patients, dont l’indice fonctionnel ECOG, les métastases au cerveau, le traitement antérieur ou
non par un inhibiteur de l’EGFR, l’âge, le sexe, le statut tabagique, la classification histologique,
le temps écoulé depuis le premier diagnostic, la race et l’étendue de la maladie.
Tableau 9. Résultats relatifs à l’efficacité de l’étude A8081007 chez les patients atteints
d’un CPNPC avancé ALK-positif (ensemble de la population analysée)
Paramètre d’efficacité
SSP, (médiane [IC à 95 %]),
mois
TRO (% [IC à 95 %])
DR (médiane [IC à 95 %]),
semaines
SG (médiane [IC à 95 %]), mois
Crizotinib
(n = 173)
7,7 (6,0 à 8,8)
Chimiothérapie
(n = 174)
3,0 (2,6 à 4,3)
65 (58 à 72)
32,1 (26,4 à 42,3)
20 (14 à 26)
24,4 (15,0 à 36,0)
20,3 (18,1 à n.a.)
22,8 (18,6 à n.a.)
n.a. = non atteinte
Monographie de XALKORI
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Figure 1.
Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression (SSP) par groupe de
traitement de l’étude A8081007 (ensemble de la population analysée)
XALKORI (n = 173)
Médiane 7,7 mois
Chimiothérapie (n = 174)
Médiane 3,0 mois
RRI : 0,49
IC à 95 % (0,37 à 0,64)
p < 0,0001
Temps écoulé (mois)
Nombre de patients à risque
XALKORI
Chimiothérapie
Études à un seul groupe de traitement sur le CPNPC avancé ALK-positif (études A8081001
et A8081005)
L’emploi de XALKORI (crizotinib) en monothérapie, à raison de 250 mg 2 fois par jour, chez
les patients atteints de CPNPC avancé ALK-positif avec ou sans métastases au cerveau a été
évalué dans le cadre de deux études multinationales, multicentriques, à un seul groupe de
traitement (études A8081001 et A8081005). Les patients admis à ces études avaient déjà suivi un
traitement général, à l’exception de 16 patients (13 %) de l’étude A8081001 et de 3 patients de
l’étude A8081005, qui n’avaient jamais reçu de traitement général pour un cancer localement
avancé ou métastatique. Les patients ont reçu 250 mg de XALKORI 2 fois par jour par voie
orale.
Le taux de réponse objective (TRO), laquelle était déterminée par l’investigateur d’après la
version 1.0 des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), a servi de
principal critère d’évaluation de l’efficacité dans ces deux études.
Les paramètres secondaires étaient : la durée de la réponse (DR), le temps écoulé avant la
réponse tumorale, le taux de maîtrise de la maladie, la survie sans progression (SSP) et la survie
Monographie de XALKORI
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globale (SG). Les caractéristiques démographiques et pathologiques des sujets des études
A8081001 et A8081005 sont présentées au tableau 10.
Tableau 10. Caractéristiques démographiques et pathologiques des études à un seul groupe
de traitement
Caractéristiques
Sexe, n (%)
Masculin
Féminin
Âge (ans), n (%)
Médiane (min.-max.)
< 65 ans
> 65 ans
Race, n (%)
blanche
noire
asiatique
autre
Statut tabagique, n (%)a
N’a jamais fumé
Ancien fumeur
Fumeur actuel
Stade de la maladie
Localement avancé
Métastatique
Classification histologique
Adénocarcinome
Carcinome à grandes cellules
Carcinome spinocellulaire
Carcinome adénosquameux
Autre
Indice fonctionnel ECOG au début de l’étude, n (%)
0
1
2
3
Radiothérapie antérieure
Non
Oui
Traitement général antérieur pour un cancer à extension localement
avancé ou métastatique – Nombre de traitements
0
1
2
>3
a. Le statut tabagique a été déterminé par l’investigateur.
Monographie de XALKORI
Étude
A8081001
N = 119
Étude
A8081005
N = 934
59 (50)
60 (50)
401 (43)
533 (57)
51 (21-79)
103 (87)
16 (13)
52 (19-83)
782 (84)
152 (16)
74 (62)
3 (3)
34 (29)
8 (7)
487 (52)
18 (2)
409 (44)
20 (2)
86 (72)
32 (27)
1 (< 1)
618 (66)
279 (30)
37 (4)
5 (4)
114 (96)
74 (8)
860 (92)
116 (98)
1 (< 1)
1 (< 1)
0 (0)
1 (< 1)
880 (94)
8 (< 1)
22 (2)
14 (1)
10 (1)
41 (35)
63 (53)
14 (12)
1 (< 1)
228 (24)
538 (58)
133 (14)
35 (4)
51 (43)
68 (57)
413 (44)
518 (55)
15 (13)
34 (29)
20 (17)
50 (42)
3 (< 1)
252 (27)
321 (34)
358 (38)
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Résultats de l’étude A8081001 sur le CPNPC avancé ALK-positif
Pour être admissibles à l’essai clinique A8081001, les patients atteints de CPNPC avancé
devaient présenter des tumeurs ALK-positives. Pour le vérifier, on a utilisé diverses analyses
effectuées par des laboratoires locaux pour les essais cliniques. À la date de tombée de la collecte
des données, l’étude A8081001 comptait 119 patients atteints de CPNPC avancé ALK-positif. La
médiane de la durée de traitement était de 32 semaines.
Le tableau 11 présente les données sur l’efficacité obtenues dans le cadre de l’étude A8081001.
On a relevé 2 réponses complètes confirmées et 69 réponses partielles, soit un taux de réponse
objective de 61 % (IC à 95 % : 52 % à 70 %). Une stabilisation de la maladie a été constatée
chez 31 patients additionnels, portant le taux de maîtrise de la maladie à la huitième semaine à
79 %. Un taux de réponse tumorale objective de 55 % a été observé durant les 8 premières
semaines du traitement. La DR médiane était de 48,1 semaines.
Tableau 11. Efficacité du traitement du CPNPC avancé ALK-positif (étude A8081001)
Étude A8081001
Paramètre d’efficacité
(N = 119)
a
Taux de réponse objective (% [IC à 95 %]) 61 (52 à 70)
Temps écoulé avant la réponse tumorale
7,7 (4 à 40)
(médiane [extrêmes]), semaines
Durée de la réponse
48,1 (4,1+ à 76,6+)
(médiane [extrêmes]), semaines
a
La réponse n’a pas pu être évaluée chez trois des patients.
+Valeurs censurées
Figure 2. Meilleure variation des lésions cibles de chaque patient (en pourcentage, par
rapport à l’état initial) d’après les évaluations de l’investigateur – Étude A8081001
(CPNPC ALK-positif) (N* = 106)
Monographie de XALKORI
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English
% Decrease or Increase from Baseline
BOR
PD
SD
PR
CR
French
% de réduction ou d’accroissement des lésions
vs état initial
MRG
PM
MS
RP
RC
Abréviations : MRG = meilleure réponse globale; PM = progression de la maladie; MS = maladie stable;
RP = réponse partielle; RC = réponse complète; n = nombre de patients; ALK = Anaplastic lymphoma kinase;
CPNPC = cancer du poumon non à petites cellules; *exclut les patients dont la mort est survenue tôt ou dont les
réponses étaient indéterminées
Tableau 12. Étude A8081001 : Taux de réponse objective selon le nombre de traitements
antérieurs et l’indice fonctionnel ECOG (sujets évaluables quant à l’efficacité,
N = 116)
Nbre de traitements antérieurs*#
0
1
2
3
≥4
Indice fonctionnel ECOG
0
1
2
Race
asiatique
non asiatique
Taux de réponse globale % (n/N)
80,0 (12/15)
57,1 (16/28)
61,9 (13/21)
59,1 (13/22)
56,7 (17/30)
53,8 (21/39)
62,9 (39/62)
78,6 (11/14)
82,4 (28/34)
52,4 (43/82)
* « Traitement antérieur » désigne tout traitement général utilisé contre les métastases.
#
Nombre inconnu pour 1 patient
Il faut noter que les bienfaits cliniques de XALKORI n’ont pas été établis chez les patients
atteints de CPNPC avancé ALK-négatif; par conséquent, l’emploi de XALKORI n’est pas
recommandé chez ces patients.
Résultats de l’étude A8081005 sur le CPNPC avancé ALK-positif
Les patients de l’étude A8081005, qui étaient atteints de CPNPC avancé, devaient avoir reçu au
moins un traitement antérieur et présenter des tumeurs ALK-positives. Pour vérifier si les
tumeurs étaient ALK-positives, on a utilisé une technique FISH avec sondes de séparation
(break-apart probes) mise au point par Vysis et approuvée par Santé Canada (Vysis ALK Break
Apart FISH assay).
Monographie de XALKORI
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À la date de tombée de la collecte des données, 934 patients atteints de CPNPC avancé
ALK-positif avaient été traités par XALKORI dans l’étude A8081005. La médiane de la durée
de traitement était de 23 semaines. Après constatation de la progression de la maladie
documentée selon les critères RECIST, les patients pouvaient poursuivre le traitement auquel ils
avaient été affectés, à la discrétion de l’investigateur, si l’évaluation des bienfaits par rapport aux
risques justifiait la poursuite du traitement. Sur 106 patients, 77 (73 %) ont poursuivi le
traitement par XALKORI pendant au moins 3 semaines après constatation de la progression de la
maladie.
Dans l’étude A8081005, 765 patients atteints d’un CPNPC avancé ALK-positif confirmé par la
technique FISH avec sondes de séparation mise au point par Vysis présentaient une réponse
évaluable. D’après les évaluations des investigateurs, il y a eu 8 réponses complètes et
357 réponses partielles, soit un TRO de 48 % (IC à 95 % : 44 % à 51 %). Un taux de réponse
tumorale objective de 83 % a été observé durant les 12 premières semaines du traitement. La DR
médiane était de 47,3 semaines.
Le tableau 13 présente les données sur l’efficacité obtenues dans le cadre de l’étude A8081005.
Tableau 13. Efficacité du traitement du CPNPC avancé ALK-positif (étude A8081005)
Paramètre d’efficacité
Étude A8081005
(N = 765)
Taux de réponse objectivea (% [IC à 95 %])
48 (44 à 51)
Temps écoulé avant la réponse tumorale
6,1 (3 à 49,1)
(médiane [extrêmes]), semaines
Durée de la réponse
47,3 (36 à 54)
(médiane [IC à 95 %]), semaines
a. La réponse n’a pas pu être évaluée chez 42 patients.
Monographie de XALKORI
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Figure 3. Meilleure variation des lésions cibles de chaque patient (en pourcentage par
rapport à son état initial) d’après les évaluations de l’investigateur – Étude
A8081005 – Patients dont la réponse était évaluable [n* = 660]
* Le nombre est fondé sur la population dont la réponse était évaluable (ALK-positif confirmé par la technique FISH), excluant
les patients dont la mort est survenue tôt, dont les réponses étaient indéterminées ou dont la maladie n’était pas mesurable.
+
D’après la version 1.1 des critères RECIST, il est possible que la variation en pourcentage par rapport à l’état initial chez les
sujets présentant la meilleure réponse complète dans l’ensemble n’atteigne pas 100 % lorsque les ganglions lymphatiques sont
inclus dans les lésions cibles.
Le patient 10041018 a présenté un pourcentage de réponse supérieur à 100 % par rapport aux valeurs initiales.
English
% Decrease or Increase from Baseline
BOR
PD
SD
PR
CR
French
% de réduction ou d’accroissement des lésions
vs état initial
MRG
PM
MS
RP
RC
Abréviations : MRG = meilleure réponse globale; PM = progression de la maladie; MS = maladie stable;
RP = réponse partielle; RC = réponse complète
Monographie de XALKORI
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PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE
Pharmacocinétique clinique
Tableau 14. Sommaire descriptif des paramètres pharmacocinétiques du crizotinib
plasmatique après administration (250 mg 2 f.p.j.) aux cohortes ayant reçu la
DREPII – Étude A8081001
Sommaire des statistiquesa pour chaque paramètre, par visite
Dose unique
Paramètre, unité
Jour 7
N
Tmax, h
46
98
24
18
4,00 (2,00-9,33)
4,05 (1,00-9,08)
4,00 (0,00-9,03)
4,00 (0,00-9,02)
108 (38)
98,9 (45)
411 (44)
478 (38)
Cmax, ng/mL
Cmin, ng/mL
Jour 1 du cycle 1
Doses multiples
Jour 15
Jour 1
du cycle 1
du cycle 2
0,00 (0,00-32,6)
ASC, ng*h/mL
ASCinf, ng*h/mL
CL/F, L/h
742 (40)
2489 (51)
100 (50)
i
i
b
0,00 (0,00-517)
c
319 (1,57-1030)
d
301 (3,17-849)e
663 (45)f
3880 (36)g
4164 (38)h
S.O.
S.O.
S.O.
S.O.
64,5 (56)
g
60,1 (44)h
Abréviations : N = nombre de patients; S.O.= sans objet; ASCτ = aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction
du temps, du temps zéro au temps τ; CV = coefficient de variation; Tmax = temps écoulé avant l’atteinte de la concentration
maximale; Cmin = concentration minimale (avant l’administration de la dose suivante); ASCinf = aire sous la courbe de la
concentration plasmatique en fonction du temps, du temps zéro à l’infini; DREPII = dose recommandée pour les essais de
phase II
a. Moyenne géométrique (CV %) pour tous les paramètres, sauf le Tmax et la Cmin (médiane [min.-max.])
b. n = 43; c n = 160; d n = 109; e n = 91; f n = 88; g n = 19; h n = 16; i n = 29
Interactions médicamenteuses
Effet inhibiteur possible sur les isoenzymes suivants du CYP : CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19 et CYP2D6
Des études menées in vitro sur des mélanges de microsomes hépatiques humains et de substratssondes spécifiques du CYP ont indiqué que la CI50 de la CYP2C9 était de 23 M
(10 400 ng/mL) et que celle des CYP1A2, CYP2C8, CYP2C19 et CYP2D6 était > 30 M
(13 500 ng/mL). Il est peu probable que des interactions cliniques se produisent avec les
substrats des isoenzymes CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6 compte tenu du
pouvoir inhibiteur qu’exerce le crizotinib sur ces isoenzymes et la concentration plasmatique
totale moyenne du crizotinib, mesurée à la Cmax (411 ng/mL, 0,91 M), après l’administration de
doses thérapeutiques de 250 mg, 2 fois par jour, chez des patients atteints de cancer, puisque les
rapports Cmax/CI50 étaient < 0,1 pour les 5 isoenzymes du CYP.
Effet inducteur possible sur les isoenzymes du CYP
Le pouvoir d’induction du crizotinib sur les isoenzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19 et CYP3A4 a été évalué dans le cadre d’une série d’études in vitro au cours desquelles
on a mis en incubation des hépatocytes humains cryoconservés (3 lots) en présence du crizotinib
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à des concentrations atteignant 7 μM (3150 ng/mL). Le crizotinib a exercé un effet inducteur
marqué sur l’isoenzyme CYP3A4 d’après les taux d’ARNm; toutefois, une induction
correspondante de l’activité enzymatique de la CYP3A4 n’a pas été observée. Ce résultat semble
attribuable à l’inhibition dépendante du temps de l’isoenzyme CYP3A4 médiée par le crizotinib.
Le crizotinib n’a pas induit l’activité enzymatique de la CYP1A2. Il n’a également pas eu d’effet
inducteur sur l’activité enzymatique de la CYP2B6 ni sur l’expression de son ARNm. Une
tendance vers une diminution de l’activité de la CYP2B6 a été observée dans les hépatocytes mis
en présence de concentrations croissantes de crizotinib, ce qui concorde avec l’inhibition
dépendante du temps de la CYP2B6 médiée par le crizotinib. De plus, le crizotinib n’a eu d’effet
inducteur ni sur l’activité enzymatique de la CYP2C8, de la CYP2C9 ou de la CYP2C19 ni sur
l’expression de l’ARNm de la CYP2C9. L’induction de l’expression de l’ARNm de la CYP2C8
médiée par le crizotinib a été observée dans un des trois lots évalués, sans induction
correspondante de l’activité enzymatique. Étant donné l’absence d’effet inducteur sur l’ARNm
de la CYP2C19, même en présence de la rifampine, un inducteur utilisé comme témoin actif,
l’expression de l’ARNm ne s’est pas révélée un critère fiable pour évaluer l’induction de la
CYP2C19. D’après les résultats collectifs de ces études in vitro, le crizotinib ne devrait pas
réduire les concentrations plasmatiques des médicaments substrats des isoenzymes CYP1A2,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A administrés en concomitance.
Effet inhibiteur possible sur les enzymes UGT
Dans une étude menée in vitro sur des mélanges de microsomes hépatiques humains et de
substrats tests spécifiques de l’UGT, les valeurs CI50 pour l’inhibition par le crizotinib de
l’UGT1A1, l’UGT1A4, l’UGT1A6, l’UGT1A9 et l’UGT2B7 ont été de 11, de 20, de 41, de 47
et de 21 M, respectivement, en l’absence d’albumine sérique de bovin, et de 33, de > 60, de
> 60, de > 60 et de 43 M, respectivement, en présence d’albumine sérique de bovin. Le
crizotinib a exercé une inhibition plus puissante sur les isoenzymes UGT1A1 et UGT2B7, en
présence d’albumine sérique de bovin, à des valeurs CI50 pour la fraction libre de 5,3 et de
6,9 M, respectivement (fraction non liée dans l’albumine sérique de bovin de 0,16). D’après les
modèles d’interactions médicamenteuses de base présentés dans l’ébauche des lignes directrices
de la Food and Drug Administration (FDA), publiée en 2012, et les recommandations de
l’Agence européenne des médicaments (EMA), publiées en 2012, on ne peut exclure la
possibilité d’interactions métaboliques cliniques découlant de l’inhibition par le crizotinib de la
clairance métabolique des médicaments concomitants qui sont des substrats de l’UGT1A1 et de
l’UGT2B7.
Effet inhibiteur possible sur le captage hépatique par le transporteur OCT1 et sur le captage
rénal par le transporteur OCT2
Le pouvoir d’inhibition du crizotinib sur les transporteurs de cations organiques 1 (OCT1) et 2
(OCT2) humains lorsqu’ils sont exprimés dans des cellules rénales d’embryon humain
(HEK293) a fait l’objet d’une évaluation. Le crizotinib a produit une inhibition proportionnelle à
la concentration de l’OCT1 et de l’OCT2, dont les valeurs CI50 étaient de 2,4 et de 0,22 M,
respectivement. D’après les critères relatifs aux interactions médicamenteuses présentés dans
l’ébauche des lignes directrices de la FDA (2012) sur l’OCT2 et les recommandations de l’EMA
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(2012) sur l’OCT1 et l’OCT2, le crizotinib a la capacité d’inhiber ces deux transporteurs à des
concentrations cliniquement pertinentes. Par conséquent, il est possible que des interactions
surviennent avec des médicaments concomitants qui sont des substrats de l’OCT1 ou de l’OCT2.
Effet inhibiteur possible sur le captage hépatique par les transporteurs OATP1B1 et OATP1B3
L’inhibition des transporteurs hépatiques OATP1B1 et OATP1B3, médiée par le crizotinib, a été
évaluée dans le cadre d’études in vitro au cours desquelles des lignées cellulaires exprimant ces
transporteurs humains et des substrats tests spécifiques de l’OATP ont été utilisées. Le crizotinib
a exercé un faible effet inhibiteur dépendant de la concentration sur le captage de la pravastatine
(substrat de l’OATP1B1) et de la rosuvastatine (substrat de l’OATP1B3), dont les valeurs CI50
étaient de 48 et de 44 μM, respectivement. Il est peu probable que des interactions cliniques se
produisent avec les substrats de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3 étant donné que la concentration
de crizotinib nécessaire pour inhiber 50 % du transport médié par l’OATP dépasse
considérablement la concentration plasmatique moyenne du crizotinib libre, mesurée à la Cmax
(38 ng/mL, 0,085 μM) et la concentration hépatique maximale estimée du crizotinib après
l’administration de doses thérapeutiques de 250 mg, 2 fois par jour, chez des patients atteints de
cancer.
Effet inhibiteur possible sur le captage rénal par les transporteurs OAT1 et OAT3
On a évalué le pouvoir d’inhibition du crizotinib sur les transporteurs rénaux d’anions
organiques 1 et 3 (OAT1 et OAT3) humains lorsqu’ils sont exprimés dans les cellules d’ovaire
de hamster chinois. Le crizotinib n’a exercé aucun effet inhibiteur sur le transport des substrats
tests médié par l’OAT1 et l’OAT3 aux concentrations évaluées (jusqu’à 32 μM). Il est donc peu
probable que des interactions cliniques se produisent en raison d’une inhibition par le crizotinib
du captage rénal des médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs.
Pharmacocinétique non clinique
La distribution tissulaire de la radioactivité totale provenant du crizotinib radiomarqué au 14C a
été évaluée chez des rats Long-Evans (pigmentés) mâles après l’administration orale d’une dose
unique de crizotinib [14C] (10 mg/kg). On a constaté une forte affinité de la radioactivité
provenant du crizotinib pour les tissus pigmentés (p. ex., les tissus oculaires, à l’exception du
cristallin, et la peau foncée). Les concentrations de radioéquivalents de crizotinib ont diminué
lentement dans l’œil (demi-vie d’élimination estimée à 24 jours [576 heures]), ce qui donne à
penser que la fixation aux tissus pigmentés oculaires est réversible. Les concentrations de
radioactivité ont aussi décliné plus lentement dans la peau foncée que dans la peau claire. Les
composés basiques lipophiles, tel le crizotinib, ont souvent une affinité pour les tissus pigmentés,
qui s’explique par leur fixation réversible à la mélanine. La fixation à la mélanine n’est pas
directement prédictive d’une toxicité oculaire.
Pharmacologie non clinique
Dans le cadre du programme d’évaluation pharmacologique non clinique du crizotinib, on a
Monographie de XALKORI
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évalué l’innocuité, la pharmacocinétique et la toxicité de cet agent, de même que sa capacité
d’inhiber l’activité et le fonctionnement des récepteurs tyrosine kinases (RTK) visés, in vitro et
in vivo, et sa capacité d’inhiber la progression tumorale chez des rongeurs servant de modèle de
cancer expérimental.
Études pharmacodynamiques primaires
In vitro
Dans les essais biochimiques, le crizotinib a produit une inhibition de l’activité kinase de l’ALK
et de c-Met, laquelle était fonction de sa concentration, et dans les épreuves cellulaires il a inhibé
la phosphorylation et inactivé les phénotypes dépendant des kinases. Le crizotinib a exercé une
activité inhibitrice puissante et sélective sur la croissance des lignées cellulaires tumorales dans
lesquelles on observait une fusion d’ALK avec d’autres protéines (EML4-ALK ou NPM-ALK)
ou une amplification du locus du gène ALK ou MET, et a provoqué l’apoptose de ces lignées.
Par ailleurs, chez l’humain, on a isolé les métabolites du crizotinib qui sont formés à partir des
voies principales de la biotransformation. Les métabolites du crizotinib lactame exercent une
activité inhibitrice potentiellement significative sur le plan pharmacologique et, s’ils sont
présents en quantité suffisante, peuvent contribuer à l’inhibition d’ALK et de c-Met chez
l’humain. Le crizotinib a fortement inhibé l’activité catalytique de la kinase du récepteur ROS1
avec un Ki moyen de 0,48 nM. Le crizotinib a aussi inhibé l’autophosphorylation des protéines
de fusion CD74-ROS1 (s), SLC34A2-ROS1 (s/L), Fig-ROS1 et Fig-ROS1 (s/L) dans les cas de
CPNPC chez l’humain, de glioblastome et de lignées cellulaires NIH3T3 conçues pour exprimer
des mutations oncogènes humaines choisies dans les protéines de fusion ROS1, les CE50 variant
de 11 à 104 nM. Le crizotinib a également inhibé la prolifération cellulaire (CE50 = 46 nM) et a
induit l’apoptose dans les protéines de fusion SLC34A2-ROS1 exprimant HCC78 dans le
CPNPC. On a relevé une forte corrélation entre ces effets du crizotinib sur les phénotypes des
cellules cancéreuses et l’inhibition de l’activité de la kinase de ROS1 et la transduction des
signaux médiée par ROS1 dans ces cellules.
In vivo
L’efficacité antitumorale du crizotinib, y compris son activité cytoréductrice marquée, a été
démontrée chez des souris porteuses de xénogreffes de tumeurs exprimant les protéines de fusion
ALK. Dans les tumeurs in vivo, l’efficacité antitumorale du crizotinib était proportionnelle à la
dose et elle était corrélée à l’inhibition pharmacodynamique exercée sur la phosphorylation des
protéines de fusion ALK (EML4-ALK ou NPM-ALK). À des doses bien tolérées, le crizotinib a
montré une activité antitumorale marquée (inhibition de la croissance tumorale et régression de
la croissance tumorale) dans un ensemble de modèles de xénogreffes à cellules NIH-3T3
porteuses du gène ROS1. L’efficacité antitumorale du crizotinib était dépendante de la dose
administrée et a montré une corrélation avec l’inhibition de la phosphorylation du récepteur
ROS1 in vivo. Un modèle PK/PD (pharmacocinétique/pharmacodynamique) a été élaboré pour
comprendre le lien entre les concentrations plasmatiques du crizotinib et l’activité antitumorale
dans le cadre d’études sur des xénogreffes de cellules NIH3T3 exprimant CD74-ROS1 (s) et de
cellules NIH3T3 exprimant SLC34A2-ROS1 (L). Les résultats de cette modélisation laissent
supposer qu’une concentration plasmatique du médicament libre de 84 à 99 nM devait être
atteinte pour obtenir une inhibition totale (100 %) de la croissance tumorale dans ces deux
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modèles de xénogreffes déterminés par les protéines de fusion ROS1. Collectivement,
l’ensemble des études sur des modèles de xénogreffes de cellules NIH3T3 exprimant
CD74-ROS1 (s) et SLC34A2-ROS1 (L) ont indiqué que l’ampleur de l’inhibition de l’activité de
ROS1 était directement liée au degré d’activité antitumorale et qu’une inhibition importante de
l’activité de la kinase du récepteur ROS1 tout au long de la période d’administration était
nécessaire pour obtenir une forte activité antitumorale (c’est-à-dire, une inhibition totale de la
croissance tumorale). On a effectué une modélisation pharmacodynamique/pharmacocinétique
afin de calculer les concentrations plasmatiques de crizotinib libre nécessaires pour inhiber la
phosphorylation d’ALK et de c-Met. Les données relatives à l’efficacité antitumorale in vivo
sont résumées dans le tableau 15 ci-après.
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Tableau 15. Résumé des principales propriétés pharmacologiques du crizotinib
Épreuve
Concentration
de crizotinib
nM ng/m
L
Activité biochimique in vitro
Enzyme ALK (Ki moyenne, nM)
Enzyme c-Met/HGFR (Ki moyenne, nM)
Enzyme ROS1 (Ki moyenne, nM)
0,5
0,6
0,48
0,2
0,3
0,2
63
28
74
33
11
5
19
8,4
23
10
1,0
0,4
2,8
12,8
1,2
5,8
8,1
3,7
99
45
84
38
Activité cellulaire in vitro
Phosphorylation d’EML4-ALK V1 dans les cellules NCI-H3122 de l’adénocarcinome du
poumon chez l’humain (CE50 moyenne)
Phosphorylation d’EML4-ALK V3 dans les cellules NCI-H2228 de l’adénocarcinome du
poumon chez l’humain (CE50 moyenne)
Phosphorylation de c-Met/HGFR dans les lignées cellulaires tumorales humaines (CE50
moyenne)
Phosphorylation d’ALK dans les tumeurs NCI-H3122
Modèle PK/PD (relations) de l’administration orale (CE50 du crizotinib
plasmatique libre)
Inhibition de la croissance des tumeurs NCI-H3122
Modèles PK/PD (modèle de réponse indirecte) (CE50 moyenne du crizotinib
plasmatique libre)
Phosphorylation de c-Met/HGFR dans les tumeurs GTL-16
Modèles PK/PD (modèle de Sheiner) de l’administration orale (CE50 moyenne du
crizotinib plasmatique libre)
Perfusion sous-cutanée (CE50 du crizotinib plasmatique libre)
Modèles PK/PD (modèle de Sheiner) de l’administration orale (CE90 moyenne du
crizotinib plasmatique libre)
Perfusion sous-cutanée (CE90)
Inhibition de la croissance tumorale dans les modèles exprimant ROS1
NIH-3T3 exprimant CD74-ROS1 (s) (administration orale; concentration
plasmatique du médicament libre; ICT de 100 %)
NIH-3T3 exprimant SLC34A2-ROS1 (L) (administration orale; concentration
plasmatique du médicament libre; ICT de 100 %)
Abréviations : PK/PD = pharmacocinétique/pharmacodynamique; CE = concentration efficace; ICT = inhibition de la
croissance tumorale
Études pharmacodynamiques secondaires
Le crizotinib a exercé un antagonisme fonctionnel sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT4e
(Kb 140 nM; 63 ng/mL), 5-HT7 (Kb 2,2 μM; 991 ng/mL) et adrénergiques α1a (Kb 40,7 nM;
18,3 ng/mL). On a également découvert que le crizotinib inhibe le recaptage de la dopamine et
de la 5HT (CI50 de 630 et 830 nM [284 et 374 ng/mL], respectivement).
Monographie de XALKORI
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Pharmaco-innocuité
Le crizotinib exerce un effet inhibiteur sur plusieurs types de canaux ioniques. Le crizotinib a
inhibé les courants (CI20 de 300 nM; 135 ng/mL) des canaux potassiques de cellules HEK293
exprimant le gène hERG (human ether-a-go-go-related gene) de manière stable. De plus, il a
inhibé les courants des canaux calciques cardiaques de type L (ICa,L) dans des myocytes
ventriculaires prélevés chez des cobayes (CI50 de 14,6 μM; 6575 ng/mL) et a relâché des
anneaux fibreux aortiques prélevés chez des rats et préalablement contractés au moyen de
chlorure de potassium 45 mM (CI50 de 0,83 µM; 374 ng/mL), ce qui confirme qu’il est un
inhibiteur calcique. Ces concentrations inhibitrices sont au moins 4 fois plus élevées que les
concentrations de crizotinib libre obtenues après l’administration répétée de 250 mg 2 fois par
jour chez l’humain.
Le crizotinib est également un inhibiteur du canal sodique Nav1.1 exprimé de manière stable
dans les cellules HEK293 (CI50 de 850 nM à l’état fermé et de 870 nM à l’état inactivé
[respectivement 383 et 392 ng/mL], ainsi que du canal sodique Nav1.5 exprimé de manière
stable dans les cellules d'ovaire de hamster chinois (CI10 de 250 nM; 113 ng/mL).
Les estimations des concentrations inhibitrices du crizotinib pour le gène hERG, les canaux
sodiques Nav 1.1 et Nav 1.5, et les canaux calciques de type L sont fondées sur les
concentrations nominales.
Lors d’une étude sur la fonction cardiovasculaire menée chez des chiens anesthésiés, des effets
cardiovasculaires (diminution de la tension artérielle, de la fréquence cardiaque et de la
contractilité du myocarde) ont été observés à des concentrations plasmatiques libres ≥ 84 ng/mL
à la suite de l’administration de doses multiples (approximativement 2 fois l’exposition chez
l’humain, d’après la Cmax). On a également observé une augmentation de la pression
télédiastolique ventriculaire gauche (PTDVG) et de la durée des intervalles QT, QRS, et PR aux
concentrations ≥ 84 ng/mL. Les modifications de l’intervalle QT ont été imputées à l’effet du
crizotinib sur la fréquence cardiaque.
Dans les études d’innocuité menées chez le rat, l’administration orale de doses uniques de
crizotinib allant jusqu’à 500 mg/kg n’a pas eu d’effets sur les fonctions neurologique et
respiratoire.
TOXICOLOGIE
Toxicologie animale
La toxicologie non clinique du crizotinib a été évaluée en profondeur chez le rat et le chien.
L’administration de doses multiples de crizotinib a eu des effets toxiques principalement sur les
organes cibles suivants : foie (élévation des transaminases hépatiques) et organes gastrointestinaux, hématopoïétiques, hématologiques et reproducteurs. Lors d’études ayant duré
jusqu’à 3 mois, chez des chiens ayant reçu des doses de 5 à 25 mg/kg/jour (exposition allant de
sous-thérapeutique à 2 fois supérieure à celle observée aux doses cliniques chez l’humain,
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d’après l’ASC), les effets gastro-intestinaux observés cliniquement, sans signe de corrélation
histologique, ont été des vomissements et des selles anormales (molles, mucoïdes ou
aqueuses/diarrhéiques). On a noté une hypocellularité médullaire (cellules myéloïdes et
érythroïdes) ou des débris cellulaires caractéristiques d’un effet toxique chez des rats ayant reçu
des doses ≥ 30 mg/kg/jour pendant au moins 1 mois (exposition environ équivalente à celle
observée aux doses cliniques chez l’humain, d’après l’ASC). Au cours d’études ayant duré
jusqu’à 3 mois, une élévation des transaminases hépatiques (alanine aminotransférase, aspartate
aminotransférase et/ou gamma-glutamyl-transaminase), sans signe de corrélation histologique,
est survenue aux doses de 10 à 250 mg/kg/jour chez le rat et de 5 à 25 mg/kg/jour chez le chien
(exposition allant de sous-thérapeutique à 3 fois supérieure à celle observée aux doses cliniques
chez l’humain). Les effets sur les organes reproducteurs des mâles et des femelles comprenaient
une dégénérescence des spermatocytes pachytènes aux doses ≥ 50 mg/kg/jour (exposition
environ équivalente à celle observée aux doses cliniques chez l’humain, d’après l’ASC) et une
nécrose unicellulaire des follicules ovariens chez une seule rate ayant reçu des doses de
500 mg/kg/jour pendant 3 jours (exposition non évaluable). Après 3 mois de traitement, les effets
gastro-intestinaux, hématopoïétiques, hépatiques et reproducteurs observés se sont révélés
réversibles.
Des rats et des chiens sont morts des suites d’une toxicité limitant la dose (rats : à la dose de
250 mg/kg/jour dans une étude de 90 jours, de 500 mg/kg/jour dans une étude de 7 jours et de
2000 mg/kg/jour dans une étude de 2 jours; chiens : à des doses allant jusqu’à 40 mg/kg/jour
dans une étude de 7 jours avec hausse graduelle de la dose).
Chez le rat, les autres effets associés au crizotinib comprenaient une diminution du poids et de la
consommation alimentaire, ainsi qu’une atteinte de la fonction rétinienne, des glandes salivaires
et des os longs en croissance. On a également constaté des effets dont la pertinence clinique
n’était pas claire, soit une phospholipidose dans plusieurs organes et une exposition
significativement plus élevée (de 1,6 à 2,9 fois) chez les rats mâles dans des études à doses
multiples de 1 mois et de 3 mois; une tendance semblable a été observée dans une étude de
7 jours menée chez le chien. Des mesures électrorétinographiques ont révélé une diminution du
taux d’adaptation à l’obscurité chez des rats ayant reçu des doses de 100 mg/kg/jour pendant 2 et
4 semaines (exposition environ 3 fois supérieure à celle observée aux doses cliniques chez
l’humain, d’après l’ASC). Un gonflement des cellules muqueuses des glandes salivaires survenu
après l’administration de 100 mg/kg/jour pendant 3 mois chez des rats (exposition environ 3 fois
supérieure à celle observée aux doses cliniques chez l’humain, d’après l’ASC) s’est avéré
partiellement réversible après une période de rétablissement de 2 mois. Un ralentissement de
l’ostéogenèse dans les os longs en croissance a été observé chez des rats immatures ayant reçu
des doses de 150 mg/kg/jour pendant 28 jours (exposition environ 3 fois supérieure à celle
observée aux doses cliniques chez l’humain, d’après l’ASC). Une phospholipidose a été
constatée dans plusieurs organes (rein, canal biliaire, intestin, glande hypophyse, prostate,
poumon et/ou ganglion lymphatique mésentérique) chez des rats ayant reçu des doses variant de
30 à 250 mg/kg/jour pendant 1 ou 3 mois (exposition équivalant environ à 3 fois celle observée
aux doses cliniques chez l’humain, d’après l’ASC). Après une période de rétablissement de
2 mois, une réversibilité complète de la phospholipidose a été observée dans tous les tissus, sauf
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la prostate et les ganglions lymphatiques mésentériques (le rein n’a pas été évalué), où le nombre
et/ou la distribution des macrophages mousseux avaient seulement diminué.
Carcinogenèse, mutagenèse, phototoxicité, toxicologie de la reproduction et tératologie
On n’a pas étudié le potentiel carcinogène du crizotinib.
Le crizotinib s’est avéré génotoxique lors d’un test d’aberration chromosomique sur des
lymphocytes humains (in vitro) et lors d’un test du micronoyau sur des cellules de moelle
osseuse de rat (in vivo). Un test sur les kinétochores a donné des résultats positifs, ce qui laisse
supposer qu’un mécanisme aneugène entre en jeu dans cette génotoxicité. La dose à effet nul
pour l’aneugénicité a été établie à 100 mg/kg/jour (exposition environ 2 fois supérieure à celle
observée aux doses cliniques chez l’humain, d’après l’ASC). Le crizotinib n’est pas considéré
comme mutagène d’après les résultats négatifs des tests de mutation inverse sur des bactéries.
Le crizotinib pourrait avoir un effet phototoxique, un facteur de photo-irritation (FPI) de 3,4
ayant été obtenu lors d’un test de fixation du rouge neutre réalisé in vitro sur des
fibroblastes 3T3. Par conséquent, on recommande aux patients de limiter leur exposition au
soleil et aux autres sources de rayonnement UV.
Aucune étude n’a été menée sur le crizotinib pour évaluer ses effets sur la fécondité des
animaux; néanmoins, on croit que le crizotinib pourrait nuire à la fonction reproductrice et à la
fécondité chez l’humain d’après les résultats d’études sur la toxicité de doses multiples menées
chez le rat. Les effets observés sur l’appareil reproducteur des mâles comprenaient une
dégénérescence des spermatocytes pachytènes chez les rats ayant reçu des doses ≥ 50 mg/kg/jour
pendant 28 jours (exposition environ équivalente à celle observée aux doses cliniques chez
l’humain, d’après l’ASC). Les effets observés sur l’appareil reproducteur féminin comprenaient
une nécrose unicellulaire des follicules ovariens chez une rate ayant reçu des doses de
500 mg/kg/jour pendant 3 jours.
Le crizotinib ne s’est pas révélé tératogène chez les rates et les lapines gravides. Une baisse du
poids des fœtus a été considérée comme un effet indésirable chez les rates et les lapines ayant
reçu, respectivement, des doses de 200 et de 60 mg/kg/jour (exposition environ équivalente à
celle observée aux doses cliniques chez l’humain, d’après l’ASC).
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RÉFÉRENCES
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Monographie de XALKORI
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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE
CONSOMMATEUR
L’emploi de XALKORI chez les patients atteints d’un cancer
du poumon et présentant une anomalie spécifique du gène
ALK a reçu un avis de conformité conditionnel dans l’attente
des résultats d’études permettant d’attester ses bienfaits
cliniques. Pour plus de renseignements, les patients doivent
communiquer avec leur fournisseur de soins de santé.
Qu’est-ce qu’un avis de conformité conditionnel (AC-C)?
Un AC-C est un type d’autorisation de commercialisation qui est
fondé sur des données cliniques prometteuses accordé par Santé
Canada après l’évaluation du dossier d’un produit.
Les produits approuvés conformément à la politique sur les AC-C
de Santé Canada sont indiqués pour le traitement, la prévention ou
le diagnostic d’une maladie grave, sévèrement débilitante ou
susceptible de mettre en danger le pronostic vital. Ils ont démontré
des bienfaits prometteurs, sont de grande qualité et affichent une
marge d’innocuité acceptable d’après l’évaluation des risques par
rapport aux avantages. En outre, ils répondent à un besoin médical
important non satisfait au Canada ou témoignent d’un rapport
risques-avantages sensiblement meilleur que celui des
médicaments existants. Santé Canada met ces produits à la
disposition des patients, à la condition que les fabricants
entreprennent des essais cliniques supplémentaires pour vérifier les
bienfaits escomptés, dans les délais convenus.
Pr
XALKORIMC
Capsules de crizotinib
Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie de
la « monographie de produit » publiée par suite de
l’homologation de XALKORI pour la vente au Canada et
s'adresse tout particulièrement aux consommateurs. Le
présent dépliant n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous
les renseignements pertinents au sujet de XALKORI. Pour
toute question au sujet de ce médicament, communiquez avec
votre médecin ou votre pharmacien.
poumon en contribuant à réduire la taille des tumeurs.
Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce
médicament :
Ne prenez pas XALKORI :
 Si vous êtes atteint du syndrome congénital du QT long, un
trouble cardiaque présent à la naissance ou même avant.
 Si vous êtes allergique (hypersensible) au crizotinib ou à
n’importe lequel des ingrédients non médicinaux entrant
dans sa composition (voir la liste dans la section « Les
ingrédients non médicinaux »).
L’ingrédient médicinal :
Crizotinib
Les ingrédients non médicinaux :
Silice, cellulose microcristalline, phosphate dibasique de calcium
anhydre, glycolate d’amidon sodique, stéarate de magnésium.
Enveloppe de la capsule de gélatine dure rose opaque :
gélatine, dioxyde de titane, oxyde ferrique rouge. Enveloppe de la
capsule de gélatine dure blanche opaque : gélatine, dioxyde de
titane. Encre de l’inscription : gomme laque, propylèneglycol,
hydroxyde d’ammonium fort, hydroxyde de potassium et oxyde
ferrique noir.
La présentation :
XALKORI est offert en capsules à 250 mg et à 200 mg. La
capsule à 250 mg en gélatine dure est composée d’une coiffe et
d’un corps rose opaque portant respectivement la marque
« Pfizer » et l’inscription « CRZ 250 ». La capsule à 200 mg en
gélatine dure est composée d’une coiffe blanche opaque et d’un
corps rose opaque portant respectivement la marque « Pfizer » et
l’inscription « CRZ 200 ».
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Mises en garde et précautions importantes
XALKORI doit être utilisé sous la supervision d’un médecin
expérimenté dans l’administration de médicaments
anticancéreux.
Les raisons d’utiliser ce médicament :
XALKORI (crizotinib) est utilisé pour le traitement des patients
atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC)
localement avancé (qu’on ne peut guérir par une ablation
chirurgicale de la tumeur) ou métastatique (qui s’est propagé dans
d’autres parties du corps) ALK (anaplastic lymphoma kinase)positif, un type de cancer du poumon causé par un gène déficient.
Les effets secondaires graves de XALKORI comprennent :
 une prolongation de l’intervalle QT et une
diminution marquée de la fréquence cardiaque
(bradycardie);
 des maladies pulmonaires graves, telles qu’une
pneumopathie interstitielle (pouvant causer des
difficultés respiratoires ou un essoufflement, une
toux ou de la fièvre) ou une pneumonite pouvant
causer la mort;
 une toxicité pour le foie, pouvant causer la mort.
Les patients doivent faire évaluer leur cancer et recevoir un
diagnostic de CPNPC ALK-positif avant de pouvoir être traités par
XALKORI.
XALKORI n’a pas été évalué chez les patients présentant
une dysfonction hépatique ou une dysfonction rénale grave
nécessitant une hémodialyse.
Les effets de ce médicament :
XALKORI pourrait ralentir ou stopper l’évolution du cancer du
XALKORI diminue la fréquence cardiaque et a un effet sur
l’activité électrique du cœur, appelé « prolongation de l’intervalle
AU SUJET DE CE MÉDICAMENT
Monographie de XALKORI
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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
QT ». Ces effets peuvent se manifester par une modification de
l’électrocardiogramme (ECG). Les médicaments ayant de tels
effets sur l’ECG peuvent entraîner des troubles du rythme
cardiaque (arythmies ou dysrythmies) et causer des
étourdissements, des palpitations (perception que les battements du
cœur sont trop rapides, trop forts ou irréguliers), des
évanouissements ou la mort. Ces troubles sont plus probables en
présence de facteurs de risque tels qu’une maladie du cœur ou
durant l’emploi simultané de certains médicaments qui peuvent
interagir avec XALKORI. Il est donc important que vous suiviez
les instructions du médecin au sujet de la posologie ou des tests à
subir. Durant votre traitement par XALKORI, vous devrez peutêtre subir à intervalles réguliers des électrocardiogrammes (ECG)
et des prélèvements sanguins afin que l’on mesure vos taux de
potassium, de calcium et de magnésium. Si vous ressentez tout
symptôme qui peut être une manifestation de troubles du rythme
cardiaque, comme des étourdissements, des palpitations (sensation
de battements cardiaques forts et rapides ou battements cardiaques
irréguliers), que vous perdez connaissance (évanouissement) ou
que vous avez des convulsions, vous devez obtenir des soins
médicaux immédiats.
XALKORI peut causer une inflammation des poumons pendant le
traitement. Cet effet peut ressembler à une manifestation du cancer
du poumon. Avisez immédiatement votre médecin ou l’infirmière
si vous constatez l’apparition de nouveaux symptômes ou
l’aggravation de symptômes existants, y compris une respiration
difficile, la toux ou la fièvre.
Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT
d’utiliser XALKORI si :
 Vous êtes atteint d’un trouble cardiaque, par exemple, une
fréquence cardiaque irrégulière ou une anomalie du signal
électrique appelée « prolongation de l’intervalle QT », ou vous
avez des antécédents familiaux de prolongation de l’intervalle
QT ou de mort subite d’origine cardiaque survenue avant l’âge
de 50 ans.
o Vous avez des antécédents
d’évanouissements.
o Vous avez un déséquilibre électrolytique
(taux faible de calcium, de potassium ou de
magnésium dans votre sang) ou des
problèmes de santé qui risquent de causer
des troubles électrolytiques (vomissements,
diarrhée, déshydratation).
o Vous avez un trouble de l’alimentation ou
suivez une diète stricte.
o Vous êtes atteint de diabète, surtout si
celui-ci est accompagné de troubles
nerveux.
 Vous avez des problèmes de rein ou de foie.
 Vous présentez des symptômes de lésions nerveuses
(neuropathie périphérique) tels que des douleurs, des
sensations de brûlure ou des engourdissements.
 Vous avez des problèmes aux yeux.
 Vous êtes enceinte ou prévoyez le devenir.
 Évitez d’allaiter durant le traitement par XALKORI, car on
ignore si ce médicament passe dans le lait maternel et, par
conséquent, dans l’organisme du bébé allaité.
XALKORI peut avoir des effets néfastes sur l’enfant à naître. Les
patients des deux sexes doivent employer une méthode de
contraception efficace pendant le traitement par XALKORI et
pendant au moins 90 jours après la prise de la dernière dose.
Consultez sans tarder votre médecin si vous devenez enceinte ou
que votre partenaire le devient.
Le traitement par XALKORI peut avoir un effet sur la fertilité des
hommes et des femmes qui le reçoivent.
L’emploi de XALKORI n’a pas été étudié chez les personnes de
moins de 18 ans.
Évitez de conduire ou d’utiliser des machines si vous éprouvez de
la fatigue ou des étourdissements, ou si votre vision change
pendant le traitement par XALKORI.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Informez votre médecin ou votre pharmacien des médicaments
que vous prenez, y compris les médicaments d’ordonnance, les
médicaments en vente libre, les vitamines et les produits à base de
plantes. Certains médicaments peuvent interagir avec XALKORI et
avoir des effets secondaires graves, ou encore modifier la quantité
de XALKORI présent dans votre organisme. Vous pouvez continuer
à recevoir des vaccins pendant votre traitement par le crizotinib.
Si vous prenez l’un des produits suivants, il est particulièrement
important d’en informer votre médecin :
• Des médicaments pouvant modifier le rythme cardiaque, tels que :
 les médicaments pour les
troubles du rythme cardiaque
(antiarythmiques), comme la
quinidine et l’amiodarone;
 les médicaments contre la
dépression, comme
l’amitryptyline et
l’imipramine;
 les médicaments pour la
psychose, comme le
pimozide, la ziprasidone et
l’halopéridol;
 les médicaments antiinfectieux (antibiotiques),
comme l’azithromycine, la
clarithromycine, la
moxifloxacine et la
ciprofloxacine;
 les médicaments contre les
infections fongiques, comme le
kétoconazole et l’itraconazole;
 les médicaments contre la
malaria, comme la quinine et la
chloroquine;
 les médicaments contre les
nausées et les vomissements,
comme l’ondansétron, la
dompéridone et le dolasétron;
 la méthadone;
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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT


•
•
•
la pentamidine;
d’autres médicaments
anticancéreux, comme le
sunitinib, le nilotinib, le
lapatinib et le vandétanib;
 les médicaments contre
l’asthme, comme le formotérol
et le salmétérol;
 les médicaments qui réduisent
les taux d’électrolytes
(médicaments qui aident à
uriner, laxatifs);
 certains médicaments contre
l’hypertension qui peuvent aussi
provoquer un ralentissement du
rythme cardiaque, comme le
vérapamil, le diltiazem et
l’aténolol.
Des médicaments contre le VIH, tels que
l’atazanavir, le saquinavir, le ritonavir et
l’indinavir.
D’autres antibiotiques, tels que la rifampine et
la rifabutine.
Du millepertuis.
Conservez une liste de vos médicaments et montrez-la à votre
médecin ou à votre pharmacien. Consultez votre médecin avant de
commencer à prendre un nouveau médicament.
UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT
Posologie habituelle :
• 250 mg par voie orale 2 fois par jour, à moins d’avis contraire de
votre médecin. Vous ne devez pas écraser, dissoudre ou ouvrir les
capsules. Celles-ci peuvent être prises avec ou sans nourriture.
• Ne consommez pas de pamplemousses, de jus de pamplemousse ni
de produits renfermant des extraits de ce fruit, ni de caramboles, de
grenades, d’oranges de Séville ou d’autres fruits semblables. Ceuxci peuvent modifier la quantité de XALKORI présente dans votre
organisme.
Surdose :
Si vous avez pris plus de XALKORI que ce qui vous a été
prescrit ou en cas de surdosage, communiquez sans tarder avec
un professionnel de la santé, le service des urgences d’un
hôpital ou un centre antipoison, même en l’absence de
symptômes.
Dose oubliée :
Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous
vous en rendez compte. Cependant, ne la prenez pas s’il reste moins
de 6 heures avant la prochaine dose. Prenez la dose suivante à
l’heure habituelle. Ne prenez pas plus de 1 dose de XALKORI à la
fois. Lors de la consultation suivante, avisez votre médecin ou
l’infirmière de votre oubli.
Monographie de XALKORI
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : MESURES À
PRENDRE
Les effets secondaires graves possibles comprennent :
• Anomalies du tracé de l’ECG pouvant entraîner des
troubles du rythme cardiaque – Avisez immédiatement
votre médecin ou l’infirmière si vous éprouvez des
étourdissements, des évanouissements, des palpitations
(battements de cœur irréguliers), des convulsions ou un
malaise à la poitrine.
• Problèmes de foie – Avisez immédiatement votre médecin ou
l’infirmière dans les cas suivants : fatigue plus marquée
qu’à l’habitude, jaunissement de la peau et du blanc des
yeux, maux d’estomac, urine foncée ou brunâtre, nausées
ou vomissements, perte de l’appétit, tendance plus marquée
à saigner ou à avoir des bleus, et démangeaisons.
• Inflammation pulmonaire – Avisez immédiatement votre
médecin ou l’infirmière si vous constatez l’apparition de
nouveaux symptômes ou l’aggravation de symptômes
existants, y compris une respiration difficile, la toux ou la
fièvre.
Effets secondaires très fréquents (c’est-à-dire qui risquent de se
produire chez plus de 10 personnes sur 100) :
• Nausées, diarrhée, vomissements, constipation, enflure des mains
et des pieds, fatigue, étourdissements, neuropathie (se manifestant
par des symptômes tels que engourdissement, fourmillement ou
picotement, sensation de brûlure ou d’engelure, douleur pulsative
et élancement), altération du goût, diminution de l’appétit, taux
d’enzymes hépatiques anormaux, toux, essoufflement, infections
respiratoires (telles qu’amygdalite, pharyngite, laryngite et
sinusite), douleurs thoraciques, douleurs abdominales, faible
numération des globules rouges et des globules blancs, céphalées,
fièvre, ulcères dans la bouche, dorsalgie et éruptions cutanées.
• Troubles visuels, comme la perception d’éclairs lumineux, une
vision brouillée et une vision double. Ces effets sont
généralement survenus peu après le début du traitement par
XALKORI.
Effets secondaires fréquents (c’est-à-dire qui risquent de se
produire chez 1 à 10 personnes sur 100) :
• Ralentissement de la fréquence cardiaque, maux d’estomac et
faible tension artérielle. Consultez votre médecin pour savoir
comment régler ces problèmes.
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
MESURES À PRENDRE
Symptôme/effet
Consultez votre
médecin ou
votre
pharmacien
Seulement
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
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Cessez de
prendre le
médicament
et téléphonez
à votre
médecin ou à
votre
pharmacien
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
MESURES À PRENDRE
Symptôme/effet
Fréquent
(≥ 1 % à
< 10 %)
Peu
fréquent
(≥ 0,1 % à
< 1 %)
Inflammation
pulmonaire :
respiration
difficile, toux ou
fièvre
Infection des
poumons
(pneumonie)
Vomissements
Anomalies du
tracé de l’ECG
pouvant
entraîner des
troubles du
rythme
cardiaque :
étourdissements,
évanouissement
ou malaise à la
poitrine
Problèmes de
foie : sensation
de fatigue plus
marquée qu’à
l’habitude,
jaunissement de
la peau et du
blanc des yeux,
maux d’estomac,
coloration foncée
ou brunâtre de
l’urine, nausées
ou vomissements,
perte de
l’appétit,
saignements ou
formation de
bleus plus faciles,
ou
démangeaisons
Fièvre associée à
une diminution
marquée du
nombre de
neutrophiles (un
type de globules
blancs)
Consultez votre
médecin ou
votre
pharmacien




Cessez de
prendre le
médicament
et téléphonez
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
MESURES À PRENDRE
Symptôme/effet
Poches de
liquides dans les
reins (kystes
rénaux
complexes), y
compris des
symptômes tels
que douleurs
dans le dos ou le
côté et sang dans
les urines
Consultez votre
médecin ou
votre
pharmacien
Cessez de
prendre le
médicament
et téléphonez

Cette liste d’effets indésirables n’est pas complète. En cas d'effet
inattendu lors de la prise de XALKORI, communiquez avec
votre médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT
• Comme tous les médicaments, il faut garder XALKORI hors de
portée des enfants.
• Conservez XALKORI à la température ambiante, à 25 °C (écart
acceptable : 15 à 30 °C). Ne touchez pas aux capsules XALKORI
si elles ont été écrasées ou brisées. XALKORI est offert en
capsules pour prévenir tout contact avec l’ingrédient actif.

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES
SOUPÇONNÉS
Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés associés à
l’utilisation des produits de santé au Programme Canada
Vigilance de l’une des 3 façons suivantes :
--------------------------------------------------------------------------


En ligne à www.santecanada.gc.ca/medeffet

En remplissant un formulaire de déclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir :
- par télécopieur sans frais : 1-866-678-6789
- par la poste : Programme Canada Vigilance
Santé Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario)
K1A 0K9
Par téléphone, en composant le numéro sans frais
1-866-234-2345
Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de
déclaration de Canada Vigilance et les directives sur la
façon de déclarer les effets indésirables se trouvent sur le
site MedEffetMC Canada, à l’adresse
www.santecanada.gc.ca/medeffet.
REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à la gestion
des effets secondaires, veuillez communiquer avec votre
professionnel de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne
fournit pas de conseils médicaux.
POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS
Vous pouvez obtenir ce document et la monographie complète du
produit, préparée pour les professionnels de la santé, à l’adresse :
http://www.pfizer.ca
ou en communiquant avec le promoteur, Pfizer Canada inc. :
1-800-463-6001.
Pfizer Canada inc. a produit ce dépliant.
Dernière révision : 27 janvier 2015
Monographie de XALKORI
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