Carcinome épidermoïde de la cavité orale
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Session Carcinome épidermoïde de la cavité orale Coordination : Chloé BERTOLUS Immunothérapie des cancers des voies aéro-digestives 2 supérieures François LEMOINE*, Geraldine.Lescaille, Rodney Macedo, Claude Baillou, Véronique Mateo, Chloe Bertolus UMR CNRS7211/INSERM 959, Université Pierre et Marie Curie, Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière, Paris, France Les cancers des voies aéro-digestives supérieures (VADS) se situent à la sixième place des cancers les plus fréquents au monde et à la troisième place masculine française, après les cancers des bronches et de la prostate. Les carcinomes épidermoïdes représentent les cancers des VADS de loin les plus fréquents (plus de 90%). Bien que l’alcool et le tabac soient les principaux facteurs de risque de développement de ces cancers, environ 15 à 20 % des cancers VADS sont diagnostiqués chez de jeunes adultes non fumeurs et non buveurs. Récemment l’implication du papillomavirus (HPV) a été mise en évidence, principalement dans les cancers de l’oropharynx. On estime que 20 à 93% de ces cancers de l’oropharynx (amygdale et base de langue) sont liés à l’HPV-16, exprimant les oncoprotéines E6 et E7. Ces oncoprotéines participent au processus de carcinogenèse. Enfin, près de 10% des patients atteints de carcinomes épidermoïdes de la cavité orale ne présentent aucun facteur de risque connu. Malgré les thérapeutiques actuelles (radiothérapie, chirurgie et chimiothérapie), les cancer des VADS ont un pronostic médiocre ne dépassant pas les 20% à 10 ans. Il apparait donc important de développer de nouvelles stratégies telles celles destinées à stimuler le système immunitaire. Ces stratégies d’immunothérapie sont d’autant plus envisageables qu’il existe des antigènes bien identifiés comme les oncoprotéines E6/E7 de HPV pour lesquels les vaccins préventifs restent inefficaces pour le traitement de tumeurs établies ou encore des antigènes tumoraux associés tels MAGE3 et HER2/Neu. Dans le cadre des cancers de VADS, différentes stratégies d’immunothérapie anti-tumorale (vaccins ADN, peptides HLA-restreints, vaccination par vecteurs viraux, transfert adoptif de lymphocytes T cytotoxiques (CTL), injection de cellules dendritiques) ont été développées. La plupart des stratégies ont été étudiés dans des modèles de tumeurs induits par HPV, et ont montré des résultats intéressants chez l’animal. Chez l’homme, différentes stratégies vaccinales pour le traitement de tumeurs HPV-induites et notamment les tumeurs cervicales ont été proposées. Toutefois, la plupart des études cliniques se sont révélées décevantes. Afin d’améliorer la prise en charge des patients atteints de cancer des VADS, nous décrirons de nouvelles approches d’immunothérapie vaccinale curative utilisant des vecteurs viraux et/ou non-viraux destinés à cibler in vivo les cellules dendritiques, cellules les plus efficaces pour induire des réponses CTL. Parce que ces stratégies seules risquent d’être insuffisantes, il apparaît important de combiner les approches vaccinales aux thérapeutiques classiques (radio/chimiothérapie) mais également à des stratégies plus innovantes permettant de renforcer la réponse immune. Grâce à l’étude du microenvironnement tumoral des patients atteints de cancer des VADS induits ou non par HPV, différents mécanismes favorisant l’échappement des cellules tumorales au système immunitaire ont été identifiés. Il est alors possible de prendre en compte ces observations et de proposer de nouvelles voies thérapeutiques telles la dépletion in vivo de lymphocytes T régulateurs, le blocage de la voie PD1-PD1-ligand, l’utilisation d’inhibiteur de la voie IDO , etc….Ces derniers aspects seront discutés. Ainsi, un nouvel arsenal thérapeutique, encore aujourd’hui expérimental, est en cours de développement, mais sa mise en oeuvre à terme devrait considérablement améliorer le pronostic des patients atteints de cancer des VADS. Caractérisation moléculaire des leucoplasies orales pour 2 une meilleure évaluation du risque de transformation maligne Pierre SAINTIGNY Department of Thoracic/Head & Neck Medical Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas Les lésions orales à potentiel malin sont diverses, peu fréquentes et leur traitement est mal codifié (1). La valeur prédictive des critères cliniques et anatomo-pathologiques pour prédire le risque de transformation maligne est faible, et le suivi de ces lésions nécessite une expertise clinique particulière. Les plus fréquentes sont les leucoplasies orales, qui ont des taux de transformation maligne de l’ordre de 20 % sur des périodes de 30 ans (2). Elles sont plus fréquentes chez les individus alcoolo-tabagiques. Une minorité de leucoplasies orales atteint des personnes non alcoolo-tabagiques ; leur agent étiologique n’est pas connu et semblent associées à un risque plus élevé de transformation maligne. Le suivi des lésions à potentiel malin est important car elle peut et doit permettre un dépistage précoce des carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale autorisant une chirurgie à visée curatrice (3). Plusieurs agents ont été ou sont évalués pour prévenir la transformation maligne des leucoplasies orales, ouvrant à terme la perspective d’une chimioprévention, mais à ce jour aucun d’entre eux n’a fait la preuve de son efficacité (4). Enfin, pour le médecin biologiste, l’étude des lésions à potentiel malin de la cavité buccale est un modèle passionnant à au moins deux niveaux : 1-la cavité buccale est facilement accessible, ce qui permet l’étude de la séquence des modifications moléculaires au cours du long processus de transformation maligne ; 2-la cavité buccale est considérée comme un miroir aux dégâts causés par le tabagisme sur l’ensemble de l’arbre respiratoire, et pourrait donc en théorie avoir un intérêt pour les patients tabagiques à risque de cancers pulmonaires (concept de champ de cancérisation) (5). L’un des obstacles majeur à cette recherche est la nécessité d’inclure les patients atteints de lésions à potentiel malin dans des cohortes prospectives et d’y associer une collection de matériel biologique. Dans cette présentation nous décrirons nos travaux dont les objectifs sont les suivants : 1-la mise en évidence de marqueurs moléculaires pour identifier les patients porteurs de leucoplasies orales à très haut risque de développer des carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale ; 2-la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques pour la prévention de la transformation maligne. Notre recherche se base sur l’analyse de biopsies de leucoplasies orales recueillies de façon prospective chez des patients inclus dans des essais cliniques de chimioprévention (6-8), ainsi que sur l’utilisation de modèles précliniques in vitro et in vivo. Les résultats utilisant diverses plateformes d’analyse à haut-débit pour caractériser les anomalies du génome et du transcriptome de leucoplasie orale seront présentées. Dans ce domaine de la recherche, les collaborations entre centres experts sont indispensables pour permettre la validation des biomarqueurs candidats dans des cohortes indépendantes. Divers projets allant dans ce sens seront présentés. Références 1. Sarode SC, Sarode GS, Karmarkar S, Tupkari JV. A new classification for potentially malignant disorders of the oral cavity. Oral Oncol. 2011;47:920-1. 2. Silverman S, Jr., Gorsky M, Lozada F. Oral leukoplakia and malignant transformation. A follow-up study of 257 patients. Cancer. 1984;53:563-8. 3. Sankaranarayanan R, Ramadas K, Thomas G, Muwonge R, Thara S, Mathew B, et al. Effect of screening on oral cancer mortality in Kerala, India: a cluster-randomised controlled trial. Lancet. 2005;365:1927-33. 4. William WN, Jr., Heymach JV, Kim ES, Lippman SM. Molecular targets for cancer chemoprevention. Nat Rev Drug Discov. 2009;8:213-25. 5. Bhutani M, Pathak AK, Fan YH, Liu DD, Lee JJ, Tang H, et al. Oral epithelium as a surrogate tissue for assessing smoking-induced molecular alterations in the lungs. Cancer Prev Res (Phila). 2008;1:39-44. 6. Saintigny P, El-Naggar AK, Papadimitrakopoulou V, Ren H, Fan YH, Feng L, et al. DeltaNp63 overexpression, alone and in combination with other biomarkers, predicts the development of oral cancer in patients with leukoplakia. Clin Cancer Res. 2009;15:6284-91. 7. Saintigny P, Zhang L, Fan YH, El-Naggar AK, Papadimitrakopoulou VA, Feng L, et al. Gene expression profiling predicts the development of oral cancer. Cancer Prev Res (Phila). 2011;4:21829. 8. Taoudi Benchekroun M, Saintigny P, Thomas SM, El-Naggar AK, Papadimitrakopoulou V, Ren H, et al. Epidermal growth factor receptor expression and gene copy number in the risk of oral cancer. Cancer Prev Res (Phila). 2010;3:800-9. 2 Accès aux soins des patients porteurs de carcinome épidermoïde des voies aérod!gestives supérieures : premiers résultats de l’étude ASED (Accès aux Soins avant Endoscopie Diagnostique) Judith ADRIEN 1, Bertrand BEAUJAT 2, Alain MALLET 1, Laetitia GAM BOTTI 1, Chloé BERTOLUS 3 1. unité de Recherche Clinique et INSERM U436, Hôpital de la Pitié-Salpê trière et Université Paris 6, Paris 2 service d’ORL, Hôpital Tenon et Université Paris 6, Paris 3 service de Chirurgie Maxillo-Faciale, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière et Uni versité Paris 6, Paris Introduction Le pronostic des carcinomes épidermoïdes des VADS est d’autant plus péjoratif qu’ils sont diagnostiqués tardivement. L’influence de facteurs démographiques, socio-économiques et liés au parcours de soins des patients sur le stade au diagnostic du cancer des VADS n’a pas encore fait l’objet de recherche. L’objectif de l’étude est de déterminer lesquels de ces facteurs sont associés à un diagnostic tardif (cancers au stade T3/T4). Matériels et méthodes L’étude ASED multicentrique française a recueilli ces données à partir de deux questionnaires (un rempli par le patient et un par le chirurgien). Les patients (n = 435) présentant un carcinome épidermoïde des VADS (tout stade TNM) sont inclus de manière prospective de décembre 2010 à juin 2012. L’analyse principale est stratifiée sur le stade T (T1/T2 vs T3/T4). L’analyse secondaire de facteurs de risque est faite par régression logistique uni- et multivariée modélisant la probabilité d’avoir un cancer T3/T4 au diagnostic, après ajustement sur le sexe et le centre investigateur. Résultats Les patients T3/T4 représentent 52% de l’échantillon. Leur IMC est plus faible que celui des patients T1/T2 (23 vs 24, p = 0,04). La précarité selon le score EPICES est plus fréquente dans le groupe T3/T4 (76% vs 69%, p = 0,14). La consommation de tabac et d’alcool n’est pas associée à la gravité du diagnostic. Les centre franciliens recrutent plus de patients T3/T4 que T1/T2, contrairement aux centres du Sud (p = 0,04). Les délais de consultation sont identiques dans les deux groupes. Les facteurs associés à un diagnostic tardif en multivarié sont l’activité professionnelle (OR = 0,5 [0,3-0,8] vs non actif), la consultation spécialisée préalable (OR = 0,6 [0,3-0,9]) et la localisation tumorale hypopharyngée (OR = 3,5 [1,7-7,2] vs cavité buccale). Conclusion La détection tardive des carcinomes épidermoïdes des VADS est influencée par l’activité professionnelle, la consultation préalable d’un médecin spécialiste en cancérologie des VADS et la localisation tumorale. Mots-clés Carcinome épidermoïde des VADS, diagnostic tardif, précarité, parcours de soins. Aspects psychosociaux du retard d’accès aux soins 2 dans les carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures Fethi BENSLAMA (Paris) Evaluation des stratégies thérapeutiques du car 2 cinome épidermoïde de la cavité orale chez les patients âgés Emilie SCHWOB (Paris) Service de chirurgie maxillo-faciale Hôpital de la Pitié-Salpêtrière - Paris 2 Traitement actuel evidence-based du cancer épidermoïde de la cavité buccale Hervé REYCHLER (Bruxelles) Service de stomatologie et chirurgie maxillo-faciale Université catholique de Louvain Cliniques universitaires saint-Luc. Bruxelles, Belgique Au cours de cet exposé, l’auteur, faisant référence à une analyse actualisée et aussi exhaustive que possible de la littérature, détaillera les modalités thérapeutiques modernes du cancer buccal, toutes en els illustrant par des cas traités de manière pluridisiciplinaire au sein de la Clinique de Cancérologie cervico-maxillo-faciale de son institution. L’accent sera mis sur les nouveautés et sur les approches, parfois encore expérimentales ou en cours de validation au sein d’études cliniques, et cela tant au niveau strictement oral qu’au niveau cervical, les deux sites et donc les deux facettes de tout traitement chirurgical étant toujours étroitement liés. La chirurgie garde de nombreuses indications, aussi bien en première intention qu’en chirurgie de rattrapage : les aspects de qualité de vie doivent primer dans le choix de techniques aussi bien de résection que de reconstruction. L’autre particularité des thérapeutiques chirurgicales est la très nette tendance à leur moindre agressivité voire extension, respectant mieux les aspects fonctionnels et esthétiques tout en ne dérogeant nullement aux stricts critères oncologiques. La radiothérapie a connu ces dernières années d’énormes avancées : même s’il ne peut être question de les détailler et encore moins de les analyser car cela ressort d’une autre spécialisé, les conséquences sur la cavité orale mais aussi sur le pronostic des cancers buccaux sera tout de même évoqué. La chimiothérapie est très certainement le domaine thérapeutique du cancer buccal où le moins d’avancées spectaculaires ont pu être obtenues, et pourtant ce n’est pas faute d’études ni d’essais ; leur combinaison avec la radiothérapie ne peut cependant être passée sous silence. Par contre, les thérapies dites ciblées, d’ailleurs largement évoquées dans d’autres communications, seront à l’honneur : l’exposé se concentrera sur celles utilisées au sein de l’arsenal thérapeutique du cancer buccal, leur efficacité restant souvent à démontrer avant d’aboutir à leur recours systématique. Quelques messages d’espoir permettront de conclure et d‘ouvrir des voies encourageantes pour l’avenir de ces patients. 2 Utilisation d’agents de ciblage des tumeurs et de l’imagerie optique pour l’assistance per-opératoire en chirurgie Jean Luc COLL (Grenoble)
