Stage M2 2010 Prostate

Trajectoire des PSA après une radiothérapie INSERM U897
INSERM - Unité 897
Centre de Recherche Epidémiologie et Biostatistique
Sujet de stage en ingénierie biostatistique (M2 statistiques, 3
ème
année ENSAI/ISUP, 5
ème
année INSA Bioinformatique et modélisation)
Modélisation de la trajectoire des PSA chez des patients traités par
radiothérapie pour un cancer localisé de la prostate
Direction : Cécile Proust-Lima (CR INSERM)
L’antigène spécifique de la prostate (PSA) est devenu un biomarqueur reconnu de
progression du cancer de la prostate. Après un traitement par radiothérapie, le niveau de
PSA diminue très rapidement et se stabilise à un niveau bas. Une augmentation ultérieure
substantielle du niveau de PSA est caractéristique d’une rechute biochimique du cancer et
est souvent suivie quelques années plus tard d’une rechute clinique locale ou distante avec
métastases.
L’association entre l’évolution des PSA et le risque de rechute a été décrit dans la littérature
par des modèles conjoints qui associent un modèle mixte pour l’évolution des PSA et un
modèle de survie pour le risque de rechute (Pauler & Finkelstein, 2002 ; Yu et al., 2004 ; Yu
et al., 2008 ; Proust-Lima & Taylor, 2009). Ces méthodes statistiques ont aussi donné lieu à
des outils de prédiction qui permettent d’incorporer l’information sur la trajectoire des PSA
dans le pronostic de rechute de cancer de la prostate.
Aujourd’hui, dans la perspective d’améliorer les capacités prédictives de ces outils
pronostiques, il est important de décrire au mieux la trajectoire des PSA à travers des
modèles statistiques adaptés. Jusqu’à présent, la plupart des travaux se sont limités à des
modèles mixtes paramétriques incluant 2 à 3 fonctions du temps pour décrire l’évolution
biphasique des PSA (Pauler & Finkelstein, 2002 ; Proust-Lima et al, 2008 ; Yu et al., 2004;
Bellera et al., 2008). Récemment, un modèle semi-paramétrique basé sur des fonctions
splines a aussi été proposé (Ye et al., 2009). Enfin, un modèle mécanistique expliquant la
dynamique des PSA à l’aide d’un système d’équations différentielles pourrait être envisagé
(Perelson, 1996 ; Hanin, 2004).
Dans ce contexte, l’objectif de ce stage est de développer et comparer plusieurs approches
de modélisation de la trajectoire de PSA en incluant :
- les modèles paramétriques déjà proposés dans la littérature,
- un modèle paramétrique dit souple qui utilise les techniques de modélisation non-
paramétrique à travers des approximations par fonctions splines,
- un modèle mécanistique basé sur un système d’équations différentielles.
Ces approches seront comparées en termes d’adéquation aux données et, si le temps le
permet, en termes de capacités prédictives pour le pronostic de rechute de cancer de la
prostate.
Plusieurs cohortes hospitalières de patients suivis après un traitement par radiothérapie pour
un cancer localisé de la prostate seront utilisées.
A l’issue du stage, il y aura une possibilité de thèse de Biostatistique sur cette thématique.

Trajectoire des PSA après une radiothérapie INSERM U897
Compétences requises :
Bonnes connaissances en biostatistique notamment les méthodes d’analyse de données
longitudinales (modèle linéaire mixte).
Une maitrise des logiciels statistiques (SAS ou R).
Certains développements méthodologiques pouvant nécessiter une étape de
programmation, la connaissance d’un langage de programmation (C, Fortran, etc) est
fortement souhaitée.
Structure d’accueil :
Centre de Recherche INSERM U897 – Epidémiologie-Biostatistique
ISPED Université Victor Ségalen Bordeaux 2
146, rue Léo-Saignat
33076 Bordeaux Cedex
http://biostat.isped.u-bordeaux2.fr
Durée du stage : 4-6 mois
Période du stage : début du stage entre janvier et avril 2010
Gratification de stage : selon les grilles prévues par l'Inserm (398€ par mois).
Références :
Bellera CA, Hanley JA, Joseph L, Albertsen PC. Hierarchical changepoint models for
biochemical markers illustrated by tracking postradiotherapy prostate-specific antigen
series in men with prostate cancer. Ann Epidemiol 2008;18:270-82.
Hanin LG, Yakovlev AY. Multivariate distributions of clinical covariates at the time of cancer
detection. Stat Meth Med Res 2004;13:457-89.
Pauler DK, Finkelstein DM. Predicting time to prostate cancer recurrence based on joint
models for non-linear longitudinal biomarkers and event time outcomes. Stat Med
2002;21:3897-911.
Perelson AS, Neumann AU. HIV-1 in vivo: virion clearance rate, infected cell life-span and
viral generation time. Science 1996;271:1582-6.
Proust-Lima C, Taylor JMG, Williams SG, Ankerst DP, Liu N, Kestin LL, et al. Determinants
of change in prostate-specific antigen over time and its association with recurrence
after external beam radiation therapy for prostate cancer in five large cohorts. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2008;72:782-91.
Proust-Lima C, Taylor JMG. Development and validation of a dynamic prognostic tool for
prostate cancer recurrence using repeated measures of posttreatment PSA: a joint
modeling approach. Biostatistics 2009;10:535-49.
Ye W, Lin X, Taylor, JMG. Semi-parametric modelling of longitudinal measurements and
time-to-event data – a two-stage regression calibration approach. Biometrics
2008;64:1238-46
Yu M, Law NJ, Taylor JMG, Sandler H. Joint longitudinal-survival-cure models and their
application to prostate cancer. Statistica Sinica 2004;14:835-62.
Yu M, Taylor JMG, Sandler HM. Individual prediction in prostate cancer studies using a joint
longitudinal survival-cure model. JASA 2008;103:178-87
Contact : Cécile Proust-Lima, [e-mail], 05 57 57 45 79