FÉDÉRATION NATIONALE DES CENTRES DE LUTTE CONTRE LE CANCER Standards, Options, Recommandations 101, rue de Tolbiac 75654 Paris cedex 13 Tél : 01.44.23.04.04 – Fax : 01.44.23.04.17 Site Web : http://www.fnclcc.fr/sor.htm E-mail : [email protected] Standards, Options et Recommandations Cancers du sein infiltrants non métastatiques (2ème Edition mise à jour) VERSION INTEGRALE AVEC ABRES DE DECISION Validation : janvier 2001 pour les Standards, Options et Recommandations Ces recommandations pour la pratique clinique ont été élaborées conformément aux règles méthodologiques préconisées par l’Agence Nationale d’Acréditation et d’Evaluation en Santé (ANAES) qui leur a attribué son label de qualité Les conclusions et recommandations présentées dans ce document ont été rédigées, en toute indépendance, par le groupe de travail de ces recommandations pour la pratique clinique. Leur teneur n’engage en aucune manière la responsabilité de l’ANAES. Membres du groupe de travail L. Mauriac, oncologue médical, Institut Bergonié, Bordeaux (coordonnateur) E. Luporsi, oncologue médical - statisticien, Centre Alexis Vautrin, Nancy (méthodologiste) B. Cutuli, radiothérapeute, Polyclinique de Courlancy, Reims A. Fourquet, radiothérapeute, Institut Curie, Paris J.R. Garbay, chirurgien, Institut Gustave Roussy, Villejuif S. Giard, chirurgien, Centre Oscar Lambret, Lille F. Spyratos, biologiste, Centre René Huguenin, Saint-Cloud B. Sigal-Zafrani, pathologiste, Institut Curie, Paris J.M. Dilhuydy, radiothérapeute, Institut Bergonié, Bordeaux (coordonnateur) V. Acharian, chirurgien, Clinique les Cigognes, Pau C. Balu-Maestro, radiologue, Centre Antoine Lacassagne, Nice M.P. Blanc-Vincent, pharmacien, FNCLCC, Paris (méthodologiste) C. Cohen-Solal, radiothérapeute, Centre René Huguenin, Saint-Cloud B. De Lafontan, radiothérapeute, Institut Claudius Régaud, Toulouse M.H. Dilhuydy, radiologue, Institut Bergonié, Bordeaux B. Duquesne, médecin généraliste, Lyon R. Gilles, radiologue, Polyclinique Nord, Bordeaux A. Lesur, gynécologue sénologue, Centre Alexis Vautrin, Nancy N. Shen, médecin généraliste, Lyon Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 1 Membres associés L. Cany, oncologue, Polyclinique Francheville, Périgueux I. Dagousset, gynécologue, Paris M.H. Gaspard, oncologue, Clinique Claude Bernard, Albi H. Hoarau, anthropologue, Bordeaux A. Hubert, anthropologue, Bordeaux M.H. Monira, assistante socioéducative, Institut Bergonié, Bordeaux N. Perrié, coordinatrice de l’action sociale, Direction générale des Hôpitaux, CHU de Bordeaux G. Romieu, oncologue, Centre Val d’Aurelle-Paul Lamarque, Montpellier Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 2 Contributeurs Revue interne (Validation des standards, Options et Recommandations : janvier 2001) J.P. Basuyau, biologiste, Centre Henri-Becquerel, Rouen P. Bey, radiothérapeute, Centre Alexis Vautrin, Nancy Y.J. Bignon, oncogénéticien, Centre Jean-Perrin, Clermont-Ferrand A. Brémond, chirurgien, Centre Régional Léon Bérard, Lyon J. Chauvergne, oncologue médical, Institut Bergonié, Bordeaux A. Daver, pharmacien, Centre Paul Papin, Angers M. Durand, oncologue médical, Institut Bergonié, Bordeaux E. Fondrinier, chirurgien, Centre Paul Papin, Angers P. Kerbrat, oncologue médical, Centre Eugène Marquis, Rennes A. Lortholary, oncologue médical, Centre Paul-Papin, Angers G. Milano, oncopharmacologue, Centre Antoine-Lacassagne, Nice T. Petit, oncologue médical, Centre Paul Strauss, Strasbourg T. Philip, pédiatre, Centre régional Léon Bérard, Lyon D. Querleu, chirurgien, Centre Oscar Lambert, Lille J. Rouëssé, oncologue médical, Centre René-Huguenin, Saint-Cloud S. Scholl, oncologue, Institut Curie, Paris J. Stines, radiologue, Centre Alexis Vautrin, Nancy P. Troufleau, radiodiagnosticien, Centre Alexis Vautrin, Nancy D. Vaillant, radiologue, Centre Georges-François Leclerc, Dijon J.L. Verhaeghe, chirurgien, Centre Alexis Vautrin, Nancy J.J. Voigt, pathologiste, Institut Claudius Regaud, Toulouse Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 3 Revue externe (Validation des standards, Options et Recommandations : janvier 2001) J. Alexandre, oncologue médical, AERIO, Hôpital Paul Brousse, Villejuif P. Allain, radiothérapeute, Polyclinique du Parc, Caen C. Allavena, radiothérapeute, Centre Sainte Catherine de Sienne, Nantes M. Antoine, pathologiste, Hôpital Tenon, Paris P. Banzet, chirurgien plasticien, Hôpital Saint-Louis, Paris J. Becue, chirurgien, CHRU - Hôpital Rangueil, Toulouse J.P. Bergerat, oncologue, CHRU, Strasbourg P. Bougnoux, oncologue médical, CHU Hôpital Bretonneau, Tours B. de Korvain, radiologue, CHRU Hôpital Sud, Rennes J. Cuminet, chirurgien, Hôpital Saint Louis, Paris L. Demange, radiothérapeute, Polyclinique de Courlancy, Reims J. L. Demeaux, médecin généraliste , Bordeaux J. Gligorov, oncologue médical, Hôpital Tenon, Paris M.J. Goudier, oncologue médical, Hôpital Bodelio, Lorient O. Jourdain, chirurgien, Clinique Jean Villars, Bruges Y. Kessler, radiothérapeute, Polyclinique de Gentilly, Nancy J. Lalaude, médecin généraliste, CH de Falaise, Falaise O. Lefloch, oncologue radiothérapeute, Hôpital Bretonneau, Tours J. Lévêque, chirurgien, CHRU Hôpital Sud, Rennes A. Meunier, chirurgien, Médipole Gentilly Saint Jacques, Maxeville M.P. Meurisse, radiothérapeute, CHG Hôpital Robert Boulin, Libourne G. Prévot, radiothérapeute, CH Hôpital du Hasenrain, Mulhouse J.F. Ribot, radiothérapeute, Clinique du Pont de Chaume, Montauban P. Romestaing, radiothérapeute, CH Lyon Sud, Pierre Bénite J.F. Sztermer, radiothérapeute, CH Jean-Monnet, Epinal H. Tristant, radiologiste, Institut de radiologie, Paris R. Villet, gynécologue, Hôpital Diaconesses, Neuilly sur Seine D. Zylberait, oncologue médical, CHG de Compiègne, Compiègne Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 4 Comité d’organisation des SOR A. Bataillard, médecin généraliste, FNCLCC, Paris (méthodologiste) C. Bayo, secrétaire Unité centrale SOR, FNCLCC, Paris P. Bey, radiothérapeute, Centre Alexis Vautrin, Vandoeuvre-lès-Nancy (membre du bureau exécutif) M.P. Blanc-Vincent, pharmacien, FNCLCC, Paris (responsable méthodologiste) H. Borges-Paninho, chargée de la gestion des documents, FNCLCC, Paris J. Carretier, chargé de mission en Santé, FNCLCC, Paris (méthodologiste SOR SAVOIR PATIENT) M. Chevrier, assistant méthodologiste, FNCLCC, Paris S. Debuiche, FNCLCC, Paris, (chargée de gestion administrative et logistique) L. Dieu, assistante méthodologiste, FNCLCC, Paris E. Estévès, secrétaire Unité centrale SOR, FNCLCC, Paris F. Farsi, médecin de Santé Publique, Centre Régional Léon Bérard, Lyon (méthodologiste associé) B. Fervers, oncologue médical, FNCLCC, Paris (coordinatrice des SOR) G. Gory-Delabaere, pharmacien, FNCLCC, Paris (méthodologiste) S. Guillo, documentaliste, FNCLCC, Paris L. Leichtnam, chargée de mission en Santé, FNCLCC, Paris (méthodologiste SOR SAVOIR PATIENT) E. Luporsi, oncologue médical, Centre Alexis Vautrin, Vandoeuvre-lès-Nancy (méthodologiste associé) T. Philip, pédiatre, Centre Régional Léon Bérard, Lyon (directeur des SOR, membre du bureau exécutif) J.L. Renaud-Salis, chirurgien, Institut Bergonié, Bordeaux (expert associé) D. Ropé, secrétaire Unité centrale SOR, FNCLCC, Paris S. Théobald, médecin de Santé Publique, Centre Paul Strauss, Strasbourg (méthodologiste associé) M. Véron, cadre infirmier, FNCLCC, Paris (méthodologiste SOR SAVOIR PATIENT) Ce document est destiné aux médecins, et en priorité, aux spécialistes. Un document destiné spécifiquement aux patientes a été rédigé : SOR SAVOIR PATIENT, Comprendre le cancer du sein non métastique. Il est disponible sur internet www.fnclcc.fr/indexcancer.htm Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 5 SOMMAIRE SYNTHÈSE DES RECOMMANDATIONS DE LA FNCLCC .............................................................. 10 ARBRES DE DECISION ........................................................................................................................... 27 1. LES STANDARDS, OPTIONS ET RECOMMANDATIONS............................................................ 28 1.1. LE PROJET SOR .................................................................................................................................. 28 1.2. PROPRIÉTÉ INTELLECTUELLE .............................................................................................................. 28 1.3. DÉFINITION DES STANDARDS, OPTIONS ET RECOMMANDATIONS ....................................................... 29 1.4. DÉFINITION DES NIVEAUX DE PREUVE ................................................................................................ 29 2. MÉTHODOLOGIE D’ÉLABORATION DU SOR « CANCERS DU SEIN NON MÉTASTATIQUES »................................................................................................................................. 30 2.1. SOURCES DES DONNÉES ...................................................................................................................... 30 2.2. ANALYSE ET SÉLECTION DE LA LITTÉRATURE ..................................................................................... 31 3. INTRODUCTION .................................................................................................................................. 32 3.1. ÉPIDÉMIOLOGIE DU CANCER DU SEIN .................................................................................................. 32 3.2. OBJECTIFS GÉNÉRAUX ........................................................................................................................ 33 4. BILAN DIAGNOSTIQUE ET D’EXTENSION................................................................................... 34 4.1. OBJECTIFS GÉNÉRAUX ........................................................................................................................ 34 4.2. MÉTHODES D’ÉVALUATION DES TECHNIQUES DIAGNOSTIQUES .......................................................... 34 4.3. EVALUATION DE L’EXTENSION LOCORÉGIONALE ................................................................................ 35 4.3.1. Anamnèse .................................................................................................................................... 35 4.3.2. Examen clinique.......................................................................................................................... 35 4.3.3. L'imagerie : les méthodes et les résultats.................................................................................... 40 4.4. AFFIRMATION DU DIAGNOSTIC DE MALIGNITÉ .................................................................................... 55 4.4.1. Diagnostic préthérapeutique ...................................................................................................... 55 4.4.2. Etude anatomopathologique des pièces opératoires................................................................... 58 4.4.3. Classification histologique des carcinomes ................................................................................ 65 4.5. MÉTHODES D’ÉVALUATION DE L'EXTENSION À DISTANCE DES CANCERS INFILTRANTS (TUMEURS PALPABLES ET NON PALPABLES) ................................................................................................................ 70 4.5.1. Méthodes de recherche des métastases en l'absence de signe d'appel........................................ 71 4.5.2. Indications des différents examens en fonction de la situation clinique ..................................... 79 4.6. FACTEURS PRONOSTIQUES DE L’ÉVOLUTION DE LA MALADIE LOCORÉGIONALE OU MÉTASTATIQUE ET FACTEURS PRÉDICTIFS DE LA RÉPONSE AU TRAITEMENT ............................................................................ 80 4.6.1. Méthode d'évaluation des facteurs pronostiques ........................................................................ 80 4.6.2. Indication d'utilisation des facteurs pronostiques ...................................................................... 82 5. CHIRURGIE........................................................................................................................................... 96 5.1. SOURCES DE DONNÉES ........................................................................................................................ 96 5.2. OBJECTIFS DE LA CHIRURGIE .............................................................................................................. 96 5.3. MÉTHODES ......................................................................................................................................... 96 5.3.1. Chirurgie conservatrice .............................................................................................................. 97 5.3.2. Mastectomie radicale modifiée ................................................................................................... 99 5.3.3. Mastectomie avec conservation de l’étui cutané....................................................................... 100 5.3.4. Mastectomie sous-cutanée ........................................................................................................ 101 5.3.5. Chirurgie des aires ganglionnaires .......................................................................................... 101 5.4. LES RÉSULTATS DES TRAITEMENTS CHIRURGICAUX.......................................................................... 115 5.5. LA RECONSTRUCTION ....................................................................................................................... 117 5.5.1. Méthodes................................................................................................................................... 118 Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 6 5.5.2. Résultats.................................................................................................................................... 124 5.5.3. Indications ................................................................................................................................ 125 6. RADIOTHÉRAPIE .............................................................................................................................. 126 6.1. SOURCES DE DONNÉES ...................................................................................................................... 126 6.2. RADIOTHÉRAPIE DU SEIN ET DE LA PAROI THORACIQUE .................................................................... 126 6.2.1. Objectifs .................................................................................................................................... 126 6.2.2. Méthodes................................................................................................................................... 126 6.2. 3. Les résultats ............................................................................................................................. 129 6.3. RADIOTHÉRAPIE DES AIRES GANGLIONNAIRES.................................................................................. 135 6.3.1. Objectifs généraux (quelle que soit l'aire ganglionnaire concernée) ....................................... 135 6.3.2. Radiothérapie de l'aire axillaire ............................................................................................... 136 6.3.3. Radiothérapie de l’aire mammaire interne............................................................................... 137 6.3.4. Radiothérapie des ganglions sus- et sous-claviculaires............................................................ 138 6.3.5. Synthèse des recommandations du comité d’experts pour l’irradiation des aires ganglionnaires ............................................................................................................................................................ 139 6.4. COMPLICATIONS ET SÉQUELLES ........................................................................................................ 140 6.4.1. Complications de la radiothérapie du sein et de la paroi thoracique....................................... 140 6.4.2. Complications de la radiothérapie des aires ganglionnaires ................................................... 141 6.5. LES MÉTA-ANALYSES DES ESSAIS ÉVALUANT LES BÉNÉFICES DE LA RADIOTHÉRAPIE ....................... 142 6.5.1. Méta-analyse de Cuzick ............................................................................................................ 142 6.5.2. Méta-analayse de l’Early Breast Cancer Trialists’ Cooperative Group .................................. 142 6.5.3. Méta-analyse de Whelan........................................................................................................... 143 6.5.4. Méta-analyse de Van de Steene ................................................................................................ 143 7. CHIMIOTHÉRAPIE............................................................................................................................ 146 7.1. SOURCES DE DONNÉES ...................................................................................................................... 146 7.2. INTRODUCTION ................................................................................................................................. 146 7.3. OBJECTIFS DE LA CHIMIOTHÉRAPIE ................................................................................................... 146 7.4. MÉDICAMENTS UTILISÉS EN CHIMIOTHÉRAPIE .................................................................................. 146 7.4.1. Intercalants ............................................................................................................................... 147 7.4.2. Alkylants ................................................................................................................................... 148 7.4.3. Antimétabolites ......................................................................................................................... 148 7.4.4. Antifusoriaux............................................................................................................................. 149 7.4.5. Dérivés du platine..................................................................................................................... 150 7.4.6. Anticorps monoclonaux ............................................................................................................ 150 7.4.7. Les biphosphonates................................................................................................................... 150 7.5. PROTOCOLES D’ASSOCIATION EN CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE ...................................................... 150 7.5.1. Nombre de médicaments ........................................................................................................... 150 7.5.2. L'intérêt des anthracyclines ...................................................................................................... 150 7.5.3. Place des taxanes...................................................................................................................... 152 7.5.4. En pratique ............................................................................................................................... 155 7.5.5. Durée du traitement .................................................................................................................. 155 7.5.6. Evaluation de la dose-intensité ................................................................................................. 156 7.5.7. Chimiothérapies intensives ....................................................................................................... 157 7.6. MÉTA-ANALYSES DE L’EBCTCG (1992-1998) ................................................................................ 158 7.6.1. Méta-analyse de 1992 ............................................................................................................... 158 7.6.2. Méta-analyse de 1998 ............................................................................................................... 161 7.7. HORMONOTHÉRAPIE OU CHIMIOTHÉRAPIE ? ..................................................................................... 163 7.8. DÉFINITION DE LA POPULATION À TRAITER ....................................................................................... 163 7.9. CHIMIOTHÉRAPIE PÉRIOPÉRATOIRE .................................................................................................. 164 7.9. CHIMIOTHÉRAPIE NÉOADJUVANTE.................................................................................................... 167 7.10. ASSOCIATION CHIMIOTHÉRAPIE-RADIOTHÉRAPIE ........................................................................... 169 7.11. TOXICITÉ TARDIVE ......................................................................................................................... 169 Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 7 8. HORMONOTHÉRAPIE...................................................................................................................... 172 8.1. SOURCES DE DONNÉES ...................................................................................................................... 172 8.2. INTRODUCTION ................................................................................................................................. 172 8.3. OBJECTIFS DE L'HORMONOTHÉRAPIE ................................................................................................ 173 8.4. LES MOYENS ..................................................................................................................................... 173 8.4.1. La suppression de l’activité ovarienne ..................................................................................... 173 8.4.2. Les antiœstrogènes.................................................................................................................... 174 8.4.3. Les progestatifs ......................................................................................................................... 175 8.4.4. Les inhibiteurs de l'aromatase .................................................................................................. 176 8.5. RÉSULTATS ET MODALITÉS D’APPLICATION ...................................................................................... 177 8.5.1. Quels que soient l’âge et l’état de la fonction ovarienne.......................................................... 177 8.5.2. En période d’activité ovarienne et de préménopause ............................................................... 177 8.5.3. En période de postménopause................................................................................................... 179 8.5.4. Durée d’application de l’hormonothérapie .............................................................................. 179 8.5.5. L’hormonothérapie première.................................................................................................... 180 8.5.6. Toxicité à long terme de l’hormonothérapie............................................................................. 181 8.6. HORMONOTHÉRAPIE OU CHIMIOTHÉRAPIE ? ..................................................................................... 184 8.6.1. En période d’activité ovarienne................................................................................................ 184 8.6.2. En postménopause .................................................................................................................... 185 8.6.3. L’hormonothérapie dans les tumeurs N-................................................................................... 185 8.7. ASSOCIATION CHIMIOTHÉRAPIE-HORMONOTHÉRAPIE ....................................................................... 188 8.7.1. Chez les femmes non ménopausées ........................................................................................... 188 8.7.2. Chez les femmes ménopausées.................................................................................................. 191 9. INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES ............................................................................................... 195 9.1. LE TRAITEMENT LOCORÉGIONAL ...................................................................................................... 195 9.1.1. Tumeur non palpable ................................................................................................................ 196 9.1.2. Tumeur palpable limitée unique traitable par la chirurgie conservatrice................................ 199 9.1.3. Tumeur palpable non traitable d’emblée par la chirurgie conservatrice ................................. 204 9.2. LE TRAITEMENT MÉDICAL ADJUVANT DE LA MALADIE MICROMÉTASTATIQUE .................................. 205 9.2.1. Traitement médical adjuvant après chirurgie + évidement d'emblée ....................................... 206 9.2.2. Traitement médical adjuvant après chimiothérapie ou hormonothérapie première................. 209 9.2.3. Traitement médical adjuvant après radiothérapie première .................................................... 209 10. SURVEILLANCE DES CANCERS DU SEIN................................................................................. 210 10.1. SOURCE DES DONNÉES .................................................................................................................... 210 10.2. LES OBJECTIFS GÉNÉRAUX DE LA SURVEILLANCE DES CANCERS DU SEIN........................................ 210 10.3. EVALUATION DU TRAITEMENT ........................................................................................................ 212 10.3.1. Evaluation fonctionnelle ......................................................................................................... 213 10.3.2. Evaluation esthétique.............................................................................................................. 214 10.3.3. Evaluation de la qualité de vie................................................................................................ 215 10.4. LA RÉINSERTION ............................................................................................................................. 217 10.4.1. Réinsertion fonctionnelle locorégionale ................................................................................. 217 10.4.2. Réinsertion générale physique ................................................................................................ 218 10.4.3. Réinsertion générale psychosociale........................................................................................ 221 10.4.4. Aspects sociaux ....................................................................................................................... 225 10.5. LA SURVEILLANCE DU SEIN CONSERVÉ ........................................................................................... 227 10.5.1. Les objectifs : diagnostic d’une récidive locale potentiellement curable ............................... 227 10.5.2. Les moyens du diagnostic ....................................................................................................... 228 10.5.3. Les modalités de la surveillance ............................................................................................. 230 10.5.4. Le pronostic de la rechute locale............................................................................................ 231 10.5.5. Prise en charge de la rechute locale intramammaire ............................................................. 232 10.5.6. Surveillance après chirurgie plastique ................................................................................... 234 Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 8 10.6. LA SURVEILLANCE DE LA PAROI THORACIQUE ET DES AIRES GANGLIONNAIRES.............................. 234 10.6.1. Les moyens du diagnostic ....................................................................................................... 234 10.6.2. Les modalités de la surveillance ............................................................................................. 235 10.6.3. Pronostic des récidives locorégionales après mastectomie .................................................... 235 10.6.4. Le traitement ........................................................................................................................... 235 10.7. LA SURVEILLANCE DU SEIN CONTROLATÉRAL ................................................................................ 237 10.7.1. Les objectifs ............................................................................................................................ 237 10.7.2. Facteurs de risque d’apparition d’un cancer du sein controlatéral ....................................... 237 10.7.3. Les moyens du diagnostic ....................................................................................................... 238 10.7.4. Les modalités de la surveillance ............................................................................................. 239 10.7.5. Le traitement du cancer controlatéral .................................................................................... 239 10.8. LA SURVEILLANCE GÉNÉRALE D'UN CANCER DU SEIN ..................................................................... 239 10.8.1. Les objectifs ............................................................................................................................ 239 10.8.2. Les moyens.............................................................................................................................. 241 10.8.3. Le rythme de la surveillance ................................................................................................... 244 ANNEXES ................................................................................................................................................. 245 ANNEXE 1 : ÉQUATIONS DE RECHERCHE IMAGERIE ................................................................................. 245 ANNEXE 2 : ÉQUATION DE RECHERCHE TRAITEMENT .............................................................................. 247 ANNEXE 3 : ÉQUATIONS DE RECHERCHE HORMONOTHÉRAPIE ................................................................. 250 ANNEXE 4 : ÉQUATIONS DE RECHERCHE SURVEILLANCE......................................................................... 252 RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES................................................................................................ 255 Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 9 Synthèse des Recommandations de la FNCLCC Cette synthèse regroupe tous les « Standards », « Options » et « Recommandations » définis par le groupe de travail. Le document complet présentant la justification de ces Recommandations pour la pratique clinique est présenté juste après. Diagnostic clinique (cf. arbres de décision 2 et 3) Diagnostic d’une lésion mammaire La valeur diagnostique de l'examen clinique isolé, avant toute investigation paraclinique, est d'autant plus grande que la lésion est localement et régionalement étendue (standard). Les critères de non-opérabilité sont présents dans les tumeurs dont le pronostic à court terme est le plus péjoratif : l’existence de signes inflammatoires, la fixation de la tumeur et/ou des adénopathies aux plans profonds, un œdème mammaire ou un œdème du membre supérieur sont des signes qui témoignent d'un risque de récidive locorégionale et métastatique majeur (standard). Ces critères de non-opérabilité ne sont pas toujours des critères techniques rendant impossible l'exérèse chirurgicale, mais des critères évolutifs qui rendent le geste thérapeutique local provisoirement secondaire devant la gravité du pronostic général. Une fois ces éléments cliniques retenus, l'imagerie médicale est un moyen de préciser les données recueillies par le simple examen clinique (standard) Dans certains cas, l'examen clinique est strictement normal. Dans une situation de tumeur non palpable, ce sont les anomalies présentes sur l'imagerie qui amèneront le diagnostic (standard) (cf. arbre 3). Diagnostic par imagerie Une mammographie bilatérale standard comprend deux incidences (face et oblique externe), éventuellement complétées par des incidences complémentaires et une échographie (standard). Les différents éléments (mammographe et chaîne de développement) qui concourent à la création de l’image radiologique, ainsi qu’à son interprétation, devraient être soumis à un contrôle de qualité régulier (standard). Afin de préciser le diagnostic, des incidences complémentaires et des agrandissements des échographies mammaires peuvent être envisagés (options). Aucun examen d’imagerie n’est indiqué pour examiner les aires ganglionnaires. Il est recommandé d’utiliser un compte-rendu mammographique standard où sont formulées les hypothèses diagnostiques selon le degré de suspicion de la classification ACR (recommandations). Les indications devraient être discutées de façon multidisciplinaire (radiologue, chirurgien, médecin ou gynécologue de la patiente, anatomopathologiste). Le consentement de la patiente sera recueilli après information. Lorsque le degré de suspicion de l’image fait recommander une vérification histologique, celle-ci doit être réalisée, à chaque fois que cela est possible, par les techniques de sénologie interventionnelles. Ces techniques interventionnelles permettent un diagnostic histologique et sont pratiquées en ambulatoire, sous anesthésie locale. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 10 Diagnostic préthérapeutique Le diagnostic de malignité peut être affirmé sur un microprélèvement cellulaire (cytoponction) ou tissulaire (biopsie à l’aiguille) alors que le diagnostic de carcinome infiltrant ne peut être affirmé que sur un prélèvement biopsique (standard). Le diagnostic histologique des lésions infracliniques doit être confronté aux hypothèses diagnostiques formulées à partir des images radiologiques (recommandation). Le diagnostic de carcinome canalaire in situ, carcinome lobulaire in situ et hyperplasie atypique porté sur un prélèvement biopsique à l’aiguille doit toujours être réévalué sur un matériel obtenu par exérèse chirurgicale (recommandation, niveau de preuve B1). Il est recommandé de continuer l’évaluation des performances diagnostiques des systèmes de biopsies guidées par imagerie (recommandation, accord d’experts). Examen anatomopathologique et classification Examen extemporané L’examen extemporané n’est pas indiqué pour le foyer isolé de microcalcifications et pour une tumeur mesurant moins de 10 mm (standard) ; dans les autres cas, il est indiqué lorsqu’il est susceptible de modifier l’attitude chirurgicale (standard). Sa réalisation ne doit pas compromettre la fiabilité du diagnostic histologique final et l’évaluation de la qualité de l’exérèse (standard). Pièces d’exérèse limitée Le compte rendu histologique standard d'une pièce d'exérèse limitée doit mentionner les éléments du diagnostic de malignité et les éléments nécessaires à l'établissement du pronostic : l'extension des lésions tumorales (en millimètres), le type histologique de la tumeur, le grade histologique (en précisant le système de grading utilisé), le pourcentage de carcinome canalaire in situ (CCIS) éventuellement associé, la présence d'embolies péritumorales, l’état des berges de la pièce, y compris celles des recoupes éventuelles En cas de tumeur infiltrante, la mesure du seul contingent infiltrant est précisée, en intégrant les données des examens macroscopique et microscopique (recommandation). La mesure globale des lésions (comprenant le contingent infiltrant et l'éventuel contingent intracanalaire associé) peut être réalisée (option, accord d’experts) En cas de tumeur uniquement intracanalaire, la taille des lésions est appréciée en intégrant les données des examens radiologique et microscopique (recommandation). Si l'appréciation de cette mesure s'avère difficile (multiples foyers, etc.), le nombre de lames « positives » sur le nombre de lames examinées sera mentionné (recommandation, accord d’experts). La qualité de l’exérèse chirurgicale est précisée par deux critères (recommandations) : la distance en millimètres entre tout foyer de prolifération maligne et la limite d'exérèse la plus proche, en identifiant celle-ci par rapport aux repères chirurgicaux, le caractère infiltrant ou intracanalaire de la lésion tumorale la plus proche de la limite chirurgicale. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 11 En cas d'atteinte de la limite d'exérèse par les lésions tumorales, l'importance de cette atteinte sera quantifiée (recommandation, accord d’experts). Mastectomie Le compte rendu histologique standard d'une pièce de mastectomie doit mentionner les éléments du diagnostic de malignité et les éléments nécessaires à l'établissement du pronostic : le siège et le nombre des tumeurs, l'extension des lésions tumorales (en millimètres), le type histologique de la tumeur, le grade histologique (en précisant le système de grading utilisé), le pourcentage de CCIS éventuel, la présence d'embolies péritumorales, la présence d'une extension au mamelon (en précisant sa topographie intracanalaire, infiltrante, maladie de Paget), la présence éventuelle d’un envahissement du revêtement cutané ou de l’aponévrose du pectoral. En cas de tumeur infiltrante, la mesure du seul contingent infiltrant est précisée, en intégrant les données des examens macroscopique et microscopique (recommandation). La mesure globale des lésions (comprenant le contingent infiltrant et l'éventuel contingent intracanalaire associé) peut être réalisée (option, accord d’experts). En cas de tumeur uniquement intracanalaire, la taille des lésions est appréciée en intégrant les données des examens radiologique et microscopique (recommandation). Si l'appréciation de cette mesure s'avère difficile (multiples foyers, etc.), le nombre de lames « positives » sur le nombre de lames examinées sera mentionné (recommandation, accord d’experts). Evidement axillaire Tous les ganglions d’un évidement axillaire doivent faire l’objet d’une étude histologique. Ils doivent être étudiés en totalité selon des coupes macroscopiques sériées (standard). Le compte rendu histologique standard d’un évidement axillaire doit préciser : le nombre de ganglions examinés, le nombre de ganglions métastatiques (en précisant l’existence de micrométastases et l’utilisation éventuelle de la technique du ganglion sentinelle avant le curage standard), le nombre de ganglions métastatiques avec rupture capsulaire. La qualité optimale de l’évidement correspond aux prélèvements d’au moins dix ganglions (standard, niveau de preuve B1). Cet objectif est en général atteint par l’évidement des deux premiers étages de BERG (standard, niveau de preuve B1). La pièce de cet évidement doit être orientée, au minimum à une extrémité (standard). La technique du ganglion sentinelle est une technique très prometteuse, qui permettrait d’éviter le curage axillaire chez 85 à 90 % des patientes sans envahissement ganglionnaire (recommandation, niveau de preuve B1) mais elle ne peut être recommandée en pratique courante, avant les résultats des études en cours (recommandation, accord d’experts). Elle nécessite un environnement Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 12 pluridisciplinaire (médecins nucléaires, chirurgiens, anatomopathologistes) et une période d’apprentissage pour chacun des intervenants (recommandation, niveau de preuve B1). Classification histologique des carcinomes mammaires La classification histologique standard des carcinomes mammaires est celle de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) (standard). Le grade histopronostique standard est celui d’Elston et Ellis (standard). Il s’applique à tous les cancers infiltrants à l’exception du carcinome médullaire et ne s’applique pas non plus aux carcinomes in situ (standard). Le codage des lésions peut être effectué dans le système CIMO/SNOMED (classification OMS), et/ou dans le système ADICAP (classification française) (options). Bilan d’extension Il n’y a pas d’indication à réaliser un bilan d’extension avant la confirmation du diagnostic de carcinome infiltrant (standard), comme dans le cas des carcinomes in situ (standard). Si une mastectomie est envisagée (tumeur de petite taille), le bilan d’extension pourra être fait en préopératoire afin d’éviter une mutilation à une femme déjà métastatique, même si le risque est faible (cf. § Méthodes d’évaluation de l’extension à distance des cancers infiltrants) (recommandation). En l’absence de signe d’appel, le bilan d’extension ne doit être réalisé qu’après évaluation des facteurs de risque métastatique (cf. chapitre facteurs pronostiques) (recommandation). Au stade diagnostique, le CA 15.3 comme les autres marqueurs ne doivent pas être utilisés en raison de leur faible sensibilité (standard, niveau de preuve B2). A un stade plus avancé, leurs taux sont souvent élevés. Ils ne sont cependant d’aucune aide diagnostique. Ils sont toutefois utilisés comme dosages de référence en présence de facteurs pronostiques péjoratifs (option). Aucune étude ne démontre un rôle pronostique indépendant de la positivité des marqueurs tumoraux. Tout dosage de marqueur non spécifique, tels que le CA 125, le CA 19-9, le TPA, est à proscrire (standard). Facteurs pronostiques Facteurs prédictifs de l’envahissement ganglionnaire L’examen clinique de la région axillaire reste indispensable mais imprécis (standard, niveau de preuve B1). L’envahissement ganglionnaire suit, en général, une progression du bas de l’aisselle vers son apex (standard, niveau de preuve B1). La taille de la tumeur mammaire est le principal facteur de risque d’envahissement ganglionnaire (standard, niveau de preuve B1). L’envahissement ganglionnaire mammaire interne est corrélé avec l’atteinte axillaire histologique, la taille de la tumeur et le jeune âge (standard, niveau de preuve B2). L’influence de la localisation tumorale est controversée. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 13 Facteurs prédictifs des récidives locales mammaires Les facteurs cliniques les plus importants sont l’âge jeune (< à 35 ou 40 ans selon les études) et la préménopause. Les facteurs histologiques les plus importants sont l’envahissement des marges ainsi que la présence d’un CCIS (composante canalaire in situ « étendue » associée à la composante infiltrante), le grade élevé, les embolies vasculaires péritumorales et les traitements inadaptés. Facteurs prédictifs de l’évolution métastatique Les facteurs cliniques les plus importants sont l’âge jeune (< 35 ou 40 ans selon les études), la taille de la tumeur et l’atteinte ganglionnaire axillaire. Les facteurs histologiques possédant le poids pronostique le plus élevé sont la taille tumorale, l’atteinte ganglionnaire histologique, le nombre de ganglions axillaires envahis (≥ 4), le grade élevé, les embolies vasculaires péritumorales et l’envahissement des marges d’exérèse. Facteurs prédictifs de la réponse thérapeutique La détermination des récepteurs hormonaux doit être réalisée sur toute tumeur infiltrante (standard), soit par une méthode biochimique, soit par une méthode immunohistochimique (standard). La recherche d’une surexpression du c-erbB-2 ne doit pas être réalisée en pratique courante (standard). Les facteurs prédictifs de la réponse à la chimiothérapie, y compris c-erbB-2, sont en cours d’évaluation. Il est recommandé d’évaluer la prolifération cellulaire pour tout cancer infiltrant (index mitotique, phase S ou Ki67) (recommandation, accord d’experts). Quel que soit le test pronostique réalisé, un contrôle de qualité doit être exigé au niveau de chaque laboratoire (standard). Moyens thérapeutiques Chirurgie Quelle que soit la technique chirurgicale choisie, l’exérèse tumorale doit être complète (marges d’exérèse saines) et adaptée à la taille de la tumeur et au volume du sein (standard). La taille optimale de l’exérèse pour obtenir des marges saines n’est pas définie (standard). En cas de chirurgie conservatrice, le résultat esthétique doit être acceptable par la patiente (standard). Les tumeurs centrales (rétro-aréolaires) peuvent être traitées de façon conservatrice sous réserve d’une exérèse complète (nécessitant parfois l’exérèse de la plaque aréolo-mamelonaire) (option). La mastectomie totale modifiée donne les mêmes résultats que la mastectomie radicale en termes de contrôle local et de survie (standard). Les traitements conservateurs par tumorectomie suivis de radiothérapie donnent des résultats équivalents à la mastectomie, tant en termes de récidive locale qu’en termes de survie (standard, niveau de preuve A). La mastectomie sous-cutanée ne peut être proposée en cas de cancer du sein, qu’il soit infiltrant ou non (recommandation, accord d’experts). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 14 Radiothérapie La radiothérapie réduit le risque de mortalité par cancer du sein (standard, niveau de preuve A). Elle peut cependant augmenter le risque de décès à long terme par maladie cardiovasculaire : en cas de technique inadaptée, l’irradiation mammaire, pariétale et ganglionnaire doit donc être conduite avec une grande rigueur, afin de réduire l’irradiation des tissus sains, en satisfaisant à des critères d’assurance qualité (standard). Les prescriptions de dose sont standardisées (normes ICRU) (standard, niveau de preuve A). Après chirurgie conservatrice du sein, une radiothérapie mammaire doit toujours être délivrée, à la dose minimale de 50 Gy en 25 fractions (standard, niveau de preuve A). L’irradiation du sein après chirurgie conservatrice diminue significativement le risque de récidive locale quel que soit le stade initial de la maladie (standard, niveau de preuve A). Chez les femmes de moins de 50 ans, une surimpression doit être systématiquement délivrée dans le lit tumoral, y compris lorsque les berges sont saines (standard, niveau de preuve B). Il existe des recommandations du comité d’experts de la Société française de radiothérapie oncologique [SFRO1991] pour le choix des volumes cibles à irradier dans le traitement conservateur du sein. Après mastectomie, l’irradiation de la paroi diminue d’autant plus le risque qu’il existe des facteurs de récidive locale (standard, niveau de preuve A). L’irradiation des ganglions mammaires internes est indiquée dans tous les cas d’envahissement ganglionnaire axillaire (standard, niveau de preuve B1), et lorsque la tumeur est interne ou centrale (standard, accord d’experts) et. L’irradiation des ganglions sus- et sous-claviculaires est indiquée en présence d’envahissement ganglionnaire axillaire (standard, niveau de preuve B1). L’absence d’irradiation des aires ganglionnaires, comme définie précédemment, ne peut se concevoir que dans le cadre d’essais thérapeutiques contrôlés (standard, accord d’experts). Le choix d’une reconstruction mammaire immédiate ne doit pas compromettre la réalisation optimale d’une radiothérapie locorégionale et d’un traitement général (recommandation). Après évidement axillaire, les indications de l’irradiation de l’ensemble de l’aisselle doivent être réduites au maximum car elles majorent le taux de complications locorégionales (standard, niveau de preuve C). Chimiothérapie A l’heure actuelle, les polychimiothérapies contenant une anthracycline sont les plus souvent utilisées en France et sont plus efficaces que le CMF (standard, niveau de preuve A). Cette pratique est confortée par les conclusions de la conférence de concensus du NIH. La chimiothérapie a démontré son efficacité sur la survie sans rechute et la survie globale en situation adjuvante chez les patientes traitées pour un cancer du sein N+ et chez certaines patientes sans envahissement ganglionnaire. La population non ménopausée semble en bénéficier d'une façon maximale. La doxorubicine, l’épirubicine, le 5-FU, le cyclophosphamide et le méthotrexate sont les médicaments de référence en association sur un jour, pour un maximum de six cycles. La durée optimale (4 à 6 cycles) n'est cependant pas connue et le traitement doit être débuté précocement. La chimiothérapie périopératoire n’a pas clairement démontré son efficacité. Cette technique ne doit être utilisée que dans le cadre d'essais prospectifs. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 15 La chimiothérapie à fortes doses, avec ou sans réinjection de cellules souches, est en phase d'expérimentation et ne peut constituer un standard thérapeutique. Les taxanes n’ont pas encore leur place en situation adjuvante ou néoadjuvante et la posologie optimale de l’épirubicine reste à évaluer. La chimiothérapie d’induction ou néoadjuvante est valable pour les tumeurs du sein opérables, non accessibles à un traitement conservateur d’emblée, lorsqu’une conservation mammaire est souhaitée par la patiente (option) et possible (absence de lésion multicentrique). Elle n’influence pas la survie et permet d’éviter une mastectomie plus d’une fois sur deux. Elle peut également exposer à un risque de récidive locale plus élevé qu’en cas de mastectomie d’emblée (le taux de conservation mammaire diminue avec le temps). Après chimiothérapie néoadjuvante, la conduite du traitement locorégional doit répondre aux mêmes règles qu’en cas de traitement locorégional premier (standard). Chez la femme préménopausée, l’adjonction d’une hormonothérapie à la chimiothérapie adjuvante ne permet pas d’améliorer de façon significative la survie globale ou sans rechute (standard, niveau de preuve A). Néanmoins, sa prescription est actuellement recommandée, à la suite de la conférence de consensus du NIH en novembre 2000. Hormonothérapie Malgré ses effets indésirables, le tamoxifène adjuvant est bénéfique, si la tumeur exprime des récepteurs aux œstrogènes quel que soit l’âge de la patiente (standard, niveau de preuve A). Il n’y a pas d’indication à prescrire du tamoxifène chez les femmes dont la tumeur n’exprime pas de récepteurs aux œstrogènes (standard, niveau de preuve A). La durée optimale d’application de l’hormonothérapie adjuvante par tamoxifène est de 5 ans à la dose de 20 mg/j (standard, niveau de preuve A). Les patientes traitées par tamoxifène doivent bénéficier d’une surveillance clinique gynécologique régulière (recommandation, accord d’experts), mais les examens complémentaires ne sont pas nécessaires en l’absence de symptômes. Les antiœstrogènes peuvent être utilisés en traitement néoadjuvant chez la femme âgée présentant une tumeur lentement évolutive hormonosensible (option, niveau de preuve B1) et doivent être suivis, autant que possible, d'un traitement locorégional optimal (option, accord d’experts). En l'état actuel des connaissances, le traitement par antiœstrogènes n’apparaît pas comme un standard de traitement néoadjuvant pour les tumeurs opérables d'emblée. L’hormonothérapie a des modalités d’application diverses en fonction de l’âge des patientes : la suppression de la fonction ovarienne et/ou les antiœstrogéniques en période d’activité ovarienne, les antiœstrogènes en période de postménopause. Chez la femme ménopausée, l’adjonction d’une chimiothérapie à l’hormonothérapie antiœstrogénique améliore de façon statistiquement significative la survie sans rechute, mais pas la survie globale (standard, niveau de preuve A). Mais il faut prendre en compte le rapport coût (toxicité des traitements)/efficacité avant de prescrire une association qui pourrait être surtout retenue pour les femmes présentant des facteurs de risque métastatiques majeurs (recommandation, accord d’experts ). Les autres hormonothérapies (progestatifs, antiaromatases) n’ont pas leur place en situation adjuvante en dehors des essais thérapeutiques (standard). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 16 Reconstruction mammaire et traitements complémentaires Quand le traitement local nécessite une mastectomie totale et que la patiente souhaite une reconstruction mammaire immédiate, une consultation multidisciplinaire préalable est indispensable pour évaluer la nécessité d’un traitement locorégional (irradiation) et /ou général (chimiothérapie ou hormonothérapie). La reconstruction n’est pas un traitement carcinologique mais fait partie intégrante de la prise en charge des cancers du sein (standard). Elle peut être immédiate ou différée et ne doit en aucun cas perturber l’administration des traitements carcinologiques (chimiothérapie et/ou radiothérapie) (standard). Un mauvais pronostic n’est pas une contre-indication à une éventuelle reconstruction (standard). En revanche, il existe des contre-indications qui peuvent être liées soit au terrain, soit à l’évolutivité de la maladie (standard). La patiente est partie prenante de la décision finale de reconstruction (standard). Il existe trois grandes techniques : les prothèses, les lambeaux pédiculés (grand dorsal, lambeau de grand droit abdominal dit TRAM -Trans Rectus Abdominis Musculotaneous Flap-), les lambeaux libres microanastomosés (options). Si l’indication de la radiothérapie est sûre ou très probable et que la patiente persiste dans son désir de reconstruction mammaire immédiate, le chirurgien privilégiera l’utilisation des techniques par tissus autologues. Lorsqu’une une irradiation s’avère nécessaire sur un sein porteur de prothèse, celle-ci est possible en informant la patiente des risques de détérioration des résultats, avec notamment risque de contracture importante environ une fois sur deux. Complications Il apparaît qu’aucune technique ne permet d’éviter le risque de séquelles (en particulier le lymphœdème) inhérent à l’agression chirurgicale d’une zone anatomique complexe et stratégique, point de convergence de plusieurs territoires lymphatiques différents (dos, membres supérieurs, paroi thoracique antérieure et sein). La physiothérapie précoce de l’épaule et de la paroi est le traitement préventif de loin le plus important. Une information correcte des patientes reste la meilleure prévention du lymphœdème. Le drainage lymphatique, par contre, n’a pas d’indication dans un but préventif (recommandations). Stratégie thérapeutique A chaque étape, la patiente doit être associée à la décision thérapeutique. Evaluation du traitement L’évaluation du traitement comporte l’évaluation fonctionnelle et esthétique, la prise en compte des effets secondaires éventuels des traitements et de la qualité de vie des patientes (standard). Une cicatrice douloureuse, la limitation de la fonction du bras/épaule et l’apparition d’un lymphœdème sont les complications les plus fréquemment observées après chirurgie. Les résultats esthétiques dépendent de la qualité des techniques chirurgicale et radiothérapique (standard). La chimiothérapie n’entraîne pas de préjudice esthétique (sauf en cas de traitement concomittant) (standard). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 17 Les échelles visuelles analogiques de bien-être sont utiles au quotidien pour évaluer la qualité de vie. La fatigue a un impact important sur la qualité de vie et peut être liée au traitement et/ou à une réaction dépressive. Elle doit toujours être prise en compte par le médecin sans la banaliser : il existe des questionnaires de fatigue (standard). Traitement locorégional Le contrôle locorégional de la maladie est assuré par la chirurgie et/ou la radiothérapie. Prise en charge d’une tumeur non palpable Dans cette situation, la prise en charge thérapeutique se fait souvent pas à pas sur les résultats histologiques des interventions successives. La patiente doit être d’emblée informée de ce risque d’interventions itératives. Les indications thérapeutiques des carcinomes canalaires in situ ne sont pas prises en compte dans ce document. Première étape décisionnelle (cf. arbre 4) Elle est diagnostique et potentiellement thérapeutique. L’exérèse et la radiographie de la pièce opératoire, ainsi que l’analyse histologique de la lésion doivent être pratiquées (standard). En l’absence de lésion macroscopique palpée, il ne faut pas faire d’examen extemporané et d’évidement axillaire d’emblée (recommandation, accord d’experts). Au moindre doute d’une exérèse incomplète, une mammographie postopératoire différée (à 2 mois) sera réalisée (recommandation, accord d’experts). Seconde étape décisionnelle Elle dépend de l'état des marges d'exérèse et de l'étendue des microcalcifications avant et/ou après la chirurgie. • Cas du cancer micro-infiltrant (composante infiltrante ≤ 2 mm) (cf. arbre 5) Il n'existe pas, à l'heure actuelle, de données précises sur les risques évolutifs des cancers microinfiltrants. Les attitudes proposées par les experts sont extrapolées à partir de celles adoptées pour les cancers infiltrants. - microcalcifications étendues d’emblée Une mastectomie radicale modifiée suivie d’une reconstruction mammaire immédiate est proposée (standard). - marges envahies et/ou microcalcifications résiduelles La mastectomie est le traitement standard (standard). Une réexcision + radiothérapie du sein ou un évidement axillaire + radiothérapie peuvent être réalisés (options). Dans le cas où la réexcision ne donne pas des berges saines, une mastectomie (intervention en trois temps) devra être réalisée (standard). Si l’évidement axillaire n’est pas effectué, aucun traitement de l’aisselle n’est entrepris (option). - marges saines et absence de microcalcification résiduelle Une radiothérapie du sein doit être effectuée (standard). Une mastectomie radicale modifiée peut être envisagée en cas de refus du traitement conservateur (option). Un évidement axillaire ou une radiothérapie axillaire peuvent également être réalisés (options). En l'absence de facteur de risque de récidive à distance connu, ne pas faire de traitement médical adjuvant systémique (recommandation, niveau de preuve B). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 18 • Cas du cancer infiltrant (cf. arbre 6) - microcalcifications étendues d’emblée Il est indiqué de pratiquer un mastectomie radicale modifiée (standard). En cas d’envahissement ganglionnaire (N+), une radiothérapie de la paroi et des aires ganglionnaires (CMI, sus-claviculaires) doit être entreprise (standard). - marges envahies et/ou présence de microcalcifications résiduelles Une mastectomie radicale modifiée doit être réalisée (standard). En cas de cancer N+, un traitement de la paroi et des aires ganglionnaires (CMI, sus- et sous-claviculaires) par radiothérapie doit venir s’ajouter à la mastectomie radicale modifiée (standard). Une réexcision associée à un évidement axillaire et à une radiothérapie du sein (surimpression du lit tumoral) peut également être envisagée (options). - marges saines et/ou absence de microcalcifications résiduelles L’attitude standard consiste à réaliser un évidement axillaire + radiothérapie du sein (standard), associés à une radiothérapie des aires ganglionnaires (CMI, sus-claviculaires) si la patiente présente un envahissement ganglionnaire (N+) (standard). Il est également possible de ne faire qu’une radiothérapie des aires ganglionnaires (option). Prise en charge d'une tumeur palpable limitée unique traitable par chirurgie conservatrice (cf. arbre 7) Une tumeur palpable limitée traitable par la chirurgie conservatrice est une tumeur pour laquelle la première étape décisionnelle est une exérèse histologique complète avec un résultat esthétique satisfaisant (≤ 30 mm en général). Première étape décisionnelle (cf. arbre 8) Une tumorectomie (± examen extemporané), un évidement axillaire et une radiothérapie du sein doivent être réalisés (standard). La radiothérapie du sein est toujours nécessaire, car elle réduit très significativement le taux de récidive locale (recommandation, niveau de preuve A). L’évidement axillaire ne sera effectué qu’après affirmation du diagnostic de carcinome infiltrant (recommandation, accord d’experts). L'analyse des marges d'exérèse est indispensable (recommandation). Les tumeurs centrales peuvent être accessibles à un traitement conservateur (recommandation, accord d’experts). En cas de refus du traitement conservateur par la patiente, une mastectomie radicale modifiée peut-être proposée (option). En cas de microcalcifications associées, une mammographie postopératoire est indispensable pour vérifier la présence ou l’absence de lésions résiduelles après traitement conservateur (standard, accord d’experts). Seconde étape décisionnelle (cf. arbre 9) Elle intervient en cas de traitement conservateur et est fonction de l'état des marges d'exérèse histologiques et des autres facteurs de risque. - les marges d'exérèse sont saines (cf. arbre 11) Il faut entreprendre une radiothérapie du sein (standard), qui devra être complétée par une surimpression du lit tumoral si la patiente n’est pas ménopausée ou a moins de 50 ans (standard). Cette association pourra également être proposée si la patiente présente d’autres facteurs de risque (option). Une mastectomie, suivie ou non d’une reconstruction immédiate, pourra être envisagée à condition que cela ne perturbe pas la réalisation des traitements complémentaires en cas de refus du traitement conservateur (options). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 19 - les marges d'exérèse sont envahies (cf. arbre 10) Cas où la réexcision est possible (on obtiendra des marges saines sur le plan histologique et un résultat esthétique satisfaisant) L’attitude standard consiste à effectuer une rééxcision + une radiothérapie du sein (standard), complétées par une surimpression si la patiente n’est pas ménopausée ou est âgée de moins de 50 ans. La surimpression du lit tumoral pourra également être proposée si la patiente présente d’autres facteurs de risque (option). En cas de surimpression du lit tumoral et/ou de réexcision, le résultat esthétique obtenu doit être satisfaisant (recommandation, accord d’experts). En cas de refus de réexcision par la patiente, une radiothérapie du sein avec surimpression du lit tumoral peuvent lui être proposées (option). Une mastectomie radicale modifiée peut également être envisagée (option). Cas où la réexcision est impossible (les marges ne seront pas saines après réexcision, le résultat esthétique ne sera pas satisfaisant) Une mastectomie radicale modifiée doit être réalisée (standard). Une reconstruction mammaire immédiate (à condition qu’il n’y ait pas d’autres facteurs de risque de récidive locorégionale et/ou que cela ne perturbe pas la réalisation des traitements complémentaires) peut être envisagée (option). En cas de refus de la mastectomie (et lorsque le risque de récidive locale est pondéré par le risque de récidive métastatique) ou en cas d’envahissement minime des marges d’exérèse une radiothérapie du sein + surimpression du lit tumoral peuvent être proposées à la patiente (option, niveau de preuve D). Troisième étape décisionnelle (cf. arbre 14) Elle dépend de l'atteinte ganglionnaire axillaire - Absence d'atteinte ganglionnaire axillaire La décision est fonction de la localisation de la tumeur. Cas d’une tumeur externe Les aires ganglionnaires ne doivent pas être irradiées (standard). Cas d’une tumeur centrale et/ou interne Une radiothérapie de la chaîne mammaire interne doit être effectuée (standard). Une radiothérapie sus- et sous-claviculaire peut également être proposée (option). Une radiothérapie ganglionnaire pour des lésions supposées à faible risque n’est pas recommandée (évaluation en cours) (option). Quelle que soit la localisation tumorale, ne pas irradier la région axillaire en l’absence d’envahissement histologique (recommandation, niveau de preuve A). - Présence d'envahissement ganglionnaire axillaire Faire un bilan d’extension à distance (standard) ainsi qu’une radiothérapie sus- et sous-claviculaire et de la chaîne mammaire interne (standard). En cas d’envahissement ganglionnaire massif, l’ensemble de l’aisselle pourra être irradié (option). Dans le cadre d’une évaluation prospective, les aires ganglionnaires peuvent ne pas être irradiées (option). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 20 Prise en charge d’une tumeur palpable qui ne peut être traitée d'emblée par chirurgie conservatrice Première étape décisionnelle (cf. arbre 12) L’extension à distance doit être évaluée (standard) et une mastectomie radicale modifiée doit être pratiquée en cas d’absence de métastases (standard). D’emblée, un traitement non chirurgical (médical ou radiothérapique) peut être envisagé (option). En cas de multicentricité, un traitement non chirurgical n’est pas indiqué (car le traitement local sera une mastectomie) (recommandation, accord d’experts). En cas de radiothérapie ou de traitement médical d’emblée, le contrôle locorégional doit être obtenu dans tous les cas en fin de traitement (recommandation, niveau de preuve A). Il est souhaitable d’obtenir les facteurs pronostiques nécessaires à la mise en place du traitement locorégional et adjuvant par biopsie préalable (recommandation, accord d’experts). Lorsqu’une reconstruction immédiate est proposée, elle ne doit pas compromettre le déroulement du traitement locorégional et général (recommandation). Seconde étape décisionnelle (cf. arbre 13) Elle survient après la mastectomie et l’évidement axillaire et dépend des facteurs de risque de récidive locale. - Présence de facteurs de risque de récidive locale Il est indiqué d’effectuer une radiothérapie pariétale (standard). - Absence de facteurs de risque de récidive locale La radiothérapie pariétale n’est pas indiquée en cas d’absence de facteurs de risques de récidive locale (standard). Troisième étape décisionnelle (cf. arbre 14) Elle dépend de l’atteinte ganglionnaire axillaire (cf. Prise en charge d’une tumeur palpable limitée unique pour laquelle il semble possible de pratiquer une exérèse complète (histologique et conservatrice), troisième étape décisionnelle). Traitement médical adjuvant Les objectifs du traitement médical adjuvant sont de diminuer le risque de récidive métastatique dont dépend l’amélioration de la survie. Les critères de risque de récidive métastatique ont été déterminés lors du bilan initial. Les traitements médicaux adjuvants (chimiothérapie et/ou hormonothérapie) ont peut-être un rôle complémentaire dont la place n’est pas encore établie. Un traitement médical adjuvant ne doit pas dispenser de la réalisation d’un traitement locorégional optimal. Le statut hormonal de la patiente (ménopause) et la détermination des facteurs hormonaux permettent d’orienter vers l’un des deux traitements de référence : hormonothérapie et/ou chimiothérapie. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 21 Traitement médical adjuvant après chirurgie + évidement d'emblée avec possibilité de conservation (cf. arbre 18) Prise en charge des cancers avec envahissement ganglionnaire (N+) Standards Options Femme non ménopausée ou ≤ à 50 ans RO + RO – ou ? Chimiothérapie et Chimiothérapie, pas tamoxifène d’hormonothérapie Femme ménopausée ou > à 50 ans RO + ou ? RO Hormonothérapie par Pas d’attitude standard tamoxifène. Chimiothérapie + suppression ovarienne ± tamoxifène Tamoxifène + chimiothérapie Chimiothérapie Pas de traitement adjuvant. Suppresion ovarienne ± tamoxifène (sans chimiothérapie). Recommandation s L’utilisation du tamoxifène en traitement adjuvant chez la femme non ménopausée ne peut être proposée qu’en association à la chimiothérapie. Quel que soit le statut hormonal de la tumeur, il n’est pas recommandé de soumettre les patientes à une chimiothérapie intensive en dehors d’un essai thérapeutique (accord d’experts). Pas de chimiothérapie chez la femme dont l’âge et l’état clinique laissent présager une mauvaise tolérance à court et/ou long terme (niveau de preuve B). On ne connaît pas l’intérêt de l’association suppression ovarienne et antiœstrogènes (niveau de preuve D). Cette association doit être évaluée dans le cadre d’essais thérapeutiques (accord d’experts). ? : inconnu Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 22 Prise en charge des cancers sans envahissement ganglionnaire (N-) Femme non ménopausée ou ≤ à 50 ans Femme ménopausée ou > à 50 ans Risque de rechute métastatique* Standards RO + Chimiothérapie + tamoxifène Chimiothérapie et suppression ovarienne ± tamoxifène. Options Pas de risque de Risque de rechute métastatique* rechute métastatique RO – ou ? RO + ou ? RO Chimiothérapie, Pas de HormonoPas d’attitude pas d'hormono- traitement thérapie par standard. thérapie médical tamoxifène (niveau de adjuvant preuve B). Hormonothérapie par tamoxifène en cas de RO+ Tamoxifène + chimiothérapie Suppression ovarienne ± tamoxifène (pas de chimio). Pas de risque de rechute métastatique Pas de traitement médical adjuvant Chimiothérapie. Hormonothérapie par Pas de tamoxifène en traitement cas de RO+. médical adjuvant. L’association hormonothérapie et chimiothérapie doit se faire dans le cadre d’essais thérapeutiques (niveau de preuve B). Recommandation s * présence d’un ou de plusieurs facteurs de risque de rechute métastatique ; ? : inconnu Traitement médical adjuvant après chimiothérapie ou hormonothérapie première Il n’existe pas de traitement systématique standard. Il est recommandé de réaliser une hormonothérapie par tamoxifène en cas de tumeur RO+ ou inconnu (option). Traitement médical adjuvant après radiothérapie première (cf. arbre 17) La prise en charge est la même que pour les femmes ayant une atteinte ganglionnaire positive. Le traitement adjuvant est fonction de l’âge et du statut hormonal. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 23 Prise en charge des patientes ayant récidivé Prise en charge de la récidive locale après traitement conservateur pour un cancer du sein La récidive locale doit bénéficier d’un traitement chirurgical. La radiothérapie n’est pas de règle, sauf cas particulier (standard). L’attitude standard est la pratique d’une mastectomie totale simple (standard). Une reconstruction immédiate peut, dans ce cas, être envisagée (option). Si la patiente présente des récepteurs hormonaux (profil RO+), il est recommandé de réaliser une hormonothérapie complémentaire (recommandation). Une chirurgie conservatrice ne peut se concevoir que si la patiente refuse la mastectomie et si le geste est techniquement possible, en informant la patiente du risque accru de nouvelle récidive (recommandation). En l’absence de bénéfice reconnu, une chimiothérapie complémentaire ne devra être prescrite que dans le cas d’un essai prospectif (recommandation, accord d’experts). Prise en charge de la récidive pariétale ou ganglionnaire isolée Un traitement chirurgical et/ou par radiothérapie doit être effectué (standard). En l’absence de bénéfice reconnu, une chimiothérapie complémentaire ne devra être prescrite que dans le cadre d’un essai prospectif (recommandation, accord d’experts). Une hormonothérapie complémentaire ne sera prescrite que s’il existe des critères d’hormonosensibilité (recommandation, niveau de preuve D). Prise en charge de la récidive isolée non contrôlable localement (tumeur inflammatoire ou localement avancée) Il n’existe pas d’attitude standard en cas de récidive isolée non contrôlable localement (standard). Un traitement médical peut cependant être proposé, suivi si possible d’un traitement local à visée curative ou non (options). Un traitement local symptomatique (chirurgie et/ou radiothérapie) peut également être proposé (option). En cas de récidive inflammatoire, une chimiothérapie peut être réalisée. Une radiothérapie sera prescrite s’il existe une contre-indication à la chimiothérapie (option). En cas de récidive tumorale localement avancée une mastectomie doit être réalisée dans le mesure du possible (option). A défaut, un traitement par chimiothérapie ou par radiothérapie doit être proposé afin de rendre la lésion opérable (option). Quel(s) que soi(en)t le ou les traitements réalisés, les indications des traitements médicaux complémentaires seront identiques à celles des traitements des récidives isolées potentiellement curables (recommandation, accord d’experts). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 24 Surveillance post-thérapeutique La surveillance doit être focalisée sur l’évaluation des résultats du traitement, le dépistage des rechutes, le traitement des effets secondaires et la réinsertion psycho-affective et socioprofessionnelle. Elle implique une approche pluridisciplinaire. Surveillance du sein conservé Un examen clinique à 4 mois doit être pratiqué afin d’évaluer les réactions post-thérapeutiques (standard). Cet examen doit ensuite être renouvelé tous les 6 mois pendant 5 ans puis tous les ans (standard). La surveillance systématique doit être poursuivie au-delà de 10 ans et l’intervalle de surveillance peut être ajusté en fonction du risque de récidive locale (option). Une mammographie annuelle doit être effectuée, la première étant réalisée 6 mois après la fin du traitement (standard). Surveillance de la paroi thoracique et des aires ganglionnaires L’examen clinique systématique reste à la base de la surveillance de la paroi thoracique et des aires ganglionnaires après traitement pour cancer du sein. Surveillance du sein controlatéral Un examen clinique et mammographique doit être pratiqué au même rythme que pour la surveillance du sein traité (standard, accord d’experts). Surveillance générale après traitement d’un cancer du sein en rémission complète L’interrogatoire et l’examen clinique sont à la base de la surveillance (standard). Il n’y a pas d’indication à faire des examens complémentaires systématiques à la recherche de métastases, en l’absence de signe d’appel (standard, niveau de preuve A). Le diagnostic d’une métastase doit faire réaliser un bilan d’extension (recommandation, accord d’experts). Le rythme de la surveillance clinique générale doit être calqué sur celui de la surveillance locorégionale (recommandation, accord d’experts). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 25 Réinsertion après traitement pour un cancer du sein La réinsertion commence avant même le traitement par une information claire et précise sur les troubles post-thérapeutiques possibles, les moyens de les prévenir et de les prendre en charge (standard). Les anomalies fonctionnelles du bras ou de l’épaule nécessitent une rééducation précoce (standard). Le lymphœdème peut être traité par des méthodes physiques et des traitements médicamenteux vasculaires ou lymphotropes (recommandation). En raison de sa toxicité hépatique et de sa faible efficacité, la coumarine n’est plus indiquée (standard). Pour éviter une prise de poids, des conseils diététiques doivent être systématiquement donnés (recommandation). Les troubles de la sexualité doivent être évalués et peuvent faire l’objet d’un traitement spécifique (recommandation). La nécessité d’une contraception, ses modalités et l’avenir gravidique doivent être discutés au cas par cas en tenant compte des souhaits des patientes (recommandation). Un traitement hormonal substitutif de la ménopause ne doit pas être prescrit après traitement pour un cancer du sein, sauf cas particulier. La prescription d’une hormonothérapie substitutive après un cancer du sein fait l’objet d’une évaluation prospective. Il existe des traitements non hormonaux des différents symptômes (recommandation). Un soutien psychologique peut être nécessaire aux différentes étapes de la prise en charge de la patiente (option). L’accompagnement social doit être systématique pour aider la patiente et ses proches ; il conforte le soutien psychologique. Les associations d’anciens malades peuvent contribuer au soutien psychosocial de la patiente (option). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 26 Page 1 Cancers du sein non métastatiques Arbres de décision : arbre 1 PLAN DES ARBRES (numéro de l’arbre) Anomalie Anomalieclinique clinique mammaire mammaire(2) (2) Anomalie Anomalie mammographique mammographique infraclinique infraclinique(3) (3) Tumeur Tumeurdu du sein sein palpable palpable(7) (7) Tumeur Tumeur du du sein sein non nonpalpable palpable 1ère 1èreétape étapedécisionnelle décisionnelle(4) (4) Cancer Cancermicro-infiltrant micro-infiltrant(5) (5) 2ème 2ème étape étapedécisionnelle décisionnelle Tumeur Tumeur palpable palpable (8) (8) chirurgie chirurgieconservatrice conservatrice d’emblée d’embléepossible possible 1ère 1èreétape étapedécisionnelle décisionnelle Tumeur Tumeur palpable palpable (15) (15) chirurgie chirurgiesans sans conservation conservationpossible possible Tumeur Tumeur palpable palpable chirurgie chirurgieconservatrice conservatrice d’emblée d’embléepossible possible 2ème 2ème étape étapedécisionnelle décisionnelle (9, (9, 10, 10,11) 11) Cancer Cancerinfiltrant infiltrant(6) (6) 2ème 2ème étape étapedécisionnelle décisionnelle Tumeur Tumeur palpable palpable (12) (12) chirurgie chirurgieconservatrice conservatrice d’emblée d’embléeimpossible impossible 1ère 1èreétape étapedécisionnelle décisionnelle Tumeur Tumeur palpable palpable (13) (13) chirurgie chirurgieconservatrice conservatrice d’emblée d’embléeimpossible impossible 2ème 2ème étape étapedécisionnelle décisionnelle Traitement Traitementganglionnaire ganglionnaire ,, 3ème 3ème étape étapedécisionnelle décisionnelle(14) (14) Traitement Traitementlocal local après aprèstraitement traitement médical médical néoadjuvant néoadjuvant (16) (16) Traitement Traitementmédical médical adjuvant adjuvant après aprèsradiothérapie radiothérapie (17) (17) Traitement Traitementaprès aprèschirurgie chirurgie d’emblée d’emblée(18) (18) NNnon non ménopausée ménopausée ≤≤50 50ans ans(19) (19) NNménopausée ménopausée >>50 50ans ans(21) (21) Surveillance Surveillance (23) (23) Copyright FNCLCC - Tous droits réservés N+ N+ non non ménopausée ménopausée ≤≤50 50ans ans(20) (20) N+ N+ ménopausée ménopausée >>50 50ans ans(22) (22) Page 2 Cancers du sein non métastatiques Arbres de décision : arbre 2 DIAGNOSTIC : anomalie clinique du sein Anomalie Anomalieclinique clinique mammaire mammaire Standard Standard:: anamnèse anamnèse++examen examenclinique clinique ++mammographie mammographiebilatérale bilatérale Option Option:: échographie échographie mammaire mammaire non Lésion(s) Lésion(s) suspecte(s) suspecte(s)?? Standard Standard:: abstention abstentionet etsurveillance surveillance oui Standard Standard:: diagnostic diagnostichistologique* histologique* non Tumeur Tumeurlocalement localement avancée avancée?? non ☞ ☞ Traitement Traitement des destumeurs tumeurs du dusein seinpalpables palpables Arbre Arbre88 Bilan Bilan ààla larecherche recherchede de métastases métastasespositif positif?? ☞ ☞ Traitement Traitement des destumeurs tumeurs localement localement avancées avancées Arbres Arbres12 12et/ou et/ou15 15 * La cytologie peut être suffisante si un geste chirurgical est prévu d’emblée Copyright FNCLCC - Tous droits réservés oui oui Hors Horssujet sujet:: maladie maladie métastatique métastatique Page 3 Cancers du sein non métastatiques Arbres de décision : arbre 3 DIAGNOSTIC : anomalie infraclinique à la mammographie Anomalie Anomalie mammographique mammographique infraclinique infraclinique Standard Standard:: anamnèse anamnèse++examen examenclinique clinique Mammographie Mammographiede debonne bonne qualité qualité ?? oui Options* Options*:: •• incidences incidencescomplémentaires complémentaires •• agrandissements agrandissements •• échographie échographie mammaire mammaire •• biopsie biopsiechirurgicale chirurgicale après après repérage repérage radiologique radiologique préopératoire préopératoire non Anomalies Anomaliessuspectes suspectes?? Standard Standard:: pas pasd'investigation d'investigation supplémentaire supplémentaire * L’IRM est en cours d ’évaluation Copyright FNCLCC - Tous droits réservés non Standard Standard:: mammographie mammographiebilatérale bilatérale Options* Options*:: •• incidences incidencescomplémentaires complémentaires •• agrandissements agrandissements oui Traitement Traitement des destumeurs tumeurs du dusein seinnon non palpables palpables Arbre Arbre44 Page 4 Cancers du sein non métastatiques Arbres de décision : arbre 4 TUMEUR NON PALPABLE OPERABLE D'EMBLEE : TRAITEMENT LOCOREGIONAL Tumeur Tumeur du du sein sein non nonpalpable palpable 11rereétape étape décisionnelle décisionnelle Standard** Standard**:: exérèse exérèse ++radiographie radiographiede de la la pièce pièce opératoire opératoire ++analyse analysehistologique histologiquede dela lalésion lésion ++mammographie mammographie postopératoire* postopératoire* Type Type histologique*** histologique***?? Cancer Cancermicro-infiltrant micro-infiltrant Cancer Cancerinfiltrant infiltrant Cancer Cancermicro-infiltrant micro-infiltrant 22eeétape étapedécisionnelle décisionnelle arbre arbre55 Cancer Cancerinfiltrant infiltrant 22eeétape étapedécisionnelle décisionnelle arbre arbre66 * ** en cas de microcalcification le diagnostic de lésion infiltrante préopératoire peut permettre d ’aborder dans le même temps chirurgical, la 3è étape décisionnelle (envahissement ganglionnaire axillaire) *** les carcinomes in situ sont involontairement exclus et feront l ’objet d ’un document spécifique Copyright FNCLCC - Tous droits réservés Page 5 Cancers du sein non métastatiques Arbres de décision : arbre 5 TUMEUR NON PALPABLE OPERABLE D'EMBLEE : TRAITEMENT LOCOREGIONAL Cancer Cancer micro-infiltrant micro-infiltrant 22eeétape étape décisionnelle décisionnelle oui Microcalcifications Microcalcifications étendues étendues?? non Standards Standards:: •• mastectomie mastectomieradicale radicale modifiée modifiée •• reconstruction reconstruction mammaire mammaireimmédiate immédiate Options Options reconstruction reconstruction mammaire mammaire différée différée ☞ ☞ Indications Indicationsde dela la radiothérapie radiothérapieganglionnaire ganglionnaire 33èèétape étape décisionnelle décisionnelle arbre arbre14 14 ** Pour obtenir des marges saines Copyright FNCLCC - Tous droits réservés non Marges Margesenvahies envahieset/ou et/ou présence présencede de microcalcifications microcalcifications résiduelles résiduelles ?? oui Standard Standard:: radiothérapie radiothérapiedu dusein sein Options : Options : •• mastectomie mastectomieradicale radicalemodifiée modifiéesisi refus refusdu dutraitement traitementconservateur conservateur •• évidement évidementaxillaire axillaire •• sisi pas pasd'évidement d'évidement axillaire, axillaire, radiothérapie radiothérapieaxillaire axillaire •• pas pasde detraitement traitement de del’aisselle l’aisselle Standard Standard:: mastectomie mastectomie Options* Options*:: •• réexcision réexcision++radiothérapie radiothérapie du dusein sein •• évidement évidementaxillaire axillaire •• sisi pas pas d'évidement d'évidement axillaire, axillaire, radiothérapie radiothérapie axillaire, axillaire, mammaire mammaire interne, interne, sus suset et sous-claviculaire sous-claviculaire •• pas pasde detraitement traitement de del’aisselle l’aisselle Indications Indicationsd'un d'un traitement traitement adjuvant adjuvant Si Siun un curage curage aaété étéréalisé réalisé:: e 33eétape étape décisionnelle décisionnelle arbre arbre14 14 arbre arbre18 18 Indication Indicationd’un d’untraitement traitement adjuvant adjuvant arbre arbre18 18 Page 6 Cancers du sein non métastatiques Arbres de décision : arbre 6 TUMEUR NON PALPABLE OPERABLE D'EMBLEE : TRAITEMENT LOCOREGIONAL Cancer Cancerinfiltrant infiltrant 22eeétape étape décisionnelle décisionnelle oui Standards Standards:: •• mastectomie mastectomieradicale radicale modifiée modifiée •• radiothérapie radiothérapiepariétale pariétalesisi facteurs facteursde derisque risque Microcalcifications Microcalcificationsétendues étendues?? non Standard Standard:: évidement évidementaxillaire axillaire ++radiothérapie radiothérapie du dusein sein ☞ ☞ Indications Indicationsde dela la radiothérapie radiothérapieganglionnaire ganglionnaire 33èèétape étape décisionnelle décisionnelle arbre arbre14 14 Copyright FNCLCC - Tous droits réservés ☞ ☞ Indications Indicationsde dela la radiothérapie radiothérapieganglionnaire ganglionnaire 33èèétape étape décisionnelle décisionnelle arbre arbre14 14 non Marges Margesenvahies envahieset/ou et/ou présence présencede de microcalcifications microcalcificationsrésiduelles résiduelles oui Standards Standards:: •• mastectomie mastectomieradicale radicalemodifiée modifiée •• radiothérapie radiothérapie pariétales pariétales et et des des aires aires ganglionnaires ganglionnaires Options Options :: •• réexcision réexcision ++radiothérapie radiothérapie du dusein sein ±±surimpression surimpression du dulitlittumoral tumoral •• évidement évidementaxillaire axillaire •• sisi pas pas d'évidement d'évidement axillaire, axillaire, radiothérapie radiothérapieaxillaire axillaire ☞ ☞ Indications Indicationsde dela la radiothérapie radiothérapieganglionnaire ganglionnaire 33èèétape étape décisionnelle décisionnelle arbre arbre14 14 Page 7 Cancers du sein non métastatiques Arbres de décision : arbre 7 TUMEUR PALPABLE OPERABLE D'EMBLEE : TRAITEMENT LOCOREGIONAL Tumeur Tumeur du du sein sein palpable palpableopérable opérable d'emblée d'emblée oui Chirurgie Chirurgie conservatrice conservatrice d'emblée d'emblée possible possible arbre arbre88 Copyright FNCLCC - Tous droits réservés Tumeur Tumeurlimitée limitéeunique uniqueet etdont dontl’exérèse l’exérèse peut peutêtre êtrecomplète complète(histologique) (histologique)avec avecun un résultat résultat esthétique esthétique satisfaisant satisfaisant ?? non Chirurgie Chirurgie conservatrice conservatrice d'emblée d'emblée impossible impossible arbre arbre12 12 Page 8 Cancers du sein non métastatiques Arbres de décision : arbre 8 TUMEUR PALPABLE OPERABLE D'EMBLEE : TRAITEMENT LOCOREGIONAL Tumeur Tumeurdu du sein sein palpable palpable Chirurgie Chirurgie conservatrice conservatriced'emblée d'embléepossible possible ère 11èreétape étape décisionnelle décisionnelle Standard Standard:: tumorectomie tumorectomie ±± examen examenextemporané* extemporané* ++évidement évidementaxillaire axillaire ++radiothérapie radiothérapie du dusein sein Option Option:: mastectomie mastectomie radicale radicale modifiée modifiée en en cas cas de de préférence préférence ou ou de de refus refus du du traitement traitement conservateur conservateur par par la la patiente patiente Mastectomie Mastectomie radicale radicalemodifiée modifiée arbres arbres15 15 Cancer Cancerdu dusein seinaprès aprèschirurgie chirurgie conservatrice conservatrice d’emblée d’emblée 22eeétape étapedécisionnelle décisionnelle arbre arbre99 * L ’examen extemporané peut être évité si il y a eu au préalable une preuve histologique du caractère infiltrant de la tumeur Copyright FNCLCC - Tous droits réservés Page 9 Cancers du sein non métastatiques Arbres de décision : arbre 9 TUMEUR PALPABLE OPERABLE D'EMBLEE : TRAITEMENT LOCOREGIONAL Cancer Cancerdu dusein seinaprès aprèschirurgie chirurgieconservatrice conservatriced'emblée d'emblée 22eeétape étapedécisionnelle décisionnelle oui non Marges Margessaines saines?? Standards Standards:: •• radiothérapie radiothérapiedu dusein sein •• surimpression surimpressionsisiâge âge de dela la patiente patiente<<50 50ans ans oui Facteurs Facteursde derisque risque(FR*) (FR*) de derécidive récidive locale locale?? ☞ ☞ Cancer Cancerdu dusein seinaprès aprèschirurgie chirurgie conservatrice conservatrice d'emblée d'emblée 22eeétape étapedécisionnelle décisionnelle Marge(s) Marge(s)saine(s) saine(s)et et autre(s) autre(s) facteur(s) de risque récidive facteur(s) de risque de récidive * sur un modede infiltrant ou in situ locale locale arbre arbre11 11 *FR Copyright ☞ ☞ Indication Indicationde dela la radiothérapie radiothérapieganglionnaire ganglionnaire 33èèétape étape décisionnelle décisionnelle arbre arbre14 14 : âge < 50 ans, envahissement index de prolifération élevé, RH- FNCLCC - Tous droits réservés non ganglionnaire, ☞ ☞ Cancer Cancerdu dusein seinaprès aprèschirurgie chirurgie conservatrice conservatrice d'emblée d'emblée 22eeétape étape décisionnelle décisionnelle Marges Margesenvahies envahies arbre arbre10 10 emboles vasculaires, grade III, Page 10 Cancers du sein non métastatiques Arbres de décision : arbre 10 TUMEUR PALPABLE OPERABLE D'EMBLEE : TRAITEMENT LOCOREGIONAL Cancer Cancerdu du sein seinaprès aprèschirurgie chirurgieconservatrice conservatriced'emblée d'emblée 22eeétape étapedécisionnelle décisionnelle Marges Margesenvahies* envahies* oui oui Marges Margessaines saines?? Cancer Cancerdu dusein seinaprès aprèschirurgie chirurgie conservatrice conservatrice d’emblée d’emblée è 22èétape étape décisionnelle décisionnelle arbre arbre11 11 Réexcision Réexcisionpossible possible?? ** ** non non Standard Standard:: Mastectomie Mastectomieradicale radicalemodifiée modifiée Options Options :: •• reconstruction reconstruction mammaire mammaire immédiate immédiate àà condition condition qu'il qu'il n'y n'y ait ait pas pas d'autre(s) d'autre(s) facteur(s) facteur(s) de de risque risque de de récidive récidive locorégionale locorégionale et/ou et/ou que que cela cela ne ne perturbe perturbe pas pas la la réalisation réalisation des des traitements traitementscomplémentaires complémentaires •• radiothérapie radiothérapie du du sein sein ++ surimpression surimpression du du litlit tumoral tumoral en en cas cas de de refus refus de de la la mastectomie mastectomie ou ou lorsque lorsque le le risque risque de de récidive récidive locale locale est est pondéré pondéré par par le le risque risque de de récidive récidive métastatique métastatique ou ou en en cas cas d'envahissement d'envahissement minime minimedes desmarges margesd’exérèse d’exérèse Indications Indicationsde dela la radiothérapie radiothérapieganglionnaire ganglionnaire 33eeétape étapedécisionnelle décisionnelle arbre arbre14 14 * Sur un mode infiltrant ou in situ ** Possibilité d'obtenir des marges saines sur le plan histologique et un résultat esthétique satisfaisant. Copyright FNCLCC - Tous droits réservés Cancers du sein non métastatiques Arbres de décision : arbre 11 TUMEUR PALPABLE OPERABLE D'EMBLEE : TRAITEMENT LOCOREGIONAL Cancer Cancerdu du sein seinaprès aprèschirurgie chirurgieconservatrice conservatriced'emblée d'emblée 22eeétape étape décisionnelle décisionnelle Marge(s) Marge(s)saine(s) saine(s)mais mais autre(s) autre(s)facteur(s) facteur(s)de derisque risquede de récidive récidive locale locale Standards Standards:: Surimpression Surimpressionsisi âge âge<<50 50 ans ans Options Options :: •• surimpression surimpressionsisiâge âge≥≥ 50 50ans ans •• mastectomie mastectomie ±± reconstruction reconstruction immédiate immédiate (à (à condition condition que que cela cela ne ne perturbe perturbe pas pasla laréalisation réalisationdes destraitements traitementscomplémentaires) complémentaires) Indications Indicationsde dela laradiothérapie radiothérapie ganglionnaire ganglionnaire 33eeétape étape décisionnelle décisionnelle arbre arbre14 14 Copyright FNCLCC - Tous droits réservés Page 11 Page 12 Cancers du sein non métastatiques Arbres de décision : arbre 12 TUMEUR PALPABLE OPERABLE D'EMBLEE : TRAITEMENT LOCOREGIONAL Tumeur Tumeurdu du sein sein palpable palpable Chirurgie Chirurgie conservatrice conservatriced'emblée d'embléeimpossible impossible re 11reétape étape décisionnelle décisionnelle Standard Standard:: évaluation évaluationde del'extension l'extensionààdistance distance non Maladie Maladiemétastatique métastatique?? Standard Standard:: mastectomie mastectomieradicale radicalemodifiée modifiée Option Option:: traitement traitement non non chirurgical chirurgical d'emblée d'emblée :: traitements traitements médicaux médicauxou ouradiothérapie radiothérapie Cancer Cancerdu dusein seinaprès après mastectomie mastectomieradicale radicalemodifiée modifiée 22eeétape étape décisionnelle décisionnelle arbre arbre13 13 Copyright FNCLCC - Tous droits réservés oui Standard Standard:: prise prise en encharge chargede dela lamaladie maladiemétastatique métastatique (non (nontraitée traitéedans dansle ledocument) document) Page 13 Cancers du sein non métastatiques Arbres de décision : arbre 13 TUMEUR PALPABLE, CHIRURGIE CONSERVATRICE D'EMBLEE IMPOSSIBLE Cancer Cancerdu du sein seinaprès aprèsmastectomie mastectomieradicale radicalemodifiée modifiée 22eeétape étape décisionnelle décisionnelle oui Copyright Présence Présencede defacteurs facteursde derisque risquede de récidive récidivelocale locale ?? non Standard Standard:: radiothérapie radiothérapiepariétale pariétale Standard Standard:: pas pasde deradiothérapie radiothérapiepariétale pariétale Indication Indicationde dela la radiothérapie radiothérapieganglionnaire ganglionnaire 33eeétape étape décisionnelle décisionnelle arbre arbre14 14 Indication Indicationde dela la radiothérapie radiothérapieganglionnaire ganglionnaire 33eeétape étape décisionnelle décisionnelle arbre arbre14 14 FNCLCC - Tous droits réservés Page 14 Cancers du sein non métastatiques Arbres de décision : arbre 14 TUMEUR OPERABLE D'EMBLEE : INDICATIONS DE LA RADIOTHERAPIE GANGLIONNAIRE Indication Indicationde dela laradiothérapie radiothérapie ganglionnaire ganglionnaire 33èèétape étapedécisionnelle décisionnelle oui Standards Standards:: •• faire faireun un bilan biland'extension d'extensionàà distance distance •• radiothérapie radiothérapiesussus-et etsoussousclaviculaire claviculaireet et de de la la chaîne chaîne mammaire mammaireinterne interne Options Options :: •• irradiation irradiation de del'ensemble l'ensemble de de l'aisselle l'aisselleen en cas casd'envahissement d'envahissement ganglionnaire ganglionnairemassif massif •• pas pasdd’irradiation ’irradiationdes des aires aires ganglionnaires ganglionnairesdans dansle le cadre cadre dd’une ’uneévaluation évaluationprospective prospective Envahissement Envahissement ganglionnaire ganglionnaireaxillaire axillaire?? non Localisation Localisationde de la latumeur tumeur?? Tumeur Tumeurcentrale centrale et/ou interne et/ouinterne Tumeur Tumeurexterne externe Standard Standard:: radiothérapie radiothérapie de de la la chaîne chaîne mammaire mammaire interne interne Options Options :: Standard Standard:: pas pasde deradiothérapie radiothérapie des desaires airesganglionnaires ganglionnaires •• radiothérapie radiothérapie des des chaînes chaînes sussus- et et soussousclaviculaire claviculaire •• pas pas de de radiothérapie radiothérapie ganglionnaire ganglionnaire pour pour des des lésions lésions supposées supposées àà faible faible risque risque (évaluation (évaluationen en cours) cours) Indications Indicationsd'un d'un traitement traitement adjuvant adjuvant arbre arbre18 18 Copyright FNCLCC - Tous droits réservés Indications Indicationsd'un d'un traitement traitement adjuvant adjuvant arbre arbre18 18 Indications Indicationsd'un d'un traitement traitement adjuvant adjuvant arbre arbre18 18 Page 15 Cancers du sein non métastatiques Arbres de décision : arbre 15 TUMEUR PALPABLE, CHIRURGIE SANS CONSERVATION POSSIBLE Tumeur Tumeur opérable opérabled'emblée d'emblée sans sansconservation conservationpossible possible oui Standards Standards:: •• mastectomie mastectomieradicale radicalemodifiée modifiée •• chimiothérapie chimiothérapie Option Option:: radiothérapie radiothérapiepremière première Traitement Traitement local local arbres arbres16 16et et17 17 Copyright FNCLCC - Tous droits réservés Femme Femmenon nonménopausée ménopausée ou ou≤50 ≤50 ans ans?? oui non RO+ RO+ non Standard Standard:: mastectomie mastectomieradicale radicalemodifiée modifiée Options Options :: •• hormonothérapie hormonothérapienéoadjuvante néoadjuvante •• chimiothérapie chimiothérapienéoadjuvante néoadjuvante •• radiothérapie radiothérapiepremière première Standard Standard:: mastectomie mastectomieradicale radicalemodifiée modifiée Options Options :: •• chimiothérapie chimiothérapienéoadjuvante néoadjuvante •• radiothérapie radiothérapiepremière première Traitement Traitement local local arbre arbre16 16et et 17 17 Traitement Traitement local local arbre arbre16 16et et 17 17 Cancers du sein non métastatiques Arbres de décision : arbre 16 TUMEUR PALPABLE, CHIRURGIE SANS CONSERVATION POSSIBLE : TRAITEMENT LOCAL APRES TRAITEMENT MEDICAL NEOADJUVANT Traitement Traitementlocal localaprès aprèstraitement traitementmédical médical néoadjuvant néoadjuvant Standard Standard:: pas pasd'attitude d'attitude standard standard Options Options :: ••chirurgie chirurgieconservatrice conservatrice++radiothérapie radiothérapie ••mastectomie mastectomie radicale radicalemodifiée modifiée seule seule ••mastectomie mastectomie radicale radicalemodifiée modifiée ++radiothérapie radiothérapie ••radiothérapie radiothérapieexclusive exclusive ••radiothérapie radiothérapie++chirurgie chirurgieconservatrice conservatrice ••radiothérapie radiothérapie++mastectomie mastectomieradicale radicale modifiée modifiée Traitement Traitementadjuvant adjuvantaprès aprèstraitement traitementmédical médical néoadjuvant néoadjuvant Standard Standard:: pas pasde detraitement traitement systématique systématique Option : Option : hormonothérapie hormonothérapiesisi RO+ RO+ Surveillance Surveillancestandard standard arbre arbre23 23 Copyright FNCLCC - Tous droits réservés Page 16 Page 17 Cancers du sein non métastatiques Arbres de décision : arbre 17 TUMEUR PALPABLE, CHIRURGIE SANS CONSERVATION POSSIBLE : TRAITEMENT LOCAL APRES RADIOTHERAPIE PREMIERE Traitement Traitementmédical médicaladjuvant adjuvantaprès aprèsradiothérapie radiothérapie première première oui oui Standard Standard:: chimiothérapie chimiothérapieet et tamoxifène tamoxifène Options Options :: •suppression •suppressionovarienne ovarienne ±±tamoxifène tamoxifène •suppression •suppressionovarienne ovarienne ±±tamoxifène tamoxifènesans sans chimiothérapie chimiothérapie Surveillance Surveillance standard standard arbre arbre23 23 Copyright FNCLCC - Tous droits réservés RO+ RO+ non Femme Femmenon nonménopausée ménopausée ou ou≤à ≤à50 50ans ans?? non (ou RO inconnu) oui (ou RO inconnu) RO+ RO+ non Standard Standard:: chimiothérapie chimiothérapieseule seule Standard Standard:: hormonothérapie hormonothérapiepar par tamoxifène tamoxifène Option Option:: tamoxifène tamoxifène++ chimiothérapie chimiothérapie Standard Standard:: pas pasd'attitude d'attitude standard standard Options Options :: •• chimiothérapie chimiothérapie •• pas pasde detraitement traitement médical médicaladjuvant adjuvant Surveillance Surveillance standard standard arbre arbre23 23 Surveillance Surveillance standard standard arbre arbre23 23 Surveillance Surveillance standard standard arbre arbre23 23 Page 18 Cancers du sein non métastatiques Arbres de décision : arbre 18 TUMEUR OPERABLE D'EMBLEE : TRAITEMENT MEDICAL ADJUVANT Traitement Traitementaprès aprèschirurgie chirurgie d'emblée d'emblée oui oui Femme Femmenon nonménopausée ménopausée ou ou≤≤50 50 ans ans?? N+ N+ Femme Femmenon nonménopausée ménopausée ou ou≤50 ≤50 ans ans arbre arbre20 20 Copyright FNCLCC - Tous droits réservés non Envahissement Envahissementganglionnaire ganglionnaire?? non N+ N+ Femme Femmeménopausée ménopausée ou ou>>50 50 ans ans arbre arbre22 22 oui Femme Femmenon nonménopausée ménopausée ou ou≤≤50 50 ans ans?? NNFemme Femmenon nonménopausée ménopausée ou ou≤50 ≤50 ans ans arbre arbre19 19 non NNFemme Femmeménopausée ménopausée ou ou>50 >50 ans ans arbre arbre21 21 Page 19 Cancers du sein non métastatiques Arbres de décision : arbre 19 TUMEUR OPERABLE D'EMBLEE : TRAITEMENT MEDICAL ADJUVANT (N-, Femme non ménopausée ou < 50 ans) NNFemme Femme non non ménopausée ménopauséeou ou<<50 50ans ans oui oui RO+ RO+ Standard Standard:: chimiothérapie chimiothérapieet ettamoxifène tamoxifène Options : Options : •• chimiothérapie chimiothérapieet etsuppression suppression ovarienne ovarienne ±±tamoxifène tamoxifène •• suppression suppressionovarienne ovarienne±±tamoxifène tamoxifène (sans (sanschimiothérapie) chimiothérapie) Surveillance Surveillancestandard standard arbre arbre23 23 Copyright FNCLCC - Tous droits réservés Présence Présenced'un d'unou ou de deplusieurs plusieurs facteurs facteursde derisque risquede derechute rechute métastatique métastatique?? non (ou RO inconnu) non Standard Standard:: pas pasde detraitement traitement médical médicaladjuvant adjuvant Option Option:: hormonothérapie hormonothérapiepar partamoxifène tamoxifène en en cas casde de RO+ RO+ Standards Standards:: •• chimiothérapie chimiothérapie •• pas pasd’hormonothérapie d’hormonothérapie Surveillance Surveillancestandard standard arbre arbre23 23 Surveillance Surveillancestandard standard arbre arbre23 23 Cancers du sein non métastatiques Arbres de décision : arbre 20 TUMEUR OPERABLE D'EMBLEE : TRAITEMENT MEDICAL ADJUVANT (N+, Femme non ménopausée ou < 50 ans) NN++ Femme == Femmenon nonménopausée ménopauséeou ou≤≤=50 =50ans= ans= oui Standard Standard:: chimiothérapie chimiothérapieet ettamoxifène tamoxifène Options Options :: •• chimiothérapie chimiothérapieet etsuppression suppression ovarienne ovarienne ±±tamoxifène tamoxifène •• suppression suppressionovarienne ovarienne±±tamoxifène tamoxifène (sans (sanschimiothérapie) chimiothérapie) Surveillance Surveillancestandard standard arbre arbre23 23 Copyright FNCLCC - Tous droits réservés RO+ RO+ non (ou RO inconnu) Standards Standards:: ••chimiothérapie chimiothérapie ••pas pasd’hormonothérapie d’hormonothérapie Surveillance Surveillancestandard standard arbre arbre23 23 Page 20 Page 21 Cancers du sein non métastatiques Arbres de décision : arbre 21 TUMEUR OPERABLE D'EMBLEE : TRAITEMENT MEDICAL ADJUVANT (N-, Femme ménopausée ou > 50 ans) NNFemme Femmeménopausée ménopauséeou ou>>50 50ans ans oui oui (ou RO inconnu) RO+ RO+?? Standard Standard:: hormonothérapie hormonothérapiepar par tamoxifène tamoxifène Option Option:: tamoxifène tamoxifène++chimiothérapie chimiothérapie Surveillance Surveillancestandard standard arbre arbre23 23 Copyright FNCLCC - Tous droits réservés Présence Présenced'un d'unou ou de deplusieurs plusieurs facteurs facteursde derisque risquede derechute rechute métastatique métastatique?? non non Standard Standard:: pas pasde detraitement traitement médical médicaladjuvant adjuvant Option : Option : hormonothérapie hormonothérapie par par tamoxifène tamoxifène en encas casde deRO+ RO+ Standard Standard:: pas pasd'attitude d'attitude standard standard Options Options :: ••chimiothérapie chimiothérapie ••pas pasde de traitement traitementadjuvant adjuvant Surveillance Surveillancestandard standard arbre 23 arbre 23 Surveillance Surveillancestandard standard arbre 23 arbre 23 Page 22 Cancers du sein non métastatiques Arbres de décision : arbre 22 TUMEUR OPERABLE D'EMBLEE : TRAITEMENT MEDICAL ADJUVANT (N+, Femme ménopausée ou > 50 ans) NN++ Femme Femmeménopausée ménopauséeou ou>>50 50ans ans oui (ou RO inconnu) RO+ RO+?? Copyright non Standard Standard:: hormonothérapie hormonothérapiepar partamoxifène tamoxifène Option : Option : tamoxifène tamoxifène++chimiothérapie chimiothérapie Standard Standard:: pas pasd'attitude d'attitude standard standard Options Options :: •• chimiothérapie chimiothérapie •• pas pasde detraitement traitement médical médical adjuvant adjuvant Surveillance Surveillancestandard standard arbre 23 arbre 23 Surveillance Surveillancestandard standard arbre 23 arbre 23 FNCLCC - Tous droits réservés Page 23 Cancers du sein non métastatiques Arbres de décision : arbre 23 SURVEILLANCE Surveillance Surveillance standard standard Evaluation Evaluationdu dutraitement traitement Standard Standard:: évaluation évaluation fonctionnelle fonctionnelle Standard Standard:: évaluation évaluation esthétique esthétique Surveillance Surveillancelocorégionale locorégionale Standard Standard:: surveillance surveillance du du sein sein conservé conservé Standard Standard:: surveillance surveillance de de la la paroi paroi thoracique thoracique et et des des aires aires ganglionnaires ganglionnaires Standard Standard:: réinsertion réinsertion fonctionnelle fonctionnelle locorégionale locorégionale Copyright FNCLCC - Tous droits réservés Surveillance Surveillance générale générale Réinsertion Réinsertion Standard Standard:: surveillance surveillance du du sein sein controlatéral controlatéral Standard Standard:: réinsertion réinsertion générale généralephysique physique Standard Standard:: réinsertion réinsertiongénérale générale psychosociale psychosociale et et professionnelle professionnelle 1. Les Standards, Options et Recommandations 1.1. Le projet SOR L’opération "Standards, Options et Recommandations" (SOR) en cancérologie a été initié par la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) en 1993. Il s’agit d’un travail coopératif national des Centres régionaux de lutte contre le cancer (CRLCC) avec la participation active d’experts des secteurs public et privé et de sociétés savantes. L’objectif de l’opération SOR est d’améliorer la qualité et l’efficience des soins aux patients atteints d’adénocarcinome en fournissant aux praticiens une aide à la décision facilement utilisable. Le projet comprend la définition de recommandations pour la pratique clinique en cancérologie, leur diffusion vers les cliniciens et l’évaluation de leur impact sur la pratique clinique. La méthodologie d’élaboration des SOR repose sur une revue et une analyse critique des données scientifiques disponibles par un groupe de travail pluridisciplinaire. Cette méthode dite « mixte » combine le niveau de preuve scientifique et l’accord d’experts. La validation des recommandations est assurée par des experts indépendants, extérieurs au groupe de travail. Les SOR ne se substituent pas au jugement clinique des médecins. Les SOR sont publiés sous forme de monographie, d’articles de revue et, sur support électronique, sous forme de cédérom et sur Internet (http://www.fnclcc.fr/sor.htm). Le projet SOR bénéficie d’un soutien financier des CRLCC, de la Ligue nationale contre le cancer et du ministère de l’Emploi et de la Solidarité. Le partenariat avec l’industrie pharmaceutique ne concerne que la diffusion sans aucune implication scientifique et financière dans la phase d’élaboration. 1.2. Propriété intellectuelle Les SOR sont une œuvre collective créée par la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC), et protégée par les dispositions du Code de la propriété intellectuelle. La FNCLCC est par conséquent titulaire du droit d'auteur sur cette œuvre, et est donc notamment investie des droits patrimoniaux sur les SOR. La FNCLCC peut seule décider de l'existence et des modalités de reproduction, publication, traduction ou diffusion des SOR. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 28 1.3. Définition des Standards, Options et Recommandations La définition des Standards, Options et Recommandations, accompagnés du niveau de preuve, repose sur les meilleures preuves scientifiques disponibles au moment de leur rédaction (best available evidence), pouvant être selon le sujet des méta-analyses, essais randomisés ou études non randomisées. Lorsque les preuves scientifiques font défaut pour un point particulier, le jugement est basé sur l'expérience professionnelle et le consensus du groupe d'experts ("accord d'experts"). La définition des Standards, Options et Recommandations Standards Interventions pour lesquelles les résultats sont connus et qui sont considérées comme bénéfiques, inappropriées ou nuisibles, à l’unanimité. Options Interventions pour lesquelles les résultats sont connus, et qui sont considérées comme bénéfiques, inappropriées ou nuisibles, par la majorité. Les options sont toujours accompagnées de recommandations. Recommandations Elles ont pour but, lorsqu’il existe plusieurs options, de hiérarchiser ces options en fonction du niveau de preuve. Les recommandations permettent également aux experts d’exprimer des jugements et des choix concernant notamment des situations d’exception et indications spécifiques ainsi que l’inclusion des patients dans des essais thérapeutiques. 1.4. Définition des niveaux de preuve Le niveau de preuve est fonction du type et de la qualité des études disponibles ainsi que de la cohérence ou non de leurs résultats ; il est explicitement spécifié pour chacune des méthodes/interventions considérées en utilisant la classification suivante : La définition des niveaux de preuve Niveau A Il existe une (des) méta-analyse(s) « de bonne qualité » ou plusieurs essais randomisés « de bonne qualité » dont les résultats sont cohérents. Niveau B Il existe des preuves « de qualité correcte » : essais randomisés (B1) ou études prospectives ou rétrospectives (B2). Les résultats de ces études sont cohérents dans l'ensemble. Niveau C Les études disponibles sont critiquables d’un point de vue méthodologique ou leurs résultats ne sont pas cohérents dans l'ensemble. Niveau D Il n'existe pas de données ou seulement des séries de cas. Accord d’experts Il n'existe pas de données pour la méthode concernée mais l’ensemble des experts est unanime. NB : pour plus de détails, (cf. Méthodologie de développement des SOR) [FERVERS1995]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 29 2. Méthodologie d’élaboration du SOR « cancers du sein non métastatiques » Un groupe multidisciplinaire d'experts mis en place par la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) a revu les données scientifiques disponibles sur la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique. Après sélection et analyse critique des articles, ce groupe a proposé des " Standards " et des " Options " pour l’utilisation de cette thérapeutique. Des " Recommandations ", fondées sur des preuves scientifiques ou sur un consensus des experts, ont également été élaborées. Les Standards, Options et Recommandations (SOR) " Cancers du sein non métastatiques " ont été publiés en 1996 [MAURIAC1996] et l’objectif a été ici d’actualiser ce document.. Ce document a été ensuite revu par des experts indépendants. Une nouvelle mise à jour est prévue en fonction de nouvelles données scientifiques ou de nouveaux accords d’experts. 2.1. Sources des données Une veille bibliographique globale pour l’ensemble des chapitres a été mise en place en 1996. Pour certaines questions, cette recherche a été complétée par une recherche spécifique parfois élargie à d’autres bases de données telles que Embase®, Cancerlit® et Cochrane Library® (voir détail en tête de chapitre). Les équations de recherche sont présentées en annexe 1 à 4. Les résultats de ces différentes recherches ont été complétées par des références personnelles du groupe de travail. En complément, l’ANAES a actualisé en octobre 2000 la recherche bibliographique par interrogation des banques de données Medline®, HealthSTAR®, Embase®. Cette recherche a été limitée aux publications de langue anglaise ou française sur la période 1999-2000. • La stratégie de recherche a porté sur : ♦ Les recommandations pour la pratique clinique, les conférences de consensus, les articles d’analyse de décision médicale, les revues de littérature et méta-analyses : Les mots-clés initiaux : Breast neoplasms OU Breast cancer OU Breast tumor OU Breast carcinoma ont été associés à : Guideline(s) OU Practice guideline(s) OU Health planning guidelines OU Consensus development conferences OU Consensus development conferences, NIH OU Medical decision making OU Decision support techniques OU Decision trees OU Decision analysis (dans le titre) OU Metaanalysis OU Review literature. 626 références ont été obtenues toutes bases confondues. ♦ Les essais cliniques contrôlés randomisés : Les mots-clés initiaux ont été associés aux mots-clés suivants: Therapy OU Drug therapy OU Radiotherapy OU Rehabilitation OU Surgery et à : Randomized controlled trial (en descripteur ou en type de publication) OU Controlled clinical trial(s) (en descripteur ou en type de publication) OU Double-blind method OU Double blind procedure OU Random allocation OU Randomization OU Random* (en texte libre) 364 références ont été obtenues toutes bases confondues. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 30 2.2. Analyse et sélection de la littérature Une première analyse des résultats des recherches bibliographiques a été effectuée par deux évaluateurs (clinicien et méthodologiste) sur le titre, la source et l’abstract de la référence. Cette première sélection bibliographique a été validée par le coordonnateur. Les thèmes principaux émergents de cette recherche concernaient l’étude des nouveaux traitements, l’actualisation des essais, la durée des traitements, les indications et la toxicité des traitements (avec en particulier l’actualisation d’une méta-analyse en 1995 et en 1998). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 31 3. Introduction Le nombre de personnes concernées par le cancer du sein est très important (35 000 nouveaux cas par an en France) et les champs d'investigation offerts à la recherche médicale sont multiples : connaissance des lésions bénignes et des formes de passage avec le cancer du sein, évolution biologique de la cellule normale et de la cellule tumorale, prévention, dépistage, diagnostic, procédures thérapeutiques, réinsertion, maintien de la qualité de vie. Le propos développé ici s'attachera à l'étude de la prise en charge diagnostique et thérapeutique du cancer du sein et laissera volontairement de côté tous les aspects de dépistage et de prévention. Il s’agit d’une mise à jour de la version de 1996 qui ne reprend pas les chapitres des cas particuliers ainsi que les carcinomes in situ ; ceux-ci feront l’objet d’un document spécifique. Les cancers du sein avec prédisposition génétique (BRCAX) ne seront pas traités de façon spécifique. 3.1. Épidémiologie du cancer du sein Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent de la femme occidentale. En France, en 1995, le nombre de nouveaux cas féminins de cancer du sein a été estimé à 33 867 [CHAPLAIN1999]. Le cancer du sein pose un problème majeur de santé publique et l'incidence de cette maladie augmente de façon significative depuis les deux dernières décennies aux Etats-Unis. En France, l'augmentation de cette incidence paraît moins nette [SANCHOGARNIER1990]. De façon globale, elle était de 2 % par an ; la tendance actuelle est une stabilisation de cette incidence. L'incidence par tranche d'âge augmente progressivement (cf. tableau 1) à partir de 35 ans jusqu'à un maximum à 70 ans [BENHAMOU1990]. Par ailleurs, le cancer du sein peut survenir chez l’homme ; il représente moins de 1 % des cancers du sein. Tableau 1. Incidence et mortalité des cancers du sein par tranche d'âge [DEVATHAIRE1996] Tranche d’âge (ans) Incidence (/100 000) Mortalité (/100 000) 0-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75 + Taux brut tous âges 4,7 63,3 119,7 187,3 177,3 182,8 211,3 220,0 232,1 220,4 89,2 0,7 10,0 20,2 32,9 50,2 61,9 74,3 90,8 93,1 154,9 33,9 Le cancer du sein constitue, par ailleurs, la cause de décès par cancer la plus fréquente chez la femme [REZVANI1996]; on trouve en effet un taux brut de 33,7 pour 100 000 femmes, ce qui représente 18,2 % de la mortalité par cancer [BENHAMOU1990]. Ce taux de mortalité augmente avec l'âge (cf. tableau 1) et depuis les dernières décennies (de 50 à 54 ans : 31,8/100 000 décès en 1950, 45,7/100 000 décès en 1960, 57/100 000 décès en 1970, 59,9/100 000 décès en 1980) [HILL1989]. Pour 100 décès par cancer et par tranche d'âge, le cancer du sein occupe la première place de 35 à 55 ans. La mortalité par cancer du sein s'est élevée de 10 % entre 1968 et les années 1990 et cette augmentation est d'autant plus importante que les femmes sont plus âgées. En revanche, chez les femmes les plus jeunes, l'augmentation est très faible (4 % en 20 ans chez les femmes de 45 à 59 ans) [REZVANI1990]. Cependant, la mortalité par cancer du sein, si elle augmente depuis les 30 dernières années, se ralentit nettement depuis la dernière décennie [BOUVIERCOLLE1995]. L’amélioration de la survie notée aux USA et en Europe est liée probablement à plusieurs facteurs (stade précoce au Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 32 diagnostic grâce au dépistage de masse, meilleure prise en charge multidisciplinaire,etc.) [LEVI2000] [PETO2000]. 3.2. Objectifs généraux Les objectifs généraux de la prise en charge des cancers du sein comportent quatre points : le contrôle locorégional afin d’éviter la rechute au niveau du siège tumoral initial ou au niveau de la glande mammaire adjacente, ainsi qu'au niveau régional, la lymphophilie des cancers du sein favorisant une extension ganglionnaire dans les territoires de drainage axillaire, mammaire interne et sus-claviculaire [HARRIS1991] ; le contrôle de la maladie générale qui a pour but d'éviter les rechutes métastatiques ; le contrôle des résultats fonctionnels et esthétiques est d'autant plus important que les traitements peuvent être conservateurs et s'adressent souvent à des femmes dont l'espérance de vie est longue, malgré leur cancer (la survie globale des femmes ayant eu une tumeur non métastatique étant de 50 % à 10 ans) [FNCLCC1991] ; le contrôle des effets secondaires des différents traitements proposés (chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie, hormonothérapie) qui doit être assuré pour permettre une réinsertion de qualité des femmes traitées. Pour assumer les objectifs généraux, la reconnaissance des facteurs pronostiques de récidives locorégionales et métastatiques doit être effectuée en deux temps, lors du bilan préthérapeutique et lors d'une réévaluation secondaire par des moyens biologiques, accessibles seulement sur le matériel tumoral. La prise en charge thérapeutique d'une femme ayant un cancer du sein peut se présenter de façon schématique selon plusieurs situations : tumeur non palpable, tumeur palpable, □ opérable d’emblée : l’opérabilité doit être définie sur les bases d’une possibilité technique d’exérèse chirurgicale a priori satisfaisante sur le plan carcinologique ; □ non opérable d’emblée : contre-indication liée à l’évolutivité tumorale (cancer inflammatoire) contre-indication liée à l’extension tumorale (cancer localement évolué T4a, T4b, Tx, N2, N3). contre-indication liée au terrain Il faut envisager successivement le bilan diagnostique et le bilan d'extension, le traitement locorégional et adjuvant, ainsi que la surveillance, pour chacune de ces situations. Les modalités thérapeutiques sont multiples et sont souvent associées, tant pour le traitement locorégional que pour le traitement médical adjuvant : chirurgie ± radiothérapie ± chimiothérapie ± hormonothérapie. Si les immunothérapies non spécifiques (BCG, lévamisole) sont abandonnées du fait de leur inefficacité, les immunothérapies modernes sont en cours d'évaluation au stade métastatique [BREITMEYER1992]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 33 4. Bilan diagnostique et d’extension. 4.1. Objectifs généraux La première étape conduit au diagnostic de cancer du sein. La deuxième étape permet de recueillir les informations nécessaires à l'élaboration du plan thérapeutique. Celle-ci est basée sur l'évaluation de l'extension locorégionale et de l'extension à distance, que la tumeur soit non palpable ou palpable. L’examen clinique et la mammographie permettent d'apprécier l'extension de la tumeur à l'intérieur du sein, aux structures adjacentes et le caractère éventuellement multifocal de la tumeur. Cependant, l'extension ganglionnaire est parfois difficile à apprécier [FISHER1985] [FISHER1985A] [DURAND1986]. L'appréciation de l'extension à distance de la tumeur relève tout d'abord de l'examen clinique et de l'anamnèse puis ensuite de la prescription d'examens complémentaires qui ne seront jamais systématiques mais dépendent de l'étape précédente, car le risque de métastases augmente bien sûr avec la taille de la tumeur. Ce n'est qu'au terme de l'examen histologique, obtenu par biopsie ou par analyse de la pièce opératoire, que l'on aura recueilli toutes les informations nécessaires à l'établissement du pronostic et des indications thérapeutiques. 4.2. Méthodes d’évaluation des techniques diagnostiques L’efficacité d’un test se mesure à : sa sensibilité, qui est la proportion de tests positifs parmi les malades ; elle mesure l’aptitude d’un test à repérer les malades ; sa spécificité, qui est la proportion de tests négatifs parmi les non-malades ; elle mesure l’aptitude d’un test à repérer les non-malades ; sa valeur prédictive positive (VPP), qui indique le pourcentage de malades parmi les personnes dont le test est positif (proportion de vrais positifs). Elle tient compte de la prévalence de la maladie dans la population. Plus la valeur prédictive positive est faible, plus il y aura d’examens de diagnostic inutiles par rapport au nombre de cancers diagnostiqués [RENAUD1994] ; sa valeur prédictive négative (VPN), qui indique le pourcentage de non-malades parmi les personnes dont le test est négatif (proportion de vrais négatifs). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 34 Présence du signe ou de la maladie + - VP FP VP + valeur prédictive positive = VP + FP Résultats du test VN - FN VN valeur prédictive négative = FN + VN VP VN Sensibilité = Spécificité = VP + FN FP + VN VP : vrai positif VN : vrai négatif FP : faux positif FN : faux négatif VP + VN Efficacité = VP + FP + FN + VN 4.3. Evaluation de l’extension locorégionale 4.3.1. Anamnèse L'étape clinique du bilan d'extension locorégionale comprend une enquête anamnestique. Elle évalue l'évolution dans le temps des symptômes fonctionnels mammaires, l'évolution clinique objective et mammographique lorsque ces examens sont réalisés de façon régulière. Ces évaluations permettent de mesurer la croissance de la tumeur et par là, d'avoir une idée plus ou moins précise de son génie évolutif [DURAND1986]. 4.3.2. Examen clinique L'examen clinique doit prendre en compte huit éléments [MORROW1996]. 4.3.2.1. La taille de la tumeur Elle est évaluée, la patiente étant en décubitus dorsal, bras homolatéral relevé. Elle est mesurée à l'aide d'un double décimètre ou d'un pied à coulisse et permet de recueillir la taille de la tumeur et d'avoir le premier élément de classification dans le système TNM. Cette taille est particulièrement difficile à établir dans les tumeurs rétro-aréolaires ou dans les tumeurs accompagnées d'œdème. La mesure sera faite sur les deux grands axes perpendiculaires de la tumeur. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 35 4.3.2.2. La mobilité de la tumeur Elle s'apprécie par rapport aux plans superficiels cutanés et profonds. La manœuvre de Tillaux (abduction contrariée du bras) permet de reconnaître les tumeurs adhérant au muscle pectoral. L'infiltration du revêtement cutané est à la fois une indication fournie par l'inspection et la palpation. 4.3.2.3. La topographie de la tumeur Elle est schématisée par son siège, à l'intérieur des cinq régions les plus souvent envahies : quatre quadrants (supéro-externe, supéro-interne, inféro-externe, inféro-interne) et région centrale, auxquelles s'ajoutent les régions périphériques du sein (prolongement axillaire, région parasternale, sillon sous-mammaire). Le repérage de la tumeur primitive doit se faire sur un schéma avant tout geste thérapeutique, chirurgical, radiothérapique ou médical. 4.3.2.4. L'examen du revêtement cutané Il est un temps capital pour l'établissement d'une suspicion de malignité d'une tumeur, mais il l’est également pour la recherche de critères de non-opérabilité. Ceux-ci sont un érythème cutané en regard de la tumeur occupant au moins le tiers du revêtement cutané, un œdème en regard de la tumeur (il se manifeste par la sensation d'épaississement cutané). Au niveau de la peau, on peut mettre également en évidence des nodules de perméation, une infiltration cutanée, une ulcération, un bourgeonnement. La simple dépression cutanée en regard de la tumeur, sans infiltration, n'apporte pas d'élément pronostique et ne fera pas classer la lésion T4. 4.3.2.5. L’examen du mamelon et de l’aréole Il doit être systématique. Doivent être recherchés, par comparaison avec le côté opposé, un œdème aréolaire, une déformation ou une rétraction mamelonnaire, une fixation du mamelon à la tumeur sous-jacente éventuelle, une galactorragie spontanée ou provoquée, une ulcération ou une lésion eczématiforme du mamelon. 4.3.2.6. La croissance évolutive clinique La notion de PEV (« poussée évolutive ») a été proposée initialement par l’Institut Gustave Roussy [SARRAZIN1977] [SARRAZIN1978]. Cette notion n’est pas reconnue par les auteurs anglo-saxons et n’est pas intégrée dans la classification TNM. La PEV 1 est caractérisée par le doublement du volume tumoral en moins de six mois, sans autre signe clinique. Cette notion subjective découle le plus souvent de l’interrogatoire. Cette croissance tumorale rapide peut être objectivée sur des mammographies ou des examens cliniques comparatifs si la patiente a différé le traitement de son cancer [SARRAZIN1977] [SARRAZIN1978] [MIGNOT1984] [CHEVALLIER1986] [CHEVALLIER1994]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 36 Les PEV 2 et 3 correspondent aux cancers du sein inflammatoires (T4d) : PEV 2 : inflammation d’au moins un tiers du sein, PEV 3 : inflammation diffuse à l’ensemble de la glande réalisant l’aspect classique de la « mastite carcinomateuse » [SARRAZIN1977] [SARRAZIN1978] [MIGNOT1984] [CHEVALLIER1986] [CHEVALLIER1994]. 4.3.2.7. Les signes inflammatoires : rougeur, douleur, chaleur Le cancer du sein inflammatoire est défini essentiellement par l’association des signes cliniques suivants : érythème cutané, œdème cutané ou peau d’orange, augmentation de la chaleur locale, douleur [HAAGENSEN1971] [MIGNOT1984] [CHEVALLIER1994]. La rougeur peut s’accompagner d’une dilatation des trajets veineux superficiels. La tumeur, difficilement palpée dans un sein œdematié et douloureux, paraît toujours plus volumineuse qu’elle ne l’est radiologiquement [BERTRAND1995]. La patiente est apyrétique et il n’existe pas d’hyperleucocytose [HAAGENSEN1971]. Cette inflammation est d’apparition et de progression rapides. Elle peut apparaître d’emblée ou survenir sur une tumeur négligée [CHEVALLIER1994]. 4.3.2.8. La palpation des aires ganglionnaires satellites Elle permet de recueillir l'existence de ganglions rénitents, voire symétriques, ou d'adénopathies dures, asymétriques et suspectes, d'en noter le nombre, la dureté, la mobilité des uns par rapport aux autres, ou par rapport aux parois du creux axillaire pour recueillir les éléments descriptifs du système TNM. Selon la classification TNM de l’UICC [UNIONINTERNATIO1998], les adénopathies régionales sont : axillaires (homolatérales) et interpectorales (ganglions de Rotter), mammaires internes (homolatérales) : ganglions situés dans les espaces intercostaux, le long du bord du sternum. Toute autre extension lymphatique, comprenant les ganglions sus-claviculaires, cervicaux ou mammaires internes controlatéraux, est codée comme métastase à distance (M1) [UNIONINTERNATIO1998]. 4.3.2.9. La classification clinique La classification clinique ou mammographique TNM [UNIONINTERNATIO1998], est le standard (cf. tableau 2). de l’UICC, 4e édition 1998 Règles de classification Cette classification s’applique uniquement aux carcinomes. Une confirmation histologique est indispensable. Le siège précis du point de départ de la tumeur pourra être précisé mais ne sera pas retenu pour la classification. En cas de tumeurs multiples dans le même sein, c’est la tumeur ayant la classification T la plus élevée qui sera retenue. Les cancers bilatéraux simultanés seront codifiés séparément pour permettre une codification par types histologiques. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 37 Tableau 2. Classification clinique TNM T : tumeur primitive TX T0 Tis : : : détermination de la tumeur primitive impossible pas de signe de tumeur primitive carcinome in situ : CCIS ou carcinome lobulaire in situ ou maladie de Paget du mamelon sans tumeur décelable Note : une maladie de Paget avec tumeur décelable est à classer en fonction de la taille de la tumeur. T1 : tumeur ≤ 2 cm dans sa plus grande dimension T1mic Microinvasion < 0,1 cm dans sa plus grande dimension Note : La Microinvasion est une extension des cellules cancéreuses, au-delà de la membrane basale sans dépasser 0,1 cm. Quand plusieurs sites de microinvasion existent, le plus important est pris en compte pour classer la microinvasion (ne pas prendre en compte la somme des sites). La présence de multiples sites de micro-invasion doit être notée. T2 T3 T4 : : : Note : T1a : 0,1 cm ≤ T ≤ 0,5 cm dans sa plus grande dimension T1b : 0,5 cm < T ≤ 1 cm dans sa plus grande dimension T1c : 1 cm < T ≤ 2 cm dans sa plus grande dimension tumeur 2 cm <T ≤ 5 cm dans sa plus grande dimension tumeur > 5 cm dans sa plus grande dimension tumeur de toute taille avec extension directe à la paroi thoracique et/ou à la peau la paroi thoracique comprend les côtes, les muscles intercostaux et grand dentelé, mais ne comprend pas le muscle pectoral. T4a : T4b : T4c : T4d : Note extension à la paroi thoracique œdème (y compris la « peau d’orange »), ou ulcération du sein, ou nodules de perméation cutanés limités au même sein. à la fois 4a et 4b carcinome inflammatoire : le carcinome inflammatoire du sein est caractérisé par une induration cutanée diffuse, d’aspect charnu, à bords érysipéloïdes, habituellement sans tumeur palpable sous-jacente. Si la biopsie de la peau est négative et s’il n’y a pas de cancer primitif localisé, mesurable, un carcinome inflammatoire clinique (T4d) est classé pTX sur le plan histopathologique. Pour la classification pT, la taille de la tumeur est fondée sur la composante invasive. S’il y a un important contingent d’in situ (de 4 centimètres par exemple) et une petite composante invasive (de 0,5 centimètre par exemple), la tumeur sera codée pT1a. Une dépression cutanée, la rétraction du mamelon ou toute autre modification des téguments, à l’exception de celles retenues pour la catégorie T4, peuvent exister avec T1, T2 ou T3 sans influer sur le classement. N : adénopathies régionales NX N0 N1 N2 N3 : : : : : appréciation impossible de l’atteinte ganglionnaire (du fait, par exemple, d’une exérèse antérieure) absence de signe d’envahissement ganglionnaire régional ganglions axillaires homolatéraux mobiles ganglions axillaires homolatéraux fixés entre eux ou à d’autres structures ganglions mammaires internes homolatéraux M MX M0 M1 : : : : métastases à distance détermination impossible de l’extension métastatique absence de métastases à distance présence de métastases à distance (comprenant des métastases ganglionnaires sus-claviculaires) La catégorie M1 peut être subdivisée selon les rubriques suivantes : • pulmonaire PUL, • osseuse OSS, • hépatique HEP, • cérébrale BRA, • lymphatique (ganglions) LYM, • médullaire MAR, • pleurale PLE, • péritonéale PER, • cutanée SKI, • autres OTH. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 38 La classification TNM peut donner lieu à des groupements par stade notamment utilisés aux USA [AMERICANJOINTCO1989]. Groupements par stade Stade 0 Tis N0 M0 Stade I T1 N0 M0 Stade IIA T0 T1 N1 N1 M0 M0 Stade IIB T2 T2 T3 N0 N1 N0 M0 M0 M0 Stade IIIA T0 T1 T2 T3 N2 N2 N2 N1 ;N2 M0 M0 M0 M0 Stade IIIB T4 Tous T tous N N3 M0 M0 Stade IV tous T tous N M1 Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 39 Au total Diagnostic d’une lésion mammaire Standards La valeur diagnostique de l'examen clinique isolé, avant toute investigation paraclinique, est d'autant plus grande que la lésion est localement et régionalement étendue. Les critères de nonopérabilité sont présents dans les tumeurs dont le pronostic à court terme est le plus péjoratif. Ces éléments ont été décrits initialement par Haagensen en 1971 [HAAGENSEN1971] : l’existence de signes inflammatoires, la fixation de la tumeur et/ou des adénopathies aux plans profonds, un œdème mammaire ou un œdème du membre supérieur, sont des signes qui témoignent d'un risque de récidive locorégionale et métastatique majeur. Ces critères de non-opérabilité ne sont donc pas toujours des critères techniques rendant impossible l'exérèse chirurgicale, mais des critères évolutifs qui rendent le geste thérapeutique local provisoirement secondaire devant la gravité du pronostic général. Une fois ces éléments cliniques retenus, l'imagerie médicale est un moyen de préciser les données recueillies par le simple examen clinique. Dans certains cas, l'examen clinique est strictement normal. Dans une situation de tumeur non palpable, ce sont les anomalies présentes sur l'imagerie (cf. § L’imagerie : les méthodes et les résultats) qui amèneront le diagnostic. Au total, le recueil de ces données aboutit à la classification de la tumeur dans le système TNM clinique. Les conditions requises pour la détermination des catégories T, N et M sont les suivantes [UNIONINTERNATIO1998] : - catégories T catégories N catégories M : : : examen clinique et imagerie (notamment mammographie), examen clinique, examen clinique et imagerie. 4.3.3. L'imagerie : les méthodes et les résultats 4.3.3.1. Source des données Une recherche bibliographique a été conduite dans Medline® depuis 1996. Les équations de recherche sont présentées en annexe 1. L'imagerie diagnostique n'a d'intérêt que précédée d'un examen clinique et anamnestique complet, dont dépendent les indications des différents examens complémentaires [KOPANS1996]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 40 Un examen ne sera pratiqué que s'il est susceptible d'être utile, c'est-à-dire si ses conclusions peuvent modifier la stratégie thérapeutique ou aider à l'appréciation de l'efficacité du traitement. Seuls les examens évalués, dont la sensibilité, la spécificité et les valeurs prédictives positive et négative dans les conditions d'utilisation sont connues, peuvent être prescrits. Les examens non évalués peuvent être utilisés en comparaison avec les examens de référence dans le cadre de protocoles de recherche soumis à évaluation. L'imagerie a ses échecs, et un bilan d'imagerie qui ne donne pas de signe de malignité ne permet pas d'innocenter avec certitude une clinique suspecte. L'imagerie n'est pas l'histologie, la preuve définitive de la malignité ne peut être acquise que par l'examen anatomopathologique. Le diagnostic étant acquis, le bilan locorégional préthérapeutique des cancers du sein repose essentiellement sur les données de la clinique et de l'anamnèse. On dispose toujours d'une mammographie bilatérale faite au moment du diagnostic. Elle est utile au bilan préthérapeutique et presque toujours suffisante. Le réexamen a posteriori des mammographies précédentes, s'il en existe, peut donner une idée précise de l'allure évolutive de la lésion [SPRATT1993]. 4.3.3.2. Technique et contrôle de qualité Actuellement, la mammographie analogique sur films argentiques constitue la modalité technique de référence pour la réalisation technique des examens notamment dans le cadre des dépistages de masse organisés. Récemment, la mammographie numérique a connu des évolutions techniques qui lui permettent de se rapprocher de la mammographie analogique sur films argentiques. Cependant, bien qu’elle ait obtenu l’autorisation de mise sur le marché de la Food and Drug Administration aux U.S.A., cette modalité n’est pas encore complètement évaluée. L’efficacité de l’examen mammographique est directement corrélée à la qualité de l’image obtenue. Les premières recommandations, établies par le Groupe Interdisciplinaires de Mammographie (G.I.M.) [BOUHNIK1994], sont actuellement remplacées, en Europe, par des recommandations concernant les campagnes de dépistage du cancer du sein [ZOETELIEF1996] [COMMISSIONOFEUR1996] et en France par les recommandations de la Direction Générale de la Santé [DIRECTIONGÉNÉRA1998] (cf. tableau 3). Les différents éléments qui concourent à la création de l’image radiologique ainsi qu’à son interprétation devraient être soumis à un contrôle de qualité régulier pour d’une part apprécier leur conformité et d’autre part prévenir une dégradation de la qualité de la chaîne radiologique. Ces différents éléments sont le récepteur, la chaîne de développement, la machine à développer. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 41 Tableau 3. Comparaison des recommandations européennes et américaines concernant la réalisation des examens mammographiques Critères Médecin Certification Expérience Formation continue Manipulateurs Certification Expérience Formation Formation continue American College of Radiology Recommandations Européennes Board de Radiologie Américain Interprétation de 480 examens mammographiques par an 40 heures d’accréditation 15 heures tous les 3 ans Diplôme National de Radiologie Non spécifiée Diplôme Américain ou licence spécifique pour un État Non spécifiée Formation spéciale à la mammographie Non spécifiée Diplôme National Quotidien Quotidien Hebdomadaire Semestriel Non spécifié Annuel Mensuel Annuel Annuel Annuel Hebdomadaire Quotidien Quotidien Non specifié Annuel Initialement Semestriel Hebdomadaire Annuel Annuel Semestriel Annuel Contrôle de Qualité Sensitométrie Densitométrie Contrôle écrans Contact écran-film Grille anti-diffusante Cellules Test sur fantôme et qualité de l’image Faisceau lumineux Faisceau de rayons X (CDA) Contrôle kilovoltage Négatoscope Non spécifiée Non spécifiée Non spécifiée Non spécifiée 4.3.3.2.1. Le récepteur et la chaîne de développement Les différents éléments du récepteur (cassette, écran, film) doivent être identifiés. Le film par le type, le numéro d’émulsion et la date de fabrication ; l’écran par son type et son numéro ; la cassette par sa marque, sa date de mise en service et par un numéro inscrit par l’utilisateur de manière indélébile. Le contrôle visuel de la cassette permet de vérifier le système de fermeture, le fonctionnement de la fenêtre d’identification et l’état de l’écran (rayures, poussières). La périodicité du contrôle est hebdomadaire. Le contact écran-film vérifie que celui-ci est bien réalisé sur l’ensemble de la surface, c’est à dire que le système de pression de la cassette est bien efficace. Le contrôle est effectué en plaçant sur la cassette un treillis métallique de dimension de 0,2 à 0,3 mm de côté. Les défauts de coaptation représentant des zones dont la surface est de 1 à 2 cm2 doivent faire l’objet d’une action correctrice. La périodicité du contrôle est semestrielle. 4.3.3.2.2. L’appareil de mammographie Il doit s’agir d’un appareil dédié adapté à l’examen selon les différentes incidences habituelles (face, profil, oblique) du sein. Les mouvements de l’appareil de commandes et blocages doivent se faire librement tout en vérifiant dans le même temps la compression et le maintien de la cassette au cours de la rotation du bras. La périodicité du contrôle est mensuelle. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 42 Il comprend un tube dont l’anode est en molybdène ayant un spectre d’émission Rayons X de bas kilovoltages (26 - 30 kV) adaptés à l’examen des tissus mammaires. Il faut vérifier la concordance entre les valeurs de tension affichées et celles réelles appliquées aux bornes du tube. La méthode la plus commune est d’utiliser un Kvmètre. Les seuils de tolérance sont entre 26 et 30 kV, de +/- 1kV. La périodicité du contrôle est semestrielle. Le foyer doit avoir une taille inférieure ou égale à 0,4 mm. Plusieurs méthodes existent pour déterminer la taille du foyer, la plus simple est la mire en étoile. La taille équivalente du foyer est évaluée avec une mire en étoile de 0,5° et le facteur de grandissement doit être au moins de 2. La périodicité de ce contrôle est annuelle. La qualité du faisceau de Rayons X est vérifiée par la mesure de la couche de demi-atténuation (CDA). Le matériel utilisé est de l’aluminium dont la pureté doit être supérieure à 99,5% et l’épaisseur mesurée avec une précision de 1%. la valeur de la CDA mesurée en millimètres d’aluminium, devrait être comprise entre les valeurs suivantes kV/100 et kV/100 + 0,1mm. La périodicité de ce contrôle est annuelle. La grille anti-diffusante est vérifiée en effectuant un cliché grille arrêtée. Il permet de visualiser l’ensemble des lames de la grille et donc son état. La périodicité du contrôle est semestrielle. La projection du faisceau lumineux doit correspondre au faisceau de rayons X limité par les collimateurs. La périodicité est annuelle ou après chaque changement de lampe. L’exposeur automatique (ou cellule) fournit des clichés de densité optique optimale et constante quelles que soient l’épaisseur et la composition tissulaire du sein. Le contrôle est réalisé en effectuant des expositions en faisant varier soit la tension à épaisseur constante, soit l’épaisseur à tension constante. Le réglage de la cellule ne doit pas se modifier au cours de ces tests. La périodicité du contrôle est trimestrielle. 4.3.3.2.3. La machine à développer Les caractéristiques de la machine à développer sont la température d’utilisation du révélateur, le temps de développement et les taux de régénération (révélateur et fixateur). Le développement doit être adapté au film utilisé. Une inspection visuelle de la machine vérifie le système d’entraînement, la propreté des racks et rouleaux essoreurs ainsi que les niveaux des bains. Les films vierges ou pré-exposés développés sont contrôlés afin de tester l’uniformité de pression des rouleaux et l’absence d’artefact. La périodicité de ce contrôle devrait être hebdomadaire. Le contrôle sensitométrique permet de vérifier que le développement reste identique aux conditions de référence. Ce contrôle se fait en impressionnant un film vierge avec un sensitomètre en mettant l’émulsion face à la source lumineuse. L’exploitation de ce sensitogramme peut se faire en mesurant 3 points caractéristiques : le voile de base, la sensibilité du film et le contraste. Le voile de base est mesuré sur une zone non exposée (plage A). La sensibilité est mesurée sur la plage dont la densité optique a une valeur proche de 1 au dessus du voile de base (plage B). Le contraste est déterminé en recherchant la plage dont la densité optique a une valeur proche de 2 au dessus du voile de base (plage C). Le voile de base doit être compris entre 0,15 et 0,20. La variation maximale de la sensibilité ne doit pas excéder une variation maximale de la densité optique de la plage B de 0,10 par rapport aux conditions de référence. Le facteur de contraste ne doit pas varier de + ou - 0,10 par rapport aux conditions de référence. La périodicité du contrôle est quotidienne. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 43 4.3.3.2.4. La qualité de l’image La résolution spatiale mesurée avec une mire de résolution allant jusqu’à 20 paires de lignes par millimètre, placée entre deux plaques de Plexiglas disposée consécutivement parallèlement et perpendiculairement au bord externe du potter, doit être effectuée compresseur et grille en place. La résolution spatiale obtenue doit être de 14 paires de lignes par millimètre. La périodicité du contrôle est hebdomadaire. Le contraste de l’image dépend de différents paramètres dont la tension, le type de film et l’épaisseur du sein. Il est évalué en radiographiant un coin en aluminium de 40 mm d’épaisseur. La densité optique est convertie en valeur d’exposition en fonction de la courbe sensitométrique du film. La pente de la partie rectiligne de la courbe traduit le contraste de l’image. elle ne doit pas varier par rapport à la valeur de référence de plus de 0,1. La périodicité du contrôle est hebdomadaire. L’évaluation globale de la qualité de l’image est faite à l’aide d’un fantôme constitué d’un matériau équivalent au sein contenant des objets dont la visibilité varie en fonction du niveau de résolution spatiale, de contraste et de bruit. La périodicité est hebdomadaire. Pour une lecture optimale, la surface du négatoscope doit être régulièrement nettoyée. Sa luminance, mesurée à l’aide d’un luxmètre, est de 4 à 6 Klux au centre de la plage lumineuse. Il faut masquer les parties du négatoscope qui ne servent pas à la lecture du film à l’aide de caches opaques. Une loupe de grossissement 2 ainsi qu’un éclairage global de 0,1klux sont nécessaires. La périodicité des contrôles est semestrielle et à chaque changement de tube. 4.3.3.3. Tumeurs infracliniques Le diagnostic des cancers de très petite taille n'est possible que grâce aux performances de la mammographie qui permet de détecter des cancers infracliniques chez des femmes asymptomatiques. L'intérêt de cette démarche est essentiellement de détecter des cancers infiltrants infracentimétriques et des cancers in situ.. 4.3.3.3.1. Les indications de la mammographie Le seul examen que l'on puisse proposer à une patiente asymtomatique est la mammographie. Les autres examens d'imagerie peuvent être indiqués en aval de la mammographie et/ou de l'examen clinique. La mammographie peut être prescrite à titre de surveillance d'une mastopathie diffuse, de signes cliniques peu spécifiques (mastodynies, galactorrhée), ou dans le cadre de la recherche d'une lésion primitive ou en raison de facteurs de risque. Souvent, elle est prescrite à titre systématique, soit dans le cadre d'un dépistage sur prescription individuelle, soit dans le contexte d'un dépistage de masse organisé [ANON1998]. A terme les deux modalités devraient fusionner avec l’extension progressive du dépistage de masse organisé à l’ensemble de la population Française grâce à une modification du code de la santé publique dont l’article L. 1411-2 prévoit la prise en charge intégrale des actes de dépistage par l’assurance maladie, sous réserve du respect d’un cahier des charges [SÉRADOUR2000]. La mammographie bilatérale est également utile au bilan locorégional préthérapeutique en recherchant des signes de multifocalité et/ou de bilatéralité [DURAND1986]. L'examen du secteur galactophorique qui contient la lésion doit être particulièrement minutieux, et peut motiver des agrandissements focalisés s'il y a des anomalies. L'existence de calcifications dans ce secteur, surtout Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 44 si elles sont étendues selon une topographie canalaire, fait évoquer un contingent intracanalaire associé [STOMPER1992], ce qui peut faire modifier l’étendue de la résection. Il faut savoir cependant que des extensions sur le mode intracanalaire, même étendues, peuvent ne pas avoir de traduction mammographique [TUBIANA1994]. Une mammographie standard bilatérale comporte deux incidences : cranio-podale (face) et oblique externe. Lorsque une anomalie est découverte, des clichés complémentaires peuvent être effectués : incidence de profil strict pour déterminer sa topographie, incidence localisée, agrandissement localisé en cas de microcalcifications ou de petites anomalies [ANON1998]. 4.3.3.3.2. Analyse sémiologique des anomalies infracliniques Pour qu'une lésion mammaire soit vue, il faut, soit qu'elle ait une densité différentielle (calcifications), soit qu'elle déborde du conjonctif en se projetant sur la graisse (masse opaques rondes ou spiculaires), soit qu'elle déforme le conjonctif (distorsion architecturale focalisée ou étendue, hyperdensité asymétrique focalisée) ; plusieurs images peuvent s'associer. Les possibilités d'analyse dépendent étroitement du contrôle permanent de la qualité technologique et de la formation du radiologiste. Quand la mammographie révèle une image infraclinique, il importe en premier lieu d'en affirmer l'existence en éliminant les images construites et les sommations. Il faut ensuite évaluer, en fonction des caractères de l'image, de la comparaison avec d'éventuels examens de référence et du contexte (âge, facteurs de risque) la probabilité d'existence d'une lésion maligne. Pour cela, en aval de la mammographie, on dispose d'examens complémentaires : incidences complémentaires et agrandissements, échographie qui doit utiliser une sonde dédiée d'au moins 7 MHz, avec une meilleure analyse pour des fréquences de 10 à 13 MHz, Tous ces éléments sémiologiques permettent de classer l’image infra-clinique selon la classification de l’American College of Radiology (ACR) qui conduira à une prise en charge diagnostique adaptée. 4.3.3.3.1.1. Microcalcifications La majorité des microcalcifications sont le reflet d’une anomalie bénigne dystrophie fibro-kystique ou ectasie canalaire sécrétante. Parmi les résultats de différentes séries anciennes où les foyers de microcalcifications ont eu une biopsie chirurgicale, la Valeur prédictive positive (VPP) varie entre 16% et 42%. Cette VPP varie en fonction de l’äge, et de l’aspect radiologique portant sur leur morphologie, leur nombre , leur distribution et leur association à d’autres images. Toutefois, 90% des carcinomes canalaires in situ et 70% des petits cancers infiltrants dont la taille est inférieure à 5 mm dépistés au cours des campagnes, le sont par des microcalcifications. L'examen complémentaire pour les analyser est l'agrandissement géométrique. L'étude morphologique des microcalcifications a fait l'objet de plusieurs classifications dont celle de l'Institut Curie ou classification de Le Gal, qui est la plus utilisée en France. Cette classification comprend cinq types morphologiques ayant une valeur prédictive de malignité croissante (cf. tableau 4) étayée sur une série de corrélations histo-radiologiques [LEGAL1984]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 45 Tableau 4. Description morphologique des microcalcifications Type Description morphologique Malignité 1 annulaires à centre clair, cupuliformes ou polyédriques, rhomboédriques 0% 2 punctiformes régulières 19 % 3 pulvérulentes 39 % 4 punctiformes irrégulières 59 % 5 vermiculaires 95 % Le polymorphisme est plus fréquent dans les types 4 et 5. Lorsque les calcifications sont polymorphes, c'est l'élément le plus péjoratif qui est retenu. La distribution est un critère fondamental bien décrit par Lanyi. Les amas et nappes de calcifications ou les groupements de petits amas dont les contours sont triangulaires ou losangiques à sommet aréolaire, à disposition canalaire, ou disposés en bande ou en ligne à orientation galactophorique sont a priori suspects. A l'inverse, les amas arrondis, ou distribués selon une topographie antiradiale sont plutôt de type lobulaire, bénin [LANYI1985]. Le nombre et le groupement : plus les calcifications sont nombreuses et groupées, plus la présomption de malignité est importante, surtout si elles sont nettement focalisées et que le reste du parenchyme est indemne de calcifications, et a fortiori si elles sont associées à des anomalies architecturales ou à une surdensité. La présomption de malignité est plus importante si le nombre de microcalcifications se sont modifiés par rapport aux contrôles antérieurs. 4.3.3.3.1.2. Masses opaques rondes Les masses opaques rondes sont fréquentes et le plus souvent banales en particulier si elles sont multiples et bilatérales. L'examen complémentaire essentiel pour les caractériser est l'échographie afin d’établir une classification ACR (cf. tableau 5). L’échographie peut montrer un syndrome liquidien typique correspondant à un kyste banal. Dans 20 à 30 % des cas, les images ne sont pas aussi typiques et c'est la ponction guidée par l'échographie ou par la stéréotaxie qui permet de vider le kyste et de faire disparaître l'image. Surtout, elle peut montrer un syndrome tumoral de « type bénin », lacunes non liquidiennes, d'autant plus en faveur de la bénignité qu'elle est ovalaire à grand axe parallèle au plan cutané, et que ses contours sont réguliers et qu'elle est d'échogénicité homogène. La probabilité que de telles images traduisent la malignité est faible (valeur prédictive positive (VPP) < 2 %. L'échographie peut montrer aussi une végétation intrakystique ou un épaississement localisé de la paroi. Enfin, l'échographie peut montrer une image suspecte, lésion nodulaire hétérogène à contours flous, angulaires, interrompant les strates conjonctives, à grand axe perpendiculaire aux plans superficiels. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 46 Tableau 5. Classification des anomalies mammographiques Niveau A.C.R. équivalent Description morphologique combinant l’ACR et la classification de Le Gal [LEGAL1984] ACR 1 La mammographie est normale ACR 2 ACR 3 ACR 4 ACR 5 La mammographie montre des anomalies bénignes : • masse opaques rondes avec macrocalcifications (adénofibrome ou kyste) • masse opaques ovalaires à centre clair (ganglion intramammaire) • image de densité graisseuse ou mixte • cicatrices connues • macrocalcifications isolées • microcalcifications de type 1 d'après Le Gal • calcifications vasculaires La mammographie montre une anomalie probablement bénigne. La probabilité d’une lésion maligne est inférieure à 5 %. • microcalcifications de type 2 d’après Le Gal, en foyers unique ou diffuses nombreuses • microcalcifications dispersées groupées au hasard • masse opaques rondes ou ovales, discrètement polycycliques non calcifiées, bien circonscrites • asymétries focales de densité à limites concaves et/ou mélangées à de la graisse. La mammographie montre une anomalie suspecte. La probabilité d’une lésion maligne est comprise entre 10 et 50%. • microcalcifications de type 2 d’après Le Gal en foyers multiples • microcalcifications de type 3 d’après Le Gal ou de type 4 peu nombreuses • images spiculées sans centre dense • masse opaques non liquidiennes rondes ou ovales, à contour microlobulé ou masqué • distorsions architecturales • asymétries ou hyperdensités localisées évolutives ou à limites convexes. La mammographie montre une anomalie évocatrice de cancer. La probabilité d’une lésion maligne est supérieure à 95%. • microcalcifications de type 5 d’après Le Gal ou de type 4 nombreuses et groupées • foyer de microcalcifications de topographie galactophorique quel que soit le type • calcifications évolutives ou associées à des anomalies architecturales ou à une masse opaque • masse opaques mal circonscrites à contours flous et irréguliers • masse opaques spiculées à centre dense. 4.3.3.3.1.2. Masses opaques spiculaires Les masses opaques spiculaires sont des images définies par un centre dense et des spicules périphériques qui peuvent être plus courts ou plus longs que le centre dense. Elles représentent 20 à 30 % des cancers infracliniques. La VPP est estimée par de nombreux auteurs supérieure à 90 %. Les étiologies bénignes sont rares (adénose sclérosante, cicatrice radiaire, certaines cicatrices fibreuses, pathologies rares telles que la tumeur d'Abrikossof). 4.3.3.3.1.3. Les images spiculées sans centre dense Elles réalisent une image de convergence radiaire des travées opaques, sans centre dense, avec parfois visibilité d'un petit centre clair. La VPP est estimée par de nombreux auteurs à 60 %. Ces images représentent 10 à 20 % des découvertes de cancers infracliniques et sont la traduction la plus fréquente des carcinomes tubuleux. La principale étiologie bénigne est la cicatrice radiaire ou nodule d'Aschoff. Ces images pouvant être difficiles à voir, leur étude nécessite une technique parfaite et il est essentiel d’éliminer une image construite par des clichés localisés, éventuellement agrandis, ou avec une compression différente. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 47 Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 48 4.3.3.3.1.4. Distorsions de l’architecture Ce sont des images à la fois difficiles à voir et à caractériser ; elles correspondent à l'altération de l'harmonie de l'architecture mammaire, avec convergence ou désaxation des travées fibroconjonctives. Elles peuvent être plus ou moins focalisées, ou systématisées à un segment galactophorique. Les incidences complémentaires sont surtout effectuées pour affirmer leur existence et l'échographie doit être faite, car si elle montre un syndrome de masse, elle peut confirmer la réalité de l’image. La VPP est estimée entre 10 % et 40 % . 4.3.3.3.1.5. Asymétries et densités focalisées L'identification de ces images est également difficile car les seins sont rarement symétriques, et de banales asymétries de la répartition du tissu fibro-glandulaire sont très fréquentes. L'image radiologique doit être confrontée à un nouvel examen clinique orienté a posteriori et des incidences complémentaires sont souvent nécessaires pour dissocier les superpositions. L'échographie focalisée doit être faite 4.3.3.3.3. Techniques et indications de la sénologie interventionnelle et la biopsie chirurgicale 4.3.3.3.3.1. Définition des techniques de diagnostique des lésions infra-cliniques Depuis 1990, les techniques de prélèvement guidées par l’imagerie (mammographie, échographie) prennent un place prépondérante dans la prise ne charge diagnostique des lésions infra-cliniques. L’évolution très rapide des matériels et donc de ces techniques conduisent à les définir précisément en raison de leurs indications et efficacité qui dépend de l’image radiologique. 1. On appelle microbiopsie (core biopsy) les prélèvements réalisés avec des « pistolets » réutilisables ou jetables et des aiguilles automatiques jetables de 18 à 12 G. Le calibre le plus utilisé étant le 14-G. Le prélèvement effectué sous anesthésie locale et en conditions d’asepsie habituelle est réalisé sous guidage échographique ou stéréotaxique, soit sur des appareils de stéréotaxie accessoire analogique ou numérique, soit sur des tables dédiées. 2. On appelle macrobiopsie (large core vacuum assisted biopsy) des prélèvements plus volumineux par des systèmes coaxiaux assistés par le vide permettant de prélever sous anesthésie locale 5 à 15 « carottes », parfois plus, dont le diamètre est de 8 à 11 G. Ce sont pour l'anatomopathologiste de véritables pièces histologiques. Il existe deux types de matériel : le Mammotome de Breast Care (Biopsys - Ethicon Endo-Surgery, Johnson & Johnson), le plus ancien, sur lequel ont été réalisées toutes les séries de référence, anglosaxonnes en particulier, et le Mibb® (Minimal Invasive Breast Biopsy) de United States Surgical Corporation (USSC). Ces dispositifs s'utilisaient quasi exclusivement en guidage stéréotaxique sur des tables dédiées, et maintenant sous guidage échographique (Mammotome® HH, Ethicon Endo-Surgery, Johnson & Johnson). Ces techniques ont été évaluées sur de larges séries et sont éprouvées quand à leur fiabilité, équivalentes à celle de la biopsie chirurgicale. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 49 3. On convient d'appeler biopsie chirurgicale stéréotaxique ambulatoire (BCSA) le prélèvement chirurgical, dans des conditions stéréotaxiques, en ambulatoire et sous anesthésie locale, d'une pièce cylindrique qui enlève totalement la lésion en monobloc et, si possible, in sano. Ces prélèvements ne sont possibles que sur des tables dédiées et utilisent des canules à usage unique de 5 à 20 mm de diamètre. Les calibres les plus utilisés sont 15 et 20 mm. Actuellement, deux appareillages sont actuellement utilisés : le système Abbi® (Advanced Breast Biopsy Instrumentation) de USSC et un dispositif du même type récemment conçu par Biopsys-Ethicon Endo-Surgery, le Site-Select®. Cependant, c'est sur Abbi® qu'ont été réalisées les séries publiées et que la méthode a été validée : sous réserve que les indications soient bien posées elle permet toujours d'enlever la lésion dans des conditions de fiabilité et d'état de la pièce identiques à celles de la biopsie chirurgicale, dans des conditions de confort et d'innocuité remarquables. 4. On convient d’appeler biopsie chirurgicale diagnostique, le prélèvement chirurgical effectué au bloc opératoire sous anesthésie générale après un repérage radiologique ou échographique. 4.3.3.3.3.2. Indications pour le diagnostic des lésions infra-cliniques Compte tenu de l'inflation des mammographies systématiques actuellement due au dépistage sur prescription individuelle et, à terme au dépistage de masse organisé, il est souhaitable de limiter le nombre procédures diagnostiques grâce à une bonne reconnaissance des critères sémiologiques évocateurs de malignité [DILHUYDY1994A]. C'est à partir de la classification Birads (Breast Imaging and Reporting Data System) (cf. tableau 6) adaptée de l'ACR en fonction du degré de suspicion que doivent être discutées les indications respectives des différentes techniques diagnostique [ANON1998]. Il est recommandé d’utiliser un compte rendu mammographique standard où sont formulées les hypothèses diagnostiques selon le degré de suspicion de la classification BIRADS d’après l’American College of Radiology (ACR) [ANON1998]. Les indications doivent être discutées de façon multidisciplinaire (radiologue, chirurgien, médecin ou gynécologue de la patiente, anatomopathologiste) en fonction du degré de suspicion, du type d’image, et du contexte. Le consentement de la patiente sera recueilli après information. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 50 Tableau 6. Classification BIRADS des anomalies mammographiques adaptée d’après celle de l’ACR [ANON1998] Après découverte et confirmation d’une anomalie mammographique infra clinique, le choix entre l’arrêt de la démarche diagnostique, la simple surveillance, le recours aux procédures diagnostiques dépend essentiellement du degré de suspicion de malignité établi à l'imagerie selon la classification BIRADS [ANON1998]. • Devant un aspect d’anomalie mammographique bénin (ACR 2), il est recommandé d’arrêter la démarche diagnostique et de n’engager aucune surveillance particulière (grade C). Le suivi s’effectue selon les modalités de dépistage individuel, en fonction des facteurs de risque. Il n'y a pas de contre-indication à débuter ou à poursuivre un traitement hormonal substitutif de la ménopause ou une contraception orale. • Dans les anomalies probablement bénignes (ACR 3), une surveillance clinique et mammographique est recommandée (grade C) à condition que les données de l’imagerie soient concordantes, qu’il n’existe pas de facteurs de risque particuliers et que la surveillance soit possible. La décision de surveiller est prise, au mieux, de façon multidisciplinaire (radiologue, chirurgien, médecin ou gynécologue de la patiente, anatomopathologiste), et avec le consentement de la patiente obtenu après information. Le premier contrôle a lieu entre 4 et 6 mois selon le degré de suspicion et la nature de l'anomalie (plutôt 4 mois pour les masse opaques circonscrites et 6 mois pour les microcalcifications), puis tous les ans pendant au minimum 2 ans avant de reprendre le schéma de dépistage habituel. Dans les autres cas (données de l'imagerie non concordantes, risque élevé de cancer du sein, conditions non réunies pour permettre une surveillance, femmes débutant une grossesse) ces anomalies doivent être explorées. • Les anomalies suspectes (ACR 4) doivent faire l’objet d’un prélèvement pour diagnostic histologique, dans la mesure du possible par technique de sénologie interventionnelle non chirurgicale. Les masses opaques peuvent être prélevées par toutes les techniques de sénologie interventionnelle depuis la micro-biopsie 14 G jusqu’à la macro-biopsie sous guidage échographique ou radiologique stéréotaxique. Les microcalcifications seront au mieux prélevées par macro-biopsie sous repérage stéréotaxique avec une table dédiée Abbi. Les asymétries de densité et les désorganisations architecturales ne sont pas une bonne indication des prélèvement guidées par l’imagerie et seront, au mieux, prélevées par une biopsie chirurgicale après repérage radiologique. Enfin, la biopsie ou l'exérèse chirurgicale peuvent être préférées aux prélèvements non chirurgicaux lorsque : - les techniques interventionnelles non chirurgicales sont difficilement accessibles ; - la patiente préfère, après une bonne information, une intervention chirurgicale d'emblée. • Devant les images de type malin, de catégorie ACR 5, il est habituellement recommandé de réaliser systématiquement une biopsie chirurgicale, mais les prélèvements guidés par l’imagerie trouvent de plus en plus d’indications. La biopsie percutanée à titre de bilan préchirurgical, permet de connaître le diagnostic histologique, de mieux programmer l'intervention et d’informer la patiente. Le diagnostic histologique pré-chirurgical d’une composante invasive permet de prévoir le geste ganglionnaire axillaire et le diagnostic de multifocalité permet de prévoir une mastectomie. Cette procédure a alors l'avantage d'éviter un temps chirurgical, celui de la biopsie à visée diagnostique. En cas de refus de la chirurgie par la patiente, on peut également faire un prélèvement percutané pour la convaincre de la nécessité d’un traitement. L'ANAES (Agence Nationale d’Accréditation et d’Évaluation en Santé) conseille que, lorsque le degré de suspicion de l'image fait recommander une vérification histologique, celle-ci doit être, à chaque fois que cela est possible, réalisée par voie percutanée. Les prélèvements guidés par l’imagerie permettent un diagnostic histologique dont la valeur diagnostique est équivalente de celle de la biopsie chirurgicale lorsqu’elle est effectuée par une équipe entraînée [PARKER1994] [CAMBIER1993] [BERG1997] [LIBERMAN1997] [LIBERMAN1997A] (grade A). Ces techniques interventionnelles permettent un diagnostic histologique, et sont pratiquées en ambulatoire, sous anesthésie locale. Les études de coût-efficacité effectuées aux USA montrent une diminution de 30 à 50% du coût de la prise en charge des lésions infra-cliniques avec les techniques interventionnelles non chirurgicales [LIBERMAN1995] [FAJARDO1996] [ANANIA1997] [BURKHARDT1999] [YIM1996]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 51 4.3.3.3.4. Autres méthodes d’imagerie Aucune autre méthode d'imagerie n'est indiquée, sauf si : les difficultés d'analyse sont telles (densité, mastopathie bénigne associée) que la mammographie (après contrôle de qualité) ne permet pas d'éliminer la multifocalité. Une échographie ou mieux une IRM peuvent alors être proposées et modifier la stratégie de prise en charge initiale dans 15% des cas [JACKSON1990] [GATZEMEIER1999] [FISCHER1999]. lorsque la lésion est facilement et sûrement mise en évidence par une échographie, cet examen reste le moyen le plus facile, le plus rapide et le plus économique de guider le repérage radiologique préopératoire [RIZZATTO1993]. Aucune méthode d'imagerie n'est indiquée pour l'exploration des aires ganglionnaires. 4.3.3.3.4.1. Le repérage préopératoire des lésions infra-cliniques. Le repérage radiologique préopératoire d’une lésion infra-clinique est indispensable afin de guider la précision et l'étendue de l'exérèse. La meilleure méthode est celle dont l'équipe radiochirurgicale a la plus grande habitude, la collaboration radiochirurgicale étant essentielle [BALCH1993]. Le radiologue doit connaître à l'avance la technique opératoire et la voie d'abord choisie, le chirurgien doit connaître et visualiser sur deux incidences mammographiques de face et de profil la position du repère utilisé. Les techniques les plus fiables semblent être les techniques invasives [KOPANS1989], permettant l'introduction d'une aiguille qui peut : être laissée en place, fixée à la peau et protégée par un pansement épais si le repérage est fait juste avant l'intervention et dans la même unité de lieu ; permettre la mise en place d'un harpon en hameçon ou en X, le fil étant fixé à la peau par un adhésif stérile transparent et étanche la veille de l'intervention et autorisant le transport ; permettre l'injection d'un colorant ou de poudre de carbone. Le positionnement de l'aiguille peut se faire : par échographie si l'on est certain de bien visualiser la lésion ; par stéréotaxie en mammographie, dans certains cas difficiles, notamment pour les foyers de microcalcifications [DILHUYDY1994A] [GRUMBACH1994] ; à l'aide d'un écran de compression fenêtré ou après repérage au niveau de la peau de la projection de la lésion d'après deux films orthogonaux. La radiographie de la pièce opératoire est indispensable [DILHUYDY1994A]. Elle vérifie que la lésion a bien fait l'objet de l'exérèse et qu'elle a été enlevée en totalité ; elle permet éventuellement d'orienter une recoupe. Elle doit être faite sur une pièce préalablement orientée par le chirurgien avec des repères radioopaques qui permettent de s’orienter sur la radiographie de pièce. La lésion peut être radiographiée sur une plaque de plexiglass graduée, ce qui permet de guider l'analyse histologique. La radiographie de la pièce peut se faire dans le service de radiologie sur le sénographe, ou mieux grâce à un appareillage spécialisé, petite unité compacte dédiée située au bloc opératoire. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 52 4.3.3.4. Tumeurs opérables d'emblée relevant d'un traitement conservateur de première intention La mammographie bilatérale est le complément indispensable de la clinique pour le diagnostic ; son efficacité dans le diagnostic des lésions palpables est de l'ordre de 97 % [MORROW1996]. Elle est utile au bilan d’extension locorégional en cherchant des signes de multifocalité et/ou de bilatéralité [DILHUYDY1993A]. L'examen du secteur galactophorique qui contient la lésion doit être particulièrement minutieux et peut nécessiter des agrandissements focalisés, avec les mêmes réserves et les mêmes implications que pour les carcinomes infracliniques. Aucun autre examen d'imagerie n'est indiqué sauf si : les difficultés d'analyse sont telles que la mammographie (après contrôle de la qualité) ne permet pas d'éliminer la multifocalité. Une échographie ou mieux une IRM peuvent alors être proposées et modifier la stratégie de prise en charge initiale dans 15% des cas [JACKSON1990] [GATZEMEIER1999] [FISCHER1999] ; la lésion n'est pas visible sur les mammographies du fait d'une topographie particulière (sillon sous-mammaire, régions paramammaires externe, interne ou sus-mammaire). L'échographie permet alors de la visualiser, d'apprécier ses dimensions et ses rapports avec les plans superficiels et profonds qui lui sont proches [JACKSON1990] [JOKICH1992] [RIZZATTO1993] ; il existe un écoulement mamelonnaire séreux ou sanglant unicanalaire : une galactographie [DILHUYDY1993] est indiquée avant de poser une indication conservatrice afin de déterminer si le galactophore incriminé draine le territoire de la tumeur ou un autre territoire, et dans ce cas s'il est évocateur d'une autre localisation ou d'une pathologie bénigne associée (papillome). La galactographie est dans cette situation réalisée pour vérifier la concordance topographique entre l’écoulement mammaire et la tumeur palpée. Lorsque l’écoulement est présent sans formation tumorale intramammaire palpable, la galactographie, examen peu sensible et peu spécifique, reste discutée car elle peut avoir des inconvénients notamment celui d’entraîner le tarissement de l’écoulement et d’importantes difficultés opératoires secondaires. Certaines équipes préfèrent repérer directement le canal en injectant un colorant en peropératoire. Aucun examen d'imagerie n'est indiqué pour examiner les aires ganglionnaires. 4.3.3.5. Tumeurs opérables d'emblée pour lesquelles une indication de mastectomie a été posée La mammographie bilatérale faite au moment du diagnostic est utile dans le cadre du bilan d'extension en cherchant des signes de lésion controlatérale [DURAND1986]. L'échographie orientée n'est pratiquée que s'il existe une anomalie clinique et/ou mammographique que l'on ne peut caractériser au niveau du sein controlatéral. Aucun autre examen d'imagerie n'est utile pour le bilan d'extension locorégional. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 53 4.3.3.6. Tumeurs non opérées ou non opérables d'emblée pour lesquelles un traitement médical néo-adjuvant est indiqué La mammographie bilatérale et l'échographie peuvent être utiles dans le bilan d'extension locorégional pour les mêmes raisons que dans les cas précédents (recherche de multifocalité et/ou de bilatéralité). La mammographie et l’échographie ne permettent pas l’appréciation exacte de l’extension tumorale, ni de l’évolution sous une thérapeutique néo-adjuvante. C’est pourquoi, jusqu’à présent, l’évaluation de l’efficacité thérapeutique, effectuée par les examens clinique, mammographique et échographique, n’est pas facile. Ainsi, l’absence de tumeur résiduelle lors des examens clinique, mammographique et échographique est associée à la présence d’une tumeur résiduelle à l’examen histologique dans 60 % des cas [HORTOBAGYI1996]. De plus, 30 % des patientes sans aucune maladie résiduelle à l’examen histologique présenteront des anomalies cliniques, mammographiques et/ou échographiques [HORTOBAGYI1996]. Pourtant, l’évaluation de la maladie résiduelle après chimiothérapie est importante car les patientes sans maladie résiduelle ont une meilleure survie globale et sans rechute. L’Imagerie par Résonance Magnétique, quand elle est disponible, est la méthode d’imagerie qui permet de déterminer avec une grande fiabilité l’extension initiale et l’évolution de la tumeur résiduelle après traitement néo-adjuvant [RIEBER1997] [KURTZ1996] [BALUMAESTRO1996] [ABRAHAM1996] [GILLES1994]. D'autres méthodes ne sont pratiquées que dans le cadre de protocoles de recherche soumis à évaluation : l'apport de l'échographie Doppler couleur dans l'étude des modifications de la vascularisation tumorale sous traitement médical [BALUMAESTRO1991A] ; la tomographie par émission de positons (TEP) a été récemment évaluée dans l’appréciation de l’efficacité de la chimiothérapie néo-adjuvante et les résultats sont prometteurs [INOUE1996] [DEHDASHTI1999]. Lorsqu'il y a des difficultés à obtenir une confirmation histologique et/ou un dosage des récepteurs hormonaux par microbiopsie guidée par la clinique, l'échographie permet de guider avec précision la microbiopsie, faite sous contrôle scopique, en évitant de la faire porter dans la stroma réaction périlésionnelle ou dans une zone nécrotique [RIZZATTO1993] [GRUMBACH1994]. L’échographie peut également permettre de topographier la tumeur avec précision, éventuellement en utilisant un marqueur radio-opaque, ce qui peut être très utile en cas de régression clinique complète pour repérer l'emplacement tumoral et guider la surimpression en radiothérapie [FORNAGE1993]. Lorsque la tumeur est très évoluée sur le plan locorégional (ulcération avec ou sans hémorragie), le bilan d'extension locorégional et l'appréciation de la régression sous traitement sont essentiellement cliniques. La tomodensitométrie (TDM) thoracique avec injection de produit de contraste [DILHUYDY1993A] permet d'apprécier l'extension en profondeur vers les plans musculothoraciques, la paroi thoracique et la région mammaire interne. Elle permettra d'en suivre l'éventuelle régression sous traitement et est particulièrement indiquée dans les cas ou une chirurgie large est envisagée au décours du traitement médical. Elle permet également d'adapter les doses et les volumes en radiothérapie. L'IRM ou la TDM peuvent également aider à explorer les extensions inaccessibles à l'examen clinique [DILHUYDY1993A] [HAGAY1996], en particulier les envahissements néoplasiques axillaires supérieurs, sous- et sus-claviculaires, et également permettre d'adapter les volumes et les doses en radiothérapie. Ces examens ne sont jamais prescrits systématiquement mais seulement lorsque les signes d'orientation cliniques font évoquer une extension de ce type. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 54 Au total Diagnostic par imagerie Standards Une mammographie bilatérale standard comprend deux incidences (face et oblique externe), éventuellement complétées par des incidences complémentaires et une échographie (standard). Les différents éléments (mammographe et chaîne de développement) qui concourent à la création de l’image radiologique, ainsi qu’à son interprétation, devraient être soumis à un contrôle de qualité régulier (standard). Options Afin de préciser le diagnostic, des incidences complémentaires et des agrandissements des échographies mammaires peuvent être envisagés (options). Recommandations Aucun examen d’imagerie n’est indiqué pour examiner les aires ganglionnaires. Il est recommandé d’utiliser un compte-rendu mammographique standard où sont formulées les hypothèses diagnostiques selon le degré de suspicion de la classification ACR (recommandations). Les indications devraient être discutées de façon multidisciplinaire (radiologue, chirurgien, médecin ou gynécologue de la patiente, anatomopathologiste). Le consentement de la patiente sera recueilli après information. Lorsque le degré de suspicion de l’image fait recommander une vérification histologique, celle-ci doit être réalisée, à chaque fois que cela est possible, par les techniques de sénologie interventionnelles. Ces techniques interventionnelles permettent un diagnostic histologique et sont pratiquées en ambulatoire, sous anesthésie locale. 4.4. Affirmation du diagnostic de malignité 4.4.1. Diagnostic préthérapeutique 4.4.1.1. Méthodes de prélèvement Leur objectif est de retirer suffisamment de matériel pour assurer un diagnostic histologique. Les méthodes de microprélèvement cellulaire et tissulaire se sont considérablement développées ces dernières années, permettant le diagnostic préthérapeutique aussi bien d’une lésion palpable que d’une lésion infra-clinique non palpable. Plusieurs types de prélèvements peuvent être réalisés dont les indications et les performances diagnostiques ne sont pas toujours superposables (cf. tableau 7). La technique utilisée dépend de nombreux facteurs : disponibilité de l’équipement, type d’image radiologique, morphologie mammaire et localisation de l’anomalie radiologique. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 55 Tableau 7. Types de prélèvements et indications Indications Type de prélèvement Tumeur palpable Lésion infraclinique sous contrôle de l’imagerie échographique stéréotaxique Ganglions Cytoponctions (22G) + + - + Biopsies à l’aiguille (18-12 G) + + + - Microbiopsies à l’aiguille avec aspiration assistée* (11- 8 G) Macrobiopsies exérèses guidées par l’imagerie** - + + - - + + - Exerèses chirurgicales + + + + Unité de mesure inversement proportionnelle au diamètre externe de l’aiguille * Biopsies à l’aiguille obtenues par Mammotome® et système Mibb® (Minimal invasive breast biopsy) ** Biopsies chirurgicales stéréotaxiques ambulatoires obtenues par système AbbI® (Advanced breast biopsy instrumentation) et Site Select® . 4.4.1.2. Diagnostic de malignité La législation impose un examen histologique dans tous les cas. 4.4.1.2.1. Examen cytologique Le diagnostic de malignité peut être affirmé sur un prélèvement cytologique obtenu par ponction à l'aiguille fine d'une lésion mammaire. En effet, l’efficacité de la cytoponction dans le diagnostic de malignité varie de 88 à 91 %, et sa spécificité de 96 à 99 % [ZAJDELA1975] [DEMAUBLANC1991]. Cette efficacité atteint celle de l'examen extemporané lorsque le triplet cyto-radio-clinique est concordant malin [CORNILLOT1981]. Toutefois, l'examen cytologique ne permet pas de préciser le caractère in situ ou infiltrant d'une prolifération maligne, exception faite des cas où la cytoponction d'un ganglion satellite (axillaire ou sus-claviculaire) affirme la métastase ganglionnaire. En fonction de l'expérience des équipes, et à chaque fois que cela est possible, un examen anatomopathologique plus complèt est recommandé avec, si possible, réalisation d'un examen histologique extemporané. La ponction des ganglions satellites palpables (axillaires, sus-claviculaires) apporte une information supplémentaire dans le cadre du bilan préthérapeutique lorsqu'elle met en évidence la présence d'une métastase ganglionnaire. A l’inverse, l’absence de cellule métastatique ne permet pas d’affirmer l’intégrité ganglionnaire [BRIFFOD1982]. Dans les cas particuliers d'écoulement mamelonnaire et/ou de maladie de Paget du mamelon, le diagnostic de malignité peut également être réalisé sur l'examen cytologique du liquide d'écoulement et/ou du produit de grattage du mamelon. En cas de négativité des examens cytologiques, les investigations doivent être poursuivies si les examens clinique et mammographique sont en faveur de la malignité. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 56 4.4.1.2.2. Examen histologique Le diagnostic de malignité d'une lésion mammaire peut être affirmé sur un matériel biopsique obtenu par prélèvement à l'aiguille (18 - 8G). Sur coupes histologiques, il est possible d’affirmer le caractère infiltrant d’une tumeur et, en règle générale, de préciser son grade histopronostique. Toutefois, le grade histo-pronostique est sous-estimé dans 30% des cas par rapport à celui déterminé sur la totalité de la tumeur [DAHLSTROM1996]. L’efficacité des biopsies à l'aiguille (Tru Cut ou forage biopsique), dans le diagnostic de tumeurs palpables, varie de 67 à 93 % [BERTIN1981] [DEMAUBLANC1987] [MAURIAC1981]. L’efficacité des biopsies dans le diagnostic des lésions infracliniques est fonction de la taille et du volume du prélèvement examiné [LIBERMAN1994]. La sensibilité diagnostique est de 70 %, 79 % et 94% lorsque les cylindres biopsiques sont respectivement au nombre de 2, 5 et au moins 6 [RICH1999]. Les résultats des procédures de biopsies à l’aiguille avec aspiration et de biopsies exérèses guidées par imagerie sont encore préliminaires, mais ils devraient permettre d’améliorer de façon significative les valeurs prédictives positives et négatives [LIBERMAN1999A] [DARLING2000]. Les diagnostics de carcinome canalaire in situ, carcinome lobulaire in situ et hyperplasie atypique portés sur un prélèvement biopsique à l’aiguille doivent être réévalués par exérèse chirurgicale. En effet, le diagnostic qui repose sur l’examen d’un matériel tissulaire de petite taille n’est pas forcément représentatif de l’ensemble des lésions. Ainsi, la valeur prédictive d’un prélèvement biopsique à l’aiguille pour diagnostiquer la nature infiltrante d’une lésion est de 98 %, mais en revanche, sa valeur prédictive négative n’est que de 80 % [LIBERMAN1995A]. Près d’un quart des carcinomes lobulaires in situ, diagnostiqués sur matériel biopsique à l’aiguille (14 - 11G) sont associés à des lésions plus péjoratives sur la biopsie chirurgicale [LIBERMAN1999], de même que 50 % des hyperplasies atypiques [LIBERMAN1995B] [BREM1999]. L’efficacité diagnostique pourrait être améliorée par l’utilisation d’une aiguille de plus grande taille [DARLING2000]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 57 Au total Diagnostic préthérapeutique Standards Le diagnostic de malignité peut être affirmé sur un micro-prélèvement cellulaire (cytoponction) ou tissulaire (biopsie à l’aiguille). Le diagnostic de carcinome infiltrant ne peut être affirmé que sur un prélèvement biopsique. Recommandations Le diagnostic histologique des lésions infracliniques doit être confronté aux hypothèses diagnostiques formulées à partir des images radiologiques. Le diagnostic de carcinome canalaire in situ, carcinome lobulaire in situ et hyperplasie atypique portés sur un prélèvement biopsique à l’aiguille toujours être réévaluésur un matériel obtenu par exérèse chirurgicale (niveau de preuve B1). Il est recommandé de continuer l’évaluation des performances diagnostiques des systèmes de biopsies guidées par imagerie (accord d’experts). 4.4.2. Etude anatomopathologique des pièces opératoires 4.4.2.1. Examen extemporané L’examen extemporané est indiqué lorsqu’il peut modifier l’attitude chirurgicale par un geste complémentaire soit au niveau du sein (reprise du lit tumoral ou mastectomie), soit au niveau de l’aisselle. Sous le terme « d’examen extemporané » sont regroupés, d’une part, un examen macroscopique de la pièce opératoire et d’autre part, un examen histologique rapide d’une coupe tissulaire congelée. En raison du changement de mode de présentation des lésions mammaires, les indications de l’examen extemporané ont évolué, et particulièrement l’examen histologique sur coupe congelée qui n’est plus effectué de façon systématique. En théorie toute pièce d’exérèse mammaire peut être examinée sur une (des) coupe(s) histologique(s) congelée(s). Cependant, en pratique, la réalisation de cet examen ne doit pas compromettre la fiabilité du diagnostic histologique final par perte ou altération du matériel tissulaire dues à la congélation. De ce fait, l'examen histologique sur coupe congelée n'est le plus souvent pas effectué pour les lésions dépistées par mammographie, sans tumeur associée, et en particulier les foyers de microcalcifications isolés, et les tumeurs mesurant moins de 10 mm [ASSOCIATIONOFDI1993] [DEROQUANCOURT1994] [FECHNER1995] [VACHERLAVENU1995] [ZAFRANI1995] [ANON1996]. Dans tous les autres cas, l'examen peropératoire permet de préciser le diagnostic d'une lésion, son caractère unique ou multiple, de mesurer sa taille macroscopique et d'apprécier sa distance par rapport Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 58 aux limites d'exérèse. L'examen extemporané peut, en fonction des habitudes de chaque équipe, être également réalisé sur les ganglions de l’évidement axillaire. Lors de l’examen de la pièce opératoire, des prélèvements de la tumeur pourront être congelés pour des examens complémentaires tels que le dosage biochimique des récepteurs hormonaux et la mesure de la prolifération cellulaire par cytométrie en flux. La conservation, dans des conditions adéquates, d’un fragment conservé en tumorothèque, est fortement recommandée. Toutefois, la partition du matériel tumoral pour des études biologiques complémentaires obéit aux mêmes règles que celles édictées pour l'examen de coupes à congélation : cette partition ne doit en aucun cas compromettre le diagnostic histologique final. Au total Examen extemporané Standards L’examen extemporané n’est pas indiqué pour un foyer isolé de microcalcifications et pour une tumeur mesurant moins de 10 mm. L’examen extemporané est indiqué lorsqu’il est susceptible de modifier l’attitude chirurgicale. Sa réalisation ne doit pas compromettre la fiabilité du diagnostic histologique final et l’évaluation de la qualité de l’exérèse. 4.4.2.2. Pièces d'exérèse limitée (tumorectomie) La prise en charge des pièces opératoires en pathologie mammaire doit tenir compte, d'une part de l'éventualité d'un traitement conservateur, quel que soit le type de lésion maligne, d'autre part des modifications récentes de présentation des lésions mammaires qui pour nombre d'entre elles sont maintenant détectées à un stade infraclinique [ROYALCOLLEGEOFP1991] [SCHNITT1992] [CONTESSO1995] [DEROQUANCOURT1994] [ZAFRANI1995]. L’étude des limites d’exérèse est cruciale en cas d’exérèse limitée. Cette étude peut être réalisée sur le fragment tissulaire intact ou sur des recoupes communiquées séparément, identifiées par le chirurgien tout autour de la cavité opératoire initiale. Ces recoupes, en forme d’arc de cercle, sont « pelées » à l’intérieur de la cavité. Elles doivent aussi être orientées. Aucune des techniques utilisées n’est toutefois totalement satisfaisante. En effet, quelle que soit la technique utilisée, celle-ci ne permet l’analyse que d’une petite fraction de la surface d’exérèse. Sachant qu’une coupe histologique a 4 microns d’épaisseur, il faudrait examiner environ 10 000 coupes tissulaires pour représenter totalement la surface d’une pièce de 2 cm de grand axe [CARTER1986]. Cette évaluation est donc largement entachée d’erreurs d’échantillonnages [HOLLAND1998]. L’autre difficulté rencontrée lors de l’appréciation des limites d’exérèse concerne l’interprétation des coupes histologiques. Le caractère irrégulier des marges chirurgicales et la présence d’encre de Chine s’insinuant en profondeur entre les lobules adipeux rend parfois délicate l’interprétation des images observées. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 59 Les pièces opératoires non fixées, non ouvertes et orientées seront adressées le plus vite possible à l'anatomopathologiste. Quelle que soit la méthode d’orientation retenue, elle doit suivre une procédure préétablie entre anatomo-cytopathologistes et chirurgiens [BLAMEY1998]. Si le fragment a été incisé au préalable ou s'il est fragmenté, l'étude des limites d'exérèse sera difficile voire impossible à préciser. La surface du fragment opératoire sera encrée à l'aide d'un colorant indélébile qui sera visualisé sur les coupes histologiques et permettra l'étude des limites d'exérèse. La procédure à adopter est différente selon qu'il s'agit d'un nodule palpable ou d'une anomalie infraclinique. 4.4.2.2.1. Tumeurs palpables Les prélèvements repérés (à l'aide d'un schéma ou d’une photographie) de la tumeur et du tissu mammaire adjacent permettent de donner des informations sur la nature et les caractéristiques histologiques de la tumeur, la présence d'une composante tumorale intracanalaire et la qualité de l'exérèse chirurgicale [SCHNITT1992] [DEROQUANCOURT1994]. Le nombre de prélèvements à effectuer pour l'étude histologique est fonction de la taille de la pièce opératoire, de la taille et de la nature de(s) lésion(s) tumorale(s). 4.4.2.2.2. Tumeurs non palpables En l'absence de lésions macroscopiques, la réalisation des prélèvements pour l'étude histologique doit être orientée par la radiographie de la pièce opératoire. La présence éventuelle d'un hameçon métallique mis en place lors du repérage préopératoire ne constitue pas un repère fiable pour l'anatomopathologiste. En effet, les lésions ne se trouvent pas nécessairement au contact du repère et peuvent être retrouvées à distance. Les pièces opératoires de petite taille sont incluses en totalité (en pratique mesurant moins de 3 cm) (accord d’experts). Pour les pièces opératoires de plus grande taille, la (les) zone(s) radiologique(s) anormale(s) et le tissu adjacent sont inclus en totalité ; si ces prélèvements ne montrent que des lésions bénignes, le reste de la pièce opératoire peut ne pas être examiné. En cas de lésions d'hyperplasie atypique ou de lésions malignes, le reste de la pièce est à son tour inclus et coupé [ELSTON1990] [FECHNER1990] [OWINGS1990] [ARMSTRONG1991] [ROYALCOLLEGEOFP1991] [LAGIOS1992] [ASSOCIATIONOFDI1993] [DEMASCAREL1993] [DEROQUANCOURT1994] [VACHERLAVENU1995] [ZAFRANI1995]. Après la réalisation d’une biopsie stéréotaxique à l’aiguille ou par aspiration, le compte-rendu de la pièce opératoire doit mentionner la présence de la cicatrice hémorragique ou fibreuse témoignant de la précession de cet examen. Cette cicatrice est garant de la qualité du repérage de la biopsie chirurgicale et de la corrélation topographique. En préambule à toute description histologique, le pathologiste doit s'assurer que les lésions observées sur les coupes microscopiques correspondent bien aux anomalies mammographiques qui ont motivé l'exérèse visualisée sur la radiographie de la pièce opératoire. La présence des microcalcifications et leur topographie par rapport aux lésions doivent être mentionnées dans le compte rendu histologique. Le contenu minimum standard du compte-rendu histologique d’une pièce d’exérèse limitée a fait l’objet d’un certain nombre de recommandations nationales et internationales et est consensuel [SCHNITT1994] [VACHERLAVENU1995] [ASSOCIATIONOFDI1995] [ANON1996]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 60 Au total Pièces d’exérèse limitée Standards Le compte rendu histologique standard d'une pièce d'exérèse limitée doit mentionner les éléments du diagnostic de malignité et des éléments nécessaires à l'établissement du pronostic: l'extension des lésions tumorales (en millimètres), le type histologique de la tumeur, le grade histologique (en précisant le système de grading utilisé), le pourcentage de carcinome canalaire in situ (CCIS) éventuellement associé, la présence d'embolies péritumorales, l’état des berges de la pièce y compris celles des recoupes éventuelles. Recommandations En cas de tumeur infiltrante, la mesure du seul contingent infiltrant est précisée, en intégrant les données des examens macroscopique et microscopique. La mesure globale des lésions (comprenant le contingent infiltrant et l'éventuel contingent intracanalaire associé) est optionnelle (accord d’experts) En cas de tumeur uniquement intracanalaire, la taille des lésions est appréciée en intégrant les données des examens radiologique et microscopique. Si l'appréciation de cette mesure s'avère difficile (multiples foyers, etc.), le nombre de lames « positives » sur le nombre de lames examinées sera mentionné (accord d’experts). L’exérèse chirurgicale est précisée par deux critères : la distance en millimètres entre tout foyer de prolifération maligne et la limite d'exérèse la plus proche, en identifiant celle-ci par rapport aux repères chirurgicaux, le caractère infiltrant ou intracanalaire de la lésion tumorale la plus proche de la limite chirurgicale. En cas d'atteinte de la limite d'exérèse par les lésions tumorales, l'importance de cette atteinte sera quantifiée (accord d’experts). 4.4.2.3. Mastectomie Les prélèvements suivants seront effectués sur les pièces de mastectomie : en cas de CCIS, les prélèvements doivent être très nombreux, incluant, si possible, la tumeur dans son intégralité, à la recherche de foyers infiltrants associés, en cas de tumeur infiltrante, celle-ci sera prélevée, si possible, dans trois directions différentes de l'espace, en essayant de l'inclure selon son plus grand diamètre, le mamelon sera prélevé selon des sections incluant le revêtement cutané et la partie profonde rétromamelonnaire. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 61 Les prélèvements systématiques dans les quatre quadrants du sein sont considérés comme étant optionnels et pourront être effectués en fonction des habitudes de chaque équipe. Lorsqu'il s'agit d'une mastectomie complémentaire à une tumorectomie diagnostique, réalisée lors d'une deuxième intervention, les prélèvements seront nombreux pour rechercher des lésions tumorales résiduelles : si le diagnostic était celui d'un CCIS, les prélèvements sont effectués dans le lit de la tumorectomie antérieure mais également dans les quatre quadrants du sein à la recherche d'un carcinome invasif. si le diagnostic était celui d'un carcinome infiltrant, les prélèvements peuvent être en nombre plus réduit, limités au lit de la tumorectomie antérieure ainsi qu'à d'éventuelles lésions macroscopiques. Le contenu minimum standard du compte-rendu histologique d’une pièce de mastectomie a fait l’objet d’un certain nombre de recommandations nationales et internationales et est consensuel [SCHNITT1994] [VACHERLAVENU1995] [ASSOCIATIONOFDI1995] [ANON1996] [ARNOULD1999] [ARNOULD2000]. Au total Mastectomie Standards Le compte rendu histologique standard d'une pièce de mastectomie doit mentionner les éléments du diagnostic de malignité et des éléments nécessaires à l'établissement du pronostic : le siège et le nombre des tumeurs, l'extension des lésions tumorales (en millimètres), le type histologique de la tumeur, le grade histologique (en précisant le système de grading utilisé), le pourcentage de CCIS éventuel, la présence d'embolies péritumorales, la présence d'une extension au mamelon (en précisant sa topographie intracanalaire, infiltrante, maladie de Paget), la présence éventuelle d’un envahissement du revêtement cutané ou de l’aponévrose du pectoral. Recommandations En cas de tumeur infiltrante, la mesure du seul contingent infiltrant est précisée, en intégrant les données des examens macroscopique et microscopique. La mesure globale des lésions (comprenant le contingent infiltrant et l'éventuel contingent intracanalaire associé) est optionnelle (accord d’experts). En cas de tumeur uniquement intracanalaire, la taille des lésions est appréciée en intégrant les données des examens radiologique et microscopique. Si l'appréciation de cette mesure s'avère difficile (multiples foyers, etc.), le nombre de lames positives sur le nombre de lames examinées sera mentionné (accord d’experts). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 62 4.4.2.4. Évidement axillaire Tous les ganglions d'un évidement axillaire doivent faire l'objet d'une étude histologique : les ganglions manifestement envahis macroscopiquement seront prélevés selon une seule coupe complète et représentative ; tous les autres ganglions seront coupés et examinés dans leur intégralité, selon des tranches macroscopiques sériées [DEMASCAREL1982] [FRIEDMAN1988] [GAGLIA1987]. [ANON1996]. Il est nécessaire d'examiner un minimum de dix ganglions pour considérer l'information pronostique fournie par l'étude histologique d'un évidement axillaire comme fiable [RECHT1995] [KIRIKUTA1994] La mise en place de repères chirurgicaux permet l'orientation de l’évidement axillaire (cf. § Les ruptures capsulaires). 4.4.2.4.1. Signification des micro-métastases Les métastases peuvent se situer dans le tissu ganglionnaire, en le colonisant plus ou moins totalement, mais parfois on observe des métastases sinusales sous-capsulaires, avec des amas de cellules tumorales de moins de 2 mm. Ces dernières auraient cependant un pronostic moins défavorable [NASSER1993]. Ces micrométastases sont présentes dans 9 à 33 % des évidements négatifs[INTERNATIONALLU1990], [DOWLASTSHAHI1997] selon qu'on les recherche avec des techniques de coloration standard ou par immunohistochimie [NASSER1993]. En coloration standard, les micrométastases peuvent être dépistées, soit par coupes macroscopiquement seriées, c’est-à-dire effectuées sur un ganglion entièrement débité en tranches de 2 mm, soit par coupes microscopiquement seriées, c’est-à-dire effectuées au microtome sur un bloc de paraffine comportant une tranche ganglionnaire. Les premières études publiées faisaient état d’importantes divergences quant à la signification clinique de ces résultats [MAURIAC1996]. La signification des micrométastases n’est pas claire et le débat reste ouvert. Ceci est dû en grande partie aux méthodes d’analyse différentes selon les équipes. Certaines études cliniques plus récentes mettent en évidence une différence significative dans la survie sans maladie et la survie globale [DEMASCAREL1992] [HAINSWORTH1993] [NASSER1993] [MCGUCKIN1996] [COTE1999]. La valeur pronostique des micrométastases est reconnue lorsqu’elles sont détectées sur des coupes macroscopiquement sériées (technique standard, cf. § Évidement axillaire) [DEMASCAREL1982] [FRIEDMAN1988]. En revanche, la valeur pronostique des micrométastases découvertes par d’autres techniques d’analyse (coupes microscopiques sériées ou immunohistochimie) n’est pas démontrée [PICKREN1961] [HUVOS1971] [FISHER1978] [COTE1999] [DEMASCAREL1982]. La pratique de coupes histologiques sériées, associée ou non avec une étude immunohistochimique pour l’analyse des ganglions du curage axillaire n’est pas compatible avec une technique de routine. Elle ne peut pas être considérée comme une technique standard ni même être recommandée. L’individualisation du ganglion sentinelle pourra vraisemblablement bénéficier de cette technique d’analyse histologique « exhaustive », dans les années à venir. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 63 4.4.2.4.2. Les ruptures capsulaires Elles sont fréquentes en cas d'envahissement ganglionnaire massif (plus de trois ganglions positifs) [LEONARD1995]. Elles peuvent être assimilées à la présence, dans la graisse périganglionnaire, de foyers tumoraux isolés ou d'emboles. La rupture capsulaire semble avoir une influence pronostique défavorable ; cependant, le caractère indépendant de ce facteur pronostique n’est pas montré [FISHER1983] [CASCINELLI1987] [BERTIN1991] [DONEGAN1993] [FISHER1993] [PIERCE1995] [FISHER1997] [FODOR1999]. Au total Evidement axillaire Standards Tous les ganglions d’un évidement axillaire doivent faire l’objet d’une étude histologique. Ils doivent être étudiés en totalité selon des coupes macroscopiques sériées. Le compte rendu histologique standard d’un évidement axillaire doit préciser : - le nombre de ganglions examinés, - le nombre de ganglions métastatiques, en précisant l’existence de micrométastases et l’utilisation éventuelle de la technique du ganglion sentinelle après le curage standard, - le nombre de ganglions métastatiques avec rupture capsulaire. Recommandations La qualité optimale de l’évidemment correspond au prélèvement d’au moins dix ganglions (niveau de preuve B1). Cet objectif est, en général, atteint par l’évidemment des deux premiers étages de BERG (niveau de preuve B1). La pièce de cet évidemment doit être orientée au minimum à une extrémité. 4.4.2.5. Ganglions sentinelles La technique « standard » d’analyse des ganglions sentinelles n’est pas encore déterminée. En effet, les premiers résultats publiés dans la littérature font apparaître de très importantes variations méthodologiques. La technique la plus simple consiste en l’analyse d’un simple niveau de coupe coloré par l’HES, alors que certains auteurs proposent de « scanner » le(s) ganglion(s) par coupes successives tous les 150 ou 250 microns, en réalisant un immunomarquage à l’aide d’anticorps anticytokératines [VERONESI1997] [TURNER1997] [NOS1999] [MEYER1998] [JANNINK1998] [GIULIANO1995] [DOWLATSHAHI1999] [DOWLATSHAHI1997] [CZERNIECKI1999]. Le taux de micrométastases occultes détectées par ces techniques histologiques varie de 10 à 58 % [CZERNIECKI1999] [DOWLATSHAHI1999]. La signification clinique de ces métastases occultes n’est pas déterminée. Par ailleurs, la détection de micrométastases occultes par des techniques de biologie moléculaire telles que RT-PCR est encore du domaine de la recherche [BOSTICK1998]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 64 4.4.3. Classification histologique des carcinomes 4.4.3.1. Classifications histologiques et codage des lésions La classification histologique des carcinomes mammaires est celle recommandée par l'OMS (cf. tableau 8) [WORLDHEALTHORGA1981] [CONTESSO1991]. Le codage de toutes les tumeurs malignes, afin de permettre le recueil des données, peut être effectué dans le système CIMO/SNOMED (classification OMS) [ORGANISATIONMON1993], et/ou dans le système ADICAP (classification française) [ADICAP1992] (cf. tableau 9). En cas de tumeur associant plusieurs types histologiques, il faut toujours coder en premier la lésion la plus « péjorative », même si elle ne représente qu'un contingent très minoritaire de la tumeur (quel que soit le système de codage utilisé). Les blancs dans le tableau 9 indiquent l'absence actuelle de code dans l'un ou l'autre système. Tableau 8. Classification histologique des carcinomes mammaires de l’OMS [WORLDHEALTHORGA1981]. Tumeurs épithéliales non infiltrantes - Carcinome canalaire in situ (intracanalaire) (CCIS) - Carcinome lobulaire in situ (CLIS) Tumeurs épithéliales infiltrantes - Carcinome canalaire infiltrant SAI (sans autre indication) - Carcinome canalaire infiltrant avec composante intracanalaire prédominante - Carcinome lobulaire infiltrant - Carcinome mucineux (colloide) - Carcinome médullaire - Carcinome papillaire - Carcinome tubuleux - Carcinome adénoïde kystique - Carcinome sécrétant juvénile - Carcinome apocrine - Carcinome métaplasique : • de type épidermoïde, • de type à cellules fusiformes, • de type chondroïde et osseux, • de type mixte. - Maladie de Paget du mamelon En raison de l'évolution des connaissances en pathologie mammaire et en particulier des lésions à un stade débutant, il est recommandé d'individualiser plus précisément certains types histologiques ou de les préciser. Toutefois, les systèmes de codage actuels n'ont pas encore suivi l'évolution des connaissances et sont donc en défaut pour certaines entités qui n'ont pas encore de code. D'autre part, certaines classifications ne sont pas encore complètement validées bien que recommandées ou utilisées par certaines équipes. Le CCIS sera classé [ANON1997] selon son grade nucléaire [ANON1996], la présence de nécrose [POLLER1994], la polarisation cellulaire [HOLLAND1994] et selon sa forme architecturale prédominante [ASSOCIATIONOFDI1995]. Le carcinome canalaire infiltrant avec composante intracanalaire prédominante est à réserver aux tumeurs où la proportion de carcinome intracanalaire est au moins quatre fois plus importante que celle de la composante infiltrante [WORLDHEALTHORGA1981]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 65 Le carcinome micro-infiltrant est défini comme une tumeur constituée de façon prédominante par un carcinome intracanalaire mais dans lequel un ou plusieurs foyers infiltrants nettement séparés sont individualisés. Les cellules carcinomateuses infiltrantes siègent dans un stroma fibreux ou inflammatoire pouvant clairement être distingué du tissu palléal. Le groupe de travail de l’Union Européenne propose comme définition du carcinome microinfiltrant, la présence d’un ou deux foyers de carcinome infiltrant d’1 mm à 2 mm de diamètre, la taille cumulée ne devant pas excéder 2 mm [ANON1996]. La définition récemment adoptée par le système de classification des tumeurs TNM est celle d’une infiltration de taille < 1 mm, sans préciser le nombre de foyers infiltrants [SOBIN1997].Cette définition ne se fonde que sur l'analyse morphologique « standard ». Elle ne doit pas être utilisée pour les cas où une étude ultrastructurale ou immunohistochimique montre une discontinuité ou une rupture de la membrane basale [ANON1996]. Les sous-types de carcinome lobulaire infiltrant peuvent être précisés : forme classique, formes variantes (tubulo-lobulaire, solide, alvéolaire, pléomorphe) [FECHNER1975]. Les carcinomes infiltrants suivants peuvent également être individualisés : carcinome mixte de type canalaire et lobulaire, carcinome de type histiocytoïde, carcinome à cellules lipidiques, carcinome indifférencié, carcinome neuro-endocrine (carcinoïde), carcinome à cellules en bague à châton, autres types de carcinome.Il existe également une classification TNM histologique postopératoire [UNIONINTERNATION1998] : pTNM (cf. tableau 10). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 66 Tableau 9. Codage des lésions mammaires : systèmes ADICAP [ADICAP1992] et système CIMO/SNOMED [ORGANISATIONMON1993] Type histologique Code ADICAP Code CIMO/SNOMED A5.B1 A5.B2 A5.C4 8520.2 8500.2 8504.2 Carcinomes in situ Carcinome lobulaire in situ Carcinome canalaire in situ (CCIS) Carcinome intrakystique Carcinomes infiltrants Carcinome canalaire micro-infiltrant Carcinome canalaire infiltrant avec composante intracanalaire prédominante Carcinome canalaire infiltrant SAI Carcinome lobulaire infiltrant Carcinome mucineux (colloïde) Carcinome médullaire Carcinome papillaire Carcinome tubuleux Carcinome adénoïde kystique Carcinome secrétant juvénile Carcinome apocrine Carcinome métaplasique SAI Carcinome métaplasique : - de type épidermoïde - de type sarcomatoïde - à cellules fusiformes - à stroma chondroïde et/ou ostéoïde Carcinome épidermoïde Carcinome indifférencié Carcinome à cellules lipidiques Carcinome à cellules en bague à châton Carcinome mixte canalaire et lobulaire Tumeur carcinoïde à malignité incertaine Tumeur carcinoïde maligne (carcinome neuro-endocrine) Maladie de Paget du mamelon A6.A0 A6.B2 A7.B2 A7.B1 A7.N4 A7.X2 A7.C6 A7.F0 A7.X6 A7.N7 A7.K6 A7.W0 8500.3 8520.3 8480.3 8512.3 8503.3 8211.3 8200.3 8502.3 8401.3 A7.W2 X7.E2 A7.W6 A7.X4 E7.T0 X7.E0 A7.L1 A7.B0 S4.S6 S7.S6 8570.3 8033.3 8572.3 8571.3 8071.3 8020.3 8314.3 8490.3 8522.3 8240.2 8240.3 A7.B7 8540.3 Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 67 Tableau 10. Classification histo-pathologique pTN [UNIONINTERNATION1998] pT – tumeur primitive La classification histo-pathologique nécessite l’examen de la tumeur primitive sans tumeur macroscopique au niveau des limites de l'exérèse. Une tumeur associée à une tumeur microscopique à cette limite sera classée pT. La classification pT correspond à la classification T. Dans la classification pT, la taille de la tumeur mesure la composante invasive. S’il existe une tumeur importante (par exemple 4 cm) avec une faible composante invasive (par exemple 0,5 cm), elle est codée pT1a. pN – adénopathies régionales La classification histo-pathologique nécessite l’exérèse et l’examen d’au moins tous les ganglions axillaires inférieurs (niveau 1). Une telle exérèse comporte en général au moins six ganglions. pNX Les adénopathies régionales ne peuvent être évaluées (absence d’éxérèse ou exérèse antérieure) pN0 Pas d’adénopathie régionale métastatique pN1 Adénopathie(s) métastatique(s) régionale(s) axillaire(s) homolatérale(s) mobile(s) pN1a Présence uniquement de micrométastase (≤0,2 cm) pN1b Adénopathie(s) métastatique(s) > 0,2 cm pN1bi Métastases atteignant un à trois ganglions, > 0,2 cm et < 2,0 cm dans leur plus grande dimension pN1bii Métastases atteignant quatre ganglions ou plus, > 0,2 cm et <2,0 cm dans leur plus grande dimension pN1biii Extension métastatique extra capsulaire < 2,0 cm dans sa plus grande dimension pN1iv Métastase ganglionnaire plus grande ou égale à 2,0 cm dans sa plus grande dimension pN2 Adénopathie(s) métastatique(s) régionale(s) axillaire(s), homolatérale(s) fixée(s) entre ellle(s) ou à d’autres structures pN3 Adénopathie(s) métastatique(s) régionale(s) mammaire(s) interne(s) homolatérale(s) 4.4.3.2. Grade histopronostique Le rôle du grade histo-pronostique est maintenant largement admis pour les tumeurs infiltrantes, le système le plus utilisé étant le grade de Scarff Bloom Richardson (SBR) [BLOOM1957] [CONTESSO1987] [ZAFRANI1991]. Deux études ont proposé une modification de ce grade afin de le rendre plus reproductible et surtout de permettre une meilleure discrimination pronostique. Ce sont le SBR modifié (MSBR) proposé par Le Doussal [LEDOUSSAL1989] et le grade proposé par les auteurs anglais, Elston et Ellis [ELSTON1991] (cf. tableau 11). Les carcinomes lobulaires infiltrants sont gradés de la même façon que tous les autres carcinomes infiltrants. Le grade histologique ne s'applique pas aux carcinomes in situ et au carcinome infiltrant de type médullaire. Le sytème de grading recommandé est celui de Elston et Ellis [ANON1996]. Celui-ci a une valeur pronostique équivalente à celle du grade de Scarff-Bloom-Richardson [GENESTIE1998], mais sa reproductibilité intra et inter-observateur apparaît supérieure [FRIERSON1995] [ROBBINS1995] [DALTON1994]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 68 Tableau 11. Grade histopronostique d’Elston-Ellis (carcinomes infiltrants) [ANON1996] Critères Cote Formations glandulaires > 75% 10-75% < 10% 1 2 3 Pléomorphisme nucléaire Noyaux petits, réguliers, uniformes Pléomorphisme modéré Variation marquée de taille, de forme avec nucléoles proéminents 1 2 3 Nombre de mitoses (à compter sur 10 champs G x 400)* * ce nombre est fonction du diamètre du champ et doit être calibré pour chaque microscope selon une procédure publiée. Cette procédure conduit à une classification en 3 catégories [ANON1996] Total Grade I Grade II Grade III 1 2 3 (3,4,5) (6,7) (8,9) Au total Classification histologique des carcinomes mammaires Standards La classification histologique standard des carcinomes mammaires est celle de l’OMS. Le grade histopronostique standard est celui d’Elston et Ellis. Il s’applique à tous les cancers infiltrants à l’exception du carcinome médullaire. Il ne s’applique pas aux carcinomes in situ. Option Le codage des lésions peut être effectué dans le système CIMO/SNOMED (classification OMS) et/ou dans le système ADICAP (classification française). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 69 4.5. Méthodes d’évaluation de l'extension à distance des cancers infiltrants (tumeurs palpables et non palpables) Les objectifs généraux de la prise en charge thérapeutique des cancers du sein ont été définis initialement (cf. § Objectifs généraux). L'étape thérapeutique est conditionnée par l'évaluation du risque de dissémination métastatique. Cette évaluation va permettre de moduler les modalités des traitements locorégionaux et généraux ainsi que leur chronologie. Dans tous les cas, l'examen clinique précédé de l'anamnèse permet d'orienter les examens paracliniques pour mettre en évidence une éventuelle dissémination métastatique. En cas de normalité de la clinique, on discutera l'indication des examens paracliniques à la recherche des métastases les plus fréquentes. La recherche de la maladie métastatique sera donc fonction : du risque de diffusion métastatique ; de la sensibilité et spécificité des moyens d'investigation ; des possibilités thérapeutiques disponibles. On sait que le risque de dissémination métastatique initial est globalement de 9 % [FEDERATIONNATIO1982]. Les métastases intéressent essentiellement le squelette, les poumons, la plèvre, le foie, les ganglions périphériques et le revêtement cutané (cf. tableau 12). Tableau 12. Siège des métastases découvertes lors du diagnostic de 5 130 cancers du sein [FEDERATIONNATIO1982] Métastases au diagnostic Pourcentage Absence 91 % Présence Plusieurs sites Squelette Plèvre, poumon Ganglions Peau Foie Cerveau Autre 9% 36 % 29 % 12 % 10 % 5% 3% 2% 3% Les données américaines plus récentes du SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results), portant sur 93 600 cas, entre 1989 et 1995, montrent que 6 % des cancers sont métastatiques d’emblée (http://www-seer.ims.nci.nih.gov). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 70 4.5.1. Méthodes de recherche des métastases en l'absence de signe d'appel 4.5.1.1. Imagerie : techniques, sensibilité, spécificité, coût La probabilité de l'envahissement métastatique viscéral et osseux est fonction du degré d'extension locorégionale. La fréquence des différentes localisations varie dans la littérature [SMITH1987] selon qu'il s'agit de séries autopsiques ou cliniques. Dans les séries autopsiques, la fréquence des métastases osseuses varie entre 47 et 85 %. La fréquence des autres métastases est moindre [HAAGENSEN1986] (cf. tableaux 13 et 14). Tableau 13. Localisation initiale des métastases [SMITH1987] Localisation Fréquence Os Poumon Tissus mous Foie Système nerveux central Autre Multiple 29 - 43 % 19 - 32 % 7 - 12 % 4-9% 2-7% 4 - 10 % 15 - 32 % Tableau 14. Métastases viscérales du cancer du sein : fréquence d'après une série autopsique [HAAGENSEN1986] Sites métastatiques les plus fréquemment envahis au moment de l'autopsie Fréquence Poumon Foie Plèvre Surrénales Reins Rate Pancréas Ovaires Encéphale 54 – 77 % 35 – 65 % 23 – 65 % 22 – 54 % 9 – 17 % 3 – 23 % 3 – 17 % 8 – 20 % 9 – 29 % Le risque de maladie métastatique dépend de l'importance de l'extension locale et régionale de la tumeur. Au moment du diagnostic, pour les petites tumeurs, la fréquence des métastases osseuses est le plus souvent inférieure à 10 % [LAGRANGE1990], et dans l’étude de Pauwels, elle est de 2,9 % [PAUWELS1982]. La fréquence des différents sites métastatiques en fonction de la taille tumorale et de l'envahissement ganglionnaire n'est pas connue de manière précise. Cette fréquence n'apparaît dans aucun des deux documents de l'Enquête permanente cancer [FEDERATIONNATIO1982] [FNCLCC1991]. Les indications d'examens complémentaires dépendent donc de la probabilité de métastase, de la fiabilité des examens complémentaires, mais aussi des possibilités thérapeutiques disponibles. Ces indications sont optimisées dans un souci de coût et d'efficacité [KENNEDY1991]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 71 4.5.1.1.1. Exploration du squelette Les méthodes diagnostiques disponibles sont au nombre de cinq : la clinique, elle comprend l'analyse des signes fonctionnels (type de douleur, localisation, évolution dans le temps) et l'examen du squelette (mobilisation active du rachis et des grosses articulations, reveil de la douleur à la pression) ; les radiographies du squelette, elles peuvent comprendre un cliché du crâne, de l'ensemble du rachis cervico-dorso-lombaire, du bassin, du gril costal et des diaphyses ; la scintigraphie osseuse ; la TDM et/ou IRM osseuses ; biopsie de la moelle osseuse (aspiration ou biopsie). La méthode la plus sensible pour détecter des métastases osseuses est la scintigraphie osseuse au pyrophosphate de technetium. Le pourcentage de détection pour des patientes atteintes de cancer mammaire dit débutant est de 2,3 à 34 % [GALASKO1986]. Il n'est que de 3 % dans la série de Calle [CALLE1980]. Le pourcentage de détection est plus élevé pour des tumeurs localement évoluées (30 à 40 % de scintigraphies positives). Il y a très peu d'études faites avec une méthodologie non critiquable. Les radiographies du squelette sont orientées, soit par la symptomatologie, soit par la scintigraphie osseuse . La TDM osseuse n'est effectuée que ciblée sur une localisation pour laquelle le diagnostic de métastases ne peut être affirmé par les méthodes radiologiques simples. L'IRM osseuse est également une aide au diagnostic de métastases, lorsque celui-ci ne peut être porté par les méthodes précédentes. Du fait de sa très bonne sensibilité, sa place doit être évaluée par rapport à la scintigraphie. La TDM et l’IRM sont utiles pour préciser les extensions nerveuses des lésions osseuses métastatiques et en particulier pour rechercher les compressions médullaires : l'évaluation histologique peut être effectuée en cas de lésion osseuse isolée pour laquelle le diagnostic n'a pas encore été porté ; la biopsie de la moelle osseuse n’est indiquée que dans le cadre d’un essai thérapeutique ; l'évaluation des méthodes d'imagerie pour la détection des métastases osseuses n'est que relative puisqu'il n'existe pas de méthode d'imagerie standard pouvant servir de référence ni de possibilité de contrôle anatomique lors du bilan initial. 4.5.1.1.2. Exploration du foie Les méthodes diagnostiques sont au nombre de quatre : clinique ; échographie hépatique ; TDM - IRM ; biopsie hépatique. L'échographie est l'examen de première intention et sa sensibilité est de l'ordre de 75 à 88 % [BRUNETON1988]. En cas d'anomalies cliniques ou biologiques, l'examen échographique doit être réalisé. L'examen scanographique n'est pas proposé comme examen de première intention. Lors de la découverte d'une lésion focale unique du foie à l'occasion d'une recherche systématique, il faut compléter le bilan par un prélèvement cytologique ou histologique sur cette lésion à cause de la fréquence des faux positifs échographiques [BRUNETON1988]. L'examen tomodensitométrique sans et avec injection de produit de contraste apporte un élément diagnostique complémentaire en cas de Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 72 suspicion, et peut permettre la réalisation d'une biopsie sous scanner. Le coût de l'IRM reste important, sa sensibilité et sa spécificité restent à déterminer. La recherche systématique, au-delà de l'examen clinique, des métastases hépatiques au moment du bilan préopératoire est considérée comme inutile [CLARK1988], et ne devra être faite qu’en cas de risque élevé de dissémination métastatique (cf. § Indications des différents examens en fonction de la situation clinique). 4.5.1.1.3. Exploration du thorax (poumon, médiastin, plèvre et paroi) Les méthodes diagnostiques sont au nombre de cinq : examen clinique ; radiographie thoracique standard ; TDM - IRM thoracique ; fibroscopie bronchique ; ponction pleurale avec analyse cytologique du liquide. Pour un cancer du sein jugé cliniquement opérable, la radiographie thoracique a très peu de chance de mettre en évidence une lésion médiastinale, pulmonaire, pleurale ou pariétale. Pour les lésions débutantes, l'examen scanographique est plus sensible que l'examen radiographique standard [MOSKOVIC1992]. La rareté des métastases au bilan initial d'un cancer cliniquement localisé (cf. tableau 12, [PAUWELS1982] [FEDERATIONNATIO1982]) ne justifie pas la recherche systématique de lésions métastatiques pleuropulmonaires, mais il est parfois nécessaire d'avoir un examen de référence, car il peut exister une pathologie associée cardio-vasculaire et ce type d'examen peut être rendu nécessaire par le bilan préanesthésique. Le scanner thoracique, la fibroscopie bronchique et la ponction pleurale ne seront réalisés qu'en cas d'anomalie sur la radiographie simple du thorax. 4.5.1.1.4. Recherche d'autres localisations Les méthodes diagnostiques sont variables selon le site : en cas de forte suspicion, il faut privilégier la méthode d'imagerie la plus performante (TDM pour abdomen et encéphale, IRM encéphalique dans des cas sélectionnés). Il n’y a pas d’indication à faire des recherches systématiques. Au bilan initial, les autres localisations sont rares en dehors de signes d'appel. 4.5.1.1.5. Tomographie à émission de positons (TEP) Le traceur actuellement disponible en France est le 18 Fluoro Déoxy Glucose (18F-FDG). Les performances de cette technique ont été étudiées pour différentes localisations cancéreuses : néoplasies bronchopulmonaire et pleurale, mélanomes, cancers digestifs, ORL, lymphomes, sarcomes, cancers gynécologiques, cancer du sein [BROWN1993] (cf. SOR pour l’utilisation du 18F-FDG en cancérologie, en cours d’élaboration). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 73 Pour le bilan d’extension initial du cancer mammaire, on retrouve selon les études une efficacité globale variant de 77 à 89%, une sensibilité de 79 à 100% et une spécificité de 66 à 96% [WAHL1991] [TSE1992] [NIEWEG1993] [SCHEIDHAUER1996] [AVRIL1996] [UTECH1996] [ADLER1997] [CRIPPA1998] [SMITH1998]. Cette technique reste en cours d’évaluation et ses indications doivent être précisées par des études prospectives multicentriques et comparatives (accord d’experts). 4.5.1.2. Biologie En l’absence d’études spécifiques publiées, il n’est pas recommandé d’effectuer un bilan biologique général et hépatique dans le bilan d’extension préthérapeutique. La médiocre spécificité et sensibilité de la biologie générale et hépatique font rejeter ces examens dans la recherche d’une dissémination métastatique. Ils sont toutefois effectués dans le cadre d’un bilan préthérapeutique (chirurgical et/ou médical). 4.5.1.3. Marqueurs tumoraux sériques Parmi les tumeurs solides les plus fréquentes, le cancer du sein a connu ces dernières années le développement du plus grand nombre de marqueurs tumoraux. Les marqueurs tumoraux du cancer du sein ont fait l’objet d’un SOR spécifique [BASUYAU2000]. L'hétérogénéité de ce cancer, la diversité de ses histologies, associées au caractère unique de sa progression, de son suivi et de son pronostic ont orienté les recherches dans l’idée que les marqueurs tumoraux pouvaient permettre la création de sous-groupes de patientes de pronostic plus ou moins péjoratif, et d'isoler ainsi les malades à mauvais pronostic, afin d’inclure dans leurs protocoles de traitement une thérapie adjuvante. Ceci explique pourquoi toute une série de marqueurs ont été développés [DEWIT1992]. Cependant, les anticorps (AC) monoclonaux (le b12 par exemple) détectent bien souvent des glycoprotéines de grande similitude physico-chimique (CA 15.3 et MCA) avec une homothétie des profils de surveillance entraînant dès lors des dépenses inutiles ne justifiant pas leur association. Le choix par le laboratoire devient donc plus un problème de préférence personnelle, que de spécificité supérieure des marqueurs tumoraux. Il n’y a pas de consensus sur la place des marqueurs sériques au niveau du bilan diagnostique et préthérapeutique. Dans le cadre de la surveillance, l’utilisation des marqueurs devrait être évaluée par des essais cliniques. 4.5.1.3.1. Technique de dosage du CA 15.3 Le CA 15.3 est l’expression sérique de la polymorphic epithelial mucin (PEM), codée par le gène MUC1, dont deux variants viennent d’être décrits. Ces trois gènes possèdent la propriété d’activer le système d’oncogènes RAS, augmentant le pouvoir tumorigène de certains cancers murins. Le MUC1 joue un rôle au niveau de l’adhésion cellulaire (MUC1 est un ligand de la molécule d’adhésion endothéliale ICAM-1) et un rôle immunosuppresseur démontré sur plusieurs modèles animaux et sur les lymphocytes T en culture [PICHON 1998]. C’est un antigène associé aux tumeurs mammaires humaines, reconnu et dosé à l’aide de deux anticorps monoclonaux. Le premier anticorps 115D8 a été obtenu par immunisation avec des Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 74 antigènes membranaires des gouttelettes lipidiques de lait humain et le deuxième anticorps DF3 par une immunisation avec une fraction riche en antigène membranaire d’un cancer du sein. La limite de détection est de 0,2 kU.L-1. Le seuil de positivité le plus utilisé, en dosage immunoradiométrique (Immunoradiometric Assay IRMA), est de 25 à 30 kU.L-1. La spécificité, à la valeur de 25 kU.L-1, est pour la population normale de 90,5 à 95 % [HOROBIN1991] [DNISTRIAN1991] [GLYNNEJONES1991] [KALLIONIEMI1988], pour la pathologie bénigne du sein de 80 à 93,6 % [LEONARD1988] [HOROBIN1991] [KALLIONIEMI1988] ; toutes pathologies confondues, elle varie de 90 à 97 %. 4.5.1.3.2. Technique de dosage de l’ACE (antigène carcino-embryonnaire) C’est une glycoprotéine de 200 kd (cf. SOR marqueurs tumoraux sériques du cancer du sein) [BASUYAU2000]. Son dosage fait appel à des techniques immunométriques. Le seuil de positivité le plus souvent utilisé est de 5 µg.L-1. 4.5.1.3.3. Les résultats dans le bilan initial d’extension 4.5.1.3.3.1. Le dosage du CA 15.3 Il existe une corrélation avec le stade : en prenant une valeur normale à 38 kU.L-1, des taux préopératoires élevés sont observés respectivement chez 7 %, 17 %, 64 % et 67 % des patientes de stades I, II, III, IV [KALLIONIEMI1988]. Lors du diagnostic initial, les taux médians de CA 15.3 sont de 43 kU.L-1 dans les tumeurs de stade IV et de 17 kU.L-1 dans les tumeurs de stade I ou II [HOROBIN1991]. Au diagnostic, la spécificité est de 91,2 % pour une sensibilité de 21,7 %. La valeur diagnostique a été analysée dans vingt-trois études publiées entre 1988 et 1998 (cf. tableau 15). Le tableau 16 recense les résultats d’élévation en % du taux initial du CA 15.3, en fonction du statut TN, relevés dans six études. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 75 Tableau 15. Études ayant évalué la sensibilité et spécificité du CA 15-3 lors du diagnostic du cancer du sein. Effectif patients/témoins/MB Seuil kU.L-1 Sensibilité N Spécificité N 587/291/0 30 103 (17,5 %) 285 (97,9 %) 144/107/25 e 95 pc 39 (27,1 %) 128 (97,0 %) [CAZIN1990] 60/30/0 30 17 (28.3 %) 30 (100 %) [COVENEY1995] 252/0/0 25 55 (21,8 %) [DEVINE1995] 123/ 0/83 30 25 (20,3 %) 77 (92,8 %) [DNISTRIAN1991] 36/250/52 36,7 7 (19,4 %) 263 (87,1 %) [DUNCAN1991] 77/0/81 32 16 (20,8 %) 81 (100 %) [ESKELINEN1989] 40/37/54 35 8 (20,0 %) 90 (98,9 %) [GIAI1996] 267/0/46 30 85 (31,8 %) 44 (95,6 %) [GION1986] 149/107/39 31 35 (23,5 %) 145 (99,3 %) [GION1991] 667/193/0 31 99 (14.8 %) 192 (99,5 %) 85/0/44 38 21 (24,7 %) 44 (100 %) [ODWYER1990] 124/ND/0 25 29 (23,4 %) (95 %) [OHANLON1995] 500/0/73 30 115 (23,0 %) 72 (98,6 %) [PAVESI1994] 147/0/0 30 19 (12,9 %) [PIROLO1991] 103/0/68 28.8 31 (30,1 %) 65 (95,6 %) [PONSANICET1987] 124/0/100 25 35 (28,2 %) 99 (99 %) [SACKS1987] 72/30/13 30 33 (45,8 %) 39 (90,7 %) 134/738/95 25 42 (31,3 %) 758 (91,0 %) [SCHMIDTRHODE1987A] 233/0/40 25 43 (18,5 %) 30 (75,0 %) [SHERING1998] 368/0/0 30,4 65 (17,7 %) [WOJTACKI1994] 83/0/77 30 16 (19,3 %) 73 (94,8 %) [YASASEVER1994] 159/20/0 35 48 (30,2 %) 19 (95,0 %) Références [BOCCARA1998] [BOMBARDIERI1993] [KALLIONIEMI1988] [SAFI1991] MB : maladie bénigne du sein ; N : effectif ; pc : percentile ; ND : non documenté. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 76 Tableau.16 Études ayant évalué les pourcentages d’élévation du taux initial de CA 15.3 en fonction du statut TNM Références Effectif T N Seuil kU.L-1 1 2 3/4 0 1-3 >3 [BOCCARA1998] 582 30 10,6 % 13,6 % 43,1 % 9,2 % [FERRERO1994] 555 25 19,3 % 25,3 % 48,7 % 21,9 % [GION1991] pTNM 667 31 12,7 % 16,2 % 31,2 % [OHANLON1995] 500 30 8,2 % 22,9 % 52,9 % [PIROLO1991] pTNM 103 28,7 25 % 40 % 57 % 11 % 25 % 18 % 27 % 16 % 54 % 85 N25 9% 39 N+ 55 M+ T : tumeur ; ND : non documenté ; N : ganglion ; M : metastases. [PONSANICET1987] 26,8 % 10,3 % ND 22,3 % 11,5 % ND 41,7 % 31,3 % 12,9 % 30,0 % 56,3 % Si l’on veut utiliser le CA 15.3 comme marqueur de suivi, il est indispensable de disposer d’une valeur basale spécifique du patient, plutôt que de se référer ultérieurement aux valeurs usuelles. En cas de valeur initialement élevée, l’évolution du taux de CA 15.3 sous traitement constitue un reflet de l’efficacité thérapeutique. Néanmoins, une élévation du marqueur peut orienter vers une thérapeutique générale plus qu’un simple traitement local. 4.5.1.3.3.2. Le dosage de l'ACE L’ACE est positif dans 15 % des tumeurs localisées (N = 5 ng/ml) corrélé avec le stade de la maladie ; une valeur normale reflétant une tumeur non sécrétante ou de faible volume tumoral, une valeur élevée indiquant une importante masse tumorale avec un pronostic péjoratif. Sa sensibilité varie de 15 à 25 % [CAZIN1990] et sa spécificité de 88 à 100 % [DNISTRIAN1991], [ESKELINEN1988]. 4.5.1.3.3.3. Les associations de marqueurs tumoraux Les caractéristiques du couple de référence CA 15.3 - ACE sont analysées dans quatre articles, regroupant, pour la plupart, une population de plus de 100 patientes (cf. tableau 17). L’article de Silver [SILVER1991] montre la meilleure façon de calculer les sensibilités et spécificités des marqueurs tumoraux, seuls ou associés, afin d’optimiser l’information clinique et biologique, en particulier la sensibilité et la spécificité. La VPP et la VPN sont dépendantes de l’application clinique recherchée. L’ensemble des travaux montre une sensibilité du CA 15.3 supérieure à celle de l’ACE quelle que soit la situation clinique envisagée. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 77 Tableau 17. Le couple ACE/CA 15.3 dans le diagnostic de la tumeur primaire Références [ODWYER1990] [COLOMER1989] [OMAR1988] [MARTONI1988] Marqueurs Norme Pourcentage de positivité CA 15.3 ACE CA 15.3 ACE CA 15.3 ACE CA 15.3 ACE 25 kU.L-1 5 ug.L-1 40 kU.L-1 5 ug.L-1 Non précisée 25 % 11 % 7,1 % 6,5 % 48 % (stade IV) 15 % (stade IV) 17 % (stades I-II) 33 % (stades I-II) 30 kU.L-1 2,5 ug.L-1 4.5.1.3.3.4. Les faux positifs L’estimation des faux positifs a son importance dans l’interprétation du suivi. Des pathologies bénignes associées sont susceptibles d’expliquer des valeurs élevées en CA 15.3 ou ACE dans 0 à 14 % des cas (cf. tableau 15). Les pathologies les plus fréquemment observées sont les hépatites chroniques et aiguës, les cirrhoses, les sarcoïdoses, la tuberculose, les mastites inflammatoires, les affections cholangio-hépatiques, l’éthylisme, les prises d’anxiolytiques, les œsophagites, les hernies hiatales. Au total Les marqueurs tumoraux Standards Au stade diagnostique, le CA 15.3 comme les autres marqueurs ne doivent pas être utilisés en raison de leur faible sensibilité (niveau de preuve B2). A un stade plus avancé, leurs taux sont souvent élevés, cependant, ils ne sont d’aucune aide diagnostique. Aucune étude ne démontre un rôle pronostique indépendant de la positivité des marqueurs tumoraux. Tout dosage de marqueur non spécifique est à proscrire, tels que le CA 125, le CA 19-9, le TPA. Option Les marqueurs tumoraux sont toutefois utilisés comme dosages de référence en présence de facteurs pronostiques péjoratifs. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 78 4.5.2. Indications des différents examens en fonction de la situation clinique La connaissance de la fiabilité des examens complémentaires est encore imparfaite même dans des domaines qui ont été très étudiés comme celui de la recherche de métastases osseuses ou hépatiques [GLYNNEJONES1991]. Il n'y a pas d'étude menée avec une méthodologie irréprochable permettant de fonder scientifiquement une stratégie d'exploration [ENNIS1991] [HARRIS1993]. La stratégie d'exploration est donc fonction de la clinique. Il n’y a pas d’attitude standard concernant la réalisation du bilan préthérapeutique. Les propositions suivantes sont des recommandations d’experts. 4.5.2.1. Tumeur non palpable Le risque qu'une lésion non palpable corresponde à une lésion maligne infiltrante est de 25 %. Parmi celles-ci, 21 % s'accompagnent d'un envahissement ganglionnaire histologique [DILHUYDY1994A]. Avant chirurgie, il ne faut pas faire de bilan recherchant une dissémination métastatique avant l'obtention du diagnostic de malignité. Après chirurgie : en cas de CCIS, pas de bilan (cf. § Facteurs pronostiques de l'évolution de la maladie locorégionale ou métastatique et facteurs prédictifs de la réponse au traitement), en cas de carcinome infiltrant, il est recommandé de réévaluer la nécessité du bilan en fonction des paramètres pronostiques histologiques et biologiques (cf. § Facteurs prédictifs de l’évolution métastatique). 4.5.2.2. Tumeur palpable et opérable L'indication de la recherche de métastases est fonction de la taille tumorale, de l'atteinte ganglionnaire clinique et de l'âge [DURAND1986]. En cas de chirurgie conservatrice du sein et en l’absence de signe d’appel de métastases, la décision d'un bilan paraclinique ne sera prise qu'après le geste chirurgical et la réévaluation pronostique (cf. § Facteurs prédictifs de l’évolution métastatique). Cependant, si une mastectomie est envisagée, le bilan d’extension pourra être fait en préopératoire afin d’éviter une mutilation à une femme déjà métastatique. 4.5.2.3. Autres tableaux cliniques Les autres tableaux cliniques sont : les tumeurs inflammatoires, tumeurs localement évoluées, les tumeurs fixées au plan profond et/ou à la peau, adénopathies axillaires fixées. Pour ces quatre situations, le risque métastatique immédiat est élevé justifiant la réalisation d'un bilan d'extension. Du fait de la fréquence de dissémination au niveau osseux, pulmonaire, hépatique, ce bilan comprendra les examens qui ont la meilleure sensibilité et spécificité au niveau de ces organes : scintigraphie osseuse ; radiographie pulmonaire ; échographie abdominale ; bilan biologique (numérations globulaires et plaquettaires, électrolytes, fonctions rénales et hépatiques, marqueurs). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 79 Au total Indications du bilan d’extension Standards Il n’y a pas d’indication à réaliser un bilan d’extension avant la confirmation du diagnostic d’un carcinome infiltrant. Aucun bilan n’est réalisé dans le cas de carcinomes in situ. Recommandations Si une mastectomie est envisagée (tumeur de petite taille), le bilan d’extension pourra être fait en préopératoire afin d’éviter une mutilation à une femme déjà métastatique, même si le risque est faible (cf. § Méthodes d’évaluation de l’extension à distance des cancers infiltrants). En l’absence de signe d’appel, le bilan d’extension ne doit être réalisé qu’après évaluation des facteurs de risque métastatique (cf. § Facteurs pronostiques). 4.6. Facteurs pronostiques de l’évolution de la maladie locorégionale ou métastatique et facteurs prédictifs de la réponse au traitement 4.6.1. Méthode d'évaluation des facteurs pronostiques De très nombreux facteurs pronostiques ont été décrits [ROMAIN1994] et sont disponibles dans le cancer du sein. Ils peuvent être schématiquement regroupés en trois classes, selon qu’ils sont rattachés à la progression tumorale (différenciation, etc.), à la prolifération ou à la capacité d’invasion et de dissémination. Par ailleurs, la demande se porte de plus en plus vers les facteurs prédictifs de réponse à une modalité thérapeutique donnée (hormonothérapie, chimiothérapie, radiothérapie, etc.). Devant l’abondance de données biologiques, il convient de distinguer ce qui ressort de l’utilisation clinique standardisée, Standards, Options et Recommandations (SOR), de ce qui ressort de la recherche clinique ou biologique, pour éviter toute utilisation abusive d’une information incertaine et coûteuse. Pour ce faire, une profonde réflexion a été engagée par différents groupes de travail nationaux (USA, France, etc.) ou internationaux (Europe) qui proposent des recommandations rigoureuses pour l’évaluation et la validation des facteurs biologiques prédictifs [MCGUIRE1991] [SPYRATOS1995]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 80 L’évaluation inclut une hypothèse biologique (fonction, champ d’application pronostique ou prédictif de réponse) et une projection économique (coût-bénéfice, coût-efficacité, coût-utilité) [GASPARINI1993]. La validation comprend deux niveaux : une validation technique, une validation clinique. Les règles de validation technique commencent à être standardisées [MCGUIRE1991] [AGENCENATIONALE1994] [SPYRATOS1995] et utilisées. Les règles de validation clinique [MCGUIRE1991] [AGENCENATIONALE1994] [ROMAIN1994] [SPYRATOS1995] ne semblent pas aussi précises et ne sont pas toujours respectées. 4.6.1.1. Validation technique Elle a pour objet de définir une référence ou plusieurs options techniques, satisfaisant aux critères habituels de qualité. Elle doit aboutir à une méthode analytique standardisée, robuste et invariante, à une définition univoque des valeurs seuils et à un contrôle de qualité, permettant une analyse comparative des données entre les praticiens. 4.6.1.2. Validation clinique Elle a pour objet de définir les analyses biologiques susceptibles de guider, voire de modifier l’attitude médicale devant un problème clinique spécifique. La démarche habituelle comprend les études pilotes portant généralement sur une petite population de malades, de façon souvent rétrospective, éventuellement sous forme d’étude cas-témoin. Elles sont suivies d’études confirmatives (rétrospectives ou prospectives de taille limitée). La démarche ne sera complète qu’à l’issue d’études prospectives, multicentriques, sur de larges populations, à l’aide d’une méthode standardisée soumise à contrôle de qualité. Les précautions essentielles se situent au niveau des populations étudiées et de la méthodologie statistique. 4.6.1.2.1. Population étudiée Elle doit être ciblée pour répondre au problème clinique abordé. Elle doit être rigoureusement définie selon les critères anatomocliniques classiques. Il est essentiel que le protocole thérapeutique soit homogène pour éviter tout biais entre évolution naturelle et réponse thérapeutique. Le suivi clinique doit être standardisé. Le nombre de malades doit être suffisant, selon les critères définis a priori par les statisticiens. 4.6.1.2.2. Analyse statistique Le rôle du statisticien est fondamental. Il doit valider l’organisation du protocole d’étude et analyser les résultats. L’analyse statistique doit évaluer, dans la population étudiée, la valeur pronostique des facteurs déjà connus et celle des facteurs à l’étude. L’analyse univariée examine individuellement la relation de chaque variable avec la survenue d’un événement carcinologique. L’analyse multivariée permet ensuite de dégager les variables ayant les poids les plus importants dans la survenue de l’événement. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 81 Des outils statistiques adaptés doivent être utilisés pour ces analyses et pour le choix des valeurs-seuils [SIMON1994]. L’évaluation pronostique utilisera la méthodologie classiquement adaptée aux données censurées (relatives aux patientes sans événement au moment de l’analyse) : courbes de survie ou d’intervalle libre sans rechute [KAPLAN1958], expression de l’effet pronostique en termes de risque relatif. Lorsque le paramètre biologique est obtenu sous forme d’une mesure quantitative (variable continue), comme par exemple les récepteurs hormonaux, la détermination d’un (ou plusieurs) seuil(s) reposera sur une approche méthodologique critique [KOZIOL1991] avec une validation sur un échantillon indépendant. Enfin, l’analyse multivariée est indispensable, peu de marqueurs pronostiques ayant une signification indépendante des facteurs déjà connus [HILL1993]. Après avoir étudié les liaisons du nouveau marqueur avec les facteurs pronostiques habituels, il conviendra d’établir son apport intrinsèque à l’aide d’un modèle de survie multidimensionnel. Le modèle de Cox [COX1972] est le plus utilisé. Il faudra toujours tester dans le modèle, le nouveau facteur à l’étude, mais aussi tous les facteurs classiques ayant fait la preuve de leur intérêt pronostique. Un bon facteur pronostique est un facteur : facilement accessible en routine, facilement reproductible, apportant une information pronostique supplémentaire par rapport aux facteurs classiques et dont le rôle pronostique a été retrouvé unanimement par différentes équipes. S’agissant d’un modèle, la validation des hypothèses qui y sont attachées doit être assurée. De nombreux marqueurs perdent toute valeur pronostique indépendante après ajustement et n’apportent aucune contribution à la connaissance et à la prévision. 4.6.2. Indication d'utilisation des facteurs pronostiques 4.6.2.1. Facteurs prédictifs des récidives locales mammaires De multiples études ont cherché à identifier les facteurs cliniques et histologiques permettant de prédire le risque individuel de récidive locale. Ce risque local est, soit mammaire après traitement conservateur, soit pariétal après mastectomie. L’interprétation des résultats de ces études se heurte à deux problèmes : beaucoup de ces facteurs sont liés entre eux. Leur valeur pronostique propre doit donc être confirmée en analyse multifactorielle ; la plupart de ces études sont rétrospectives ; les résultats sont donc liés aux particularités de chacune des équipes qui les a conduites, et les comparaisons doivent donc être faites avec prudence. 4.6.2.1.1. Après traitement conservateur Selon les séries publiées, les récidives locales à 5 ans, après traitement conservateur, varient de 4 à 8 % [CLARKE1985] [BOYAGES1990] [BORGER1994] [RAMBERT1994] et sont à 12 ans, de 10 % [FISHER1995]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 82 Après traitement conservateur des petites tumeurs par chirurgie limitée et radiothérapie, le risque de récidive locale est accru : L’âge a été rapporté dès 1981 comme facteur influençant la récidive locale [VILCOQ1981]. Dans l’expérience de l’Institut Curie, le risque est quatre fois plus élevé chez les femmes de moins de 35 ans que chez les femmes de plus de 55 ans [FOURQUET1994]. L’âge jeune est un facteur pronostique retrouvé par de nombreux auteurs [KURTZ1988] [FOURQUET1989] [BOYAGES1990] [HAFFTY1991A] [CLARKE1992] [BORGER1994] [FOWBLE1994] [RAMBERT1994]. Halverson [HALVERSON1993] ne retrouve pas ce facteur comme facteur pronostique indépendant, mais suggère que les récidives locales apparaissent plus tôt chez les femmes jeunes. Kurtz [KURTZ1988] décrivait également plus de récidives locales précoces chez les femmes jeunes. Une atteinte des limites d’exérèse (sur le mode infiltrant et/ou in situ) lors d’une chirurgie initiale conservatrice augmente le risque de récidive locale [FOURQUET1989] [SCHNITT1989] [ZAFRANI1989] [GHOSSEIN1992] [BORGER1994] [SLOTMAN1994] [SCHNITT1994]. Ceci renforce l’importance de la qualité de l’acte chirurgical initial qui doit obtenir des limites d’exérèse saines. Cependant, la définition d’une limite d’exérèse saine n’est pas uniforme dans la littérature (distance en millimètres, nombre de foyers atteints). Pour certains auteurs, le risque de récidive locale augmente lorsque des embolies péritumorales intravasculaires, sanguines ou lymphatiques sont retrouvées [ZAFRANI1989] [FOURQUET1989] [LEE1990] [FISHER1993] [BORGER1994]. Lorsque la composante carcinomateuse intracanalaire est associée à la composante infiltrante, cela est beaucoup plus discuté. Le risque de persistance de localisations intracanalaires est d’autant plus élevé que la composante intracanalaire est importante et que l’exérèse n’en est pas complète [SCHNITT1987] [HOLLAND1990] [SCHNITT1994]. Toutefois, les informations concernant l’extension des lésions intracanalaires et les limites d’exérèse ne sont pas connues. Dans le cadre des CCIS stricts, quelques études mettent en évidence un risque de récidive élevé pour les lésions de haut grade nucléaire [LAGIOS1989] [SILVERSTEIN1995], alors que d’autres études ne montrent pas d’influence des critères histologiques [FISHER1995A] [SOLIN1996]. D’autres caractérisques ont été rapportées comme facteurs pronostiques dans certaines séries et sont controversées dans d’autres. Elles méritent donc des investigations complémentaires. Il s’agit : du type histologique, du grade et du nombre de ganglions envahis : ils n’influent pas sur le taux de récidive locale [CLARKE1985] [BRIFFOD1989] [FISHER1989] [BOYAGES1990] [FOWBLE1992] [BORGER1994] ; une étude suédoise montre, à l’inverse, le rôle prédictif péjoratif de l’atteinte ganglionnaire axillaire, ceci dans une étude unie et multivariée [DALBERG1997] ; du grade SBR : certains auteurs retrouvent l’influence du grade [CLARKE1985] [KURTZ1990A] [FISHER1993] [SOLIN1993] ; dans d’autres séries, il n’est pas mis en cause [CALLE1986] [BOYAGES1990] [ZAFRANI1989] ; du caractère multifocal avec tumeurs invasives : la multifocalité invasive est retrouvée comme facteur de risque [LEOPOLD1989] [RAMBERT1994] ; de la taille tumorale initiale : la taille tumorale est retrouvée comme facteur influant dans certaines séries [HAFFTY1989] [FOWBLE1990] [FISHER1991], elle ne l’est pas dans d’autres [BARTELINK1988] [HAFFTY1991] [KURTZ1992] [FOWBLE1994]. Certains auteurs signalent que les grosses tumeurs seraient responsables de récidives locales plus agressives [STOTTER1989] [FOWBLE1990] ; du volume du sein : la petite taille des seins a été retrouvée comme facteur de risque, l’obtention de marges d’exérèse saines étant plus facile dans un sein volumineux [CHAUVET1990A] [KURTZ1992] ; Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 83 de certains facteurs biologiques : il n’existe pas à l’heure actuelle de données permettant d’affirmer le rôle de certains facteurs biologiques sur le risque de récidive locale : le rôle des récepteurs hormonaux est probablement lié à l’efficacité des traitements endocriniens prescrits en cas de récepteurs positifs. La présence de récepteurs hormonaux est corrélée avec un moindre taux de rechute locale, mais ce résultat peut être dû à la prescription d’une hormonothérapie adjuvante ; l’index de prolifération cellulaire serait prédictif de la récidive locale [SILVESTRINI1995] ; du traitement local initial inadapté : de même que des marges positives lors d’une chirurgie initiale conservatrice, une radiothérapie du sein inadéquate [KURTZ1990A] [KURTZ1992] [LEVITT1994], ou un délai trop long entre la chirurgie et la radiothérapie augmentent le risque de récidives locales [CLARKE1985] [RAMBERT1994] [SLOTMAN1994]. Au total Facteurs prédictifs de récidive locale mammaire après traitement conservateur Les facteurs prédictifs de récidive mammaire après traitement conservateur peuvent être présentés de façon schématique avec un poids pronostique variable. Type « Poids pronostique » Facteurs cliniques Age jeune* Préménopause Taille tumorale Volume du sein +++ ++ ± ± Facteurs histologiques Grade élevé Embolie vasculaire Marges envahies + CCIS Marges d’exérèse envahies CCIS** Taille tumorale Traitement inadapté +++ +++ +++ ++ ± ± +++ * Age < à 35 ans ou < à 40 ans selon les études ** Composante intracanalaire in situ associée à la composante infiltrante, en « grande abondance » (selon les diverses définitions) Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 84 4.6.2.1.2. Après mastectomie On retrouve comme facteurs de risque de récidive locale par ordre décroissant : l’envahissement ganglionnaire axillaire : il reste le plus important facteur de risque de récidive locale. Le taux varie de 6 à 9 % en cas de pN+ ≤ 3 et de 15 à 36 % en cas de pN+ ≥ 4, ceci malgré l’association d’une chimiothérapie [STEFANIK1985] [GRIEM1987] [FOWBLE1988A] ; la taille tumorale : elle constitue le second facteur de risque de récidive locale [VALAGUSSA1978] [ROSEN1986] [ROSEN1989] [ROSEN1993]. Pour les patientes avec envahissement ganglionnaire, il varie de 8 à 10 % pour les T1, de 9 à 18 % pour les T2 et de 19 à 32 % pour les T3, et ceci malgré l’administration d’une chimiothérapie adjuvante [STEFANIK1985] [FOWBLE1988A] ; l’envahissement de l’aponévrose du pectoral [DONEGAN1966] et, par extension, du mamelon et du revêtement cutané (accord d’experts) ; l’âge jeune [MATTHEWS1988]. Comme pour les facteurs prédictifs de récidive locale après traitement conservateur, il n’existe pas, à l’heure actuelle, de données permettant d’affirmer le rôle de certains facteurs biologiques sur le risque de récidive locale après mastectomie. L’analyse des données de Fisher indique une liaison inverse entre le risque de récidive locorégionale et le taux de récepteurs de progestérone [FISHER1988]. Dans l’étude de Silvestrini, les récepteurs hormonaux ne semblent pas être prédictifs de la récidive locale, mais l’index de prolifération cellulaire le serait [SILVESTRINI1995]. 4.6.2.2. Facteurs prédictifs de l'évolution métastatique 4.6.2.2.1. Facteurs cliniques et histologiques Les facteurs de risque métastatique, et par conséquent de décès lié au cancer, sont bien connus et ont été identifiés dans de nombreuses études, certaines assez anciennes. L’évaluation de nouveaux facteurs biologiques potentiellement pronostiques nécessite de les confronter aux facteurs plus classiques, histologiques et cliniques, constamment retrouvés dans les analyses multifactorielles. Ainsi, l’envahissement ganglionnaire axillaire histologique est toujours le paramètre pronostique le plus discriminant dans les cancers du sein. Les facteurs sont : Age : le rôle de l’âge comme facteur pronostique indépendant a été mis en évidence dans de larges études [ADAMI1986] [BONICHON1987] [DELAROCHEFORDIE1993]. Avant la ménopause, le pronostic est d’autant plus mauvais que la patiente est jeune. Après la ménopause, le risque de décès lié au cancer augmente après 70 ans [ADAMI1986] [CHEVALLIER1988]. La taille tumorale, qu’elle soit clinique ou histologique, reste un facteur pronostique important [BONICHON1987] [CHEVALLIER1988] [HUSEBY1988] [CARTER1989] [ZAFRANI1989] [TUBIANA1990] [HENSON1991] [MCGUIRE1992] [DELAROCHEFORDIE1993] [FISHER1993A] [ROSEN1993] [ROSNER1993] [GARBAY1994]. Le pronostic d’atteinte axillaire est influencé par : □ l’atteinte ganglionnaire clinique [VILCOQ1984] [DELAROCHEFORDIE1993] [GARBAY1994] ; □ l’atteinte ganglionnaire histologique et le nombre de ganglions envahis [BONICHON1987] [CHEVALLIER1988] [ROSEN1989] [CARTER1989] [HENSON1991] [FISHER1993] [FISHER1993A] [GARBAY1994]. Trois groupes pronostiques sont généralement admis : pas Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 85 d’atteinte ganglionnaire (pN0 ou N-), un à trois ganglions atteints (1-3 N+), quatre ganglions atteints ou plus (> 4 N+).* L’effraction capsulaire est un élément pronostique discuté (cf. § Les ruptures capsulaires). L’atteinte ganglionnaire mammaire interne : dans les études qui ont étudié ce paramètre histologique [BOBIN1984] [VERONESI1985], la survie globale est corrélée avec l’atteinte mammaire interne. Le type histologique : plusieurs auteurs [BONICHON1987] [ELLIS1992] [FISHER1993] [ROSEN1993] ont montré que les formes histologiques dites particulières (médullaire typique, tubuleux, mucineux) ont un meilleur pronostic que les formes communes. Une absence de différenciation est, dans une étude, un facteur pronostique péjoratif [ROSNER1993]. Si certaines études ont montré par le passé que les cancers lobulaires infiltrants semblaient avoir un pronostic différent des formes canalaires infiltrantes, de récentes études portant sur de larges séries (Strasbourg, Nancy, Bordeaux, Nice) montrent qu’il n’en est rien [DILHUYDY1995]. Toutefois, la répartition des sites métastatiques des cancers lobulaires est différente de celle des cancers de type canalaires [HARRIS1984] [DIXON1991] [LAMOVEC1991] [BORST1993] [FONDRINIER1997] [SASTREGARAU1996]. Grade histologique : toutes les études montrent que le risque métastatique et la survie sont fortement déterminés par le grade, quel que soit le système de grading utilisé [CONTESSO1987] [SINGH1988] [LEDOUSSAL1989] [ZAFRANI1989] [ROSEN1989A] [ZAFRANI1991] [ELSTON1991] [HENSON1991] [DELAROCHEFORDIE1993] [FISHER1993] [ROSEN1993]. Embolie vasculaire :chez les auteurs qui l’ont étudiée, l’existence d’un envahissement vasculaire lymphatique ou sanguin péritumoral est toujours liée à un risque élevé de métastases [ZAFRANI1989] [LEE1990] [ELSTON1991] [BORGER1994] [DEMASCAREL1998] . Si l’envahissement des marges d’exérèse est un facteur de récidive locale après traitement conservateur du sein, il est également pour certains [BORGER1994] un facteur de risque métastatique. La présence d’une composante intracanalaire étendue n’a pas d’influence sur le risque métastatique. A l’inverse, l’absence de composante intracanalaire serait corrélée à un taux de survie plus faible [ROSEN1986] [ZAFRANI1989]. 4.6.2.2.2. Facteurs biologiques De nombreux paramètres biologiques tissulaires ont été décrits comme facteurs pronostiques du risque métastatique. Les paramètres sont les mêmes que ceux qui ont été décrits dans la première version du SOR. Mais la méthode immunohistochimique remplace progressivement les méthodes utilisant des homogénats tissulaires. Les indications de l’immunohistochimie, d’abord limitées aux tumeurs de petite taille ou de découverte histologique s’étendent maintenant à tous les cancers du sein, quelle que soit leur taille. Les règles de validation décrites dans la première version des SOR restent tout à fait valables pour déterminier la valeur clinique des facteurs étudiés. Une démarche de validation a été proposée en France, au niveau national [SPYRATOS1995]. Elle comporte les étapes suivantes : l'expertise technique incluant l'évaluation des différentes approches méthodologiques possibles, la standardisation et les contrôles de qualité, la validation clinique pour un type donné de tumeur dans le cadre de protocoles thérapeutiques, la sélection de paramètres informatifs non redondants remplissant les deux premières conditions. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 86 4.6.2.2.2.1. Récepteurs hormonaux Dosage par méthode biochimique Les dosages des récepteurs stéroïdiens, récepteurs d’œstrogènes (RO) et récepteurs de la progestérone (RP) sont délicats et toutes les étapes (mode de prélèvement, conservation, extraction des récepteurs, analyse biochimique) sont critiques. Seuls une standardisation et un contrôle de qualité rigoureux autorisent la validation des résultats. Il est recommandé que le dosage des récepteurs stéroïdiens ne soit effectué que par des laboratoires participant à un contrôle de qualité [EUROPEANORGANIZ1980] . Ce contrôle de qualité est actuellement assuré au niveau européen par le Receptor and Biomarker Study Group de l'EORTC. Il est recommandé de procéder également à un contrôle de qualité intralaboratoire en analysant régulièrement la distribution des taux de récepteurs et les fréquences de positivité dans la population analysée [ROMAIN1995]. Le dosage biochimique peut être effectué selon deux techniques : dosage par radioligand ou dosage par enzymo-immunométrie [BLANKENSTEIN1990]. Option 1 : dosage par radioligand Le dosage biochimique par radioligand est la mesure du nombre et de l'affinité des récepteurs sur homogénat de tissu par la méthode au charbon dextran et courbe de Scatchard (cinq ou six concentrations de radioligand). C'est la méthode de référence, totalement standardisée [EUROPEANORGANIZ1980], soumise à un contrôle de qualité intra- et interlaboratoire obligatoire. Le poids minimum de tissu nécessaire pour effectuer les dosages avec courbe de Scatchard est de 250 mg. Dans le cas de petits prélèvements (forages, Tru Cut), un dosage à une seule concentration saturante de radioligand (30 à 50 mg de poids minimum) est suffisant. Cette méthode ne s'applique pas de façon standard aux cytoponctions. Dans le compte rendu, sont mentionnés : la technique et les radioligands employés, le nombre de sites de liaison, exprimé en femtomoles par milligramme (fmol/mg) de protéines (cytosoliques). Le seuil de positivité est de 10 fmol/mg protéines, la constante de dissociation (Kd) exprimée en M/l. Elle doit être inférieure à 2.10-9, la cellularité tumorale. Option 2 : dosage par enzymo-immunométrie Le dosage immuno-enzymatique (EIA) sur homogénat tissulaire peut être réalisé sous réserve d'un contrôle de qualité permanent. Les seuls réactifs faisant actuellement l'objet d'un contrôle de qualité sont les kits ER-EIA et PgR-EIA Abbott. Tous les types de prélèvement (pièce opératoire, forage, cytoponction) sont utilisables. Dans le compte rendu doivent figurer : la technique employée (origine des réactifs ou des kits), la cellularité du prélèvement (suffisante ou pauci-cellulaire), la concentration, exprimée en femtomoles par milligramme (fmol/mg)de protéines (cytosoliques). Le seuil de positivité est de 15 fmol/mg protéines pour les deux récepteurs. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 87 Détermination de l’expression des récepteurs hormonaux par méthode immunohistochimique Depuis 1993, l’évaluation immunohistochimique des récepteurs hormonaux sur coupes en paraffine s’est développée grâce à l’utilisation de techniques de démasquage antigénique. Cette méthode est recommandée par la conférence de concensus du National Institute of Health (NIH) (Novembre 2000) [NATIONALINSTITU2000]. Parallèlement ont été mis en place des systèmes d’assurance de qualité et de standardisation. La détermination immunohistochimique des récepteurs hormonaux est une technique reproductible et fiable à condition que le laboratoire participe à un système externe de contrôle de qualité, tel que celui proposé par l’AFAQAP (Association Française d’Assurance Qualité en Anatomie Pathologique) et mette en place des procédures d’assurance qualité interne [BALATON1999] [ZAFRANI2000]. Le taux de positivité des RO rapporté dans la littérature varie de 59 à 81 %, tandis que le taux de positivité des RP varie de 52 à 71 % [BATTIFORA1993] [ALBERTS1996] [MOLINO1995] [DEMASCAREL1995] [MACGROGAN1996] [ZAFRANI2000]. La concordance qualitative entre les méthodes biochimiques et immunohistochimiques varie de 70 à 100 % selon les anticorps utilisés et les méthodes de démasquage utilisées. Les recommandations publiées par le GEFPICS-FNCLCC (Groupe d’étude des facteurs pronostiques dans le cancer du sein) concernent la méthodologie technique, les anticorps et le seuil de positivité [BALATON1996]. Ce dernier a été fixé à moins 10 % de cellules marquées, quelle que soit l’intensité du marquage. Seule est prise en compte la composante tumorale infiltrante. Valeur pronostique des récepteurs d’oestrogènes Les récepteurs d'œstrogènes ont, pour les patientes N-, une valeur pronostique favorable mais faible, avec un risque relatif de reprise évolutive métastatique à cinq ans d'environ 1,5 et une différence absolue entre les patientes RO+ et RO- qui ne dépasse pas 10 % [FISHER1988] [MCGUIRE1988]. Cette valeur pronostique s'estompe au-delà de cinq ans [HAHNEL1979] [THORPE1987] [ANDRY1989]. Chez les femmes ménopausées, la présence de RO n’efface pas le mauvais pronostic lié à l’envahissement ganglionnaire [THORPE1986]. Le pronostic paraît lié à la concentration intratumorale des RO [FISHER1988]. Valeur pronostique des récepteurs de la progestérone Selon certaines études, les RP pourraient avoir une valeur pronostique plus forte que les RO sur la survie sans métastase [CLARK1983] [MCGUIRE1986] [SPYRATOS1989] ou sur la survie globale [PICHON1992] mais d'autres études ne montrent pas de valeur pronostique supérieure pour les RP [MASON1983] [FISHER1988] [PICHON1996] , même en tenant compte de la quantité de RP mesurée [FISHER1988]. En fait, la discrimination pronostique de RP est essentiellement observée dans les groupes traités par chimiothérapie adjuvante [CLARK1983] [RAEMAEKERS1987] [SPYRATOS1989]. Valeur pronostique des récepteurs d’œstrogènes et progestérone Pour les tumeurs N-, la présence simultanée de RO et RP correspond à un pronostic meilleur que l'absence de l'un ou des deux récepteurs. Dans l’étude NSABP06 [FISHER1988], il a été observé, à 5 ans : sur 331 patientes RO+ RP+ (≥ 10 fmol/mg de protéines cytosoliques), une survie sans rechute (SSR) de 73 %, une survie sans métastase (SSM) de 79 % et une survie globale (SG) de 91 %, sur 199 patientes RO- et RP-, une SSR de 64 %, une SSM de 70 % et une SG de 77 %. La différence entre le groupe RO+ RP+ et le groupe RO- RP- est toujours significative quel que soit le critère de jugement retenu : SSR (p < 0,01), SSM (p < 0,01), SG (p < 0,001). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 88 Une étude [HERY1989] met également en évidence, à 36 mois, un pronostic très péjoratif des 275 patientes RO- (≤ 10 fmol/mg de protéines) et RP- (≤ 15 fmol/mg de protéines) par rapport aux 557 patientes RO + et RP+ (p < 0,001). Des références récentes confirment la valeur de l’approche immunohistochimique tant pour le pronostic que pour la prédiction de la réponse à l’hormonothérapie [DEMASCAREL1995] [MACGROGAN1996] [BARNES1996] [HARVEY1999] [MOLINO1997]. Conclusion La détermination du statut en récepteurs d'œstrogène et de progestérone est une attitude standard, non pas pour l'information pronostique apportée, qui est faible et limitée dans le temps, mais pour la valeur prédictive d'une réponse au traitement endocrinien lorsque au moins l'un des récepteurs est présent (cf. § Facteurs prédictifs de la réponse thérapeutique). La détermination immunohistochimique peut remplacer le dosage biochimique sous condition d’un contrôle de qualité. 4.6.2.2.2.2. Les marqueurs de prolifération L’index mitotique L’index mitotique reste le moyen le plus simple d’apprécier la prolifération cellulaire. Cet index est intégré dans le grade histopronostique sous forme de score [BLOOM1957] [ELSTON1991]. Parmi les trois composantes du grade histopronostique, il est le facteur pronostique le plus important pour prédire la survie [GENESTIE1998]. Son évaluation selon la méthode d’Elston et Ellis permet une meilleure discrimination pour le pronostic que par la méthode de Scarff-Bloom-Richardson [GENESTIE1998] ; elle est également plus reproductible [FRIERSON1995] [ROBBINS1995] [DALTON1994]. L’activité mitotique peut être évaluée plus précisément par le nombre exact de mitoses dénombrées sur 10 champs au grandissement 400, éventuellement rapporté au volume cellulaire [JANNINK1995]. Autres marqueurs de prolifération La prolifération cellulaire peut être mesurée par différentes approches méthodologiques : index de marquage à la thymidine triliée (tissu frais) [SILVESTRINI1997], pourcentage de cellules en phase S (S %) mesurée par cytométrie en flux (tissu congelé ou coupes déparaffinées) [WITZIG1994] [BROWN1996] [BRYANT1998] [WENGER1998] [SIMPSON2000], expression d’antigènes exprimés au cours du cycle cellulaire (PCNA, Ki67/MIB1 sur coupes histologiques) [THOR1999] [DETTMAR1997] [BROWN1996] [CLAHSEN1999]. Ces méthodes ne sont pas strictement superposables, cependant, quelle que soit la méthode utilisée, une prolifération élevée est associée à une évolution défavorable (survie globale, survie sans rechute, survie sans rechute locale) en particulier chez les patientes sans envahissement ganglionnaire. Tous les marqueurs de prolifération sont liés très fortement au grade histologique, tout particulièrement ceux qui prennent en compte les paramètres nucléaires, et à l’index mitotique [THOR1999]. Les facteurs de prolifération sont en général des facteurs indépendants dans les études multivariées, supérieurs ou non au grade histologique selon les cas. Les études utilisant le thymidine labeling index montraient déjà l’intérêt de la prolifération comme facteur prédictif de la rechute [TUBIANA1984] [SILVESTRINI1997]. La diffusion de ces méthodes est limitée par l’utilisation impérative de tissu frais. Des études très nombreuses ont porté sur l’évaluation du pourcentage de cellules en phase S (S %) mesurée par cytométrie en flux. En outre, cette technique procure une mesure du contenu en ADN ou ADN-ploïdie (index d’ADN), permettant de classer les tumeurs en fonction d’un contenu en ADN Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 89 normal (ADN-diploïde) ou anormal (ADN-aneuploïde). Les tumeurs ADN-diploïdes ont un taux de prolifération plus bas que les tumeurs ADN-aneuploïdes et ont une évolution plus favorable. Cependant, la ploïdie n’apporte pas une information pronostique indépendante et est essentiellement utilisée pour stratifier la phase S. Les conférences de consensus recommandent une classification de la phase S en 3 classes (bas, moyen, élevé), ajustées sur la ploïdie, ce qui prend en compte les valeurs de S % plus basses observées dans les tumeurs ADN-diploïdes [HEDLEY1993]. Il n’existe pas de consensus sur les valeurs seuils qui dépendent du type de prélèvement, de la technique de coloration et du logociel d’analyse de cycle cellulaire. Chaque laboratoire doit donc fixer ses propres seuils [HEDLEY1993]. Les logiciels de calcul du cycle cellulaire les plus récents permettent de rendre des résultats de phase S dans 80 % des cas seulement. C’est la raison pour laquelle les techniques immunohistochimiques tendent progressivement à remplacer les autres approches. Il s’agit d’évaluer sur coupes histologiques l’expression d’antigènes exprimés au cours du cycle cellulaire. Les études les plus nombreuses portent sur l’expression d’un antigène exprimé en phase G1, S et G2 M, reconnu par l’anticorps Ki67 (l’anticorps MIB1 reconnaît le même antigène mais a l’avantage d’être utilisable sur des coupes déparaffinées). Les procédures techniques sont sensiblement les mêmes que celles utilisées pour la détermination des RH. La détermination du seul de positivité n’est pas encore consensuelle. Les valeurs observées dans la littérature varient de 5 à 25 % [SCHOLZEN2000]. Les dosages d’enzymes impliqués dans la syntèse de l’ADN sont peu diffusés. Cependant, les résultats disponibles confirment les données publiées avec d’autres approches méthodologiques [ROMAIN2000]. 4.6.2.2.2.3. L’oncogène c-erbB-2 L’activation de l’oncogène c-erbB-2 (Her2/Neu) dans le cancer du sein est induite par une amplification génique. Il est possible d’évaluer l’existence, soit d’une amplification du gène par des techniques moléculaires telles que le southern-blot, la polymerase chain reaction (PCR) ou la fluorescence in situ hybridization (FISH), soit d’une surexpression de la protéine par western-blot et immunohistochimie. L’amplification/surexpression de c-erbB-2 (tous types de cancers confondus) varie de 15 à 30 % des cas. La méthode immunohistochimique est la méthode la plus simple et la moins onéreuse pour mettre en évidence une surexpression de l’oncogène c-erbB-2. Les conditions techniques optimales de détermination du statut de c-erbB-2 sont en cours d’étude au sein du Groupe d’Étude des Facteurs Pronostiques immunohistochimiques dans le cancer du sein (GEFPICS). Un certain nombre de principes généraux doivent être observés : premièrement, définir des conditions de réaction de faible sensibilité afin de filtrer les niveaux d’expression faible des tissus normaux ou des tumeurs sans amplification ; deuxièmement, utiliser des automates pour réduire d’une manipulation à l’autre des variations inhérentes aux techniques manuelles et, troisièmement, standardiser les conditions de fixation et de préparations des coupes histologiques au sein d’un même laboratoire. La valeur pronostique de la surexpression de c-erbB-2 reste controversée chez les patientes N[ANDRULIS1998] [ALLRED1992] [GUSTERSON1992] [PAIK1990]. Chez les patientes N+, la majorité des études ont montré en analyse multivariée, une corrélation significative entre c-erbB-2 et la diminution de la survie sans rechute et de la survie globale, mais souvent de moindre importance par rapport aux facteurs pronostiques classiques, en particulier, le grade histologique [SLAMON1987] [SLAMON1989] [GUSTERSON1992] [TOIKKANEN1992] [MACGROGAN1996]. Il n’est donc pas justifié de déterminer le statut de c-erbB-2 de façon systématique. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 90 4.6.2.2.2.4. Les protéases Des taux élevés de protéases, cathepsine D (CathD) [RAVDIN1993] ou uPA [JANICKE1993], et d'un inhibiteur de l'uPA, PAI1, sont retrouvés chez des patientes présentant un risque de rechute accru. Il n'y a pas de rapport d’experts sur la valeur prédictive de la cathepsine D chez les patientes sans envahissement ganglionnaire axillaire. Les données de la littérature sont plus homogènes pour uPA et PAI1. Cependant, leur dosage ne constitue pas un standard car la validation technique est en cours ; en conséquence, il n'y a pas encore de valeur seuil consensuelle et le choix entre uPA et PAI1 est en cours de discussion. La seule méthode validée est une technique biochimique sur homogénat tumoral. Les réactifs sont en cours d’habilitation par la Food and Drug Administration. Toutes les études publiées montrent que des taux élevés d’uPA et de PAI1 sont prédictifs de la survenue de métastases à distance et de rechute, en particulier chez les patientes sans envahissement ganglionnaire, où ces facteurs ont une valeur pronostique indépendante de la taille tumorale et du grade [BOUCHET1999] [BROET1999] [FOEKENS2000]. 4.6.2.2.2.5. L’anti-oncogène p53 et autres Les anomalies de l’anti-oncogène p53 sont des mutations du gène ne se traduisant pas forcément par des anomalies de l’expression protéique. L’immunohistochimie n’a pas d’intérêt par rapport à la biologie moléculaire. La recherche d’une mutation n’est pas applicable en routine. D'autres marqueurs pronostiques ont été proposés. Certains font l'objet d'évaluations analytiques ou cliniques (marqueurs de néoangiogénèse, etc.) et ne sont en aucun cas des standards, des options ou des recommandations en dehors de procédures d'évaluation. Il n'existe pas de rapport d’experts dans la littérature concernant la valeur pronostique du récepteur à l'Epidermal Growth Factor [KLIJN1992]. 4.6.2.2.2.6. Le CA 15.3 L’élévation du CA 15.3 anticipe la survenue d’un événement dans un délai variable, de 2 à 48 mois, en moyenne de 3 à 8 mois pouvant atteindre 13 mois avant le diagnostic clinique [COOMBES1981] [KREBS1988]. Pour O’Hanlon [OHANLON1995], le risque de métastase ultérieure est de 67% chez les patientes présentant un taux initial supérieur à 30 kU/L, 82,6% pour un taux supérieur à 40 kU/L et 90,9% pour un taux supérieur à 50 kU/L. Kallioniemi [KALLIONIEMI1988] parvient aux mêmes conclusions. Dans l’étude de Boccara [BOCCARA1998], toutes les patientes présentant un taux initial supérieur à 55 kU/L ont récidivé et sont décédées. Pour d’autres auteurs, le taux de CA 15.3 avant tout traitement n’est pas un facteur pronostique indépendant [ESKELINEN1992] [DUNCAN1991]. Remarque Les facteurs pronostiques décrits sont soit la traduction d’un instantané chronologique, indicateur de l’âge de la maladie, soit le reflet des caractéristiques de la croissance tumorale, indicateurs du génie évolutif de la maladie. Ainsi, certains cancers du sein, diagnostiqués précocement et ne possédant pas de facteurs biologiques évolutifs auront des taux de guérison élevés ; ces bons résultats seront plus sous la dépendance du bon pronostic spontané que d’un effet bénéfique du traitement. A l’inverse, d’autres cancers, quelle que soit la précocité de leur diagnostic, auront, du fait de leur croissance évolutive et de leur haute capacité à métastaser, un mauvais pronostic général malgré la prescription de traitements spécifiques. L’analyse des facteurs pronostiques permettra de déterminer quelle patiente appartient au premier groupe et peut être traitée de façon optimale avec des thérapeutiques minimales ; à l’opposé, les Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 91 malades appartenant au deuxième groupe devront bénéficier de thérapeutiques ciblées sur le risque présenté (local et/ou général), ce qui demandera une étroite collaboration multidisciplinaire. C’est également pour ce groupe de malades à mauvais pronostic que devront être évaluées de nouvelles possibilités, voire de nouveaux concepts thérapeutiques. Au total Facteurs prédictifs de l’évolution métastatique Les facteurs prédictifs de l’évolution métastatique peuvent être présentés de façon schématique avec un poids pronostique variable. Type « Poids pronostique » Facteurs cliniques Age jeune Préménopause Age > 70 ans Taille tumorale Atteinte ganglionnaire axillaire +++ ++ ++ +++ +++ Facteurs histologiques et biologiques Taille tumorale Atteinte ganglionnaire histologique Nombre de ganglions axillaires envahis (> à 4) Effraction capsulaire Grade élevé Embolie vasculaire Marges d’exérèse envahies Absence de composante intracanalaire Absence de récepteurs hormonaux +++ +++ +++ ± +++ +++ ++ ± ++ Marqueurs de prolifération élevés +++ Les marqueurs de prolifération et les autres facteurs biologiques pronostiques sont en cours d’évaluation. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 92 4.6.2.3. Facteurs prédictifs de la réponse thérapeutique Il n’y a pas d’étude spécifique ayant démontré que les facteurs cliniques (âge, taille tumorale) et histologiques (type et grade) sont capables de prédir de façon indépendante la réponse aux traitements. 4.6.2.3.1. Traitement endocrinien L'intérêt des récepteurs hormonaux comme facteurs prédictifs de la réponse à un traitement endocrinien a été démontré dans la situation métastatique. Leur valeur prédictive est maintenant documentée dans le traitement hormonal adjuvant de la tumeur primitive des femmes ménopausées. La méta-analyse du Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group montre pendant les 10 premières années, une réduction annuelle par le tamoxifène du risque de récidives ou de décès, plus importante chez les patientes RO positif (32 %) que chez les patientes RO négatif (13 %) [EARLYBREASTCANC1992]. L'hormonothérapie adjuvante par tamoxifène améliore surtout la survie des patientes ménopausées RO positif, mais également celle des patientes en activité ovarienne [EARLYBREASTCANCER1998]. En préménopause, la suppression ovarienne apporte un avantage significatif en termes de survie sans rechute par rapport à la chimiothérapie pour les patientes RO positif, la chimiothérapie étant, au contraire, plus efficace que la suppression ovarienne pour les patientes RO négatif. Ces résultats isolés du Scottish Cancer Trials Breast Group and ICRF Breast Unit, Guy's Hospital [SCOTTISHCANCERT1993] demandent confirmation. La détermination des RO et des RP reste une attitude standard, aussi bien pour les patientes ménopausées que pour les non ménopausées. c-erbB-2 et prédiction de la réponse à l’hormonothérapie : les résultats sont discordants pour l’hormonothérapie en situation adjuvante, néoadjuvante et métastatique. Néanmoins, certaines études ont montré que les tumeurs c-erbB-2+ répondaient moins bien au tamoxifène [HOUSTON1999] [CARLOMAGNO1996]. Les autres facteurs biologiques potentiellement prédictifs (PS2, EGFR) sont en cours d’évaluation. 4.6.2.3.2. Chimiothérapie Les récepteurs hormonaux ne sont pas prédictifs de la réponse à la chimiothérapie adjuvante [KIANG1978]. 4.6.2.3.2.1. La phase S L'association entre la chimiosensibilité et la prolifération tumorale a été montrée in vitro. Des études la suggèrent in vivo, dans le cadre des essais de traitement néoadjuvant [BRIFFOD1989] [REMVIKOS1989]. La mesure de la phase S, en vue de la prédiction de réponse à la chimiothérapie, n'est pas une attitude standard [HEDLEY1993] car la détermination de la phase S par cytométrie en flux pose encore des problèmes méthodologiques (absence de standardisation, grande variabilité interlaboratoires) mais les évaluations cliniques de sa valeur décisionnelle pour la chimiothérapie doivent être multipliées. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 93 4.6.2.3.2.2. Autres facteurs Plusieurs sont en cours d’évaluation : MDR, c-erbB-2, p53, etc. Les marqueurs sériques ne sont pas prédictifs de la réponse thérapeutique. c-erbB-2 et prédiction de la réponse à la chimiothérapie Chez les patientes ayant des tumeurs c-erbB-2+ , les chimiothérapies adjuvantes à base de CMF seraient moins efficaces du fait d’une chimiorésistance associée à la surexpression de c-erbB-2 [GUSTERSON1992] [ALLRED1992]. Cette chimiorésistance paraît cependant relative, puisque trois études ont montré un gain en termes de survie pour des patientes ayant des tumeurs c-erbB-2+ traitées par de plus ou moins fortes doses adjuvantes d’anthracyclines [MUSS1994]. La surexpression de c-erbB-2 s’accompagnerait d’une résistance aux taxanes : des données expérimentales ont montré une résistance des lignées cellulaires c-erbB-2+ aux taxanes. Néanmoins, il semblerait que la chimiorésistance des tumeurs c-erbB-2+, en situation adjuvante, soit modulée, non seulement par le type de drogue administrée, mais aussi par la dose employée [MUSS1994] [THOR1998]. D’autres études n’ont cependant pas retrouvé de corrélation significative [ROZAN1998] [VINCENTSALOMON2000]. c-erbB-2 et prédiction de la réponse au trastuzumab L’intérêt majeur de l’analyse du statut C-erbB-2 est de définir les malades qui pourraient bénéficier d’un traitement par des anticorps spécifiques ciblant les cellules tumorales surexprimant c-erbB-2, ayant une action cytotoxique couplés ou non à l’administration de médicaments chimiothérapiques. Les premières études ont montré, chez des patientes métastatiques, que le trastuzumab utilisé seul permettait l’obtention de 15 à 20 % des réponses avec une durée médiane de réponse de 9 à 11 mois [PEGRAM1998] [SLAMON1998] [BASELGA1998] [COBLEIGH1999]. Les patientes dont les tumeurs surexprimaient fortement c-erbB-2 répondaient mieux et plus fortement que celles dont les tumeurs surexprimaient faiblement c-erbB-2 (cf. § Traitements systémiques). 4.6.2.3.3. Radiothérapie Les facteurs prédictifs de la réponse à l’irradiation sont en cours d’analyse (c-erbB-2, p53, etc.). 4.6.2.3.4. Facteurs biologiques Les données concernant les facteurs biologiques pronostiques ou prédictifs de la réponse au traitement sont présentées dans le tableau 18. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 94 Tableau 18. Tableau récapitulatif des facteurs biologiques pronostiques ou prédictifs de la réponse au traitement Facteurs pronostiques Facteurs prédictifs de la réponse à : Récidive locale Évolution métastatique l’hormonothérapie la chimiothérapie la radiothérapie - RO RP RO RP - - Standards En évaluation* prolifération prolifération et ADN-ploïdie PS2 Phase S c-erbB-2 Ki67 MDR p53 Thymidine kinase c-erbB-2 Cathepsine D p53 UPA PAI1 c-erbB-2 RO : récepteur d’œstrogène ; RP : récepteur de progestérone. * L’évaluation concerne la méthodologie de détermination de ces facteurs et/ou l’évaluation de l’indépendance de leur valeur pronostique ou prédictive. Au total Facteurs prédictifs de la réponse thérapeutique Standards Quel que soit le test pronostique réalisé, un contrôle de qualité doit être exigé au niveau de chaque laboratoire. La détermination des récepteurs hormonaux doit être réalisée sur toute tumeur inflitrante. Elle peut être réalisée soit par méthode biochimique soit par méthode immunohistochimique. La recherche d’une surexpression du c-erbB-2 ne doit pas être réalisée en pratique courante. Recommandations Les facteurs prédictifs de la réponse à la chimiothérapie, y compris C-erbB-2, sont en cours d’évaluation. Il est recommandé d’évaluer la prolifération cellulaire pour tout cancer infiltrant (index mitotique, phase S ou Ki67) (accord d’experts). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 95 5. Chirurgie 5.1. Sources de données Une recherche bibliographique a été conduite sur Medline depuis 1996. La recherche a été basée, pour limiter à certains types d’études ou de publications (métaanalyses, conférences de consensus, recommandations, essais randomisés, essais controlés), sur l’équation définie par la Cochrane Collaboration destinée à identifier les essais contrôlés. Les équations de recherche sont présentées en annexe 2. 5.2. Objectifs de la chirurgie Quatre buts sont dévolus à la chirurgie : - assurer le diagnostic, - recueillir des éléments de pronostic, - participer au traitement locorégional du cancer, - conserver ou restaurer la morphologie du sein. Le diagnostic peut être actuellement assuré en préopératoire dans la plupart des cas par le bilan sénologique incluant les microbiopsies. Néanmoins, l'examen histologique extemporané reste souvent indispensable pour affirmer un diagnostic de cancer avant de mettre en œuvre des thérapeutiques qui peuvent être lourdes et parfois mutilantes. Le recueil des informations pronostiques peut aussi se faire par des méthodes moins agressives telles que les biopsies à l'aiguille. Cependant les techniques biologiques qui permettent de travailler sur de très petits fragments ne sont pas disponibles partout. L'information sur l'état des ganglions axillaires ne peut être obtenue que par leur exérèse chirurgicale. La chirurgie assure avec la radiothérapie, ou parfois à elle seule, le traitement locorégional du cancer du sein. La chirurgie reconstructrice permet de restaurer la morphologie du sein après mastectomie, après traitement conservateur ayant entraîné des déformations ou des cicatrices défectueuses, en cas de complications de la radiothérapie ou de rechute locale. 5.3. Méthodes L’opération de Halsted emportant les muscles pectoraux et permettant un large évidement axillaire a été décrite en 1894. Elle est restée longtemps le standard thérapeutique. Devant ses échecs, certains ont étendu la chirurgie aux ganglions mammaires internes et aux ganglions sus-claviculaires : c’est la chirurgie « supraradicale ». L’avènement de la radiothérapie a permis une désescalade chirurgicale. DH Patey, du Middlesex Hospital de Londres, décrit la mastectomie radicale modifiée conservant le grand pectoral et réséquant le petit pectoral [PATEY1948]. La mastectomie radicale conservant les deux muscles pectoraux a été décrite par Madden [MADDEN1972]. Le terme radical sous entend qu’un curage axillaire est associé. Cependant, c’est le Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 96 terme de « Intervention de Patey » qui a été consacré par l’usage pour décrire cette intervention. C’est donc ce terme qui sera utilisé dans ce document pour décrire la mastectomie radicale modifiée. R McWirther, radiothérapeute du Royal Infirmary d'Edinburgh publie en 1955 les résultats du traitement associant mastectomie simple sans évidement et radiothérapie [MCWHIRTER1955]. G. Crile, pour sa part, traite certaines de ses patientes de Cleveland par une simple tumorectomie sans évidement ni irradiation lorsqu'aucun ganglion n'est palpable [CRILE1971]. La survie à 5 ans, dans cette étude non randomisée, est identique à celle des patientes traitées par mastectomie ou tumorectomie évidement et irradiation. Il suggère de réaliser un essai randomisé sur ce groupe de patientes. Ces travaux et ultérieurement de nombreux essais randomisés sont à la base de nos indications chirurgicales actuelles [PUJOL1993]. Les différentes interventions chirurgicales dans le cancer du sein Chirurgie radicale Opération de Halsted [HALSTED1907]. Mastectomie évidement avec résection des muscles pectoraux. Chirurgie « supraradicale » [DAHLIVERSEN1963] Opération de Halsted avec en plus : - évidement mammaire interne véritable, - évidement supraclaviculaire. Mastectomie radicale modifiée Elle comprend par définition un évidement axillaire [PATEY1948] [MADDEN1972] Traitements conservateurs « classiques » Quadrantectomie-évidement [VERONESI1986]. Tumorectomie-évidement. Autres interventions : - mastectomie sans évidement avec radiothérapie [MCWHIRTER1955], - tumorectomie sans évidement [CRILE1971]. - tumorectomie avec prélèvement du ganglion sentinelle 5.3.1. Chirurgie conservatrice 5.3.1.1. Les incisions L'incision directe, en regard de la tumeur permet une exérèse complète et des recoupes en toute sécurité. Dans la moitié supérieure du sein, une incision arciforme horizontale permet de rendre celleci moins visible. L'incision périaréolaire est de plus en plus utilisée pour les tumeurs qui ne sont pas trop proches de la peau. Dans la partie inférieure du sein, l'incision peut être radiaire. Cependant, près du sillon sous-mammaire, cette incision peut emprunter son tracé ou s’intégrer dans un patron d’une technique de plastie mammaire. Dans la partie la plus externe, l'incision peut être déportée dans l'aisselle (voie sous-mammaire externe). L'exérèse cutanée n'est indiquée que pour les tumeurs adhérentes à la peau ou très superficielles. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 97 5.3.1.2. L'exérèse glandulaire 5.3.1.2.1. La quadrantectomie Elle a été définie par Veronesi dans son essai randomisé comparant la quadrantectomie évidement axillaire à l'opération de Halsted [VERONESI1986] [MARIANI1998]. Elle consiste à ôter la tumeur avec une marge macroscopique de 2 cm minimum, ce qui correspond le plus souvent à l’ablation d’un quadrant. Les canaux galactophores entre la tumeur et le mamelon sont donc inclus dans la résection. L’ablation de la peau et de l’aponévrose du grand pectoral en regard de la tumeur sont facultatives. 5.3.1.2.2. La tumorectomie Elle consiste à enlever la tumeur ainsi qu'une quantité suffisante de glande avoisinante pour que la résection de la tumeur soit complète, il s’agit donc à ce stade, d’une impression macroscopique. De ce fait, elle est souvent appelée tumorectomie élargie. Certaines équipes effectuent systématiquement une recoupe orientée des berges avec parfois une analyse extemporanée. Cette attitude reste controversée (accord d’experts). Dans les deux cas la résection doit être complète. Pour en être sûr, des gestes doivent être pratiqués dès l'exérèse. Le chirurgien doit repérer la pièce opératoire dans les trois dimensions de l’espace. La pièce opératoire ne doit pas être ouverte, sauf accord préalable avec le pathologiste. Ces précautions permettent au pathologiste d'indiquer, souvent dès l'examen extemporané, si la résection a été réalisée en zone saine (cf. § Pièces d’exérèse limitée (tumorectomie)). Dans le cas contraire, le repérage permet de savoir où doit porter la résection complémentaire. Celle-ci doit encore être repérée (côté adjacent à la tumeur par exemple) pour les mêmes raisons que précédemment. Il semble utile de repérer le lit tumoral par des clips pour faciliter le ciblage en radiothérapie [HARRINGTON1996] ou guider une éventuelle réexcision secondaire. Dans les deux cas, une reconstruction soigneuse de la glande restante s'impose. Pour cela, il convient, surtout si la résection a été large, de décoller largement la glande du plan musculaire. Une suture de la glande permet de combler le défect glandulaire et de la peau. L'hémostase doit être soignée et le drainage est facultatif. Si un drainage est mis en place, il peut être soit non aspiratif (lame), soit aspiratif. La peau est suturée de préférence par un surjet intradermique avec un fil à résorption lente de calibre très fin et incolore. 5.3.1.2.3. Complications Elles sont peu nombreuses immédiatement : hématomes, abcès. A distance, c’est le préjudice esthétique qui domine : cicatrices disgracieuses, déformations du sein, avec rupture du galbe et bascule du mamelon vers le site d’exérèse. Les déformations sont d’autant plus marquées que le volume d’exérèse est important ainsi que pour certaines localisations (tumeurs inférieures). Ceci peut justifier le recours aux techniques de chirurgie plastique concomitante [CLOUGH1990]. 5.3.1.2.4. Choix entre quadrantectomie et tumorectomie Si le consensus est actuellement fait sur la nécessité d’une exérèse complète (c’est-à-dire en berges saines), il n’existe pas, en revanche, d’accord sur la taille exacte des marges nécessaires (distance entre la tumeur et le bord de la pièce d’exérèse) pour les lésions invasives comme pour les lésions in situ. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 98 Le point essentiel est de réaliser une exérèse complète avec un préjudice esthétique minimal acceptable par la patiente. Le choix se porte donc tout naturellement sur la tumorectomie adaptée à la taille de la lésion cancéreuse et au volume du sein. Il est en effet inutile d'ôter tout un quadrant du sein pour une tumeur dont la taille ne le justifie pas. Dans les tumeurs centrales, la conservation était classiquement proscrite. En réalité, une exérèse carcinologique peut parfaitement être obtenue pour une tumeur centrale avec éventuellement ablation en bloc de la plaque aréolo-mamelonnaire. On conserve ainsi le volume mammaire et si la patiente le souhaite, seule la plaque aréolo-mamelonnaire sera à reconstruire. 5.3.1.3. La chirurgie des lésions non palpables Elle pose des problèmes techniques spécifiques. Ici, encore plus que pour une lésion palpable, la coordination avec l’anatomopathologiste et le radiologue doit être excellente ; une grande rigueur est nécessaire à chacune des étapes : - le repérage préopératoire est quasi systématique (cf. § Autres méthodes d’imagerie). Son utilisation permet, au mieux, l’obtention de la lésion dès la première exérèse. Ce repérage améliore donc les résultats esthétiques en diminuant les exérèses itératives ; - les incisions seront encore plus esthétiques pour des lésions plus souvent bénignes que malignes, favorisant donc les voies périaréolaires et sous-mammaires ; - la radiographie de la pièce opératoire est indispensable, constituant un document aussi important que l’analyse histologique ; - l’examen extemporané ne sera le plus souvent pas réalisé. La patiente sera donc prévenue de la possibilité d’une réintervention. 5.3.1.4. Technique de réexcision Lorsque la résection n’est pas passée en zone saine et que ce résultat n’est connu que secondairement, une réintervention devient nécessaire. Le choix se situe entre réexcision et mastectomie. La technique est difficile et mal codifiée, portant en règle générale sur des lésions non palpables. Le chirurgien se guidera sur les indications des comptes rendus précédents, sur une mammographie en cas de microcalcifications résiduelles et sur l’induration postopératoire. La technique de fermeture est identique à celle après tumorectomie. Lorsque l’on pense que les lésions résiduelles sont minimes, cette réexcision sera proposée en informant la patiente que selon les résultats histologiques définitifs, une mastectomie sera peut-être nécessaire, dans un troisième temps. Lorsque l’on pense que les lésions résiduelles sont étendues, notamment en cas de microcalcifications ou lorsque la taille du sein ne permettra une réexcision correcte, la mastectomie doit être proposée. 5.3.2. Mastectomie radicale modifiée 5.3.2.1. L’incision Elle sera conditionnée par la taille et la situation de la tumeur. Chaque fois que les conditions le permettent, elle doit être horizontale et la plus basse possible. Cependant, ces impératifs esthétiques ne doivent pas compromettre la radicalité de l'exérèse. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 99 Dans certains cas, l'incision sera oblique, en ellipse dont l'orientation sera adaptée à la position exacte de la tumeur.Pour les tumeurs superficielles, le dessin de l’incision s’efforcera d’enlever le maximum de peau en regard de la tumeur. Ce dessin tiendra aussi compte des cicatrices antérieures, afin d’en réaliser l’ablation aussi souvent que possible.Dans certaines localisations un dessin différent pourra être nécessaire. 5.3.2.2. Mastectomie 5.3.2.2.1. Technique Elle comporte l'ablation de la totalité de la glande. La peau est séparée de la glande de part et d'autre des incisions cutanées. Il convient de passer assez près de la peau pour ôter les groupes glandulaires qui accompagnent les crêtes de Duret. La dissection est poussée en haut, jusqu'à 2 cm en dessous de la clavicule, et en bas, un peu en dessous du sillon sous-mammaire. En dedans, le décollement dépasse de 1 cm le bord sternal. En dehors, la dissection est poussée à 1 cm en dehors du bord du grand dorsal. La glande est ensuite séparée du muscle grand pectoral, de dedans en dehors et de haut en bas en respectant l’aponévrose. La pièce est ensuite basculée pour procéder à la fois à l'exérèse du prolongement axillaire et à l’évidement axillaire. Malgré une technique bien codifiée, quelques reliquats glandulaires peuvent persister. Lorsque la tumeur envahit le pectoral ou y adhère, il faut réséquer une « pastille » de ce muscle. L'ablation totale des pectoraux, opération de Halsted, n'a plus d'indication actuelle. Nous ne décrirons donc pas sa technique. 5.3.2.2.2. Suture cutanée et drainage La peau est suturée, soit par des points séparés lorsque la tension est importante, soit par un surjet intradermique d'un fil à résorption lente. Un ou deux drains aspiratifs sont laissés au contact du muscle. 5.3.2.2.3. Complications Localement, la mastectomie s’accompagne rarement d’hématome ou d’infection. Lorsque la tension est grande, on peut observer des désunions de la cicatrice voire des nécroses cutanées. A distance, la cicatrice peut s’élargir et devenir disgracieuse. 5.3.3. Mastectomie avec conservation de l’étui cutané Elle consiste à réaliser une mastectomie totale avec ablation de la plaque aréolo-mamelonnaire en conservant le maximum de peau. L’incision passera donc à proximité de l’aréole. Cette technique est réservée aux reconstructions immédiates. Le fait de préserver l’enveloppe cutanée facilite la reconstruction du relief mammaire imitant la forme naturelle du sein. Ce type de mastectomie pose deux problèmes : - augmentation du risque de nécrose des lambeaux cutanés qui sont plus longs, - risque potentiel d’augmentation du taux de récidive locale. Ce risque n’est cependant pas augmenté avec une technique rigoureuse et en respectant la contre-indication d’une tumeur proche de la peau [KROLL1991] [SLAVIN1998] [SIMMONS1999]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 100 5.3.4. Mastectomie sous-cutanée La mastectomie sous-cutanée consiste à réaliser l’exérèse de la glande mammaire à l’exception de la région de l’aréole et de la région rétro-aréolaire permettant à l’aréole de survivre [PETIT1991B]. La conservation de cette région aréolo-mamelonnaire constitue la pierre d’achoppement de cette intervention. Elle n’a donc pas d’indication carcinologique tant dans les cancers infiltrants que dans les cancers in situ [PETIT1991] [KRIZEK1991] [ABBES1994] [GARBER1996]. Au total Méthodes chirurgicales Standards Quelle que soit la technique chirurgicale choisie, l’exérèse tumorale doit être complète (marges d’exérèse saines) et adaptée à la taille de la tumeur et au volume du sein. La taille de l’exérèse pour obtenir des marges saines n’est pas définie. En cas de chirurgie conservatrice, le résultat esthétique doit être acceptable par la patiente. Option Les tumeurs centrales (rétro-aréolaires) peuvent être traitées de façon conservatrice sous réserve d’une exérèse complète (nécessitant parfois l’exérèse de la plaque aréolo-mamelonaire). Recommandation La mastectomie sous-cutanée ne peut être proposée dans le cas de cancer du sein, qu’il soit infiltrant ou non (accord d’experts). 5.3.5. Chirurgie des aires ganglionnaires La diffusion lymphatique est une des étapes essentielles dans l'évolution du cancer mammaire et reste, à l'heure actuelle, le facteur pronostique le plus important (cf. § Facteurs pronostiques de l’évolution de la maladie locorégionale ou métastatique et § facteurs prédictifs de la réponse au traitement). Le traitement de la dissémination ganglionnaire est également important pour le contrôle locorégional de la maladie et peut avoir une influence sur la survie. Cependant, compte-tenu du développement du dépistage mammographique, on découvre actuellement un nombre croissant de lésions de petite taille et de variété histologique peu agressive, et dont le risque ganglionnaire est plus bas que celui des lésions de découverte clinique des anciennes séries. Ceci a conduit à une réflexion sur les indications du curage axillaire qui pourraient être relatives dans certains cas et surtout plus « sélectives ». Un essai d’évaluation d’utilité de l’évidemment axillaire est en cours à la FNCLCC chez des patientes ménopausées ayant une tumeur de moins de 10 mm de diamètre [AVRIL1996A]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 101 5.3.5.1. Modalités de l'extension ganglionnaire des cancers du sein Cette extension se fait au niveau axillaire, mammaire interne et sus-claviculaire. 5.3.5.1.1. Atteinte axillaire Les ganglions axillaires restent la première voie de drainage des tumeurs mammaires. 5.3.5.1.1.1. Niveaux anatomiques On distingue trois niveaux [BERG1955] dont l'atteinte est généralement progressive : - le niveau I (étage axillaire inférieur) comprend les ganglions situés en dehors du petit pectoral (pectoralis minor), - le niveau II (étage axillaire moyen) comprend les ganglions situés derrière le petit pectoral, - le niveau III (étage axillaire supérieur ou apical) comprend les ganglions du sommet de l'aisselle situés en dedans du petit pectoral. Ils se projettent dans la région sous-claviculaire. Leur l'extension se fait ensuite directement vers les ganglions sus-claviculaires. L'atteinte de ces derniers est considérée, depuis 1988 ,comme une localisation métastatique. 5.3.5.1.1.2. Corrélations clinico-histologiques Selon la classification TNM, l'absence de ganglion axillaire cliniquement suspect est notée N0, la présence d'un ganglion suspect est notée N1. En fait, cet examen clinique est imparfait. Dans un travail du NSABP [FISHER1985A], 40 % des patientes classées N0 avaient en réalité des ganglions histologiquement envahis. Parmi ces patientes cliniquement indemnes, mais avec un envahissement histologique, 44 % avaient, à l’examen histologique, plus de quatre ganglions envahis et 15 % plus de dix ganglions envahis. Danforth [DANFORTH1986] retrouve également un taux de faux négatifs de 38 %, alors que Veronesi [VERONESI1981] n'en note que 26 % mais uniquement pour des tumeurs inférieures ou égales à 2 cm [PTASZYNSKI1994] L'erreur inverse est moins fréquente, pour Danforth, seulement 11 % des patientes classées N1b ou N2 n'ont pas d'atteinte histologique, mais pour Fisher [FISHER1981], 27 % des patientes ayant des ganglions suspects à l’examen clinique n’ont pas d’atteinte histologique. Ceci plaide en faveur de la réalisation d'un évidement axillaire des niveaux inférieurs, voire des trois niveaux (évidemment axillaire complet) pour obtenir une stadification précise de l'envahissement ganglionnaire axillaire. Cependant, la morbidité de l'intervention est plus importante en cas d’évidement des trois niveaux [STROM1993], avec parfois atrophie partielle du grand pectoral due à la lésion d’une branche du nerf pectoral , des dysesthésies de la face postérieure du bras par la lésion du nerf intercostobrachial et un risque de lymphœdème de 5 à 8 % [KISSIN1982] [DANFORTH1986] [OSTEEN1993]. Pour cette raison, de nombreux auteurs ont proposé des dissections moins étendues, afin d'en réduire la morbidité. Actuellement, la majorité des auteurs recommande donc, surtout pour les tumeurs T1-N0, une dissection des deux niveaux inférieurs, jusqu'au bord inférieur de la veine axillaire [MATHIESEN1990] [DUFOUR1991] [WILKING1992] [KIRIKUTA1994] [RECHT1995] (cf. § Les ruptures capsulaires). La dissection du niveau III n'étant faite qu'en cas d'atteinte massive des deux premiers. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 102 5.3.5.1.1.3. Modalités d'invasion L'invasion ganglionnaire axillaire est progressive et régulière du niveau I au niveau III. Les exceptions sont très rares. Veronesi [VERONESI1987], parmi 539 patientes pN+ ayant eu une mastectomie radicale (Halsted), une mastectomie radicale modifiée (Patey) ou une quadrantectomie avec évidement, retrouve seulement 1,5 % de Skip Metastases, ayant donc sauté le niveau I et 0,4 % ayant sauté les niveaux I et II. Dans 2,6 % des cas, les métastases sautent le niveau II, mais en cas d'atteinte des niveaux II et III, le niveau I est toujours envahi. Dans cette étude, le nombre moyen de ganglions prélevés par patient était de 20,5, identique quel que soit le type d'intervention. Toujours dans ce travail (comprenant 256 T1, 233 T2, 28 T3 et 22 Tx), on note dans 314 cas (58,2 %) une atteinte du niveau I, dans 117 cas (21,7 %) une atteinte des niveaux I et II, alors que dans 88 cas (16,3 %), les trois niveaux étaient envahis. A noter également que pour chacun des trois niveaux, le nombre moyen de ganglions prélevés était respectivement de 13,8, 4,5 et 2,2. De façon similaire, Rosen [ROSEN1983], parmi 1 228 mastectomies, retrouve 508 cas d'envahissement ganglionnaire (41 %), avec 3 % de Skip Metastases et 21 ganglions prélevés en moyenne, sans différence entre opération de Halsted et de Patey, le type histologique et la taille des tumeurs. Pour Boova [BOOVA1982], dans une étude incluant 200 mastectomies, dont 40 % de pN+, le taux global de Skip Metastases est de 3,5 % (et de 2 % en plus pour les atteintes des niveaux I et III seuls). Pour Lloyd [LLOYD1989], parmi 129 évidements complets, on note 3,2 % d’atteinte des niveaux II et III avec un niveau I indemne. En revanche, Gaglia [GAGLIA1987] note, parmi 255 évidements envahis respectivement 11,4 % d'atteinte isolée des niveaux II ou III seuls, et 7,8 % d'atteinte des niveaux I et III ou II et III. Pigott [PIGOTT1984] observe, parmi seulement 72 évidements envahis, 25 % d'atteinte isolée des niveaux II ou III. De même Danforth [DANFORTH1986], retrouve 29,2 % d’atteinte isolée des niveaux II et III, ceci parmi 65 évidements envahis. Pour ces auteurs, la taille tumorale n’influence pas le risque de Skip Metastases, mais la topographie centrale et surtout interne paraît l’augmenter. En réalité, il semble que ces discordances entre les pourcentages de Skip Metastases soient dues à des différences dans les définitions anatomiques des étages axillaires. 5.3.5.1.1.4. Qualité de l’évidement Le nombre de ganglions axillaires à prélever est source d'un débat depuis de nombreuses années [RECHT1995] ; on y oppose le risque d'une sous-stadification en cas d'un nombre trop faible de ganglions prélevés [MATHIESEN1990] au risque plus important de lymphœdème en cas d’évidement étendu. Par ailleurs, dans toutes les études, il existe une frontière pronostique dans les envahissements ganglionnaires, selon que moins ou plus de 3 ganglions sont atteints. Enfin, l’évidement axillaire permet un contrôle local correct de la maladie [VERONESI1985] [RECHT1995]. Plusieurs auteurs considèrent à l'heure actuelle qu'au minimum 10 - 11 ganglions doivent être prélevés [FISHER1981] [MATHIESEN1990] [WILKING1992] [KIRIKUTA1994]. Ceci correspond en règle générale à une dissection des niveaux I et II de Berg. Kirikuta, en analysant 1 446 évidements complets réalisés à Milan de 1983 à 1986, considère que pour avoir une certitude à 90 % de la négativité de l’évidement, il faut prélever respectivement 10 et 11 ganglions pour les tumeurs T1 et les T2. Boova [BOOVA1982] rapporte que la négativité du niveau I indique dans 95 % des cas une absence d'invasion des niveaux II et III, mais ceci avec 14 ganglions prélevés en moyenne. Le taux de récidive axillaire est inversement proportionnel au nombre de ganglions prélevés. [FISHER1981] [GRAVERSEN1988] [AXELSSON1992] [WILKING1992] [GRABAU1998] [FODOR1999] [GRECO2000]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 103 La valeur informative de l’évidement dépend également de la précision de l'examen anatomopathologique des ganglions (cf. § Evidement axillaire). Lorsque le nombre de ganglions axillaires prélevés est inférieur à 10, sans identification du ganglion sentinelle (cf. § Ganglion axillaire sentinelle), les modalités thérapeutiques régionales seront discutées au cas par cas. Facteurs de risque de l'atteinte axillaire Le principal facteur reste la taille tumorale clinique et surtout histologique (cf. § Facteurs pronostiques de l’évolution de la maladie locorégionale). L'étude de Carter [CARTER1989], portant sur 24 740 cas, retrouve une corrélation positive très précise entre la taille tumorale clinique et le nombre de ganglions envahis, en particulier quand plus de 3 sont atteints (cf. tableau 19). Tableau 19. Corrélation entre la taille tumorale et le risque d'envahissement ganglionnaire axillaire Taille (diamètre en cm) N pN0 (%) pN1-3 (%) pN > 3 (%) < 0,5 339 79 16 5 0.5 - 0,9 996 79 14 7 1 - 1,9 6 984 67 22 11 2 - 2,9 7 282 55 26 19 3 - 3,9 4 329 48 27 25 4 - 4,9 2 112 40 26 34 >5 2 698 30 23 47 Total 24 740 (Modifié d'après Carter [CARTER1989]). NB : toutes les patientes ont eu au moins 8 ganglions axillaires prélevés. D'autres facteurs sont la topographie de la lésion initiale, le grade histo-pronostique et le degré de différenciation tumorale, la présence ou l'absence de récepteurs hormonaux [CONTESSO1975]. Pour certains [VERONESI1987] [VERONESI1990B], l'âge influence le risque d'atteinte ganglionnaire, celui-ci étant plus réduit chez les femmes âgées. Dans une étude [CUTULI1998A], six facteurs prédictifs de l’envahissement ganglionnaire (taille clinique T, taille histologique pT, sous-type histologique, l’âge, la taille du sein et la topographie tumorale) ont été utilisés dans une population de 893 femmes traitées de façon conservatrice (pour des lésions classées T0T1T2 ≤ 3 cm N0N1) afin d’apprécier le risque d’atteinte ganglionnaire axillaire. Avec un nombre moyen de 12 ganglions prélevés, le taux global de pN+ était de 25,3 % avec une stratification en pN1 : 10 %, pN2-3 : 8 ,4 % et pN > 3 : 6,9 %. Le tableau 20 illustre les taux de pN+ en fonction des 4 paramètres étudiés. Après analyse multivariée, trois variables restent significativement liées à l’envahissement ganglionnaire : la taille clinique T (p<0,0001), le type histologique (p=0,0005) et la taille du sein (p=0,004). Ce dernier critère avait été décrit comme facteur de risque de récidive locale [CHAUVET1990] [CUTULI1997]. Le tableau 21 détaille ces résultats combinés. La probabilité d’envahissement ganglionnaire axillaire varie de 5 à 50 % en fonction des combinaisons des différents facteurs (taille clinique, type histologique (avec grade SBR pour les canalaires) et taille du sein) [CUTULI1998A]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 104 L’influence du grade SBR3 (ou des lésions très peu différenciées) sur le risque d’envahissement ganglionnaire a été confirmé par différents auteurs [BARTH1997] [KOLLIAS1999] [FISHER1997B] [TABAR1999] [CHADHA1994] [OLIVOTTO1998] [MAIBENCO1999]. De plus, la présence d’embolies endolymphatiques et/endovasculaires constitue également un facteur de risque d’envahissement ganglionnaire [ABNER1998] [FISHER1997B]. Enfin, pour certains auteurs, l’âge jeune <ou = à 40 ans aggrave le risque d’envahissement ganglionnaire axillaire, mais dans des proportions variables selon les autres facteurs, en particulier la taille tumorale [CHADHA1994] [MAIBENCO1999] [OLIVOTTO1998]. La connaissance de certains facteurs cliniques et histologiques pourraient permettre de classer les patientes selon différents niveaux de risque d’envahissement axillaire et identifier des patientes à faible risque pour lesquelles on pourrait envisager une alternative au curage axillaire classique. Tableau 20. Taux de pN+ observés en fonction des différents paramètres étudiés [CUTULI1998A]. T pT (mm) Type histologique Age Topographie tumorale T0 0-9,9 CCI G1 < 40 Interne 13,8 % 11,1 % 18,3 % 30,3 % 18,9 % T1 10-14,9 CCI G2 40-60 Médiane 18,8 % 17,7 % 27,2 % 25,8 % 23,6 % 15-19,9 CCI G3 > 60 Externe 26,5 % 37,8 % 22,4 % 28,8 % T2 20-24,9 CLI 36,6 % 30,1 % 22,7 % 25-29,9 Autres 36 % 10 % T : taille clinique de la tumeur ; pT : taille histologique de la tumeur, CCI : carcinome canalaire infiltrant ; G 1, 2, 3 : = SBR 1, 2, 3 (grading histopronostique de Scarff-Bloom-Richardson) ; CLI : carcinome lobulaire infiltrant Tableau 21. Probabilité d’envahissement ganglionnaire axillaire en fonction des paramètres (taille clinique et sous-type histologique) issus de l’analyse multivariée [CUTULI1998A] Taille clinique Sous type histologique T0 T1 T2 CCI-G1 11 – 16 % 13 – 19 % 25 – 35 % CCI-G2 14 – 21 % 17 – 25 % 32 – 43 % CCI-G3 18 – 26 % 22 – 31 % 39 – 50 % CLI 11 – 16 % 13 – 19 % 16 – 35 % 5–8% 6 – 10 % 13 – 19 % Autre T : taille clinique ; CCI : carcinome canalaire infiltrant ; CLI : carcinome lobulaire infiltrant ; G1, 2, 3 : grade histopronostique SBR 1, 2,3 ; N.B. : le risque d’envahissement est modulé par la taille du sein. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 105 Pour les tumeurs infra-cliniques, l’envahissement ganglionnaire est différemment apprécié, mais varie essentiellement en fonction de la taille histologique et du sous-type histologique. Dans la littérature, il varie de 7 à 27 %, avec une moyenne autour de 12 % [LEBOUEDEC1996] [CIATTO1994A] [BARTH1997] (cf. tableau 22). Tableau 22. Corrélations entre l’envahissement ganglionnaire axillaire (pN+) et la taille histologique pour les tumeurs infra-cliniques (non palpables). Références Effectif pN+ pT1a pT1b pT1c [LEBOUEDEC1996] 206 0% 5,8 % 10,7 % [CIATTO1994A] 427 0% 7% 13 % [BARTH1997]* 117 [TABAR1999]** 2468* 3 - G1 : 3 % 4,3 % 13,8 % G2 : 3,4 % 8,1 % 31,3 % G3 : 0 % 14,7 % 35,3 % Total : 2,8 % 7,7 % 28,8 % 5% 10 % 27 % [DOWLATSHAHI1995] 133 [PERRE1997A] 78 5% 22 % [FENTIMAN1996] 128 33 % - * dans cette étude, le pourcentage de pN+ est lié au grade nucléaire (respectivement 9, 21 et 33 % de pN+ pour les grades 1, 2 et 3) et lié à la présence d’emboles lymphatiques ou vasculaires (46 versus 19 %). ** lésions découvertes lors du programme de dépistage mammographique de la région des deux Comtés en Suède. Le pourcentage de lésions exclusivement infracliniques n’est pas précisé. 5.3.5.1.2. Evaluation du risque et de l’intérêt de l’évidement axillaire pour les petites tumeurs Les études de Fisher [FISHER1985A] montrent qu’en l’absence d’évidement axillaire, le taux de récidive ganglionnaire est de 18 % à dix ans. Pour les petites tumeurs (T1), ce taux n’est pas connu. De plus, une revue de la littérature [RECHT1995] montre que le risque d’envahissement axillaire pour ces lésions est très variable (de 3 à 22 %). Un essai d’évaluation d’utilité de l’évidemment axillaire est en cours à la FNCLCC chez des patientes ménopausées ayant une tumeur de moins de 10 mm de diamètre [AVRIL1996A]. L’évaluation du risque d’atteinte axillaire dans les carcinomes canalaires micro-infiltrants est difficile. En effet, la définition du carcinome canalaire micro-infiltrant est récente (cf. § Classification histologique des carcinomes). En conséquence, les résultats des études publiées avant cette classification doivent être interprétés avec précaution compte tenu de cette nouvelle définition. L’analyse de la littérature, avant 1996, montre l’existence d’un taux d’envahissement ganglionnaire de l’ordre de 7 %. Dans la majorité, un seul ganglion est atteint, parfois de façon très limitée. Ce chiffre est intermédiaire entre les 3 % et les 17 % de pN+ retrouvés dans une étude récente concernant les Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 106 carcinomes infiltrants T1a (≤ 5 mm) et T1b (de 6 à 10 mm) [SCHWARTZ1989] [SOLIN1992] [SILVERSTEIN1994]. Au total Envahissement ganglionnaire axillaire Standards L’examen clinique de la région axillaire reste indispensable mais imprécis (niveau de preuve B1). L’envahissement ganglionnaire histologique suit, en général, une progression du bas de l’aisselle vers son apex (niveau de preuve B1). La qualité optimale de l’évidement correspond aux prélèvements d’au moins dix ganglions (niveau de preuve B1). Cet objectif est en général atteint par l’évidement des deux premiers étages DE BERG (niveau de preuve B1). La taille de la tumeur mammaire est le principal facteur de risque d’envahissement ganglionnaire (niveau de preuve B1). (Cf § Anatomopathologie) 5.3.5.1.3. Atteinte mammaire interne 5.3.5.1.3.1. Rappel anatomique La chaîne mammaire interne (CMI) reçoit une partie des troncs lymphatiques du sein. Ces derniers traversent le muscle pectoral et les muscles intercostaux avec les vaisseaux perforants du premier au quatrième espace. Le pédicule mammaire interne est situé à environ 3 cm de la ligne médiane, à 1,5 cm du bord latéral du sternum. Il est bordé en arrière par la plèvre médiastinale et pariétale. La CMI suit des vaisseaux mammaires internes qui reçoivent au niveau de chaque espace intercostal les pédicules intercostaux. Le nombre de ganglions mammaires internes varie de un à dix (quatre en moyenne). Très petits, ils sont situés entre les espaces intercostaux, de façon constante pour les deux premiers, moins constante pour les troisième et quatrième. La CMI se draine directement vers le groupe sus-claviculaire, mais une invasion médiastinale est également possible [BENTEL1999] [FREEDMAN2000] [SUGG2000]. 5.3.5.1.3.2. Fréquence et facteurs de risque de l'envahissement L'atteinte de la CMI est fonction de la taille de la tumeur [BOBIN1984A] [VERONESI1985], de sa topographie [LACOUR1983] [HAAGENSEN1971A] et de l'âge [VERONESI1985], mais surtout de l'existence ou non d'une invasion axillaire concomitante [BUCALOSSI1971] [ABBES1983] [BOBIN1984] [BOBIN1984A] [VERONESI1985] [HAAGENSEN1971A]. Dans l'étude de Veronesi [VERONESI1985], elle est globalement de 19 % parmi 1 119 « cancers opérables » (cf. tableau 23). Cette étude permet de prédire avec précision le risque d'atteinte de la CMI en fonction de l'atteinte axillaire, de la taille tumorale et de l'âge. Dans l’étude de Bobin, elle est également de 19 % parmi 375 cancers opérables [BOBIN1984] (cf. tableau 24). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 107 Tableau 23. Facteurs influençant l'envahissement ganglionnaire mammaire interne Chaîne mammaire interne + (%) [VERONESI1985] Degré de signification [SUGG2000] [VERONESI1985 ] [SUGG2000] Quadrant - Interne Central Externe 19 22 18 22 24 29 NS NS Tumeur - ≤ 2 cm > 2 cm 16 24 13 33 0,007 < 0,0001 Age - ≤ 40 ans 41-50 ans > 50 ans 28 20 16 30 26 23 0,01 NS pN axillaire - + 9 29 5 44(1) < 10-6 < 0,0001 (1) pN1-3 : 29 % p N>3 : 56 % ; NS : Non significatif. Tableau 24. Taux d’envahissement mammaire interne (%) en fonction de la taille et du siège tumoral et de l’envahissement ganglionnaire axillaire T1 T2 pN+ axillaire T3 pN+ axillaire T1 T2 pN– axillaire T3 pN– axillaire Tumeurs externes 9 35 0 1 Tumeurs internes et/ou centrales 11 34 3 3 D’après [BOBIN1984] Le tableau 25 montre les corrélations entre l’âge, l’atteinte ganglionnaire axillaire ou la taille tumorale histologique pour le risque d’atteinte mammaire interne (la topographie n’a pas d’influence dans l’étude de Bobin) [BOBIN1984]. Tableau 25. Corrélations entre l’âge, l’atteinte ganglionnaire axillaire ou la taille tumorale histologique pour le risque d’atteinte mammaire interne pN+ pN− Age pT (centimètre) Pourcentage risque (mammaire interne +) < 40 > 2 cm < 2 cm 41 - 50 > 2 cm < 2 cm 44 % 36 % 35 % 27 % > 50 > 2 cm < 2 cm 29 % 22 % < 40 > 2 cm < 2 cm 41 - 50 > 2 cm < 2 cm 17 % 13 % 12 % 9% > 50 > 2 cm < 2 cm 9% 7% (modifié d’après Veronesi [VERONESI1985]) Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 108 Deux autres études [DONEGAN1977] [ABBES1983] retrouvent les mêmes taux d’atteinte ganglionnaire mammaire interne (18 % et 19 % avec un taux d’envahissement axillaire de 40 à 62 %). Au total Envahissement ganglionnaire mammaire interne Standards L’envahissement ganglionnaire mammaire interne est corrélé avec : - l’atteinte axillaire histologique - la taille de la tumeur, - le jeune âge (niveau de preuve B2), - l’influence de la localisation tumorale. Mais ce dernier point est controversée. 5.3.5.1.4. Atteinte sus-claviculaire Depuis 1988, l'atteinte sus-claviculaire homolatérale est considérée comme métastatique (M1), compte tenu de son très mauvais pronostic et de l'association fréquente à d'autres localisations secondaires. Ce cas n’est pas dans ce document. 5.3.5.2. Traitement chirurgical des aires ganglionnaires 5.3.5.2.1. Chaine axillaire L’évidement axillaire reste un geste de stadification essentiel dans les cancers du sein et est également un élément important du contrôle locorégional [RECHT1995]. L’évidement axillaire monobloc est la technique de référence. En cas de traitement conservateur, il est préférable pour des raisons esthétiques d’effectuer aussi souvent que possible une incision séparée de celle de la tumorectomie. L’incision peut être horizontale, à deux travers de doigt du pli de l’aisselle, ou verticale juste en arrière du bord du grand pectoral. L’évidemment axillaire monobloc consiste en l’ablation de toute l’atmosphère cellulo-ganglionnaire entre les limites anatomiques de la région : - le muscle grand dentelé (dentelé antérieur) et son nerf (nerf thoracique long) en dedans, - le bord externe du muscle grand dorsal en dehors, - le bord inférieur de la veine axillaire en haut, - le petit pectoral en haut et en dedans. Afin d’obtenir un évidement de qualité, c’est-à-dire contenant au moins 10 ganglions, il convient d’effectuer un évidement axillaire remontant en arrière du petit pectoral, jusqu’à son bord interne Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 109 (évidement des niveaux I et II de Berg) (recommandation, niveau de preuve B), (cf. § Les ruptures capsulaires). Ainsi réalisé, cet évidement s’accompagne le plus souvent d’une ligature des vaisseaux mammaires externes (vaisseaux thoraciques latéraux) et du nerf perforant du second espace intercostal (nerf intercosto-brachial). La pièce de cet évidement doit être orientée, au minimum à une extrémité (standard). Certains chirurgiens comptent eux-mêmes les ganglions. Le taux de récidive après évidement axillaire (évidement des niveaux I et II au minimum, avec plus de 10 ganglions prélevés) est très bas, compris entre 1,5 et 3 % [FISHER1983] [DURAND1984] [GERARD1984] [MAZERON1985] [MAZERON1985A] [FOWBLE1989] [RECHT1991] [RECHT1995]. Dans environ la moitié des cas, la rechute axillaire est associée, précédée ou suivie d'une récidive mammaire [MAZERON1985] [MAZERON1985A]. 5.3.5.2.2. Chaîne mammaire interne (CMI) Environ 25 % du drainage lymphatique du sein passe par la voie mammaire interne (MI). L’évidement MI est donc considéré par quelques auteurs [CHARDOT1968] [URBAN1971] [ABBES1983] [BOBIN1984] comme un moyen de préciser au mieux l'envahissement ganglionnaire locorégional. Il consiste dans la dissection des deuxième, troisième, quatrième et parfois premier espaces intercostaux, afin de prélever en moyenne 4 à 5 ganglions, en règle générale de petite taille. A noter que dans environ 15 % des cas, on ne retrouve pas de structures ganglionnaires identifiables [ABBES1983]. Il a été généralement pratiqué pour les tumeurs internes et centrales. Sa pratique est de nouveau discutée avec la technique du ganglio sentinelle. 5.3.5.3. Complications du traitement chirurgical des aires ganglionnaires 5.3.5.3.1. Les complications du curage axillaire Les complications les plus connues sont les complications tardives, dominées par le lymphoedème et la raideur de l’épaule mais les complications précoces sont tout aussi importantes (cf. tableau 26). Les complications tardives sont rarement chirurgicales pures, et plus souvent liées aux associations thérapeutiques. Tableau 26. Les complications après curage de l’aisselle Complications Fréquence retard de cicatrisation locale, infection 2à8% lymphorrhée excessive 15 à 30 % lymphocèle 5 à 50 % troubles sensitifs de la face interne du bras 20 à 30 % bride rétractile 30 % séquelles fonctionnelles (fatigabilité, raideur) 8 à 40 % douleur 15 à 30 % lymphoedème 8 à 40 % Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 110 5.3.5.3.1.1. Complications précoces du curage axillaire La Lymphorrhée est inévitable, liée au fait que les canaux lymphatiques sont dépourvus de membrane basale. Leur ligature, même très minutieuse, n'empêchera pas l'extravasation de la lymphe en amont de la ligature, par les multiples pores. De plus, à l’inverse du sang, la lymphe n’a aucune tendance à la « coagulation ». Elle va remplir les espaces de décollement et pourrait entraîner une désunion de la cicatrice en l'absence de drainage. Le drainage aspiratif de type Jost-Redon, est donc rapidement devenu la norme pour ce genre de chirurgie [SOMERS1992], même si certains préconisent l’absence de drainage [JEFFREY1995]. Il est habituel de ne retirer ce drain aspiratif que lorsque le débit est de 20 à 30 ml/j, soit après 5,5 à 9,5 jours en moyenne. Une ablation plus précoce augmente le taux de lymphocèles dans la plupart des séries [JEFFREY1995] [VINTON1991]. Les lymphocèles s’observent dans 5 à 50 % des cas ; elles nécessiteront une ou plusieurs ponctions trois fois sur quatre. Elles semblent plus fréquentes après mastectomie (25 à 50 %) que traitement conservateur (5 à 27 %) [SOMERS1992] [VINTON1991]. Les troubles sensitifs de la face interne du bras sont dus à la section du nerf perforant du 2° espace intercostal ; il s’ensuit une hypoesthésie qui va récupérer partiellement en 6 à 12 mois. Très rarement se constitue un névrome douloureux et invalidant. Le respect de ce nerf, souvent ramifié, n’est pas toujours aisé et parfois impossible. Les brides rétractiles précoces du creux axillaire et parfois du pli du coude sont dues à des thromboses lymphatiques superficielles [FERRANDEZ1996]. Elles s’observent dans les semaines et parfois dans les jours qui suivent l’intervention. En l’absence de rééducation précoce et spécialisée, elles entraîneront une raideur de l’épaule et des douleurs tardives. Les retards de cicatrisation locale, les infections sont favorisés par le terrain (obésité, diabète). La douleur précoce doit normalement disparaître dans les semaines qui suivent l’intervention. 5.3.5.3.1.2. Complications tardives du curage axillaire. Le lymphoedème Il reste la complication majeure ; une fois installé, il y a peu d’espoir de le faire disparaître. Dans leur analyse rétrospective de 683 patientes, J-C Ferrandez et D. Serin [FERRANDEZ1996] rapportent une fréquence très élevée de 41 % ; mais il existe seulement 25 % de lymphoedèmes invalidants : les autres (près de la moitié) se résument à un œdème limité au bras, peu gênant et même parfois non remarqué par la patiente ; il existe enfin des formes mineures d’oedème à l’effort qui régressent complètement dans la nuit. On note des taux de 8 à 40 % dans la littérature [FERRANDEZ1996] [ROSES1999] [IVENS1992]. La mastectomie et l’obésité n’augmentent pas la fréquence du lymphoedème, mais en majorent le volume. La fibrose de la paroi thoracique et du creux axillaire augmentent nettement le risque [FERRANDEZ1996]. Le retentissement du lymphoedème n’est pas seulement esthétique et fonctionnel : il atteint l’image de soi, le fonctionnement social et sexuel ; il est souvent responsable d’une majoration des douleurs. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 111 Les séquelles fonctionnelles (cf. § Evaluation fonctionnelle) Nous avons vu leur lien possible avec les complications précoces. Les troubles mineurs sont très fréquents, chez plus de la moitié des patientes, mais ont été très peu étudiés [WARMUTH1998]. Une étude de 126 patientes ayant eu un curage axillaire total rapporte les taux de sequelles dont l’intensité retentit sur la vie quotidienne : douleur : 9 % , raideur de l’épaule 4 %, diminution de la force musculaire 13 % [IVENS1992]. Ils peuvent altérer la qualité de vie et poser des problèmes de reclassement professionnel. Les troubles majeurs sont beaucoup plus rares mais complexes, car alors souvent intriqués avec une péri-arthrite de l’épaule ou un syndrome algo-neuro-dystrophique. Le rôle du terrain Il existe une réaction très personnelle à l’agression chirurgicale, sans doute liée au capital lymphatique de chacun qui est très variable [FERRANDEZ1996] et à d’autres éléments mal connus. Certains facteurs favorisants sont reconnus : l'obésité, l'hypertension, l'âge et peut-être le traitement anticoagulant [RAUCH1996] [SALMON1985][VINTON1991]. Cette notion de terrain favorisant est très importante mais malheureusement non modulable et en partie imprévisible. Techniques visant à diminuer les séquelles Plusieurs techniques ont été proposées. Les résultats publiés sont parfois intéressants mais encore trop isolés pour faire l’objet d’une recommandation : lymphadénectomie fonctionnelle préservatrice du nerf perforant (sensibilité de la face interne du bras) et/ou de la veine mammaire externe (diminution de l’œdème du sein conservé) [AVRIL1987] [GARNIER1993]. Cependant, dans deux études randomisées [ABDULLAH1998] [SALMON1998], la conservation du nerf perforant ne semble pas apporter de bénéfice en termes de préservation de la sensibilité : capitonnage musculaire de l’aisselle pour diminuer les complications précoces et notamment la lymphorrhée [AITKEN1984] [HAMY1990]. [GARBAY1996] lymphadénectomie préparée par lipoaspiration et réalisée en chirurgie à ciel ouvert ou sous endoscopie : les études prospectives, éventuellement randomisées [SALVAT1996] [GIARD1997] [BRUN1998], ne confirment pas les bénéfices escomptés en termes de réduction de morbidité immédiate [SUZANNE1997]. L’absence de renseignement à long terme sur la réduction du lymphoedème et surtout le risque d’ensemencement des trajets de canule ou de trocard en cas de N+ [SALVAT1997] ne permet pas de recommander cette technique en pratique courante. Une information correcte des patientes, en leur expliquant d’éviter les traumatismes, le port de charges lourdes et les efforts prolongés, reste la meilleure prévention du lymphœdème. Le taux de lymphœdème est environ doublé en cas d’irradiation axillaire complémentaire, mais ici aussi, les chiffres sont très variables selon le type de chirurgie effectuée, la méthode d’évaluation du lymphœdème et la technique radiothérapique. Les complications du curage de la chaîne mammaire interne La morbidité de l’évidement MI reste acceptable, avec 6 % de complications per- ou postopératoires dans l'expérience de Lyon [BOBIN1984], avec une technique « conservatrice ». Les principales complications sont les hémorragies mammaires internes et les hématomes préthoraciques [BOBIN1984]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 112 Au total Complications du traitement chirurgical des aires ganglionnaires Aucune technique ne permet d’éviter le risque de séquelles (en particulier le lymphodème) inhérent à l’agression chirurgicale d’une zone anatomique complexe et stratégique, point de convergence de plusieurs territoires lymphatiques différents (dos, membre supérieur, paroi thoracique antérieure et sein). Recommandations La physiothérapie précoce de l’épaule et de la paroi est le traitement préventif de loin le plus important. Une information correcte des patientes reste la meilleure prévention du lymphodème. En rechanche, le drainage lymphatique n’a pas d’indication dans un but préventif (recommandations). 5.3.5.4. Ganglion axillaire sentinelle (GAS) Il s’agit de la recherche du premier relais ganglionnaire (1 à 2 ganglions) par l’injection en regard de la tumeur d’un produit lymphophile qui se drainera jusqu’à ce ganglion et permettra de le repérer. L’étude de ce ganglion serait représentative du statut ganglionnaire de la patiente et permettrait d’éviter un curage en cas de négativité. Le produit utilisé est soit un colorant (en France, le bleu patent), soit un produit colloïdal marqué au Technetium et qui nécessite alors une détection isotopique pré- et peropératoire. Les études publiées actuellement (cf. tableau 27) ne font état que de la faisabilité de la technique, le prélèvement du GAS étant toujours suivi du curage axillaire classique. Elles montrent que cette technique est très fiable pour des équipes expérimentées : - identification du ganglion dans 92 à 98 % des cas, - taux de faux négatifs : 0 à 11 % (nombre de GAS négatifs / nombre curages positifs). De nombreuses inconnues persistent actuellement sur les étapes méthodologiques suivantes : - site d’injection (péri-tumoral ou péri-aréolaire) et technique, - choix du traceur (colorant, isotope ou association des deux), - modalités d’apprentissage de la technique chirurgicale : il apparaît qu’un nombre non négligeable de procédures chirurgicales suivies de curage systématique soient nécessaires pour obtenir la maîtrise chirurgicale de la détection du GAS (entre 20 et 50 interventions selon les auteurs) [COX1999], - évaluation des causes d’échecs de la technique (non détection et faux négatifs) pour faire la part de ce qui est attribuable à un défaut d’apprentissage et ce qui est imputable aux limites de la technique elle-même, - modalités de l’étude histologique du/des ganglion(s) (examen extemporané, coupes sériées, immunohistochimie), - détection d’un ganglion sentinelle mammaire interne (conduite à tenir lors de la détection), - indications de cette technique : taille maximale pour les lésions palpables (plus la taille augmente, plus le taux de faux-négatifs augmente). Contre indication probable en cas de chimiothérapie préalable (taux de faux négatifs important), - application aux lésions infra-cliniques, aux réinterventions. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 113 Les études en cours portent sur la méthodologie de cette technique diagnostique ainsi que sur l’attitude thérapeutique en cas de GAS positif (en particulier lorsqu’il s’agira de micrométastase) [ZURRIDA2000]. Elles cherchent aussi à savoir si les faux négatifs peuvent avoir un effet délétère sur les rechutes axillaires voire sur la survie. Comme un certain nombre de ces patientes jugées N- auront quand même un traitement adjuvant, le nombre de cas réellement sous-traités sera faible. Cette technique étant réservée aux petites tumeurs N0, il sera difficile de mettre en évidence une différence significative. De plus, le fait de n’avoir qu’un ou deux ganglions à étudier permet de leur appliquer des techniques d’analyse approfondies qui augmentent de 20 à 30 % le taux d’envahissement de ce(s) ganglion(s). Mais la signification pronostique de cette atteinte est discutée. Tableau 27. Principales séries étudiant le ganglion sentinelle Références Technique Effectif Taux GS (%) Faux négatifs (%) [GIULIANO1997] B 107 93 0 [VERONESI1997] I 163 98 4,7 [GUENTHER1997] B 145 71 9,7 [BORGSTEIN1997] I 104 100 1,7 [KRAG1998] I 443 91 11,4 [RODIER1998] B 51 77 0 [NOS1999] B 122 87,7 8,5 B+I 466 94,4 I 376 98,7 [COX1998B] [VERONESI1999] 4,5 Tx GS : taux de détection du ganglion sentinelle/nombre de patientes avec GS détectes : nbre total de GS ; Faux négatifs : patientes avec gs négatifs / nbre de curage positifs ; B : méthode colorimétrique (bleu) ; I : détection isotopique. Au total Ganglion axillaire sentinelle Recommandations La technique du ganglion sentinelle est une technique très prometteuse, qui permettrait d’éviter le curage axillaire chez 85 à 90 % des patientes N- (niveau de preuve B1). Mais elle ne peut être recommandée en pratique courante, avant les résultats des études en cours (accord d’experts). Elle nécessite un environnement pluridisciplinaire (médecins nucléaires, chirurgiens, anatomopathologistes) et une période d’apprentissage pour chacun des intervenants (niveau de preuve B1). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 114 5.4. Les résultats des traitements chirurgicaux Quatre types d'essais comparatifs, concernant tous les traitements locaux des diverses modalités chirurgicales, ont été réalisés, auxquels il faudrait ajouter ceux qui concernent l’évidement axillaire : - mastectomie radicale versus mastectomie simple : deux essais (cf. tableau 28). - mastectomie supraradicale versus mastectomie radicale : deux essais (cf. tableau 29). - traitement conservateur versus mastectomie radicale selon Halsted ou modifiée selon Patey : six essais (cf. tableau 30). - quadrantectomie-évidement versus tumorectomie-évidement : un essai (cf. tableau 31). Tableau 28. Mastectomie radicale versus mastectomie simple Références Caractéristiques [HELMAN1972] [ROBERTS1973] Récidives locales Récidives axillaires Recul (ans) 51 mastectomies totales 7 (14 %) 5 (10 %) 25 44 mastectomies radicales 1 (2 %) 0% 64 mastectomies totales 9 (13 %) 12 (19 %) 66 mastectomies radicales 10 (15 %) 1 (2 %) 10 Tableau 29. Mastectomie supraradicale versus mastectomie radicale : deux essais Références [LACOUR1987] [MEIER1989] Caractéristiques des patientes Protocole Suivi (années) Récidives locales ou régionales p SSR (p) SG (p) 117 126 T ≤ 7 cm, N0-1, M0 1. MSR 2. MR 20 21 % 17 % (NS) NP NP (NS) 51 % 51 % (NS) 56 56 Stades I, II 1. MSR 2. MR 10 NP NP NP 60 % 74 % (NS) NP : non précisé ; NS : non significatif ; SG : survie globale ; SSR : survie sans récidive ; MR : mastectomie radicale (type Halsted) ; MSR : mastectomie supraradicale. Ces deux études (tableau 29) montrent toutes deux l’absence de différence en termes de survie globale. L’extension de l’intervention notamment aux chaînes mammaires internes n’a pas d’intérêt. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 115 Tableau 30. Traitement conservateur versus mastectomie radicale modifiée selon Halsted ou modifiée selon Patey : 6 essais Caractéristiques des patientes Références [VERONESI1990] Suivi (années) Protocole Récidives locales ou régionales (%) SSR (p) SG (p) 349 352 T1N0 1. MR 2. Q + CA + RT 20 2% 8% NP 60,1 % 59,4 % (NS) 91 88 T < 2 cm, N0-1 1. MRM 2. Tu + CA + RT 15 18 % 13 % (NS) 56 % 45 % (NS) 65 % 73 % (NS) [BLICHERTTOFT1992] 429 430 Stades I, II 1. MRM 2. Tu + CA + RT 6 6% 5% 66 % 70 % (NS) 82 % 79 % (NS) [VANDONGEN2000] 420 448 Stades I, II 1. MRM 2. Tu + CA + RT 13,5 12 % 20 % (0,01) 66 % 65 % (NS) 589 628 634 T ≤ 4 cm, N0-1 1. MRM 2. Tu + CA + RT 3. Tu + CA 12 NP 11 %** 37 %** 50 % 49 % 47 % (NS) 60 % 62 % 58 % (NS) 116 121 Stades I, II 1. MRM 2. Tu + CA + RT 10* 10 % 5% 69 % 72 % (NS) 75 % 77 % (NS) [SALVADORI1999] [SARRAZIN1989] [ARRIAGADA1996] [FISHER1995] [JACOBSON1995] * : recul médian ; ** : incidence cumulée 11 % versus 37 %, p < 0,001 ; CA : évidement axillaire ; MR : mastectomie radicale (type Halsted) ; MRM : mastectomie radicale modifiée (type Patey) ; NP : non précisé ; NS : non significatif ; Q : quadrantectomie ; RT : radiothérapie ; SG : survie globale ; SSR : survie sans récidive ; Tu : tumorectomie ; T : taille clinique de la tumeur. Toutes les études sont convergentes : il n’y a pas de différence en termes de survie entre tumorectomie-évidement suivie de radiothérapie par rapport à la mastectomie-évidement. Seul un essai a mis en évidence [VANDONGEN2000] une augmentation du risque de récidive mammaire chez les patientes qui ont reçu un traitement conservateur du sein. Cependant, cet essai multicentrique est caractérisé par une très grande hétérogéneité des résultats entre les différents centres participants. L’opération de Halsted n’a pas d’intérêt pour les tumeurs de moins de 2 cm (tableau 30) Tableau 31. Quadrantectomie-évidement versus tumorectomie-évidement : un essai Références Caractéristiques des patientes Protocole Suivi median (années) Récidives locales SSR SG [VERONESI1990A] 345 360 1. Tu + CA + RT 2. Q + CA + RT 10 18,6 % 7,4 % NP 78,8 % 79,1 % [MARIANI1998]* [SALVADORI1999] T ≤ 2,5 cm T1 N0 ou N1 CA : évidement axillaire ; NP : non précisé ; NS : non significatif ; Q : quadrantectomie ; RT : radiothérapie ; SG : survie globale ; SSR : survie sans récidive ; Tu : tumorectomie ; T : taille clinique dela tumeur ; * : actualisation Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 116 L’étude présentée dans le tableau 31 démontre surtout l’intérêt d’une résection en tissu sain pour diminuer le risque de rechute locale, même si une radiothérapie postopératoire complète le traitement local. Au total Traitement chirurgical du cancer du sein Standards La mastectomie totale modifiée donne les mêmes résultats que la mastectomie radicale en terme de contrôle local et de survie. Les traitements conservateurs par tumorectomie et radiothérapie donnent des résultats équivalents à la mastectomie, tant en terme de récidive locale qu’en terme de survie (niveau de preuve A). Les résultats développés dans ce chapitre, couplés à ceux de l’évaluation de la radiothérapie, de la chimiothérapie et de l’hormonothérapie, ainsi qu’à la pratique des experts, ont permis de déterminer les stratégies de prise en charge développées dans les algorithmes de décision placés en début de document et le chapitre « indications thérapeutiques ». 5.5. La reconstruction Le sein est le symbole principal de la féminité et la perte d'un sein ou la déformation majeure d'un sein peut altérer gravement l'image corporelle de la femme et la perception qu'elle a de son pouvoir séducteur. Cette perte peut entraîner des séquelles et a un retentissement important : psychologique, familial, professionnel et social. Une prothèse externe, portée pour simuler le sein perdu, n'est pas intégrée dans le schéma corporel de la femme et, par conséquent, ne soulage pas la perception de sa difformité. C'est pourquoi, il est licite de proposer une reconstruction mammaire chaque fois que la patiente, réellement informée, le désire. La reconstruction mammaire, dont le but est d'aider la femme, doit être incorporée dans un plan de traitement cohérent et multidisciplinaire. Le chirurgien plasticien impliqué en reconstruction mammaire après cancer du sein, doit avoir de bonnes connaissances de l'histoire naturelle, du pronostic, des facteurs de risques et du traitement du cancer du sein. Il doit de même être familiarisé avec les facteurs psychologiques associés au cancer du sein et à son traitement. Outre le choix d’une technique, le moment de cette reconstruction reste un élément de discussion dépendant de nombreux facteurs. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 117 5.5.1. Méthodes 5.5.1.1. Reconstruction totale du sein après mastectomie 5.5.1.1.1. Reconstruction du volume La reconstruction du sein après mastectomie se fait le plus souvent en deux temps opératoires : le premier temps opératoire permet la reconstruction du volume mammaire et un deuxième temps opératoire réalisé trois à six mois plus tard, permet la reconstruction de la plaque aréolomamelonnaire, d'éventuelles retouches du sein reconstruit et une symétrisation si nécessaire. La plastie du sein controlatéral peut être effectuée en même temps que la reconstruction ou, dans un second temps. Le volume mammaire lors de la première intervention peut être reconstruit par différentes techniques. 5.5.1.1.1.1. Reconstruction par prothèse sous-pectorale La reconstruction mammaire par l'utilisation des tissus locaux et d'une prothèse sous-pectorale est la solution la plus simple techniquement [BOSTWICK1990]. Elle consiste à introduire, par une partie de la cicatrice de mastectomie, une prothèse sous le muscle grand pectoral. Cette technique ne nécessite pas de cicatrice cutanée supplémentaire ni de prélèvement musculaire ; les interventions sont de durée réduite avec des complications périopératoires peu importantes compatibles avec une durée d'hospitalisation courte. Cette technique est donc particulièrement intéressante chez les patientes ne souhaitant pas un protocole complexe de reconstruction du sein du fait de contraintes psychologiques ou de contraintes de temps. Elle n'est réalisable que chez les patientes ayant des tissus locaux en quantité et qualité suffisantes. L'enveloppe de cette prothèse est en silicone et le contenu est fait soit de sérum physiologique, soit de gel de silicone, soit plus récemment d'hydrogel. Les prothèses préremplies en silicone ont été soumises à une vive polémique ces dernières années ; depuis le début de l'année 1995, seules les prothèses homologuées peuvent être implantées. Un rapport de l’ANDEM (Agence Nationale d’Évaluation Médicale) sur les implants mammaires faisait les recommandations suivantes concernant les femmes candidates à une implantation prothétique : « L’état des connaissances actuelles ne permettant pas d’apprécier avec suffisamment de certitude la durée de vie et l’innocuité des prothèses mammaires, en particulier celles remplies de gel de silicone, l’ANDEM recommande : une information des femmes candidates à l’implantation prothétique un renforcement des conditions de mise sur le marché (homologation ou marquage CE) des mesures de materiovigilance (déclaration obligatoire des signes objectifs dans le cadre du décret n° 96-32 du 15 janvier 1996 relatif à la matériovigilance). » Les complications précoces sont dominées par l’infection et le risque de nécrose cutanée : 17 complications sur une série de 115 reconstructions par prothèse dont 11 nécessitant une reprise chirurgicale et 7 aboutissant à la perte de la prothèse [CONTANT2000]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 118 Les complications tardives sont surtout dominées par le risque de coques périprothétiques (15 - 20 % des cas) [GYLBERT1990], 41 à 58 % à 4 ans pour les prothèses à parois lisses, 4 à 10 % à 4 ans pour les prothèses à paroi texturée selon le rapport de l’ANDEM [AGENCENATIONALE1996]. L’autre complication tardive est le risque de rupture estimé à 2 à 14 % à 9 ans et semblant augmenter avec le temps [AGENCENATIONALE1996]. Une extravasation du contenu de la prothèse peut également survenir à travers une paroi macroscopiquement intacte (suintement) le risque est estimé à 17 % à 10 ans et augmente avec le temps. A noter que ces chiffres concernent les prothèses mises jusqu’au début des années 90.Les risques de rupture et de suintement avec les prothèses actuellement mises en place ne sont pas connus. Cependant, compte tenu du risque faible - s’il existe - de complications générales, une attitude systématique d’explantation à un terme donné n’est pas recommandée [AGENCENATIONALE1996]. Une information des patientes et un suivi clinique régulier sont recommandés, les examens d’imagerie et /ou de biologie n’étant conseillés qu’en cas de signe d’appel. 5.5.1.1.1.2. Reconstruction par expansion tissulaire La reconstruction du sein par expansion tissulaire [BOSTWICK1990] consiste à distendre progressivement la peau thoracique et le muscle grand pectoral par l'implantation d'une prothèse d'expansion qui sera gonflée sur deux à trois mois à l'aide de sérum physiologique. Un surgonflage transitoire sera maintenu encore 2 à 3 mois puis la prothèse d'expansion sera remplacée par une prothèse définitive. On peut aussi utiliser une prothèse d’expansion qui restera en place. L’ablation du dispositif de remplissage se faisant sous anesthésie locale. Les avantages de cette technique [MAXWELL1992] sont l'absence de cicatrice supplémentaire, la possibilité de reconstruire des seins de volume conséquent, la possibilité donnée à la patiente d'apprécier le volume souhaité et enfin l'absence de prélèvement tissulaire dans un autre territoire. Cette technique n'est utilisable que lorsque les tissus locaux sont de bonne qualité ; elle est contreindiquée en cas d'irradiation pariétale. Les inconvénients de cette technique sont le fait qu’elle rajoute parfois un temps opératoire supplémentaire et qu’elle contraint la patiente à faire effectuer des gonflages hebdomadaires de la prothèse d’expansion. Cette technique est actuellement relativement peu utilisée en reconstruction secondaire car, d'une part les patientes ne demandent pas des seins reconstruits de volume important (ce qui est foncièrement différent aux USA [MAXWELL1992] où cette technique est largement utilisée), et d'autre part, un grand nombre de patientes adressées pour reconstruction mammaire ont eu une irradiation pariétale. 5.5.1.1.1.3 Reconstruction par lambeau musculocutané Lorsqu'une prothèse sous-pectorale simple ou une prothèse d'expansion ne permettront pas d'obtenir un résultat satisfaisant, soit du fait d'un déficit cutané quantitatif important, ou d'un déficit musculaire, soit du fait d'un déficit qualitatif avec des tissus locaux de mauvaise qualité (irradiation préalable), un apport tissulaire est alors nécessaire sous la forme d'un lambeau musculocutané [DEMEY1991]. Un lambeau peut également être préféré pour obtenir un sein reconstruit de forme et de consistance plus naturelles (effet de ptose). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 119 5.5.1.1.1.4. Reconstruction par lambeau de grand dorsal Reconstruction par lambeau de grand dorsal avec prothèse Le lambeau de grand dorsal utilisé selon la technique classique [BOSTWICK1979] [BOSTWICK1990] nécessite l'utilisation très fréquente d'une prothèse (90 % des cas) [PETIT1988] car il n'apporte pas, le plus souvent, un volume suffisant. Cette technique consiste à transférer une palette musculocutanée dorsale sur le muscle grand dorsal vascularisé par le pédicule thoraco-dorsal qui constitue le centre de rotation du lambeau. Une prothèse est ensuite mise en place sous ce lambeau pour donner volume et la projection suffisante. La reconstruction du sein par lambeau de grand dorsal avec prothèse est une technique fiable [MOORE1992], bien codifiée permettant l'apport cutané et musculaire en n’entraînant pas ou peu de séquelles fonctionnelles. Les inconvénients sont la nécessité d'utiliser une prothèse avec ses inconvénients propres : le risque de coques périprothétiques [DEMEY1991] [MCCRAW1994], cicatrice dorsale, différence de couleur et de texture de la peau apportée qui impose de placer, aussi souvent que possible, la palette dorsale à la partie inférieure du sein reconstruit pour ne pas créer un effet de pièce rapportée. L’utilisation d’une expansion au niveau du site donneur permet l’obtention d’une palette cutanée plus grande, en alourdissant la procédure. Reconstruction par lambeau de grand dorsal sans prothèse Cette technique récente consiste à utiliser une palette cutanéo-graisseuse plus vaste et à prélever de la graisse sur toute la surface du muscle grand dorsal, ce qui augmente considérablement le volume du lambeau transféré et permet de se passer de prothèse. Les avantages de cette technique sont une reconstruction mammaire de bonne qualité, sans prothèse, une forme et une consistance naturelles du sein reconstruit, une bonne intégration dans le schéma corporel, la fiabilité du grand dorsal, l’utilisation possible en cas de contre-indication du TRAM (Trans Rectus Abdominis Musculocutaneous Flap). Parmi les inconvénients du lambeau de grand dorsal sans prothèse, on retient principalement qu'il s'agit d'une technique délicate pour obtenir de bons résultats esthétiques, qu'il faut vérifier l'adéquation entre l'adiposité dorsale et le volume mammaire souhaité. Sur une série de 100 cas, Delay [DELAY1998] rapporte un taux de complications de 28 %, mineures dans la majorité des cas, dont 16 % de nécrose minime (1 cas de nécrose totale). Cette intervention s’accompagne le plus souvent de serome dorsal (79 % des cas) nécessitant des ponctions évacuatrices (4 en moyenne jusqu’à assèchement) [DELAY1998]. 5.5.1.1.1.5. Reconstruction par TRAM (Trans Rectus Abdominis Musculocutaneous Flap) La reconstruction du sein par lambeau abdominal inférieur ou TRAM permet d'utiliser la palette cutanéo-graisseuse sous-ombilicale, normalement excisée lors d'une abdominoplastie, pour reconstruire le sein [HARTRAMPF1982] [HARTRAMPF1987] [BOSTWICK1990]. Le muscle grand droit de l'abdomen sert de véritable vecteur vasculaire permettant la transposition de la peau et de la graisse abdominale inférieure vers la région mammaire. La palette après modelage permet de reconstruire un sein avec des tissus autologues, dont l'aspect est particulièrement naturel. Si le principe est simple, la réalisation est beaucoup plus délicate. Il s'agit d'une intervention exigeante dont la réalisation dépend de la finesse des indications, de la précision de la technique et de l'environnement péri et postopératoire. Les avantages de cette technique [HARTRAMPF1987] [BOSTWICK1990] sont l'apport tissulaire important permettant de se passer le plus souvent de prothèse, la plasticité des tissus transférés Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 120 permettant d'obtenir un sein de forme naturelle, la couleur et la texture de la peau étant proches de celles du sein, et enfin le bénéfice d'une abdominoplastie lorsqu'il existait un excès adipeux abdominal inférieur. Les inconvénients sont une intervention très délicate qui nécessite un apprentissage, une perte sanguine importante qui fait recourir à l'autotransfusion et à l’hémodilution pour éviter toute transfusion hétérologue, une convalescence postopératoire d’un mois au moins, le risque de nécrose partielle de l'ordre de 5 % à 25 % pouvant nécessiter une reprise chirurgicale, enfin une diminution modérée de la fonction abdominale [LEJOUR1991]. L’utilisation éventuelle d’une plaque de renforcement abdominal pourra ajouter sa morbidité propre (risque septique). La fiabilité de ce lambeau peut être améliorée en réalisant un lambeau bipédiculé (ce qui augmente les séquelles abdominales) ou en réalisant une anastomose du pédicule épigastrique inférieur avec un vaisseau de l’aisselle (anastomose purement veineuse ou artério-veineuse). Certains proposent une ligature préalable des vaisseaux épigastriques inférieurs [DAUPLAT1996]. La reconstruction mammaire par TRAM lorsqu'elle est parfaitement réalisée est la technique qui donne les meilleurs résultats esthétiques [GARBAY1992]. L'indication idéale de cette technique se rencontre chez la patiente qui souhaite une reconstruction sans prothèse et qui présente un excès abdominal inférieur pour lequel elle demanderait éventuellement une abdominoplastie. Certains auteurs insistent également sur les séquelles tardives au niveau du site donneur, l’abdomen [PETIT1997] [KROLL1995] : diastasis, hernies necessitant une réparation chirurgicale (2,6 à 7,6 %), difficultés pour passer de la position couchée à la position assise liées au defect musculaire (50 %), mauvais résultat esthétique au niveau abdominal (30 %). Ces séquelles possibles poussent à ne réserver ces interventions qu’aux patientes dont l’état abdominal préopératoire est déjà « défectueux » tant sur le plan esthétique que fonctionnel. 5.5.1.1.1.6. Reconstruction par lambeaux libres La reconstruction mammaire par lambeaux libres offre un large choix de sites donneurs pour la patiente et le chirurgien et permet de se libérer des contraintes de distance imposées par les lambeaux pédiculés. Une dizaine de lambeaux libres sont utilisables en reconstruction mammaire, mais sont principalement le TRAM, libre [ARNEZ1991] [SCHUSTERMAN1994] et le lambeau fessier inférieur libre [LEQUANG1992]. Ces techniques ont des avantages proches de la reconstruction par TRAM, mais avec des inconvénients plus importants : intervention très longue et délicate, des contraintes techniques (microscope opératoire, anesthésie de longue durée), l’expérience nécessaire du chirurgien en microchirurgie et un risque de nécrose du lambeau. Dans une étude européenne regroupant 4 équipes rompues aux techniques de microchirurgie, le taux de nécrose est de 19,5 % pour 123 TRAM libres, dont 5 % (6/123) de nécrose totale [BANIC1995]. Ces techniques méritent d'être maîtrisées par les équipes ayant une grande expérience en reconstruction mammaire, car elles permettent dans certains cas difficiles d'obtenir de bons résultats (soit en première main, soit en solution de rattrapage), mais sont en fait d'indication rare. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 121 5.5.1.1.2. Reconstruction aréolo-mamelonnaire Elle sera réalisée secondairement par divers procédés : tatouage aréolaire ou greffe de peau mince, greffe de l’hémi-mamelon opposé, autoplastie locale ou greffe de tissu autologue. 5.5.1.2. Reconstruction partielle du sein après traitement conservateur De mauvais résultats esthétiques et fonctionnels peuvent apparaître dans environ 15 % des cas après traitement conservateur [BERRINO1987] [PETIT1989] [PETIT1991A] [DELAY1993]. Ils sont liés à plusieurs types de séquelles plus ou moins associées : asymétrie mammaire, rétraction cicatricielle et altérations cutanées, déformation et désorientation aréolo-mamelonnaire, déformation majeure du sein. Ces deux derniers types se trouvent le plus souvent associés. La déformation aréolaire est, en effet, souvent corrélée à une rétraction fibreuse liée à un déficit glandulaire. 5.5.1.2.1. Asymétrie mammaire L'asymétrie entre les deux seins est la séquelle thérapeutique la plus souvent rencontrée après traitement conservateur. Elle est liée au fait que le sein traité est plus ferme et ptose moins dans le temps, et d'autre part, elle est liée au déficit tissulaire engendré par le traitement conservateur. Dans la plupart des cas, la solution thérapeutique la plus adaptée est de réaliser une réduction controlatérale avec cure de ptose, permettant de symétriser le sein controlatéral au sein traité. Il faut savoir que, dans le temps, le sein traité ptosera moins que le sein controlatéral et qu'une asymétrie légère peut réapparaître au bout de quelques années. 5.5.1.2.2. Rétraction cicatricielle et altérations cutanées Une rétraction cicatricielle peut apparaître à la suite d'un traitement conservateur, particulièrement dans les cas où une incision supéro-externe a été faite en prolongement avec l'incision de l’évidement axillaire. A titre préventif, on peut proposer de réaliser l’évidement axillaire par une incision séparée de l'incision de tumorectomie, ou au moins, de briser l'incision pour éviter les rétractions habituelles sur de longues cicatrices situées en région d'étirements (mobilité de l'épaule). La correction de ces rétractions cicatricielles est faite par la réalisation d'une plastie en « Z », ou d'un lambeau local. Les altérations cutanées à type de télangiectasies ou de dystrophies cutanées sont difficiles à corriger. Si elles sont bien tolérées, on propose l'abstention chirurgicale. En cas d'ulcérations dystrophiques, il faut faire appel à un lambeau de couverture et l'on se retrouve dans une situation comparable au cas d'une déformation majeure. 5.5.1.2.3. Déformation majeure du sein avec désir de conservation du sein Il est possible de prévenir la survenue des déformations majeures après traitement conservateur en réalisant une mammoplastie lors du traitement conservateur [ABBES1992] [CLOUGH1990] Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 122 [CLOUGH1992] lorsque l'exérèse est importante et que le sein est volumineux ; ceci est d'autant plus vrai pour les lésions localisées dans les quadrants inférieurs [CLOUGH1990] et que l'exérèse induit les déformations les plus importantes. Bien conçues et bien réalisées, ces techniques donnent de bons résultats esthétiques tout en permettant une exérèse carcinologique très satisfaisante avec un taux de complication très faible. En revanche, les mammoplasties sur sein irradié, pour corriger des déformations séquellaires, exposent à un taux de nécrose locale important (10 %) et sont contreindiquées si les séquelles cutanées radiques sont importantes. La reconstruction des déformations majeures du sein après traitement conservateur est un problème difficile. Certains auteurs proposent, dans ces cas de seins déformés, de réaliser une mastectomie avec reconstruction immédiate [NASH1985] [PEARL1985] [BOSTWICK1986]. Cependant, les femmes refusent souvent la mastectomie, surtout lorsque celle-ci est proposée pour traiter une simple déformation du sein. La reconstruction partielle du sein constitue donc une solution de recours intéressante. Sur ce terrain radiolésé, la mise en place de prothèse partielle sous-cutanée est contre-indiquée, car dangereuse, exposant à l'infection et à la nécrose cutanée. Les lambeaux glandulaires locaux sont habituellement à déconseiller lors d'une chirurgie correctrice secondaire, car ils exposent à une nécrose glandulaire. La seule solution réellement acceptable est l'apport de tissus bien vascularisés sous la forme d'un lambeau musculocutané. Cet apport tissulaire permet non seulement de corriger la déformation mais permet aussi une amélioration fonctionnelle secondaire et l'augmentation du drainage lymphoveineux de la glande mammaire résiduelle, ce qui aboutit à son assouplissement et à la diminution de l'œdème. Les deux principaux lambeaux utilisables dans cette situation sont : le lambeau de grand dorsal (latissimus dorsi) [PETIT1989] [BOBIN1991] [PETIT1991A] [DELAY1993], le lambeau abdominal transversal (TRAM) pédiculisé sur le muscle grand droit (rectus abdominis) [BOSTWICK1990]. Le lambeau de grand droit (TRAM) est une intervention trop lourde pour être choisi en première intention ; on fait donc le plus souvent appel au lambeau musculocutané de grand dorsal. Le sein ainsi reconstruit reste analysable en mammographie (la plastie musculaire ne gêne pas du tout l’analyse radiologique). Les deux inconvénients de cette technique sont : la cicatrice dorsale, la suppression de toute possibilité d'utilisation ultérieure du lambeau de grand dorsal. Ces inconvénients paraissent peu importants par rapport aux avantages et aux résultats que l'on peut obtenir. Ils doivent toutefois être expliqués aux patientes. Les indications de cette technique de reconstruction partielle sont les déformations limitées à un ou deux quadrants du sein avec un volume à combler compatible avec l'apport autologue du lambeau musculocutané de grand dorsal. Les contre-indications sont celles du lambeau de grand dorsal, un volume à combler trop important qui ne pourrait être comblé par le seul apport tissulaire autologue, et enfin, les lésions radiodystrophiques majeures atteignant le sein sur plus de deux quadrants. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 123 5.5.1.2.4. Déformations majeures du sein avec choix d'exérèse de la glande résiduelle, ou avec lésions radiodystrophiques majeures Si la patiente demande l'exérèse de la glande résiduelle, car elle est inquiète par une surveillance rapprochée de ce sein ou par des aspects mammographiques difficiles à surveiller, ou si le sein présente des lésions radiodystrophiques majeures, il faut alors envisager une mastectomie avec reconstruction immédiate par lambeau de grand dorsal ou par TRAM. La plaque aréolo-mamelonnaire sera reconstruite au moins trois mois après le temps de reconstruction du volume, en même temps que la symétrisation si celle-ci est nécessaire. 5.5.2. Résultats 5.5.2.1. Reconstruction totale du sein après mastectomie La reconstruction du sein ne favorise pas le risque de récidive locale ou métastatique, ni ne gêne la détection de récidives locales [LEJOUR1983] [PETIT1988] [PETIT1994] ; elle permet même dans certains cas de déceler des récidives locales occultes [MONTANDON1986]. Les progrès réalisés en reconstruction mammaire ces dernières années permettent d'obtenir des résultats esthétiques satisfaisants chez la majorité des patientes avec un taux de satisfaction finale supérieur à 90 % [PETIT1988] [GARBAY1992]. Les rares patientes déçues par la reconstruction sont celles qui n'avaient pas compris les buts et les limites de la reconstruction (d’où l’importance de l'information préopératoire) et celles qui ont une coque périprothétique marquée (stades 3 et 4 de Baker). La qualité esthétique des reconstructions sans prothèse (lambeau de grand dorsal sans prothèse, TRAM) fait privilégier ces techniques lorsque les patientes sont exigeantes quant à la qualité finale de la reconstruction ou lorsqu'elles souhaitent une reconstruction sans prothèse [TRABULSY1994]. 5.5.2.2. Reconstruction partielle du sein après traitement conservateur La reconstruction partielle par lambeau de grand dorsal permet, outre d'améliorer l'esthétique du sein, un assouplissement du sein qui facilite la surveillance clinique. Le lambeau ne gêne pas l'analyse mammographique ou échographique. La surveillance radioclinique du sein conservé est donc plutôt facilitée [SLAVIN1992] [DELAY1993]. Bien que les séries publiées ne montrent pas des reculs et un nombre de malades suffisants pour conclure définitivement, il ne semble pas que le risque de récidive locale soit modifié par la reconstruction partielle qui devrait, tout au plus, faciliter la découverte d'une récidive locale [SLAVIN1992] [DELAY1993]. La reconstruction partielle par lambeau de grand dorsal permet d'obtenir des résultats esthétiques satisfaisants chez la majorité des patientes avec un taux de satisfaction finale de l'ordre de 90 % [DELAY1993] lorsque les limites de la technique sont respectées. Il s'agit donc d'une technique tout à fait intéressante permettant une reconstruction du sein tout en gardant l'esprit du traitement conservateur initial. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 124 5.5.3. Indications Les avantages et inconvénients respectifs sont détaillés dans le tableau ci-dessous (cf. tableau 32). Il faut savoir tenir compte des facteurs psychologiques, la reconstruction mammaire immédiate permettant de convaincre plus facilement une patiente de subir une mastectomie, mais rendant le travail de deuil plus long avec souvent un moins bon degré de satisfaction [GARBAY1992]. La reconstruction immédiate pour un cancer infiltrant ne doit en rien retarder la mise en route d’un traitement complémentaire. Tableau 32. Avantages et inconvénients respectifs de la reconstruction mammaire immédiate et différée Reconstruction Avantages Inconvénients - Technique plus simple. - Pas d’interférence avec les traitements anticancéreux. - Motivation certaine de la patiente qui a fait le « deuil » de son sein. Atténue la mutilation +++ RMD RMI - Période de mutilation imposée. - Technique plus complexe. - Double compétence du chirurgien ou de l’équipe en cancérologie et chirurgie plastique. - Risque d’interférence avec les traitements anticancéreux. - Motivation moins certaine de la patiente qui n’a pas fait le « deuil » de son sein. RMD : reconstruction mammaire différée ; RMI : reconstruction mammaire immédiate. Au total La reconstruction Standards La reconstruction n’est pas un traitement carcinologique mais fait partie intégrante de la prise en charge des cancers du sein. Elle peut être immédiate ou différée et ne doit en aucun cas perturber l’administration des traitements carcinologiques (chimiothérapie et/ou radiothérapie). Un mauvais pronostic n’est pas une contre-indication à une éventuelle reconstruction. Il existe des contre-indications qui peuvent être liées soit au terrain, soit à l’évolutivité de la maladie. La patiente est partie prenante de la décision finale de reconstruction (voir avantages et inconvénients dans le tableau 32). Options Il existe trois grandes techniques : prothèse rétromusculaire, lambeau de grand dorsal, Trans Rectus Abdominis Musculotaneous Flap (TRAM). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 125 6. Radiothérapie 6.1. Sources de données Une recherche bibliographique a été conduite dans Medline depuis 1996. La recherche a été basée, pour limiter à certains types d’études ou de publications (métaanalyses, conférences de consensus, recommandations, essais randomisés, essais controlés), sur l’équation définie par la Cochrane Collaboration destinée à identifier les essais contrôlés. Les équations de recherche sont présentées en annexe 2. La radiothérapie est un traitement locorégional dont l'objectif principal est de réduire le risque de récidive mammaire, pariétale ou ganglionnaire. Par son action locorégionale sur la maladie, la radiothérapie contribue à réduire le risque de métastases secondaires et à augmenter la survie à long terme. 6.2. Radiothérapie du sein et de la paroi thoracique 6.2.1. Objectifs L'objectif de la radiothérapie du sein est de diminuer au maximum les risques de récidives locales de la maladie et de permettre la conservation mammaire lorsqu'elle est souhaitée par la patiente, dans des conditions permettant d'assurer un taux élevé de contrôle local et un risque de séquelles très faible. Un autre objectif est de permettre une réduction tumorale initiale sur des tumeurs non accessibles à une chirurgie conservatrice d'emblée en raison de leur volume. 6.2.2. Méthodes 6.2.2.1. Volumes et techniques d'irradiation L’irradiation peut être délivrée, soit dans la paroi thoracique après mastectomie, soit dans la glande mammaire dans le cadre d’un traitement conservateur du sein. La radiothérapie du sein en place : le volume cible est la glande mammaire, comprenant également ses prolongements axillaires et sous-claviculaires. Cette irradiation doit être conduite avec une rigueur particulière car elle détermine les chances de préserver le sein à long terme, l'aspect du sein conservé et l'apparition d'éventuelles séquelles (cutanées, pulmonaires, cardiaques) [FOURQUET2000]. La technique de référence place la patiente en décubitus dorsal [FLETCHER1980A], le plus souvent sur un plan incliné. La glande est traitée par deux faisceaux opposés tangentiels à la paroi thoracique, et dont les limites postérieures sont coplanaires. Chaque faisceau est traité à chaque séance. Comptetenu de la courbure de la paroi thoracique et de l'étalement de la glande sur cette paroi, un certain volume pulmonaire est toujours inclus dans le volume traité. La conduite de ce traitement impose l'utilisation d'outils et de règles permettant un contrôle de qualité [BARTELINK1991]. utilisation de rayonnements de haute énergie : cobalt60, rayons X de 4 à 8 MV acquisition anatomique sur au moins un contour (conformateur ou scanner) Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 126 dosimétrie prévisionnelle en deux ou trois dimensions standardisation de la prescription de dose (normes ICRU) [INTERNATIONALCO1993] utilisation éventuelle de modificateurs de faisceau (filtres compensateurs, etc.) afin d'améliorer l'homogénéisation de la dose dans le volume traité et réduire la dose dans les tissus sains (poumons, cœur, sein controlatéral). La dose minimum ne doit pas être inférieure à 95 % de la dose de référence et la dose maximum ne doit pas être supérieure à 107 % de la dose de référence. Une technique alternative place la patiente en décubitus latéral. Décrite la première fois par Baclesse [BACLESSE1965] puis par Vilcoq [VILCOQ1983] et Fourquet [FOURQUET1991], elle traite la patiente allongée sur le côté par deux champs externe et interne, en règle générale avec du cobalt 60. La dose est prescrite à mi-épaisseur du sein ; cette dernière technique est particulièrement bien adaptée au traitement de seins de gros volume. La technique en décubitus dorsal sera préférée pour des seins de petit volume, se détachant mal de la paroi thoracique. Après mastectomie, l’irradiation de la paroi thoracique englobant la cicatrice utilisera des électrons (champs directs) et/ou des photons (champs tangentiels). Les mêmes principes que ceux utilisés pour la radiothérapie en décubitus dorsal doivent être appliqués : homogénéité de dose dans les volumes cibles et limitation des séquelles, en particulier pulmonaires et cardiaques. 6.2.2.2. Dose et fractionnement L'irradiation est délivrée selon un rythme qui est un compromis entre l'obtention d'un taux élevé de contrôle local et un risque faible de toxicité aiguë et de séquelles à long terme. Le fractionnement est de 1,8 à 2 Gy par séances, cinq séances par semaine. La dose totale nécessaire pour contrôler la maladie est différente selon l'existence d'une chirurgie préalable ou non. Le contrôle local dépend de la dose [ARRIAGADA1985] et l'on estime qu'une dose minimum de 50 Gy en 25 fractions doit être délivrée à l'ensemble de la glande mammaire. Un essai a été présenté à l’ASCO en 2000 comparant deux types de fractionnement (3 semaines versus 5 semaines) après chirurgie conservatrice chez les patientes N- : les résultats sont en attente de publication écrite [WHELAN2000A]. Une surimpression localisée (ou boost) dans le lit tumoral après chirurgie et radiothérapie externe, ou sur le reliquat dans le cadre d'une radiothérapie exclusive, peut être indiquée. La dose délivrée varie de 15 à 25 Gy. Les techniques peuvent utiliser : soit une irradiation externe par des champs « réduits » : photons en décubitus dorsal ou latéral, ou électrons par un champ direct, soit une curiethérapie par iridium 192. Cette curiethérapie nécessite un minimum de structures hospitalières (lits protégés, salle d’application), de structures de repérage et de calcul dosimétrique. Elle est effectuée à bas débit de dose et doit suivre les règles d’application du système de Paris [CHASSAGNE1963]. La curiethérapie à haut débit de dose, fractionnée ou non, est en cours d’évaluation dans le cancer du sein par certaines équipes et ne saurait être utilisée en routine dans cette indication. Deux essais randomisés ont démontré le bénéfice d’une surimpression du lit tumoral sur le contrôle local. Dans l’essai de Lyon [ROMESTAING1997], 1024 femmes traitées par tumorectomie et irradiation externe du sein (50 Gy en 20 fractions) ont reçu, soit une surimpression de 10 Gy par électrons, soit pas de surimpression. Le suivi médian est de 3,3 ans. Les taux de récidives estimés à 5 ans étaient de 4,5% sans surimpression et de 3,6% avec (p=0,044). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 127 L’essai de l’EORTC [COLLETTE2000] a inclus 5318 patientes traitées par tumorectomie avec berges saines et radiothérapie externe (50 Gy en 25 fractions), puis, soit une surimpression de 16 Gy, soit pas de surimpression. Le suivi médian est de 5,1 ans. A 5 ans, les taux de récidive locale sont de 6,8% sans surimpression et de 4,3% avec surimpression. La réduction du risque de récidive par la surimpression est de 41%, p = 0,0001. Cet effet est surtout net chez les femmes jeunes : le risque de récidive chez les femmes de moins de 40 ans passe de 20% à 9% à 5 ans. La réduction du risque est significative jusqu’à 50 ans. Une surimpression de 16 Gy dégrade de façon modérée les résultats esthétiques à 3 ans [VRIELING1999] Enfin, Teissier et al [TEISSIER1996] ont conduit un essai randomisé portant sur 664 patientes avec une médiane de suivi de 48 mois qui montre un taux de récidive locale à 5 ans de 4,65 % dans le bras surimpression de 10 Gy contre 6,25 % dans le bras sans surimpression. (p = 0,08 non significatif). Il faut également souligner que cette surimpression doit être parfaitement adaptée, en évitant les champs focalisés de dimensions trop réduites et/ou les faisceaux d’électrons d’énergie insuffisante ne couvrant pas suffisamment le tissu glandulaire en profondeur. Ces mêmes problèmes d’« inadaptation topographique » peuvent survenir avec les surimpressions par curiethérapie. Ceci explique l’intérêt d’un bilan mammographique initial précis (tout particulièrement pour les lésions infra-cliniques) et l’utilité du « clipage » du lit tumoral lors de l’intervention [HARRINGTON1996]. 6.2.2.3. Positionnement de la radiothérapie dans le traitement multidisciplinaire La question de la meilleure séquence de traitement se pose essentiellement dans le cas de petits cancers du sein traités par tumorectomie et évidement axillaire, lorsqu’est posée l’indication d’une chimiothérapie adjuvante. Plusieurs séquences sont possibles : soit radiothérapie puis chimiothérapie, soit chimiothérapie puis radiothérapie, soit les deux traitements administrés de façon concomitante. La première option pose la question de la perte du bénéfice d’une chimiothérapie si elle est débutée trop tardivement après la chirurgie. Les arguments pour une chimiothérapie précoce sont théoriques, mais proviennent également des résultats des essais de chimiothérapie périopératoire (cf. § Chimiothérapie périopératoire). La deuxième option pose la question de la perte du bénéfice d’une radiothérapie précoce sur le contrôle local. Plusieurs études rétrospectives ont analysé le risque de récidive locale en fonction du délai pris à l’initiation de la radiothérapie après la chirurgie : les résultats en sont contradictoires. Certains auteurs montrent un effet du délai sur le risque de récidive [BUCHHOLZ1993] [SLOTMAN1994], d’autres ne montrent pas d’effet [BUZDAR1993] [MCCORMICK1993]. Outre leur caractère rétrospectif, ces études sont caractérisées par des groupes difficilement comparables (en taille, étendue de la chirurgie, chimiothérapie associée). Plusieurs études ont étudié plus particulièrement le délai dans de larges séries de malades traitées par radiothérapie seule, sans chimiothérapie. Nixon [NIXON1994] et Fourquet [FOURQUET1995A] suggèrent que le risque de récidive locale ne semble pas augmenter lorsque la radiothérapie est débutée dans les huit semaines suivant la chirurgie. Froud [FROUD2000] n’a pas retrouvé d’augmentation du risque sur une grande série de patientes sans facteurs de risque, jusqu’à vingt semaines après la chirurgie. Cependant, elles n’ont pas permis de déterminer si ce délai doit être raccourci en présence de facteurs de risque de récidive locale. Un essai prospectif randomisé a été conduit sur 244 patientes, comparant la séquence tumorectomie-chimiothérapie-radiothérapie (122 patientes) à la séquence tumorectomieradiothérapie-chimiothérapie (122 patientes). La chimiothérapie était du type CAMFP. Le délai médian à l’initiation de la radiothérapie était de 36 jours dans le premier bras et de 126 jours dans le Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 128 second. Les résultats préliminaires [RECHT1996A] à 58 mois de recul montrent une réduction du risque métastatique (p = 0,05) dans le groupe chimiothérapie première, et une réduction du taux brut de récidive locale (p = 0,07) dans le groupe radiothérapie première. Ces résultats devront être confirmés. La troisième option est encore mal évaluée. Plusieurs études rétrospectives montrent que la radiothérapie peut être délivrée en concomitance avec la chimiothérapie dans certains cas, en prenant soin de ne pas donner de médicaments dont la toxicité pourrait être potentialisée par l’irradiation (doxorubicine) [ROBERT1993]. D’autres études ont démontré la faisabilité de protocoles concomitants [SERIN1993]. Deux essais conduits en France comparant une association concomitante au traitement séquentiel sont terminés et en cours d’analyse [CALAIS1998] [ROUËSSÉ1998]. 6.2. 3. Les résultats 6.2.3.1. Radiothérapie dans le traitement conservateur des cancers infiltrants De nombreuses études rétrospectives avec des reculs importants [BACLESSE1960] [MUSTAKALLIO1972] [CALLE1978] [HARRIS1981] [AMALRIC1982] [PIERQUIN1983] [KURTZ1983] [MATE1986] [VANLIMBERGEN1987] [FOURQUET1989] avaient démontré l’efficacité de la radiothérapie après chirurgie limitée dans les cancers infiltrants, en général sur des tumeurs inférieures à 4 cm. Les taux de récidive locale sont en moyenne de 1 % par an. Les taux de survie à cinq et dix ans sont de l’ordre de 85 % et 75 %, identiques à ceux observés après mastectomie. Les taux de conservation mammaire sont d’environ 90 % à dix ans avec de bons résultats esthétiques dans 80 à 85 % des cas. Plusieurs essais prospectifs randomisés ont confirmé ces résultats et démontré qu’un traitement conservateur ne mettait pas en jeu la survie des patientes par rapport à un traitement classique par mastectomie (cf. tableau 30). Un seul essai montre un taux de récidive locale plus élevé après traitement conservateur [VANDONGEN2000]. Les auteurs expliquent ce résultat par la grande hétérogénéité observée entre les différents centres. Ceci souligne la nécessité d’une technique rigoureuse. Dans la perspective d’une désescalade thérapeutique éventuelle dans les groupes de malades supposées à faible risque de récidive mammaire (absence d’envahissement microscopique des marges d’exérèse chirurgicale), cinq essais randomisés ont montré l’utilité de la radiothérapie après tumorectomie. Celle-ci s’avère indispensable. Les taux de récidives mammaires sont significativement réduits par la radiothérapie dans tous les essais. La réduction du risque de récidive varie de 66% à 75% selon les essais et la durée du suivi (cf. tableau 33). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 129 Tableau 33. Essais comparant tumorectomie seule et tumorectomie + radiothérapie dans les cancers du sein infiltrants, marges d’exérèse saines. Références Caractéristiques des patientes [LILJEGREN1999] 194 187 Stade I [SALVADORI1999] [VERONESI1993] 273 294 T < 2,5 cm 421 416 T ≤ 4 cm, N0 589 628 634 T ≤ 4 cm, N0-1 294 291 T ≤ 4cm [WHELAN1994] [CLARK1996]** [FISHER1995] [FORREST1996] Protocole Suivi (années) Récidives locales (p) SSR (p) SG (p) 1. Tu + CA 2. Tu + CA + RT 9 24 % 8,5 % (0,0001) 80 % 83,3 % (NS) 1. Q + CA 2. Q + CA + RT 8* 1. Tu + CA 2. Tu + CA + RT 7* 22 % 5,9 % (0,001) 34 % 11 % (< 0,001) 78 % 77,5 % (NS) 88,3 % 88,4 % (NS) 76 % 79 % (NS) 1. MRM 2. Tu + CA 3. Tu + CA + RT 12 NP 37 % 11 % (< 0,001) 50 % 47 % 49 % (NS) 60 % 58 % 62 % (NS) 1. Tu + CA 2. Tu + CA + RT 5,7* 25 % 6% HR : 0,20 (0,12-0,33) NP 82 % 83 % (NS) NP NP [HOLLI2001] 6,7 à 5 ans à 5 ans 56 1. Tu + CA 18 % 84,4 % 98,6 % 54 2. Tu + CA + RT 7,5 % 86,1 % 97,1 % >40 ans (NS) (NS) (0,03) T < 2cm, N* : recul médian ; ** : actualisation ; CA : évidement axillaire ; MRM : mastectomie radicale modifiée (type Patey) ; NP : non précisé ; NS : non significatif ; Q : quadrantectomie ; RT : radiothérapie ; SG : survie globale ; SSR : survie sans récidive ; Tu : tumorectomie ; T : taille clinique de la tumeur ; HR : hazard ratio. 6.2.3.2. Radiothérapie après mastectomie Les rechutes après mastectomie se situent le plus souvent au niveau de la paroi thoracique (70 - 80 %) bien que leur fréquence exacte ne soit pas toujours précisée dans la littérature où l’on dénombre le plus souvent le taux de récidives « loco-régionales ». Elles peuvent se présenter sous forme d’un nodule unique, de nodules multiples et/ou de zones d’infiltration dermiques d’aspect inflammatoire, plus ou moins étendues [BEDWINEK1994] [HALVERSON1992]. Elles sont de mauvais pronostic car elles ne sont pas toujours rattrapables et s’accompagnent, dans plus de 50 % des cas, d’une évolution métastatique ultérieure [PIERCE1994A] [RUTQVIST1993A] [TUBIANA1993]. La mastectomie simple s’accompagne dans l’étude de Fisher [FISHER1985A] d’un plus grand nombre de rechutes locales pour les patientes sans envahissement ganglionnaire clinique, mais il n’a pas observé de différence en termes de survie entre le groupe traité par mastectomie radicale (type Halsted) et celui traité par mastectomie et irradiation. Dans l’essai de Stockholm [RUTQVIST1993], le taux de récidives locales à 16 ans est plus élevé dans le groupe pN- après mastectomie sans radiothérapie, qu'’près mastectomie et radiothérapie. L’absence d’évidement axillaire dans l’étude de Langlands [LANGLANDS1980] s’accompagne d’un nombre plus élevé de rechutes axillaires et d’une survie globale moins bonne. Toutes les études randomisées [FISHER1985A] [HOST1986] [HAYBITTLE1989] [RUTQVIST1993] ont montré une diminution du risque de récidive pariétale chez les patientes ayant reçu une radiothérapie de la paroi. L’irradiation parietale est donc indiquée en présence de facteurs de risque de récidive locale tels que la présence d’un envahissement ganglionnaire axillaire histologique (pN+), en particulier quand plus de 3 ganglions sont atteints, en cas de tumeur évoluée (T3) et/ou présence Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 130 d’embolies vasculaires ou lymphatiques étendues, ou en cas de lésions multifocales ou en cas de rupture capsulaire [AUQUIER1992] [EDLAND1988] [FOWBLE1997] [FOWBLE1988] [OVERGAARD1997] [PIERCE1996] [RAGAZ1997] [RECHT1995A] [RECHT1998] [RUTQVIST1993] [KATZ2000] [JAGER1999] (cf. Facteurs de récidive métastatique). Trois essais comparant la mastectomie radicale versus mastectomie simple et radiation sont détaillés dans le tableau 34. L’opération de Halsted peut être remplacée par la mastectomie-évidementirradiation. Tableau 34. Mastectomie radicale versus mastectomie simple et irradiation : trois essais Références Caractéristiques des patientes Protocole Suivi (années) Récidives locales ou régionales (p) SSR (p) [KAAE1977] 206 1. MR 10 27 % NP 219 2. M + RT 22 % NP Opérables d’emblée (NS) (NS) [LANGLANDS1980] 256 1. MR 12 23 % NP 242 2. M + RT 27 % NP Stades I, II, III (NP) [FISHER1985A] 362* + 292** 1. MR 10 7* 15** 47* 29** 352* + 294** 2. M + RT 5* 14** 48* 25** 365* 3. M + CA 12* 42* Opérables d’emblée (NP) (NS) (NS) (NS) * : N0 clinique ; ** : N > 0 clinique ; CA : évidement axillaire ; M : mastectomie simple ; MR : mastectomie radicale (type Halsted) ; NP : non précisé ; NS significatif ; RT : radiothérapie ; SG : survie globale ; SSR : survie sans récidive. SG (p) 37 % 36 % (NS) 55 % 50 % (< 0,05) 58* 38** 59* 39** 54* (NS) (NS) : non Plusieurs essais randomisés [RUTQVIST1990] [OVERGAARD1997] [OVERGAARD1999] [RAGAZ1997] ont comparé mastectomie à mastectomie + radiothérapie. Les différents résultats sont présentés dans les tableaux 35 à 38. Tableau 35. Résultats à 8 ans de l’étude suédoise ayant randomisé 960 patientes avec une tumeur de stade I-III (Stockholm trial 1) comparant mastectomie à mastectomie + radiothérapie ou radiothérapie suivie de mastectomie Protocoles pN+ RLR Métastases M (321) 37 % 26 % 34 % M + RT (323) 37 % 7% 30 % RT + M (316) 21 % 7% 30 % M : mastectomie ; RT : radiothérapie ; RLR : récidive locorégionale ; pN+ : envahissement ganglionnaire histologique Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 131 Tableau 36. Résultats de l’essai de Stockholm. Mastectomie versus mastectomie + irradiation locorégionale. Recul = 16 ans. D’après [RUTQVIST1993] Mastectomie (n=317) Mastectomie + radiothérapie (n=322) pNRécidives locorégionales Métastases Décès par cancer du sein 23 % 25 % 22 % 5% 26 % 23 % pN+ Récidives locorégionales Métastases Décès par cancer du sein 48 % 69 % 68 % 15 % 52 % 50 % p < 0,001 NS NS < 0,001 0,02 0,04 pN- : absence d’envahissement ganglionnaire ; pN+ : envahissement ganglionnaire ; NS : non significatif. Tableau 37. Efficacité sur le contrôle locorégional et la survie de l'irradiation postopératoire. Stockolm II 1 [RUTQVIST1989] [RUTQVIST1990] Protocole SSR (10ans) SG (10 ans) Chirurgie + RT 57 % 62 % Chirurgie + RT + TAM 63 % 65 % Chirurgie + CT 31 % 50 % Chirurgie + CT + TAM 47 % 52 % 1 Irradiation à 46 Gy de la paroi, de la CMI, de l'aisselle et de la région sus-claviculaire ; SSR : survie sans récidive ; SG : survie globale ; CT : chimiothérapie 6 CMF ; RT : radiothérapie ; TAM : tamoxifène. Cet essai (tableau 37) confirme un bénéfice absolu en faveur du bras irradiation. 6.2.3.3. Radiothérapie après mastectomie et chimiothérapie Le tableau 38 illustre la fréquence des récidives locorégionales après mastectomie en fonction du nombre de ganglions envahis et/ou de la taille tumorale. Tableau 38. Récidives locorégionales après mastectomie ± chimiothérapie en fonction du nombre de ganglions envahis et/ou de la taille tumorale. Statut ganglionnaire Références Traitement [RAO1985] Taille tumorale pN <3 pN>3 T1 T2 T3 MRM + CT 5,6 % 23,5 % 10 % 18 % 31 % [STEFANIK1985] MRM + CT 9% 36 % 15 % 15 % 27 % [GRIEM1987] MRM + CT 5% 20 % [FOWBLE1988] MRM + CT 7% 15 % MRM 15 % 23 % [KORZENIOWSKI1997] NP 9% 9% 19 % NP MRM : mastectomie radicale modifiée ; CT : chimiothérapie ; NP : non précisé. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 132 Tableau 39. Efficacité sur le contrôle locorégional et la survie de l'irradiation postopératoire. DBCG [OVERGAARD1997] [OVERGAARD1999] Protocole 82b1 82c2 RLR (10 ans) SSR (10 ans) SG (10 ans) Chirurgie + RT + CT 9 48 54 Chirurgie + CT 32 34 45 Chirurgie + RT + TAM 8 36 45 Chirurgie + TAM 35 24 36 1 1 708 patientes pré- ménopausées ; 21 375 patientes ménopausées ; CT : chimiothérapie (CMF) ; RLR : récidives locorégionales ; RT : radiothérapie ; SSR : survie sans récidive ; SG : survie globale ; TAM : tamoxifène 30 mg pendant 1 an, mastectomie versus radiothérapie. Ces deux essais (tableau 39) confirment un bénéficie absolu en survie à 10 ans de 9% en faveur du bras irradiation. Tableau 40. Résultats de l’essai de Vancouver (d’après [RAGAZ1997]) Mastectomie radicale modifiée Taux de survie sans récidive Taux de récidive locorégionale Taux de survie spécifique Taux de survie globale Recul CMF (154) CMF + RT (164) p 10 ans 15 ans 10 ans 15 ans 10 ans 15 ans 10 ans 15 ans 41 % 33 % 25 % 33 % 56 % 47 % 54 % 46 % 56 % 50 % 13 % 13 % 65 % 57 % 64 % 54 % 0,007 0,003 0,005 0,07 CMF : chimiothérapie ; RT : radiothérapie. Cet essai (tableau 40) compare chimiothérapie seule versus chimiothérapie + radiothérapie. Le taux de récidive locorégionale est significativement plus bas dans le bras associant chimiothérapie et radiothérapie. 6.2.3.4. Radiothérapie d'emblée L’utilisation de la radiothérapie de première intention pour traiter les cancers du sein opérables permet un traitement conservateur du sein, soit par chirurgie limitée après réduction du volume tumoral initial, soit par radiothérapie seule dans le cadre d'une réponse complète. Le justificatif de cette démarche est fondé sur un certain nombre d'études rétrospectives [CALLE1978] [AMALRIC1982] [ARRIAGADA1985] [VILCOQ1988] [VANLIMBERGEN1990] [DUBOIS1991] [PIERQUIN1991] et une étude prospective [SCHOLL1994] faisant état de taux de réponse élevé après irradiation première à une dose de 55 - 60 Gy et de taux de contrôle local à 5 - 10 ans variant de 60 à 80 % environ pour des séries de patientes sélectionnées. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 133 En cas de radiothérapie seule, un essai thérapeutique randomisé [FOURQUET1995] a montré que le taux de contrôle local était significativement plus élevé chez les patientes traitées par radiothérapie externe + curiethérapie de surimpression (76 % à 8 ans) que chez les patientes traitées par radiothérapie externe seule (61 % à 8 ans) (p=0,02). 6.2.3.5. Radiothérapie et prothèse mammaire La radiothérapie est-elle possible sur une prothèse en place ? 6.2.3.5.1. Conséquences du matériel prothétique sur la technique d’irradiation Les prothèses, quel que soit leur type, affectent peu la distribution de dose des photons et des électrons, car on peut considérer qu’elles ont la même densité que l’eau. Aucun ajustement de dose ne semble donc nécessaire en termes de contrôle carcinologique [MCGINLEY1980] [KRISHNAN1986] [WERNER1990] [KUSKE1991] [KLEIN1993] [JACKSON1994] [MOULDS1998]. 6.2.3.5.2. Conséquences de l’irradiation sur les résultats de la reconstruction prothétique Des études expérimentales menées chez le rat n’ont pas montré de dégradation du matériel prothétique [GIORDANO1993] ni de coque, six mois après la radiothérapie [CAFFEE1988]. D’autres études expérimentales faites directement sur le matériel prothétique [KLEIN1993] ont montré que l’irradiation d’une prothèse, quel que soit son type, entraîne un changement de couleur à partir de 50 Gy avec pour les prothèses contenant un gel de silicone, une perte d’élasticité de ce gel qui s’accentue six mois après la radiothérapie. Cependant, une altération significative de la prothèse ne se rencontre qu’avec des doses de l’ordre de 100 Gy [SHEDBALKAR1980]. Quant aux résultats de la radiothérapie chez les patientes ayant eu une reconstruction prothétique, ils sont difficiles à évaluer, car les indications de reconstruction mammaire immédiate étaient souvent proposées à des patientes ne devant pas avoir de traitement adjuvant ; quand il y avait indication d’irradiation après mastectomie totale, les chirurgiens préféraient souvent différer la reconstruction après la fin des traitements adjuvants, ou, si l’indication de la reconstruction mammaire immédiate était maintenue, le choix de la technique de reconstruction se faisait préférentiellement avec des tissus autologues. Les séries publiées ne concernent donc que très peu de patientes (généralement moins de 20 par série) et mélangent souvent 3 groupes de patientes différentes : un groupe de patientes recevant une irradiation dans le cadre d’un traitement conservateur d’un cancer nouvellement diagnostiqué, mais sur un sein ayant eu une augmentation antérieure (pour raison cosmétique) un groupe où la radiothérapie est réalisée comme traitement d’une récidive locale cutanée ou sous-cutanée chez une patiente ayant eu antérieurement une mastectomie avec reconstruction prothétique, immédiate ou différée, enfin, le groupe le plus réduit, des patientes ayant une mastectomie totale récente avec reconstruction mammaire immédiate prothétique et qui ont une irradiation postopératoire adjuvante. L’irradiation d’un sein ayant eu dans le passé une augmentation prothétique est possible avec des résultats diversement appréciés : contracture importante responsable de mauvais résultats esthétiques Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 134 dans 57 % d’une série de 21 patientes pour MARK [MARK1996], 67 % sur une série de 26 patientes suivies pour Handel [HANDEL1996]. D’autres auteurs ont de meilleurs résultats en prenant quelques précautions : radiothérapie sur le sein limitée à 50 Gy avec surdosage éventuel de 10 Gy effectué en électrons, non-utilisation de bolus, sélection si possible des patientes ayant une prothèse retropectorale et non retroglandulaire ; CHU [CHU1992] obtient ainsi 87 % de bons resultats sur 39 cas, Victor [VICTOR1998] 100 % pour 8 patientes. Dans ce groupe de patientes à sein antérieurement augmenté, le problème essentiel est celui de la détérioration du résultat esthétique par apparition d’une contracture majorée par la radiothérapie, mais il ne semble pas y avoir d’autres types de complications. Le retentissement de la radiothérapie semble plus important lorsque celle-ci est faite en traitement adjuvant après mastectomie totale avec reconstruction mammaire immédiate prothétique. Le taux de contracture grave est élevé : 71 % pour Ringberg [RINGBERG1999], 67 % pour ROSATO [ROSATO1994] qui le compare aux 10 % de contracture constatés dans une série comparable de reconstruction mammaire immédiate prothétique mais sans radiothérapie. D’autres complications grèvent encore ces résultats : sur une série de 10 patientes suivies à 2 ans, Jackson relève 4 mauvais résultats dont 3 ayant nécessité une explantation [JACKSON1994]. Victor [VICTOR1998] constate sur 13 patientes, 6 mauvais résultats dont 4 justifiant l’explantation. Spear [SPEAR2000] compare une série de 40 patientes ayant eu une reconstruction prothétique associée à une irradiation et opérées par un seul chirurgien à une série de 40 reconstructions prothétiques sans radiothérapie mais opérées dans les mêmes conditions et à la même époque : le taux de complications est de 52,5 % (dont 32, 5 % de contracture symptomatique) dans le groupe irradié contre 10 % dans le groupe sans radiothérapie (p=0,00005). Chez 19 des 40 patientes irradiées (47,5 %), il fallut recourir secondairement à un lambeau musculocutané, 8 fois pour améliorer les résultats esthétiques, mais 11 fois à titre de « sauvetage pour traiter des complications, alors que le taux de recours à un lambeau était de 10 % (4/40) dans le groupe contrôle (p=0,0019). Les plus mauvais résultats esthétiques sont relevés chez les 19 patientes ayant une radiothérapie en postopératoire immediat, pendant le temps d’expansion prothétique et dans ce sous-groupe 8 lambeaux secondaires ont été nécessaires, tous sauf un en « sauvetage ». 6.3. Radiothérapie des aires ganglionnaires 6.3.1. Objectifs généraux (quelle que soit l'aire ganglionnaire concernée) L'objectif principal de l’irradiation des aires ganglionnaires est de diminuer au maximum les risques de récidive régionale de la maladie. L'objectif secondaire est d'améliorer la survie. La réalisation de ces objectifs doit se faire selon des critères d'assurance qualité [TUBINGEN1991]]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 135 6.3.2. Radiothérapie de l'aire axillaire 6.3.2.1. Modalités Les modalités techniques de l’irradiation axillaire exclusive sont assez complexes et variables. La dosimétrie exacte au niveau des différents points de la pyramide axillaire reste difficile, surtout chez les femmes obèses. Plusieurs types d'irradiations ont été décrits : champs antéropostérieurs, champ antérieur avec complément réduit, champ antérieur et axillaire direct. La dose nécessaire et suffisante est de 46 - 50 Gy en fractionnement classique en cas de N0, avec un complément de 15 à 20 Gy en cas d'adénopathies palpables. On peut utiliser les photons du télécobalt ou de l'accélérateur, avec parfois des compléments par électrons, surtout si des ganglions sont palpables. 6.3.2.2. Résultats Dans l'expérience de l'Institut Curie [DURAND1991], l'irradiation exclusive des tumeurs N0-N1 a montré un taux de récidive axillaire de 1 %. Pour Pierquin [PIERQUIN1980], parmi 177 patientes (141 N0-N1a et 36 N1b) traitées par radiothérapie exclusive, 5 (2,8 %) ont présenté une récidive ganglionnaire (associée pour 4 d'entre elles à une récidive intramammaire). Dans l'expérience de Marseille [AMALRIC1982], les taux de récidive axillaire isolée sont respectivement de 2,3 et 2,6 % pour les tumeurs N0 et N1 (cf. tableau 41). Tableau 41. Récidive axillaire après radiothérapie axillaire sans chirurgie (radiothérapie correcte) Références Suivi (mois) N0 (n) Récidives N1 (n) Récidives [FISHER1985] 126 352 11(3 %) 294 12(4 %) [OSBORNE1984] 120 211 3(1 %) 52 15(29 %) [CABANES1992] 54 332 7(2 %) - - [BAEZA1988] 62 171 4(2 %) - - [DELOUCHE1987] 60 281 4(1 %) - - [PIERQUIN1986] 60 1040 19(2 %) 181 7(4 %) [LEUNG1986] 120 446 0(0 %) 47 3(6 %) [WAZER1994] 54 73 1(1 %) - - [RECHT1991] 73 335 3(1 %) 35 1(3 %) n : effectif Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 136 6.3.3. Radiothérapie de l’aire mammaire interne 6.3.3.1. Modalités Le champ mammaire interne est en règle générale direct, couvrant les trois ou quatre premiers espaces intercostaux, parfois le cinquième en cas de lésion du sillon sous-mammaire. Son bord interne est situé au niveau de la ligne médiane, mais certains le font déborder de 0,5 ou 1 cm. Sa largeur varie de 4,5 à 6 cm. Il est parfois incliné de 10 degrés afin d'éviter la moelle et l'œsophage. La dose délivrée est de 46 à 50 Gy, en fractions de 2 Gy, avec une pondération d'environ 50 % d'électrons. Cette pondération sera au mieux calculée à partir de l’estimation de la profondeur des ganglions mammaires internes par une coupe de scanner. L’inclusion de la CMI dans les champs tangentiels n’est pas recommandée car elle nécessiterait l’inclusion d’un volume pulmonaire et cardiaque. Dans certains cas particuliers, la morphologie de la patiente et/ou la localisation lésionnelle peuvent obliger à traiter les ganglions mammaires internes par des faisceaux tangentiels mammaires. Un répérage dosimétrique précis doit être effectué dans ces cas afin de minimiser la dose au poumon et au cœur. 6.3.3.2. Résultats L'irradiation locorégionale après mastectomie a clairement montré une nette réduction des récidives locorégionales dans divers essais randomisés [WALLGREN1986] [RUTQVIST1990] [OVERGAARD1990] [STROM1993] [AUQUIER1992] conduits avec une méthodologie correcte et une technique d'irradiation adéquate, à la différence de certains essais anciens (NSABP O2 et 04, OSLO I, [LEVITT1986] [LEVITT1988] [STROM1993] [JEFFERIES1994]). Le risque de rechute locorégionale est d’autant plus important que la tumeur est classée T3T4, qu’il existe un envahissement ganglionnaire et que celui-ci est important (pN ≥ 4). Il est de l'ordre de 14 à 36 % [VALAGUSSA1978] [STEFANIK1985] [HENNEQUIN1990] ; en fait, il s'agit surtout de récidives au niveau de la paroi thoracique et de la région sus-claviculaire. Les récidives axillaires [RECHT1991] sont de l'ordre de 2 % en cas d’évidement satisfaisant, que les ganglions soient envahis ou non. Les récidives mammaires internes (qui sont cependant plus difficiles à mettre en évidence) sont très rares. L'efficacité de l'irradiation locorégionale a été retrouvée également dans des séries monocentriques anciennes [MONTAGUE1980] [FLETCHER1989]. Dans l'expérience du MD Anderson Hospital, parmi 1 279 patientes traitées, seulement deux récidives mammaires internes ont été observées [FLETCHER1978]. Dans l'étude rétrospective cas-témoins de l'Institut Gustave Roussy (IGR) [LE1990], le traitement de la CMI a permis, pour les patientes avec envahissement axillaire et une tumeur centrale ou interne, une augmentation de la survie. Un essai de l’EORTC est actuellement en cours, qui évalue le bénéfice de la radiothérapie des chaînes ganglionnaires mammaire interne et sus-claviculaire pour des patientes qui ont, soit une tumeur centrale et interne, sans envahissement ganglionnaire axillaire ou des tumeurs externes avec atteinte des ganglions axillaires. Un autre essai randomisé a inclus 1 281 patientes. Les résultats définitifs sont en cours d’analyse [ROMESTAING2000]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 137 6.3.4. Radiothérapie des ganglions sus- et sous-claviculaires 6.3.4.1. Modalités L'irradiation peut se faire par un champ incluant la CMI, ou par un champ direct, en règle générale incliné de 10 degrés vers l'extérieur, incluant les régions sus- et sous-claviculaires, jointif en bas avec les champs tangentiels couvrant le sein restant ou la paroi thoracique, aligné sur la ligne médiane à l'intérieur, et respectant en dehors l'articulation scapulo-humérale. Un cache supéro-interne protège partiellement le larynx et la thyroïde. Comme pour la CMI, la dose à délivrer est de 46 - 50 Gy en fractionnement classique de 2 Gy/jour, calculée à 2 ou 3 cm de profondeur. Ici aussi, afin de protéger les organes critiques sous-jacents (moelle cervicale, apex pulmonaire), l'irradiation peut être réalisée par un faisceau mixte, comprenant environ 30 à 50 % de la dose délivrée par des électrons d’énergie adaptée (9 - 12 MeV). 6.3.4.2. Résultats La fréquence des rechutes sus-claviculaires n’est pas toujours précisément quantifiée, car la plupart du temps, ces dernières sont incluses dans l'ensemble des récidives locorégionales. Les principaux facteurs de risque sont l'atteinte histologique axillaire (pN+, surtout quand plus de 4 ganglions sont envahis) et les tumeurs avancées (T3T4). Le tableau 42 résume les données de la littérature. La très grande majorité des rechutes sus-claviculaires survient dans les cinq premières années [VALAGUSSA1978]. La chimiothérapie ne réduit pas le risque de rechute [FOWBLE1988] [FOWBLE1988A] [FOWBLE1989] [RUTQVIST1990]. L'irradiation (45 à 50 Gy équivalents) permet de réduire très nettement le risque que le traitement soit radical [FLETCHER1978] [FLETCHER1989] [SALLES1990] ou conservateur [MAZERON1985A] [RECHT1991], comme illustré dans le tableau 43. L'impact sur la survie est également suggéré par Fletcher [FLETCHER1978]. Tableau 42. Taux de rechute sus-claviculaire des patientes pN+ sans irradiation ganglionnaire Références Pourcentage de récidive sus-claviculaire [DAHLIVERSEN1952] 18 % [JACKSON1966] 15,5 % [VALAGUSSA1978] 1 16,6 % (5 ans) 6,8 % 2 (5 ans) [FLETCHER1980] [MONTAGUE1985] - 17,8 % 1 (10 ans) 9,1 % 2 (10 ans) 12 % 3 20-26 % 7%1 2%4 8,2 % 1 9,7 % 2 [RUTQVIST1993] [FAIRLAMB1994] 1 Récidive sus-claviculaire isolée ; Récidive sus-claviculaire + métastases ; 3 Rapporte les résultats des études de Paterson (1959) et Robbins (1966) ; 4 Récidives sus-claviculaires + récidives pariétales/axillaires/mammaires internes. 2 Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 138 Tableau 43. Efficacité de l'irradiation sus-claviculaire Références Pourcentage de récidive sus-claviculaire [FLETCHER1980] 1 [SALLES1990] [RECHT1991] 1,3 % 2 0,6 % (pN-) - 0 % (pN+) [MAZERON1985A] 1 1,5 % - 2,4 % 1 2 0,5 % (N0) - 2% (N1b) 2 Chirurgie radicale ; Traitement conservateur pN- : absence d’envahissement ganglionnaire ; pN+ : envahissement ganglionnaire. 6.3.5. Synthèse des recommandations du comité d’experts pour l’irradiation des aires ganglionnaires Le comité d’experts de la Société française de radiothérapie oncologique a établi des recommandations afin de définir quels étaient les volumes cibles ganglionnaires devant être irradiés dans le traitement conservateur du sein [SFRO1991]. Tumeurs des quadrants externes N-. Le comité d’experts recommande de ne pas irradier les aires ganglionnaires, mammaire interne, sus-claviculaire, axillaire. N + ≤ 3. Le comité d’experts recommande l’irradiation de la chaîne mammaire interne mais ne recommande pas l’irradiation du creux axillaire, en totalité. Une tendance se dégage en faveur de l’irradiation du creux sus-claviculaire et du sommet du creux axillaire (5/8)*. N > 3. Le comité d’experts recommande d’irradier la chaîne mammaire interne, le creux sus-claviculaire et le sommet du creux axillaire. Tumeurs des quadrants internes ou tumeurs centrales N-. Le comité d’experts recommande de ne pas irradier le creux axillaire en totalité. Une tendance se dégage pour irradier la chaîne mammaire interne (6/8). Une tendance se dégage pour ne pas irradier le creux sus-claviculaire et le sommet de l’aisselle (6/8). N ≤ 3. Le comité d’experts recommande d’irradier la chaîne mammaire interne et de ne pas irradier le creux axillaire en totalité. Une tendance se dégage pour l’irradiation du creux sus-claviculaire et du sommet du creux axillaire (6/8). N > 3. Le comité d’experts recommande de ne pas irradier le creux axillaire en totalité et d’irradier la chaîne mammaire interne, le creux sus-claviculaire, et le sommet du creux axillaire. * 5 experts sur 8 ont donné la tendance Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 139 6.4. Complications et séquelles 6.4.1. Complications de la radiothérapie du sein et de la paroi thoracique Il est tout d’abord très important de différencier les résultats des études anciennes, utilisant des techniques et des fractionnements souvent atypiques, voire dangereux, de ceux des études récentes utilisant les techniques et les appareillages modernes (accélérateurs) et un fractionnement classique (2 Gy/jour). Les complications proprement dites de l'irradiation mammaire sont exceptionnelles avec le fractionnement classique utilisé, qui ne dépasse pas 2 Gy par séance, cinq séances par semaine, et une dose totale de 50 Gy. Les réactions aigües les plus fréquentes sont à type d’érythème de la peau survenant à partir d’une dose cumulée de 25 à 30 Gy. Plus rarement, une épithélite exsudative peut s’observer en fin d’irradiation : elle s’observe en général au niveau des plis (sillon sous-mammaire) et survient plus volontiers lorsque le sein est volumineux et ptosé. Ces réactions cutanées peuvent être majorées par des lésions cutanées préexistantes (mycoses) ou l’application de produits cosmétiques contenant des dérivés alcooliques. L’application de tout topique cutané est donc contre-indiquée pendant l’irradiation. Aucune prévention efficace de ces réactions ne peut être proposée. Cet érythème est constant lors de l’irradiation de la paroi thoracique après mastectomie, lorsqu’elle est délivrée par un faisceau d’électrons. Un œdème du sein peut apparaître assez tôt en cours d’irradiation. Il est le plus souvent modéré. Il peut être majoré par la préexistence d’un certain degré d’œdème après une chirurgie conservatrice. Les séquelles sont de plusieurs types. Il peut s’agir de séquelles fonctionnelles, à type d’œdème du sein qui régresse le plus souvent, de douleurs et de fibrose du tissu sous-cutané pouvant survenir plusieurs années après le traitement et pouvant entraîner des déformations et rétraction du sein, de télangiectasies pouvant entraîner un préjudice esthétique. D’autres types de séquelles, pulmonaires [HARDMAN1994] et cardiaques [CUZICK1994] [GYENES1998], peuvent être observées après une irradiation en décubitus dorsal ou après irradiation de la paroi thoracique si le volume cardiaque inclus dans les champs d’irradiation est trop important, ou si le fractionnement est trop faible [RUTQVIST1992]. Ces séquelles sont liées à la dose et au fractionnement. Les résultats d’une analyse de plus de 45 000 patientes traitées dans le cadre du programme américain (SEER, http://www-seer.ims.nci.nih.gov) de 1973 à 1992 montrent que parmi les patientes irradiées, le risque relatif d’infarctus myocardique mortel était de 1,17 (1,01 - 1,36) pour les femmes ayant eu un cancer du sein gauche, après ajustement sur l’âge. Ce risque passe à 1,98 chez les femmes de moins de 60 ans (p = 0,04), alors qu’il n’y a pas de différence chez les patientes de plus de 60 ans [PASZAT1998]. Enfin, le risque n’était accru que chez les femmes de moins de 60 ans qui ont eu une irradiation locorégionale, et non chez celles qui ont eu une irradiation locale seule. D’autres études plus récentes ont montré la disparition de la surmortalité cardiaque avec l’utilisation des techniques modernes, avec en particulier l’utilisation des électrons (en partie voire en totalité) pour le traitement de la chaîne mammaire interne [HOJRIS1999] ; en effet, cette méthode permet une protection optimale de l’aire cardiaque sous-jacente, après mastectomie comme chirurgie conservatrice . Les complications peuvent être majorées par l’existence d’une maladie de système (connectivite), des maladies génétiques de la réparation pouvant conférer une radiosensibilité accrue des tissus sains. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 140 Enfin, le risque le plus important de ces séquelles est la recoupe des différents volumes d’irradiation ce qui souligne la nécessité d’une technique rigoureuse [TUBINGEN1991]. 6.4.2. Complications de la radiothérapie des aires ganglionnaires 6.4.1.1. Complications de la radiothérapie de l’aire axillaire La complication la plus fréquente est l'œdème du bras, qui survient toutefois dans moins de 8 % des cas. Cet œdème est majoré après association chirurgie/radiothérapie axillaire [SARRAZIN1984] [RECHT1995]. La seule complication grave est la neuropathie du plexus brachial. Elle peut se traduire par différents symptômes : troubles sensitifs isolés, association de troubles sensitifs et d'un déficit moteur, voire monoplégie brachiale (< 0,1 %) [PIERQUIN1986]. Dans cette situation, il faut cependant toujours éliminer une récidive ganglionnaire profonde évoluant à bas bruit. Ces complications ne se voient que pour des doses supérieures à 50 Gy et le plus souvent des problèmes techniques (recoupement de champs) en étaient à l'origine. 6.4.1.2. Complications de la radiothérapie de l’aire mammaire interne L'irradiation de la CMI a été accusée d'induire une surmortalité par toxicité cardiaque [CUZICK1987]. Dans cette étude avaient été analysés les résultats de trois équipes (Oslo, Stockolm, Heidelberg), dont les premières malades avaient été traitées avec des modalités techniques totalement inadéquates (doses par fraction et doses totales élevées, champs très larges réalisés exclusivement avec des photons de cobalt). Le même auteur [CUZICK1994] a repris l'analyse de plusieurs essais récents, effectués avec des doses et des techniques correctes (faisceaux mixtes), en démontrant un bénéfice de survie pour les patientes irradiées et une nette réduction de la morbidité cardiaque [PIERCE1994]. Ceci renforce l'hypothèse que le contrôle locorégional peut réduire en partie le taux de métastases et donc améliorer la survie. 6.4.1.3. Complications de la radiothérapie des ganglions sus- et sousclaviculaires Avec les fractionnements habituels et des champs limités, les neuropathies du plexus brachial ont disparu. L'irradiation sus-claviculaire peut être à l'origine d'une discrète fibrose apicale pulmonaire radiologique, et dans de très rares cas, d'une hypothyroïdie biologique. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 141 6.5. Les méta-analyses des essais évaluant les bénéfices de la radiothérapie 6.5.1. Méta-analyse de Cuzick Cette méta-analyse [CUZICK1994] montre que la radiothérapie de la paroi et des aires ganglionnaires entraîne un bénéfice sur le long terme en diminuant le risque de décès liés au cancer, en particulier chez les malades qui présentaient un envahissement ganglionnaire initial [ARRIAGADA1995]. Ce bénéfice avait été occulté par les études plus anciennes qui utilisaient des techniques d'irradiation qui n'ont plus cours actuellement et qui étaient responsables d'une toxicité cardiaque importante. 6.5.2. Méta-analayse de l’Early Breast Cancer Trialists’ Cooperative Group Cette analyse [EARLYBREASTCANC2000] a porté sur 19582 femmes ayant participé à 40 essais thérapeutiques qui évaluaient la radiothérapie des cancers du sein non métastatiques, conduits avant 1990. Trente-six essais portaient sur la radiothérapie après mastectomie, et 6 sur la radiothérapie après chirurgie conservatrice du sein. Dans la grande majorité des essais, l’irradiation après mastectomie incluait la paroi thoracique et l’ensemble des aires ganglionnaires, alors qu’elle ne concernait que le sein dans la plupart des essais de radiothérapie après chirurgie conservatrice. L’étude a recueilli les données individuelles pour chaque patiente concernant : l’âge, le statut hormonal et l’atteinte ganglionnaire. Aucune autre information pronostique n’a été prise en compte (stade, dimensions tumorales, histologie, grade, etc.). Les résultats sont estimés sur une période de suivi de 20 ans. Ils montrent que : la radiothérapie réduit le risque de récidive locale (sans autre précision) de 68.4 % quelque soit le type de chirurgie, ce qui correspond à une réduction du nombre absolu de récidives à 20 ans de 19,7 % (de 30,1 % sans radiothérapie à 10,4 % avec radiothérapie). Cet effet s’exerce surtout dans les 10 premières années. la radiothérapie réduit significativement le risque de mortalité par cancer du sein de 8,9 %, ce qui correspond à une réduction du nombre absolu de décès à 20 ans de 4,8 % (de 51,4 % versus 46,6 %). Cette réduction s’exerce surtout à partir de la cinquième année. la radiothérapie augmente le risque de mortalité par d’autres causes (essentiellement cardiovasculaires) : augmentation du risque de 18,2 %, soit une augmentation du nombre absolu de décès pour d’autres causes de 4,3 % à 20 ans (de 26,2 % versus 30,5 %). Cette augmentation est surtout nette à partir de la dixième année. globalement, la radiothérapie n’améliore pas la survie globale. Cependant, une mise à jour récente fin 2000, mais encore non publiée, suggère que la survie globale est améliorée chez les patientes qui ont reçu une radiothérapie du sein après chirurgie conservatrice par rapport à celles qui n’ont pas eu de radiothérapie. Cette méta-analyse confirme donc la sensibilité importante des cancers du sein à la radiothérapie. Elle montre également que le contrôle local de la maladie contribue à améliorer la survie des patientes à long terme. Elle souligne enfin la nécessité d’une technique rigoureuse utilisant des moyens de repérage et de calcul modernes, qui permettent de réduire la toxicité du traitement, en particulier cardiovasculaire. Si elle suggère que la réduction de la mortalité est surtout nette en présence d’envahissement axillaire, l’hétérogénéité des études ne permet pas de déterminer précisément à quels groupes de patientes la radiothérapie apporte le plus de bénéfice. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 142 6.5.3. Méta-analyse de Whelan Cette analyse [WHELAN2000] a porté sur 6 367 femmes ayant participé à 18 essais de radiothérapie, toutes traitées par mastectomie et traitement médical adjuvant (chimiothérapie et/ou hormonothérapie) pour un cancer du sein non métastatique. L’analyse a été faite à partir des données publiées (et non recueillies pour chaque patiente). Les suivis médians de chaque essai vont de 7,5 à 14,5 années. Les résultats montrent que la radiothérapie diminue significativement : le risque de récidive locorégionale de 75 % (66 % - 81 %) ; le risque de décès de 17 % (6 % - 26 %). Cette étude confirme comme celle de l’EBCTCG, que la radiothérapie réduit de plus des 2/3 le risque de récidive locorégionale chez des femmes opérées pour un cancer du sein, qui ont une chimiothérapie ou une hormonothérapie adjuvante. Elle suggère également que la radiothérapie entraîne une réduction de la mortalité et que la toxicité cardiovasculaire est limitée dans les essais les plus récents grâce à l’utilisation de techniques modernes de traitement. 6.5.4. Méta-analyse de Van de Steene Les données de la méta-analyse de l’EBCTCG ont été reprises par une étude belge [VANDESTEENE2000] avec des restrictions qualitatives (exclusion des essais débutés avant 1970 et/ou incluant moins de 400 patientes) qui ont amené à une nouvelle analyse de 7 840 patientes traitées selon des critères correspondant à une radiothérapie « moderne », confirmant un bénéficie de survie de 12,3+/-4,3 %, (p=0,004) pour les patientes irradiées. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 143 Au total Radiothérapie du cancer du sein (Début) Éfficacité de la radiothérapie mammaire après chirurgie L’irradiation du sein après chirurgie conservatrice diminue significativement le risque de récidive locale quel que soit le stade initial de la maladie (niveau de preuve A). Après mastectomie, l’irradiation de la paroi diminue d’autant plus le risque qu’il existe des facteurs de récidive locale (niveau de preuve A). Technique de la radiothérapie mammaire Lorsqu’une chirurgie conservatrice du sein est effectuée, une radiothérapie mammaire doit toujours être délivrée, à la dose minimale de 50 Gy en 25 fractions (niveau de preuve A). Chez les femmes de moins de 50 ans, une surimpression doit être systématiquement délivrée dans le lit tumoral, y compris lorsque les berges sont saines (niveau de preuve B). Irradiation ganglionnaire L’irradiation des ganglions mammaires internes est indiquée : • lorsque la tumeur est interne ou centrale en l’absence d’envahissement ganglionnaire axillaire (accord d’experts), • dans tous les cas d’envahissement ganglionnaire axillaire (niveau de preuve B1). L’irradiation des ganglions sus- et sous-claviculaires est indiquée en présence d’envahissement ganglionnaire axillaire (niveau de preuve B1). L’absence d’irradiation des aires ganglionnaires telle que définie précédemment, ne peut se concevoir que dans le cadre d’essais thérapeutiques contrôlés (accord d’experts). Les modalités techniques de l’irradiation mammaire, pariétale et ganglionnaire doivent satisfaire à des critères d’assurance-qualité. Éfficacité de la radiothérapie La radiothérapie réduit le risque de mortalité par cancer du sein (niveau de preuve A). Complications de la radiothérapie La radiothérapie peut augmenter le risque de décès à long terme par maladie cardiovasculaire : l’irradiation mammaire, pariétale et ganglionnaire doit donc être conduite avec une grande rigueur, afin de réduire l’irradiation des tissus sains, en satisfaisant à des critères d’assurance qualité. 9. Les prescriptions de dose sont standardisées (normes ICRU) (niveau de preuve A). 10. Après évidement axillaire, les indications de l’irradiation de l’ensemble de l’aisselle doivent être réduites au minimum car elles majorent le taux de complications locorégionales (niveau de preuve C). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 144 Au total Radiothérapie du cancer du sein (Fin) Radiothérapie et reconstruction Le choix d’une reconstruction mammaire immédiate ne doit pas compromettre la réalisation optimale d’une radiothérapie locorégionale et d’un traitement général. Quand le traitement local nécessite une mastectomie totale et que la patiente souhaite une reconstruction mammaire immédiate, une consultation multidisciplinaire est indispensable pour évaluer la nécessité d’un traitement locorégional (irradiation) et/ou général (chimiothérapie ou hormonothérapie). Radiothérapie et prothèse Si l’indication de la radiothérapie est sûre ou très probable, et que la patiente persiste dans son désir de reconstruction mammaire immédiate, le chirurgien privilégiera l’utilisation des techniques par tissus autologues. Lorsqu’une irradiation s’avère nécessaire sur un sein porteur de prothèse, celle-ci est possible en informant la patiente des risques de détérioration des résultats, avec notamment risque de contracture importante environ une fois sur deux. Les résultats développés dans ce chapitre, couplés à ceux de l’évaluation de la chirurgie,de la chimiothérapie et de l’hormonothérapie, ainsi qu’à la pratique des experts, ont permis de déterminer les stratégies de prise en charge développées dans les algorithmes de décision placés en début de document et le chapitre Indications thérapeutiques. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 145 7. Chimiothérapie 7.1. Sources de données Une recherche bibliographique a été conduite sur Medline® depuis 1996. La recherche, limitée à certains types d’études ou de publications (métaanalyses, conférences de consensus, recommandations, essais randomisés, essais controlés), était basée sur l’équation définie par la Cochrane Collaboration® destinée à identifier les essais contrôlés. Les équations de recherche sont présentées en annexe 2. 7.2. Introduction Les adénocarcinomes mammaires sont considérés comme relativement chimiosensibles. De nombreuses molécules sont efficaces en monochimiothérapie et plusieurs associations induisent un taux de réponse en phase métastatique supérieur à 60 %. De plus, actuellement, de nouvelles classes thérapeutiques apparaissent susceptibles de l'augmenter encore. Cependant, le cancer du sein métastatique reste encore une maladie incurable et le bénéfice obtenu en situation adjuvante peut paraître minime en pourcentage, sinon en valeur absolue. Il faut souligner, de plus, que chaque molécule ou chaque type de protocole possède une toxicité aiguë ou retardée propre : le poids de celle-ci doit être pris en compte dans la décision de traitement notamment en situation adjuvante. 7.3. Objectifs de la chimiothérapie Initialement les chimiothérapies n'ont été utilisées qu'en situation métastatique (palliative). Leur but reste encore actuellement le plus souvent palliatif : augmenter la durée de vie, améliorer la qualité. Cependant, l'induction d'un pourcentage élevé de rémissions complètes et l'utilisation de fortes doses font espérer à certains auteurs une rémission complète, même si elle reste limitée à quelques cas. L'obtention d'un taux de réponse élevé en situation palliative a conduit à l'emploi de la chimiothérapie en situation adjuvante, c'est-à-dire pour traiter la maladie micrométastatique présente lors du traitement locorégional. Le but est alors d'améliorer la survie sans métastase et la survie globale. Enfin, la chimiothérapie néoadjuvante a pour but d’obtenir une régression tumorale suffisante pour réaliser ensuite un traitement local dans de bonnes conditions carcinologiques (traitement conservateur ou non) et d’obtenir une amélioration de la survie par un effet sur les micrométastases. A côté de ses effets bénéfiques, la chimiothérapie présente une toxicité aiguë et retardée qui doit être prise en compte lors des indications thérapeutiques. La prise en compte de la qualité de vie est récente dans les essais thérapeutiques et peut encore être optimisée. [BATELCOPEL1997] [HURNY1996] 7.4. Médicaments utilisés en chimiothérapie Quasiment tous les médicaments ont été testés en monochimiothérapie en situation palliative. Certains essais sont cependant anciens : de ce fait, ils n'ont pas la qualité et la rigueur des études récentes. Les agents considérés comme efficaces appartiennent à quatre classes principales (cf. tableau 44) ; ponctuellement d'autres molécules ont également une activité. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 146 Tableau 44. Cancer du sein : principaux médicaments utilisés Classes Sous-classes Molécules actives INTERCALANTS Anthracyclines doxorubicine épirubicine idarubicine mitoxantrone elliptinium Anthracènediones Autres ALKYLANTS Oxazophorines cyclophosphamide ifosfamide thiotépa melphalan prednimustine mitomycine Ethylène-imines Moutardes azotées Nitroso-urées Antibiotiques ANTIMETABOLITES Antifoliques Antipyrimidines ANTIFUSORIAUX Alcaloïdes de la pervenche méthotrexate fluoro-uracile vindésine vincristine vinblastine vinorelbine paclitaxel docétaxel Taxanes DIVERS Épipodophyllotoxines Organoplatine étoposide cisplatine carboplatine trastuzumab Anticorps monoclonaux 7.4.1. Intercalants 7.4.1.1. Anthracyclines En monochimiothérapie, la doxorubicine est la molécule cytotoxique de référence pour les cancers du sein. Administrée à une dose de 50 à 75 mg/m² par voie intraveineuse, toutes les trois semaines, les taux de réponse avoisinent 40 % chez les malades non prétraitées, 30 % chez les patientes prétraitées [TAYLOR1982]. L'utilisation hebdomadaire ou en perfusion continue reste pour l'instant très limitée et de valeur discutée. L'épirubicine est un analogue, développé pour obtenir une réduction des toxicités cardiaques et hématologiques.Avec une dose optimale d’épirubicine de l’ordre de 90 mg/m2 [BASTHOLT1996], les résultats en termes d’efficacité sont équivalents avec des toxicités digestives, hématologiques et phanériennes moindres [FRENCHEPIRUBICI1988]]. Actuellement des formulations d'anthracyclines liposomées sont en cours d'investigations en phase métastatique : elles permettraient des administrations avec des intercycles plus longs avec une toxicité cardiaque, digestive et phanérienne moindres [RANSON1997] [SYMON1999]. Les anthracyclines per os (idarubicine) sont en cours d'évaluation en phase métastatique. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 147 7.4.1.2. Anthracènediones La mitoxantrone est une anthracènedione présentant une cardiotoxicité encore plus réduite. Aux doses de 10 à 14 mg/m² toutes les 3 semaines, elle a une efficacité un peu inférieure à celle des anthracyclines, 30 à 33 % de réponse objective chez les malades métastatiques non prétraitées [STUARTHARRIS1984]. Une étude récente a montré une augmentation du risque de leucémie (cf. chapitre toxicité) [CHAPLAIN2000]. La mitoxantrone est indiquée dans le cancer du sein métastatique ; en l’absence de données d’efficacité suffisantes, dans le traitement adjuvant du cancer du sein, et compte tenu du risque leucémogène élevé, la mitoxantrone ne doit pas être administrée dans cette indication. 7.4.1.3. Autres On situe également parmi les intercalants l'élliptinium [ROUESSE1982], utilisé rarement, le plus souvent en deuxième ou troisième ligne métastatique, jamais en adjuvant. 7.4.2. Alkylants Ces substances de natures diverses sont regroupées par leur action biochimique, et leur toxicité immédiate essentiellement hématologique. Les taux de réponse varient de 20 à 40 % [HONIG1996]. La cyclophosphamide est le médicament de référence, avec un taux de réponse d’environ 35 % [RUBENS1975]. Sa posologie habituelle en polychimiothérapie est de 500 mg/m2 avec des variations dépendantes des produits administrés en association. D'autres alkylants ont une efficacité voisine : altrétamine (35 %), thiotépa (30 %), melphalan et chlorambucil (20 %) [HONIG1996]. L'ifosfamide a une activité voisine de celle de la cyclophosphamide. Sa place reste à définir [SANCHIZ1990]. Des études d’association sont en cours, mais uniquement en phase métastatique en deuxième ou troisième ligne [CHANG1999] [AZIZ1999] [CAMPISI1999]. La mitomycine (10 mg/m2) en première ligne, induit un taux de réponse d'environ 35 %, mais présente une importante toxicité hématologique [PASTERZ1985]. Elle est surtout utilisée en deuxième intention ; sa toxicité cumulative potentielle, sous forme d'un syndrome hémolytique et urémique, peut empêcher un traitement prolongé [CANTRELL1985]. 7.4.3. Antimétabolites Dans cette classe de médicaments, dont la toxicité est essentiellement digestive et hématologique, prédominent deux molécules : le méthotrexate avec un taux de réponse de 34 % [VOGLER1968] ; le 5 fluoro-uracile avec 28 % de réponse. Ce dernier, mieux toléré, est notamment utilisé dans de nombreuses associations en première ligne. L'utilisation de perfusions prolongées ou l'association à l'acide folinique n'ont pas pour l'instant démontré un intérêt évident en première intention [BONNETERRE1992]. En deuxième ligne, une activité certaine a été démontrée. Elle reste modeste (16 %), y compris chez des patientes prétraitées par 5-FU en perfusion de courte durée [CHANG1989]. Une prodrogue du 5-FU, la capecitabine est en cours d'investigation en phase palliative [MIWA1998] [BLUM1999]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 148 La gemcitabine est une antipyrimidine de synthèse, de toxicité réduite, qui s’est révélée intéressante à la dose de 1000mg/m2/semaine dans les cancers du sein évolués ou métastatiques, avec un taux de réponse de 25 % [CARMICHAEL1995] et de l’ordre de 50 % en association avec la doxorubicine [PEREZMANGA2000] ou le cisplatine [NAGOURNEY2000]. Des essais de confirmation sont nécessaires. 7.4.4. Antifusoriaux Ce terme regroupe en fait une famille de composés. 7.4.4.1. Alcaloïdes de la pervenche La vincristine et la vindésine présentent une activité chez environ 20 % des patientes. La vinblastine, utilisée seule en perfusion (1,4 à 2 mg/m²/jour pendant 5 jours) présente une activité importante, avec environ 40 % de réponse. Il faut noter cependant comme pour la vincristine, qu'il s'agit là d'études anciennes [GRINBERG1965]. La vinorelbine est un composé de mise au point plus récente. Utilisée de façon hebdomadaire à la dose de 30 mg/m² en première intention, elle induit un taux de réponse entre 40 et 45 %, dont 12 % de réponses complètes chez des malades non prétraitées [FUMOLEAU1993], avec une tolérance acceptable, même chez la femme de plus de 60 ans [VOGEL1999]. En deuxième ligne, le taux de réponse est d'environ 30 % [WEBER1995]. Elle a également été testée récemment en association : sa combinaison avec l'épirubicine induit environ 70 % de réponses, mais dans un essai comparant l’association doxorubicine et vinorelbine à la doxorubicine seule, l’association ne s’est pas montrée supérieure en termes de réponses objectives et de survie, alors qu’il a été enregistré une plus grande toxicité [NORRIS2000]. Sa combinaison avec le 5-FU, en perfusion continue, a également été utilisée et conduit à des taux de réponse de 62 % [DIERAS1990]. Une phase III comparant la chimiothérapie par Cyclophosphamide, Doxorubicine, 5-FU à Vinorelbine, Doxorubicine, donne des taux de réponses équivalents en première ligne métastatique [BLAJMAN1999], de même que celle avec le cisplatine en deuxième ligne palliative, après antracycline avec un taux de réponse de l’ordre de 40 % [RAYCOQUARD1998]. 7.4.4.2. Taxanes Il s'agit de dérivés de l'if. Leur utilisation est récente. En phase métastatique, ils ont obtenu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en deuxième ligne, et chez les patientes dont la maladie est résistante aux anthracyclines. Les taux de réponse varient entre 20 et 40 %. En phase adjuvante et néoadjuvante, ils sont en cours d’investigation, seuls ou en association. Deux produits sont commercialisés. Le paclitaxel est administré par voie intraveineuse avec une prémédication contenant corticoïdes et antihistaminiques le jour de la chimiothérapie. La durée d’administration est de 3 heures toutes les 3 semaines et la posologie (AMM) est de 175 mg/m2. D’autres modes d’administration (24 heures, hebdomadaire en 1 heure) et d’autres posologies sont à l’étude. Le docétaxel est administré par voie intraveineuse avec une prémédication de corticoïdes sur 3 jours. La durée d’administration est de 1 heure toutes les 3 semaines et la posologie est de 100 mg/m2. L’administration hebdomadaire est à l’étude. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 149 7.4.5. Dérivés du platine Les dérivés du platine se situent à une place particulière : d'efficacité très faible en deuxième ligne, ils paraissent plus intéressants en première ligne où le cisplatine a notamment obtenu un taux de réponse de près de 50 % [SMITH1992]. En combinaison avec une anthracycline (epirubicine) le taux de réponse, même en deuxième ligne, reste supérieur à 40 % [EISEN1998] ; il en est de même avec le paclitaxel [GELMON1996 [WASSERHEIT1996]. 7.4.6. Anticorps monoclonaux Les essais de monothérapie en phase II avec trastuzumab ont été publiés et donnent des résultats avec des taux de réponse de l’ordre de 26 % en situation métastatique. [VOGEL2000]. Une étude de phase II associant trastuzumab et vinorelbine a été réalisée par Burstein [BURSTEIN2000]. Des études de phase III ont débuté et des essais d’association sont en cours [BASELGA2000]. Deux études randomisées sont en cours aux Etats-Unis évaluant l’apport trastuzumab en situation adjuvante. 7.4.7. Les biphosphonates Ils sont en cours d’évaluation pour la prévention des métastases osseuses. Une étude controversée a montré un effet préventif des biphosphonates sur les localisations métastatiques autres que osseuses [DIEL2000]. 7.5. Protocoles d’association en chimiothérapie adjuvante De très nombreux protocoles de chimiothérapie ont été testés en situation adjuvante ; ils varient par le nombre de médicaments utilisés, l'intensité de doses, les critères d'inclusion, la durée du traitement, etc. Une méta-analyse les a étudiés à plusieurs reprises. 7.5.1. Nombre de médicaments Le protocole B05 du National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) avait montré chez les patientes non ménopausées N+ le bénéfice d'un alkylant seul [FISHER1986B]. Le protocole B07 a montré que l'addition de 5-FU à un alkylant seul, en améliore le bénéfice dans cette même population [FISHER1977]. Ultérieurement le protocole B11 du NSABP a montré également chez les patientes non ménopausées l'intérêt de l’addition d'une anthracycline à l'association précédente ; ce bénéfice n'a pas été retrouvé chez les patientes ménopausées sensibles au tamoxifène, dans l'essai B12 [FISHER1989A]. Actuellement, aux doses standards, le nombre optimal de médicaments est habituellement de deux ou trois, la nature des molécules jouant également un rôle. 7.5.2. L'intérêt des anthracyclines Il faut rappeler que jusqu'à présent l'adriamycine représentait le médicament le plus efficace. Cependant, l'usage d'une anthracycline en traitement adjuvant n'est pas encore retenu de façon Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 150 formelle. Certains essais (Oncofrance, NSABP-B11) suggèrent un bénéfice dans certaines catégories de patientes. D'autres (NSABP-B12) ne le retrouvent pas. Ces résultats sont décrits dans le tableau 45. Dans l'essai du NSABP-B15, il existe en fait une différence de durée du traitement qui peut gêner l'interprétation définitive de cet essai [FISHER1990A]. Enfin, dans le groupe de Milan, un bénéfice est retenu en faveur du traitement utilisant l'adriamycine en traitement séquentiel (adriamycine puis CMF) par rapport au traitement alterné (A CMF A CMF, etc.) chez des patientes de mauvais pronostic (≥ à 4 pN+) [BONADONNA1991] [BONADONNA1995]. Un essai canadien [LEVINE1998] a comparé 6 CEF 120 (épirubicine 60 mg/m2 J1 et J8) à 6 CMF par voie orale chez des patientes non ménopausées N+, la survie sans récidive et la survie globale sont significativement supérieures avec le protocole CEF. L'épirubicine paraissant aussi efficace que le composé parental, l'adriamycine, elle peut le remplacer dans les protocoles de type FAC. L'utilisation de la mitoxantrone n'a pas fait l'objet d'étude publiée en situation adjuvante. Elle permettrait d’administrer la chimiothérapie en même temps que la radiothérapie ; plusieurs études sont en cours. Si la posologie optimale de la doxorubicine est de 60 mg/m2 par cure, celle de l’épirubicine n’est pas encore déterminée de façon précise. Il faut d’ailleurs prendre en compte la dose intensité (mg/m2/semaine) du produit administré, la dose cumulée, la densité de dose (qui fait varier l’intervalle entre les cures) [PICCART2000]. Il semble que pour des tumeurs de mauvais pronostic six cures de FEC à 100 mg/m2 d’épirubicine améliorent la survie sans rechute métastatique par rapport à 6 cures de FEC à 50 mg/m2 [BONNETERRE1998] (cf. § Évaluation de la dose-intensité) La méta-analyse de 1998 montre que les chimiothérapies contenant une anthracycline diminuent le risque de récidive (2p* = 0,006) et de mortalité (2p = 0,02), avec un bénéficie absolu en survie à 5 ans de 2,7 % (2p = 0,02) [EARLYBREASTCANC1998A]. * : méthodologie utilisée dans les méta-analyses. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 151 Tableau 45. Essais randomisés analysant l’apport d’une anthracycline Protocoles Dose d’anthrac y-cline Effectif Recul médian (année) Résultats 1. 12 CMF 2. 12 AVCF 30 mg/m² 130 préM N+ 119 postM N+ 16 2>1 NSABP B11 [FISHER1989A] NSABP B12 [FISHER1989A] NSABP B15 [FISHER1990A] [FISHER1993B] Milan [BONADONNA1995A] SECSG [CARPENTER1991] ICCG [COOMBES1996] 1. 17 LPAM F 2. 17 LPAMAF 1. 17 LPAMFT 2. 17 LPAMFATAM 1. 6 CMF 2. 4 AC 3. 4 AC/6 CMF 1. 12 CMF 2. 8 CMF/ 4 A 1. 6 CMF 2. 6 CAF 1. 6 CMF 2. 6 FEC 30 mg/m² 697 RO- préM 1 093 RO+ 6 2>1 6 Institut Bergonié [MAURIAC1992] 1. 9 CMFIV 2. 3MTAMV + 3 EVM 1. 4 MMIAC Essais Oncofrance [MISSET1996] 30 mg/m² SSR (p) SG (p) préM = S (p = 0,01) postM NS S (0,003) préM = S (p = 0,006) postM NS S (0,05) 1=2 (NS) (NS) 60 mg/m² 2 304 5 1=2 (NS) (NS) 75 mg/m² 552 N+ 1à3 10 1=2 (NS) (NS) 50 mg/m² 528 N+ 3,5 1=2 Non évalué (NS) 50 mg/m² et 75 mg/m² 760 N+ 4,5 2>1 S (0,03) S (0,02) 50 mg/m² 259 préM 5,5 2>1 S (0,01) (NS) Non 121 préM, S 8 1>2 évalué N+ > 3 ou (0,03) âge < 35 ans 2. 4 MMIFC RSWOG 1. 12 CMFVP 531 4,9 1=2 (NS) (NS) [BUDD1995] 2. 4 FAC-M N+ RLEVINE 351 1. 6 CEF 60 mg/m2 S S [LEVINE1998] 359 5 1>2 oral 2. 6 CMF (0,009) (0,03) pre MP N+ A : adriamycine ; C : cyclophosphamide ; CT : chimiothérapie ; F : 5 fluoro-uracile ; E : épirubicine ; L-PAM : melphalan, M : méthotrexate ; MI : mitomycine ; NS : non significatif ; P : prednisone ; postM : postménopause ; préM : préménopause ; R : récepteurs ;RO : récepteurs d’œstrogènes. S : significatif ; SG : survire globale ; SSR : survie sans récidive ; TAM : tamoxifène ; V : vincristine ; NSABP : National Surgical Adjuvant Breast Project ; SECSG : South Eastern Cancer Study Group ; ICCG : International Collaborative Cancer Group ; SWOG : South West Oncolgy Group. Institut Curie [BEUZEBOC1992] 35 mg/m² 7.5.3. Place des taxanes Les résultats obtenus par les associations taxanes/anthracyclines en phase palliative laissent espérer que ces associations diminuent le taux de rechute métastatique et de décès lorsqu’ils seront appliqués en phase adjuvante. Des essais de phase III sont en cours aux Etats-Unis et en Europe. 7.5.3.1. Taxanes en phase métastatique : monochimiothérapie Le paclitaxel a été testé initialement à des doses relativement élevées, 250 mg/m² toutes les trois semaines, avec des facteurs de croissance. En première ligne, sur un petit nombre de patientes, le taux de réponse observé était de 62 % [REICHMAN1993]. Les posologies ont été secondairement réduites, entre 135 et 175 mg/m². Les taux de réponse semblent alors plus faibles. Utilisé à la dose de 225 mg/m², sans facteur de croissance, le taux de réponse se situe entre 40 et 45 % [BONNETERRE1995] alors qu’à 200 mg/m2 une étude plus récente le situe à 29 % [BISHOP1999] et un essai randomisé de l’EORTC [PARIDAENS2000] le situe à 25 %. Il existe également quelques essais en association, notamment avec les anthracyclines : les taux de réponse paraissent particulièrement élevés, mais au Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 152 prix d'une toxicité cardiaque probablement schéma-dépendante [GIANNI1995]. L'utilisation initiale de l'anthracycline et un délai suffisant avant l'injection de paclitaxel éliminent cette complication. Le paclitaxel administré en rythme hebdomadaire est en cours d’investigation [SIKOV1997] [LOPEZ2000]. La toxicité « allergique » générale et cutanée du paclitaxel oblige à l'associer à une prémédication par corticoïdes et antihistaminiques. Le docétaxel a été testé en phase II à la dose de 100 mg/m². Deux études de phase II en première ligne ont conclu à un taux de réponse de 68 % [KERBRAT1996]. La réduction de posologie à 75 mg/m² (39 patientes dont 31 évaluables) fait diminuer le taux de réponse objective à 52 % [IC : 33 – 70 %] dont 13 % sont des réponses complètes [DIERAS1996] [FUMOLEAU1997]. Cette molécule paraît particulièrement intéressante par son activité chez les patientes résistantes aux anthracyclines [NABHOLTZ1999] et aux alkylants [CHAN1999]. Son administration sur un rythme hebdomadaire est à l’étude [LOFFLER1998]. Sa toxicité allergique et un risque d’oedèmes périphériques le font associer à une corticothérapie de 3 jours. 7.5.3.2. Taxanes en phase métastatique : polychimiothérapie Les associations des taxanes, notamment avec les anthracyclines, la vinorelbine, le 5-FU et le cisplatine sont en cours d'évaluation (études de phase II). L’association taxanes/vinorelbine (paclitaxel + vinorelbine, docetaxel + vinorelbine) a été testée. L’association vinorelbine + paclitaxel montre un taux de réponse de 46 % chez des patientes ayant déjà reçu des anthracyclines, [MARTIN2000]. Il s’agissait de 2ème ou 3ème ligne thérapeutique. Une autre étude a concerné en première ligne de chimiothérapie, l’association vinorelbine + paclitaxel ; elle donne un taux de réponses de 60 % [ACUNA1999]. De même, l’association vinorelbine+docetaxel montre des taux de réponse de l’ordre de 45 % [FRASCI2000] [AZIZ1999] [LOBO1999] [CAMPISI1999] 7.5.3.3. Taxanes adjuvants En situation adjuvante, un essai FNCLCC (PACS 01) compare, chez des patientes N+, 6 FEC 100 versus un traitement séquentiel avec 3 FEC 100, suivi de docétaxel, 100 mg/m2 3 cures. Cet essai est clos et les résultats sont en attente. D’autres essais de chimiothérapie adjuvante analysent l’intérêt de l’association séquentielle du paclitaxel à une chimiothérapie de référence contenant une anthracycline[THOMAS2000], [HENDERSON1998]. Dans un plan factoriel 3 x 2, Henderson compare 4 cycles de l’association AC 60 mg/m2, 75 mg/m2, 90 mg/m2, à cette même chimiothérapie suivie de 4 cycles de paclitaxel (175 mg/m2 en 3 heures). L’adjonction du taxane réduit le risque de récidive de 22 % et le taux de décès de 26 %. Malgré un nombre important de patientes incluses (3 170), les résultats de cette étude qui analyse la dose de doxorubicine, la durée de la chimiothérapie adjuvante et l’apport du paclitaxel doivent être considérés avec prudence, le recul n’étant que de 18 mois [HENDERSON1998]. Une autre étude portant sur moins de patientes (524), compare 8 cycles de FAC à 4 cycles de paclitaxel (250 mg/m2 en 24 heures) suivis de 4 cycles de FAC. L’adjonction du taxane réduit le risque de récidive de 24 % avec un recul de 4 ans [THOMAS2000]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 153 Le consensus du NIH (2 - 3 novembre 2000) ne recommande pas l’utilisation des taxanes en adjuvant en l’état actuel des connaissances, en dehors d’essais thérapeutiques [NATIONALINSTITU2000]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 154 7.5.3.4. Taxanes néoadjuvants Les taxanes en association sont également en cours d’évaluation en situation néoadjuvante. Dans des études randomisées, tant avec paclitaxel [POUILLART1999], qu’avec le docétaxel [HUTCHEON2000] [LUPORSI2000], les résultats montrent de meilleurs taux de conservation mammaire et de réponses objectives quel que soit le taxane utilisé, mais avec une plus grande toxicité clinique et hématologique. Ces communications orales sont en attente de publications écrites. Remarque : le nombre très important d’études publiées régulièrement sur les taxanes empêche de les rapporter ici de façon exhaustive. Les plus récentes ont été sélectionnées. 7.5.4. En pratique Il n’y a pas actuellement de chimiothérapie standard reconnue. Plusieurs options sont possibles : à la suite des essais de Milan, le protocole CMF classique (avec la cyclophosphamide par voie orale) peut-être utilisé. Il en existe plusieurs autres modalités, mais elles n’ont pas été évaluées dans le cadre des traitements adjuvants ; à la suite de l’essai NSABP-B15, l’association d’adriamycine et de cyclophophamide (quatre cures) paraît équivalente au CMF (six cures) [FISHER1990A] ; à la suite des essais de chimiothérapie palliative, l’association de type FAC ou FEC est utilisée comme polychimiothérapie adjuvante [BONNETERRE1991] ; à la suite des travaux de l’équipe de Milan, l’administration séquentielle de doxorubicine puis de CMF peut être proposée [BONADONNA1995] ; les associations comportant une anthracycline et un taxane administrés de façon concomitante ou séquentielle sont à l’étude ; à l’heure actuelle, les polychimiothérapies contenant une anthracycline sont le plus souvent utilisées en France et cette pratique est confortée par les conclusions de la conférence de consensus du NIH de novembre 2000 [NATIONALINSTITU2000]. 7.5.5. Durée du traitement Seuls les traitements prolongés seront étudiés ici, la chimiothérapie périopératoire sera analysée ultérieurement. Initialement utilisée pendant 18 mois, la chimiothérapie adjuvante a vu sa durée réduite au fil des essais successifs du groupe de Milan, montrant l'équivalence des traitements de 18 mois ou de 12 mois, puis de 12 mois ou de 6 mois [BONADONNA1991]. Pour ce type de protocole CMF, la durée habituelle est de 6 mois. Cependant, l'essai NSABP-B15 a montré l'équivalence de quatre cycles du protocole AC et de six cycles de CMF [FISHER1990A]. On peut enfin se demander si la durée de la chimiothérapie adjuvante peut être encore plus réduite : le groupe FASG (French Adjuvant Study Group) retrouve chez les patientes non ménopausées une tendance en faveur de l'administration de six cycles de chimiothérapie, plutôt qu’une chimiothérapie plus courte (trois cycles), même avec des doses accrues d’anthracycline [FUMOLEAU1993A]. Il n’y a pas d’autre étude évaluant la durée optimale d’une chimiothérapie adjuvante contenant une anthracycline. Actuellement, l’étude des associations séquentielles anthracyclines-taxanes allongent la durée de la chimiothérapie adjuvante jusqu’à 8 cycles. Aucun résultat n’est disponible. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 155 Au total Polychimiothérapies Standards A l’heure actuelle, les polychimiothérapies contenant une anthracycline sont le plus souvent utilisées en France. Cette pratique est confortée par les conclusions de la conférence de concensus du NIH. Les taxanes n’ont pas encore leur place en situation adjuvante ou néoadjuvante. La posologie optimale de l’épirubicine reste à évaluer. 7.5.6. Evaluation de la dose-intensité Les travaux de Hryniuk et Levine ont suggéré pour les patientes non ménopausées, à partir d'une compilation de divers essais, que l'augmentation de la dose-intensité, exprimée en mg/m²/semaine par rapport à une dose théorique, apportait un bénéfice. En fait, ces travaux sont extrêmement discutés, et cette méta-analyse n'est pas admise par tous [HRYNIUK1986]. Le groupe de Milan suggère, que l'absence de bénéfice obtenu chez les femmes ménopausées recevant le protocole CMF, est lié à la diminution de la posologie effectivement reçue, en rapport avec la toxicité [BONADONNA1991]. Un essai de phase III a été effectué par le Cancer and Leukemia Group B (CALGB), à partir du protocole FAC : la référence est constituée par 4 cycles aux doses habituelles ; elle est comparée à 6 cycles à doses réduites avec une dose totale équivalente d'une part, et à quatre cures à demi-doses d'autre part. Dans ce dernier groupe, la survie sans métastases est moins bonne. En fait, on note simplement qu'il ne faut pas réduire les doses admises [WOOD1994]. A l'inverse, il n'est pas démontré qu'une augmentation modérée de la posologie apporte un bénéfice. Diverses études sont en cours et ont pour but de répondre à cette question. L'essai GFEA 05 du groupe français d'étude des traitements adjuvants a été publié récemment [ANON2001]. Il étudie des femmes présentant un cancer du sein ayant plus de 4 ganglions envahis ou à celles ayant 1 à 3 ganglions positifs et d’autres facteurs pronostics péjoratifs (SBR grade II ou III et récepteurs hormonaux négatifs). Il compare un bras A avec 6 FEC 50 à un bras B avec 6 FEC 100, toutes les 3 semaines sans support hématopoïétique. Cinq cent trente-quatre patientes sont évaluables. Après 5 ans de suivi, les résultats montrent que 6 FEC 100 améliorent la survie globale et la survie sans maladie, par rapport à 6 FEC 50. La survie sans maladie passe pour le bras A de 58,5 ± 3 % à 70 ± 3 % pour le bras B (p = 0,01). La survie globale passe de 70 ± 3 % pour le bras A à 80 ± 2,5 % pour le bras B (p = 0,002). L’essai NSABP B22 avait pour but de déterminer l'intérêt de l'intensification de dose du cyclophosphamide en maintenant une dose cumulée équivalente dans une combinaison doxorubicine, cyclophosphamide. Deux mille trois cent cinq patientes ayant un envahissement ganglionnaire ont été incluses. Elles recevaient, après randomisation, 4 cures de l’association doxorubicine (60 mg/m2) - Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 156 cyclophosphamide. La posologie de celle-ci était soit de 600 mg/m2 4 fois, (groupe 1), soit 1200 mg/m2 en 2 fois (groupe 2), soit 1200 mg/m2 en 4 fois (groupe 3). Les doses cumulées sont identiques dans le groupe 1 et 2, les doses par cures et les doses cumulées sont majorées dans le groupe 3 [FISHER1997A]. Il n'y a pas de différence significative en termes de survie sans maladie ou de survie globale parmi ces groupes. A 5 ans, la survie sans maladie des femmes du groupe 1 était identique à celle du groupe 2 (62 % versus 60 %), et celle du groupe 1 à celle du groupe 3 (respectivement 62 % versus 64 %). La survie à 5 ans des femmes du groupe 1 était identique à celle du groupe 2 (78 % versus 77 %) et celle du groupe 1 à celle du groupe 3 (78 % versus 77 %). La toxicité a été plus importante dans les groupes 2 et 3. Cette étude a montré qu'intensifier le cyclophosphamide dans la combinaison avec la doxorubicine n'apportait pas de supériorité au traitement standard. 7.5.7. Chimiothérapies intensives La réanimation hématologique (autogreffe de cellules souches périphériques (CSP)) et les facteurs de croissance médullaire ont permis d'utiliser chez des malades ayant un mauvais pronostic et présentant un envahissement ganglionnaire massif et dans des études de cohorte des protocoles de chimiothérapie à très forte dose. Ceux-ci varient par le type de médicaments et l'intensité utilisée. Les travaux de Peters suggèrent un bénéfice : il ne s'agit cependant pas d'essais randomisés, mais de comparaison à des séries historiques [PETERS1995]. Compte tenu des biais de sélection, on ne peut retenir actuellement l'efficacité de cette approche qui fait toujours l'objet d'essais prospectifs randomisés. Il ne s'agit donc pas là d'un traitement standard : il ne doit pas être utilisé en dehors de ces protocoles expérimentaux [EDDY1992] [SMITH1995]. L’étude PEGASE 01est un essai multicentrique de phase III évaluant l'apport d'une intensification thérapeutique avec autotransplantation de cellules hématopoïétiques dans les cancers du sein non métastatiques de mauvais pronostic N+≥ 8. Il compare 4 cycles de FEC 100 à 4 cycles de FEC 100 suivis d’une intensification de chimiothérapie avec mitoxantrone, cyclophosphamide, alkelan et support de cellules souches périphériques. Les inclusions sont closes et les résultats en attente de publication. Antman [ANTMAN1997] a étudié à partir du registre des transplantations autologues et de moelle 5 886 patientes atteintes de cancers du sein. Entre 1989 et 1995, les autotransplantations pour cancers du sein ont été multipliées par six. La mortalité due aux traitements intensifiés dans les différents programmes a diminué de 22 % à 5 % (p < 0,0001). La survie sans maladie à 3 ans est de 65 % pour les stades II et 60 % pour les stades III. Une équipe hollandaise, RODENHUIS [RODENHUIS2000] a réalisé une étude de phase III, randomisée de chimiothérapie intensive dans les cancers du sein avec un envahissement ganglionnaire important N>4 : le traitement comparait 5 FEC 90 à 5 FEC 90 suivis d’une intensification ; 885 patientes ont été randomisées, 570 avaient 4 à 9 ganglions positifs et 315 plus de 10. Les résultats sont prévus en 2002. A l’heure actuelle, il n’y a pas d’essai adjuvant qui montre une meilleure efficacité en termes de survie sans métastases et de survie globale. Un accord d’experts a rejeté l’étude de BEZWODA, [BEZWODA1998A]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 157 7.6. Méta-analyses de l’EBCTCG (1992-1998) Une méta-analyse a été réalisée par le Early Breast Cancer Trialists’ Cooperative Group (EBCTCG) sous l’impulsion de Richard Peto (Oxford) et publiée [EARLYBREASTCANC1998] [EARLYBREASTCANC1998A] après un suivi moyen de dix ans. Cette méta-analyse a été actualisée en 1998 (l’actualisation de 2000 n’est pas encore publiée). L’étude a porté sur 133 essais randomisés de traitement adjuvant du cancer du sein, rassemblant les données de 75 000 patientes. Trente sept mille femmes ont participé aux essais sur le tamoxifène, 3 000 aux essais sur la suppression ovarienne, 18 000 aux essais de polychimiothérapie, 15 000 à d’autres essais comparant diverses chimiothérapies et 6 000 aux essais sur l’immunothérapie. Deux types de comparaison ont été étudiés. les comparaisons directes : il s’agit de comparer deux modalités thérapeutiques dans un même essai (par exemple, deux durées de traitement) ou l’application d’un traitement versus pas de traitement, les comparaisons indirectes : il s’agit de comparer deux modalités thérapeutiques entre deux essais différents (par exemple, deux durées de traitement). Ce ne sont pas des analyses de sousgroupes ; ces dernières consistent à analyser des différences entre des sous-groupes de population déterminés a posteriori. Les analyses directes sont préférables car les analyses indirectes et les analyses de sous-groupes n’aboutissent qu’à des hypothèses qui devront être vérifiées par de nouveaux essais. L’intérêt principal d’une méta-analyse est de mettre en évidence un effet thérapeutique, même modeste, qui ne serait pas retrouvé dans un seul essai par manque de puissance. L’inconvénient majeur d’une méta-analyse est d’être plus approximative dans les résultats qu’un grand essai multicentrique, car elle recueille des données plus hétérogènes. Dans l’analyse des résultats, la réduction du risque est relative et donne des effets absolus différents selon le niveau de ce risque : pour les cancers du sein N+, une réduction du risque annuel de décès de 20 % correspond à un bénéfice absolu final à dix ans d’environ huit décès évités pour 100 patientes (8 %), et pour les cancers N-, cette réduction du risque annuel de décès de 20 % correspond à un bénéfice absolu final à dix ans d’environ quatre décès évités pour 100 patientes (4 %). Cette méta-analyse est en actualisation permanente. Les résultats à 15 ans ne sont pas encore publiés. 7.6.1. Méta-analyse de 1992 (cf. tableaux 46 à 48) Quarante-sept essais ont inclus 19 000 patientes ; 31 essais (11 000 patientes) comparent une polychimiothérapie au long cours à l’absence de chimiothérapie et 16 essais (8 000 patientes) comparent une chimiothérapie courte (pré- ou périopératoire), ou une monochimiothérapie longue à l’absence de chimiothérapie. Quel que soit l’âge, la polychimiothérapie longue (2 à 36 mois) entraîne globalement une diminution relative du risque annuel de décès de toutes origines de 16 % (± 3) et une réduction absolue de la mortalité à 10 ans de 6,8 %. Selon l’âge, la diminution relative du risque annuel de décès de toutes origines est de 24 % (± 5) chez les patientes de moins de 50 ans et de 13 % (± 4) chez les patientes de plus de 50 ans (cf. tableau 46). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 158 Tableau 46. Méta-analyse de l’EBCTCG (1992). Effets globaux et comparaisons indirectes des effets de la polychimiothérapie longue et du tamoxifène en fonction de l’âge et de l’envahissement ganglionnaire [EARLYBREASTCANC1992]. Effectif Réduction relative du risque annuel de récidive de décès 3 375 1 349 2 026 36 ± 5 % 26 ± 10 % 41 ± 5 % 24 ± 5 % 6 ± 13 % 30 ± 6 % 7 666 1 361 6 305 24 ± 3 % 27 ± 9 % 23 ± 4 % 13 ± 4 % 23 ± 11 % 11 ± 4 % < 50 ans NN+ 8 612 3 437 5 175 12 ± 4 % 22 ± 8 % 11 ± 4 % 6±5% 19 ± 12 % 5±5% ≥ 50 ans NN+ 21 280 9 473 11 807 29 ± 2 % 28 ± 4 % 33 ± 2 % 20 ± 2 % 16 ± 5 % 22 ± 3 % Polychimiothérapie longue / pas de chimiothérapie < 50 ans NN+ ≥ 50 ans NN+ Tamoxifène / pas de tamoxifène Les résultats entre parenthèses sont statistiquement fragiles (écart-type ≥ 9) et ne peuvent pas servir de base à la définition de l’attitude thérapeutique standard. La réduction relative du risque annuel de récidive et de décès est équivalente (cf. tableau 47), quelle que soit l’atteinte ganglionnaire, mais le bénéficie absolu exprimé en diminution du nombre d’événements (récidive et décès) est plus important chez les patientes dont les tumeurs sont de plus mauvais pronostic : la polychimiothérapie réduit le nombre de décès à 10 ans de 4 % (± 2,8) en cas de tumeur N- et de 6,3 % (± 1,6 %) en cas de tumeur N+. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 159 Tableau 47. Méta-analyse de l’EBCTCG (1992). Estimation indirecte des effets de l’association de la polychimiothérapie longue comparée à la suppression ovarienne ou au tamoxifène administré pendant deux ans environ [EARLYBREASTCANC1992A]. Réduction relative du risque annuel Effectif de récidive de décès < 50 ans Tamoxifène (TAM) TAM / pas de traitement TAM + CT / CT 8 578 2 216 6 362 12 ± 4 % 27 ± 7 % 7±4% 6±5% 17 ± 10 % 3±5% Chimiothérapie (CT) CT / pas de traitement CT + TAM / TAM 3 363 2 976 386 36 ± 5 % 37 ± 5 % 32 ± 16 % 25 ± 5 % 27 ± 6 % 6 ± 23 % Suppression ovarienne (SO) SO / pas de traitement SO + CT / CT 1 817 878 939 26 ± 6 % 30 ± 9 % 21 ± 9 % 25 ± 7 % 28 ± 9 % 19 ± 11 % Tamoxifène (TAM) TAM / pas de traitement TAM + CT / CT 21 262 13 114 8 148 29 ± 2 % 30 ± 2 % 28 ± 3 % 20 ± 2 % 19 ± 3 % 20 ± 4 % Chimiothérapie (CT) CT / pas de traitement CT + TAM / TAM 7 677 3 745 3 932 23 ± 3 % 22 ± 4 % 26 ± 5 % 12 ± 4 % 14 ± 5 % 10 ± 7 % ≥ 50 ans Les résultats entre parenthèses sont statistiquement fragiles (écart-type ≥ 9) et ne peuvent pas servir de base à la définition de l’attitude thérapeutique standard. Pour une meilleure compréhension du tableau 47, un exemple de calcul de la réduction relative du risque de décès, est donné : si le taux annuel de décès est de 20 % chez les témoins et de 10 % chez les patientes traitées, le risque de décès est réduit de 50 %. Tableau 48. Méta-analyse de l’EBCTCG (1992). Amélioration absolue de la survie à 10 ans obtenue grâce au traitement pour 100 patientes N+ Réduction estimée du nombre de décès à 10 ans pour 100 patientes traitées < 50 ans Polychimiothérapie seule Suppression ovarienne seule Polychimiothérapie + suppression ovarienne 10 ± 3 11 ± 4 non évaluable ≥ 50 ans Polychimiothérapie seule Tamoxifène seul* Polychimiothérapie + tamoxifène 5±2 8±1 12 ± 2 * : durée médiane de traitement deux ans Pour les N+, une réduction constante de 30 % du risque annuel de décès permettra d’éviter, à dix ans, environ douze décès pour 100 femmes traitées, une réduction de 15 % évitera environ six décès pour 100 femmes traitées. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 160 Au total Méta-analyse de l’EBCTCG 1992 Chez les femmes de moins de 50 ans, la chimiothérapie et la suppression ovarienne adjuvantes au traitement local du cancer du sein, améliorent toutes les deux le pronostic de la maladie (survie et survie sans rechute). Chez les femmes entre 50 et 70 ans, le tamoxifène et la chimiothérapie sont efficaces. 7.6.2. Méta-analyse de 1998 Cette mise à jour de la méta-analyse de 1992 étudie tout particulièrement les essais de chimiothérapie. Les données portent sur 44 essais, qui représentent 18 000 femmes. Huit essais sont encore en cours. Si l'on compare polychimiothérapie à l’absence de polychimiothérapie, la mortalité à 10 ans est de 56 % versus 51 % avec un pourcentage de réduction annuelle de décès de 15,5 % ± 2,4 % et un pourcentage de réduction annuelle de récidive de 22 % ± 2,1 %. Onze essais ont comparé des chimiothérapies de type FAC ou FEC au CMF. Elles réduisent le risque annuel de récidive de 12 % ± 4 (2p=0,006) et le risque annuel de décès de 11 % ± 5 (2p=0,02). Le bénéfice absolu de ces traitements par rapport au CMF est de 2,7 % à 5 ans de suivi. Tableau 49. Méta-analyse de 1998 : Réduction annuelle du risque de décès et de récidive en fonction de la ménopause. Réduction annuelle du risque de récidive de décès Préménopause < 40 ans 40 à 49 ans 50 à 59 ans 39 % ± 3 31 % ± 5 23 % ± 7 27 % ± 8 26 % ± 5 19 % ± 8 Post ménopause 50 à 59 ans > 60 ans 22 % ± 4 18 % ± 4 14 % ± 4 8%±4 Le pourcentage de réduction annuelle de décès et de récidive varie avec l’âge et, est plus important chez les femmes en activité ovarienne. Dans cette méta-analyse est étudiée la réduction des risques de récidive et de décès au cours des 4 premières années et au-delà, de façon globale, en fonction des tranches d’âge (avant 50 ans et de 50 à 69 ans) et en fonction du N (cf. tableau 50). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 161 Tableau 50. Méta-analyse de 1998 : Réduction annuelle du risque de décès et de récidive en fonction de l’âge. Réduction annuelle du risque < 50 ans Suivi de 0 à 4 ans NN+ subtotal Suivi > à 5 ans NN+ subtotal 50 à 69 ans Suivi de 0 à 4 ans NN+ subtotal Suivi > à 5 ans NN+ subtotal de récidive 2p* de décès 2p* 34 % ± 7 42 % ± 5 39 % ± 4 = 0,0001 18 % ± 11 24 % ± 7 22 % ± 6 = 0,0002 16 % ± 18 23 % ± 13 21 % ± 11 = 0,05 23 % ± 14 39 % ± 34 % ± 7 < 0,00001 28 % ± 7 23 % ± 3 24 % ± 3 < 0,00001 23 % ± 10 10 % ± 4 12 % ± 4 = 0,001 2 % ± 16 5%±7 5 % ± 6 = NS 17 % ± 12 9%±5 10 % ± 5 = 0,04 * méthodologie utilisée dans les méta-analyses. N+ : envahissement ganglionnaire ; N- : absence d’envahissement ganglionnaire ; NS : non significatif ; Chez les femmes de moins de 50 ans, lors de la randomisation, le bénéfice absolu en termes de diminution du nombre de récidives à 10 ans, est de 10,4 % ± 2,3 pour les N- et de 15,4% ± 2,4 pour les N+. De 50 à 69 ans, ce bénéfice est de 5,7% ± 2,3 pour les N- et de 5,4% ± 1,3 pour les N- (cf. tableau 51). En ce qui concerne la mortalité, le bénéfice apporté par la chimiothérapie après 5 ans est aussi important que pendant les 5 premières années. Chez les femmes de moins de 50 ans, lors de la randomisation, le bénéfice absolu en termes de diminution du nombre de décès à 10 ans, est de 5,7% ± 2,1 pour les N- et de 12,4% ± 2,4 pour les N+. Des résultats inverses sont constatés chez les femmes de 50 à 69 ans pour lesquelles le bénéfice est de 6,4% ± 2,3 pour les N- et de 2,3% ± 1,3 pour les N+. Tableau 51. Bénéfice absolu en fonction de l’âge. Bénéfice absolu Récidive 2p* Décès 2p* < 50 ans NN+ 10,4% ± 2,3 < 0,00001 15,4% ± 2,4 < 0,00001 50 à 69 ans NN+ 5,7% ± 2,3 = 0,0007 5,4% ± 1,3 < 0,0001 5,7% ± 2,1 = 0,02 12,4% ± 2,4 < 0,00001 6,4% ± 2,3 = 0,005 2,3% ± 1,3 = 0,002 * méthodologie utilisée dans les méta-analyses. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 162 Pour la chimiothérapie pré- et périopératoire, le pourcentage de réduction annuelle de décès en périopératoire est de 8 % ± 7 %, en périopératoire monothérapie de 6 %, et en préopératoire de 24 %, ce qui fait une moyenne de 7 % à 10 et 15 ans. Pour le pourcentage de réduction annuelle de récidive, il est de 17 % en périopératoire, 11 % en périopératoire monothérapie et 20 % en préopératoire, ce qui fait une moyenne de 13 % [EARLYBREASTCANC1998A]. A la suite du chapitre hormonothérapie, les associations chimiothérapie-hormonothérapie sont analysées de même que les modalités du choix entre hormonothérapie et chimiothérapie. Au total Méta-analyse de l’EBCTCG 1998 Standards L’actualisation de 1998 confirme les résultats précédents obtenus avec la chimiothérapie adjuvante dans le cancer du sein, en particulier sur la survie à 10 ans. Le bénéfice est plus important pour les femmes préménopausées. Les chimiothérapies comportant des anthracylines paraissent plus efficaces que le CMF (niveau de preuve A.). 7.7. Hormonothérapie ou chimiothérapie ? La question hormonothérapie et chimiothérapie et les essais d’association thérapeutiques (chimiothérapie et hormonothérapie) sont détaillés au chapitre Hormonothérapie. 7.8. Définition de la population à traiter Chez les patientes porteuses d'un envahissement ganglionnaire, un bénéfice a été démontré très précocement chez les patientes non ménopausées, dans les essais successifs, puis dans la méta-analyse de l’EBCTCG. Chez les patientes ménopausées N+, le bénéfice existe également et a été démontré, notamment par la méta-analyse de l’EBCTCG. Il s'atténue cependant avec l'âge, et n'est pas formellement démontré après 70 ans. Au delà de cet âge, il n'y a pas d'étude prospective prouvant l'intérêt de la chimiothérapie adjuvante [MUSS1994A]. La toxicité de ces traitements est potentiellement plus grande au delà de 70 ans et peut faire diminuer l’intensité de dose de la chimiothérapie administrée. Sachant que, dans ces conditions, elle perd une partie de son efficacité [HRYNIUK1986] [TAYLOR1986] [TAYLOR1986A] [BONADONNA1991] [WOOD1994], sa prescription ne doit pas être appliquée de façon standard à cet âge. Un autre argument, tiré des essais en phase palliative, montre que la chimiothérapie prescrite après 65 ans est aussi efficace que l’hormonothérapie antiœstrogénique en termes de taux de réponse et de survie [TAYLOR1986] [TAYLOR1986A]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 163 Enfin, une analyse du rapport coût (qualité de vie et coût financier)/efficacité (durée de survie globale et espérance de vie active) montre que la prolongation de survie obtenue par la chimiothérapie adjuvante au-delà de 75 ans est, après ajustement sur la qualité de vie et sur l’espérance de vie active, est respectivement de 1,8 mois et de deux semaines [DESCH1993]. Si la présence d'envahissement ganglionnaire constitue l'indication essentielle d'un traitement médical adjuvant, à l’inverse, en son absence, il n'est pas licite de traiter l'ensemble des patientes [GOLDHIRSCH1995]. La méta-analyse suggère cependant un bénéfice identique en présence ou en l'absence d'envahissement ganglionnaire. Pour préciser les indications au traitement médical adjuvant, chez les malades N-, on retient alors les autres facteurs de risque métastatique : le jeune âge, la taille tumorale, le grade élevé, l'absence de récepteurs hormonaux, les emboles vasculaires et lymphatiques et une prolifération élevée. A l’inverse de cette attitude pondérée, une conférence de consensus [NATIONALINSTITU2000] recommande la chimiothérapie adjuvante chez les patientes ménopausées ou non, jusqu’à 70 ans, avec ou sans envahissement ganglionnaire dont la taille tumorale excède 1 cm. 7.9. Chimiothérapie périopératoire Dans la majorité des essais thérapeutiques évaluant la chimiothérapie adjuvante du cancer du sein non métastatique, le traitement est débuté entre la première et la quatrième semaine après la chirurgie. Dès 1978, Nissen-Meyer a montré que la survie globale des femmes recevant une cure courte de cyclophosphamide en périopératoire est meilleure que celles dont le traitement médical est commencé après l'irradiation, et donc différé de six mois [NISSENMEYER1978]. Par ailleurs, Brooks [BROOKS1983] et Bonadonna [BONADONNA1986] ont montré qu'un retard à l'initiation du traitement adjuvant, supérieur à 4 semaines, diminuait le bénéfice espéré. Le bénéfice éventuel d'une chimiothérapie périopératoire repose sur l’hypothèse de la mise en circulation des cellules tumorales, lors du geste opératoire,. En fait, il semble surtout que l'ablation de la tumeur primitive pourrait favoriser la croissance précoce des métastases infracliniques. La chimiothérapie périopératoire a, dans certaines études, été débutée 36 heures avant ou 24 heures après la chirurgie. On peut cependant reprocher à cette méthode le risque éventuel de complications postopératoires iatrogènes, en fait non démontré. Neuf essais randomisés peuvent être analysés (cf. tableau 52). Globalement, la chimiothérapie périopératoire améliore la survie sans rechute et la survie globale. Cependant la méthodologie de certains essais est parfois critiquable : fiabilité de l'examen extemporané, résultats différents lors de l'analyse de sous-groupes. Par ailleurs, deux essais ont comparé, en cas d'atteinte ganglionnaire axillaire, la chimiothérapie périopératoire à la chimiothérapie adjuvante classique. Nissen-Meyer compare le CMF périopératoire seul au même protocole suivi de CMF adjuvant [NISSENMEYER1987]. Le groupe Ludwig compare le CMF périopératoire au CMF adjuvant et à l'association des deux [GOLDHIRSCH1994]. Le groupe Ludwig a également étudié plus de 1 000 patientes N-. Les résultats de ces essais montrent : chez les patientes N- un bénéfice sur la survie sans récidive à quatre ans, surtout chez les patientes non ménopausées. Il n'y a pas de bénéfice en survie globale, Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 164 chez les patientes N+, le traitement périopératoire est inférieur au protocole classique sur six mois et, ajouté à celui-ci, ne lui apporte rien [LUDWIG1988]. On ne peut donc considérer la chimiothérapie périopératoire comme un traitement standard. Elle fait encore l'objet d'études prospectives dont les résultats sont en attente. L’essai de l’EORTC 10-854 avait pour but de montrer si un cycle court intensif de polychimiothérapie périopératoire pouvait améliorer la survie du cancer du sein à un stade précoce. Deux mille sept cent quatre vingt quinze femmes avec un cancer du sein de stades I à III A ont eu leur traitement randomisé entre chirurgie suivie par une cure de chimiothérapie périopératoire versus chirurgie seule. Les patientes recevaient une cure de type FAC (5-fluoro-uracile 600 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, cyclophosphamide 600 mg/m2), 24 heures après la chirurgie. Les femmes préménopausées avec des ganglions positifs recevaient en plus une chimiothérapie par CMF oral. Avec une médiane de suivi de 41 mois, le contrôle local était significativement meilleur dans le bras traité en périopératoire comparé au bras sans traitement périopératoire ; le risque relatif est de 0,60 avec un intervalle de confiance [0,44-0,83] p < 0,01. La survie sans maladie était significativement prolongée dans le groupe chimiothérapie, risque relatif de 0,84 avec un intervalle de confiance [0,70-0,99] p=0,04. Les femmes préménopausées sans envahissement ganglionnaire eurent un bénéfice de la chimiothérapie périopératoire, à l’inverse des femmes préménopausées, ganglions positifs. On conclut qu'une cure de chimiothérapie périopératoire augmente le contrôle local et peut prolonger la survie sans récidive des femmes dont le diagnostic est fait à un stade précoce, mais ne modifie en rien les résultats de la chimiothérapie prolongée des femmes préménopausées avec atteinte ganglionnaire axillaire [CLAHSEN1996]. Clahsen a réalisé une méta-analyse utilisant les données d'essais thérapeutiques de chimiothérapie périopératoire, concernant 6 093 patientes provenant de 5 essais cliniques. La médiane de suivi est de 5,3 ans avec un maximum de 11,3 ans. Il n'y a pas d'effet significatif de la chimiothérapie périopératoire sur la survie globale, mais les patientes recevant une chimiothérapie périopératoire ont une survie sans maladie significativement plus longue avec un risque relatif de 0,89, intervalle de confiance [0,82-0,98] p = 0,02. La survie sans récidive locale est significativement plus longue dans le bras traité par chimiothérapie périopératoire, risque relatif de 0,68, intervalle de confiance [0,58 0,80] p < 0,0001. La différence en termes de métastases est à la limite de la signification pour le bras périopératoire avec un risque relatif de 0,90 intervalle de confiance [0,81 - 1] p = 0,05. Une analyse par sous-groupes suggère que ce sont les patientes N- qui bénéficient de ce type de traitement [CLAHSEN1997]. Il n'y a pas d'amélioration de la survie par la chimiothérapie périopératoire pour les patientes qui présentent un stade précoce de cancer du sein. Cependant, un suivi plus long de ces études doit être poursuivi. La chimiothérapie périopératoire prolonge significativement la survie sans maladie, spécialement pour les patientes non ménopausées sans envahissement ganglionnaire N-. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 165 Tableau 52. Essais de chimiothérapie périopératoire Références Essais [SERTOLI1990]1 467 N- et N+ [SERTOLI1995] 600 T1-3A N0-2 M0 [GOLDHIRSCH1992] [CLAHSEN1993]1 [CANCER RESEARCHC1988] [FISHER1986A] [NISSENMEYER1987] IBCSG V EORTC 10854 CRC [CLAHSEN1996] 1275 N2655 N+ et N1912 N+ et N- NSABP 01 SACSG 1A 826 N+ et N1026 N+ et N1523 EORTC 10-854 2795 N+ et N- [FISHER1997] 1 Caractéristiques des patientes Protocole 1 - Rien ± CT2 2 - CEF périop ± CT2 1 CEF puis si N+ : 11 cycles CEF ou 12 CEF alterné CMF (si N- : rien après 1 CEF) 1 - Rien 2 - CMFL périop 1 - Rien 2 - FAC périop 1 - Rien 2 - TAM (2 ans) 3 - C périop (6 jours) 4 - (3) + (2) 1 - Rien 2 - Thiotepa périop 1 - Rien 2 - C périop (6 jours) 4 AC en préopératoire versus 4 AC en postopératoire N- : 1 – Rien 2 – 1 FAC périopératoire Préménopause et N+ : 3 – Rien 4 – 1 FAC périopératoire + 6 CMF Suivi années SSR (p) SG (p) NP 2>1 (0,01) 2>1 (0,04) 6 (NS) 0,003 (pour RO négatif) 53 2>1 (0,02) 2>1 (0,023) 3=1 (NS) 33 3,33 10 20 3=2 (NS) 4>1 (< 0,001) 4=2 (NS) 4>3 (< 0,005) 2 > 14 (NP) 2>1 (< 0,001) 67 % 1=2 (NS) 1=2 (NP) ND ND ND ND ND 2 > 15 (NP) 2>1 (< 0,05) 80 % NS 1=2 2>1 (< 0,04) 3,43 ND 3=4 résultats préliminaires ; selon N- ou N+ ; 3 recul médian ; 4 2 > 1 dans le groupe des patientes non ménopausées (≤ 49 ans) ; 5 2 > 1 dans le groupe de patientes non ménopausées (≤ 49 ans), à 5 ans p < 0,01 ; A : adriamycine ; C : cyclophosphamide ; CT : chimiothérapie ; E : épidoxorubicine ; F : 5-fluoro-uracile ; L : leucovérine ; ND : non disponible ; NP : non précisé ; NS : non significatif ; périop : périopératoire ; SG : survie globale ; SSR : survie sans récidive ; TAM : tamoxifène ; RO : récepteurs aux oestrogènes ; IBCSG : International Breast Cancer Study Group ; EORTC : European Organization for Research and Treatment of Cancer ; CRC : Committee on Cancer Research ; NSABP : National Surgical Adjuvant Breast Project ; SACSG : Scandinavian Adjuvant Chemotherapy Study Group. 2 Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 166 7.9. Chimiothérapie néoadjuvante La possibilité d'utiliser une chimiothérapie ou une hormonothérapie, ou une association des deux, avant la réalisation du traitement locorégional des tumeurs opérables a été évoquée depuis que cette stratégie a été reconnue comme efficace dans le traitement des tumeurs localement évoluées ou inflammatoires. Cette précession du traitement médical sur le traitement locorégional correspond à trois objectifs : réduire suffisamment le volume tumoral pour pouvoir appliquer ensuite un traitement conservateur. Dans cette optique, le traitement médical premier s'applique à des tumeurs dont le volume est trop important pour qu'un traitement locorégional conservateur puisse être réalisé d'emblée, traiter précocement la maladie micrométastatique, le traitement médical premier ayant également un rôle de traitement adjuvant. Le but est donc ici d'augmenter la survie globale, sélectionner les tumeurs qui résistent à un protocole classique, pouvant être remplacé par une autre association sans résistance croisée avec la précédente. La réponse thérapeutique pourrait alors constituer un facteur pronostique [SCHOLL1995]. La chimiothérapie comporte le plus souvent des associations de polychimiothérapie utilisées dans les cancers localement avancés. Une anthracycline, ou l'un de ses dérivés, est le plus souvent utilisée. Plusieurs essais ont montré que la conservation pouvait être augmentée grâce à ce traitement initial : dans la plupart des séries, les deux tiers des malades obtiennent ce bénéfice. Il n'est pas certain, cependant, qu'il existe un apport réel par rapport à une autre technique utilisée plus anciennement, c'est-à-dire la radiothérapie préopératoire. Il semble cependant que la conservation après l'induction par un traitement systémique puis l'association tumorectomie-radiothérapie n'induisent pas un risque trop élevé de récidives locales. Deux essais randomisés ont été jusqu'à ce jour publiés ; incluant des patientes dont les tumeurs de plus de 3 cm étaient opérables d'emblée. L'essai de l'Institut Bergonié [MAURIAC1991] compare le traitement locorégional premier par mastectomie + évidement axillaire suivi d'une chimiothérapie adjuvante, en cas d'atteinte ganglionnaire histologique ou d'absence de récepteurs stéroïdiens, à une chimiothérapie première, identique à la chimiothérapie adjuvante, suivie d'un traitement locorégional adapté à la taille du reliquat tumoral, défini de façon prospective. Deux cent soixante douze patientes ont été incluses ; 62,6 % ont pu obtenir une conservation mammaire, pourcentage qui diminue à 45 % avec un suivi médian de 124 mois. La survie est identique entre les deux bras de traitement [MAURIAC1999]. L'essai de l'Institut Curie [SCHOLL1994] compare le traitement locorégional premier par radiothérapie ± chirurgie conservatrice suivies de chimiothérapie adjuvante, à une chimiothérapie première suivie d'un traitement locorégional par radiothérapie ± chirurgie complémentaire. Trois cent quatre-vingt-dix patientes sont évaluables avec un taux de conservation mammaire de 77 et de 82 % dans les deux bras de traitement. Ce taux est maintenu avec un suivi médian de 54 mois, une meilleure survie est constatée dans le bras de chimiothérapie première mais cette différence disparaît à 10 ans (NS) [BROET1999A]. Dans ces deux essais, l'évaluation des possibilités de conservation mammaire est différente et non comparable, fonction de la taille du reliquat tumoral dans l'essai de l’Institut Bergonié (± 2 cm) fonction de la possibilité de réaliser un traitement conservateur avec un résultat esthétique satisfaisant dans l'essai de l'Institut Curie. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 167 Un autre essai du NSABP (B-18) compare le traitement locorégional premier par chirurgie conservatrice ou non (les petites tumeurs pouvaient être incluses dans cet essai) suivi d’une chimiothérapie adjuvante à une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d’une chirurgie locorégionale systématique, conservatrice ou non. Les chimiothérapies adjuvantes et néoadjuvantes étaient identiques. La chimiothérapie néoadjuvante permet d’augmenter le nombre de traitements chirurgicaux conservateurs, de diminuer l’importance de l’atteinte ganglionnaire axillaire, résultats qui viennent confirmer les précédents. Le but de cet essai est de montrer que l'association doxorubicineendoxan permet en situation néoadjuvante préopératoire d’obtenir plus de traitements conservateurs et de diminuer le nombre de ganglions positifs. Mille cinq cent vingt trois femmes ont été randomisées. Mille cinq cent six patientes ont été incluses, parmi lesquelles, 747 ont reçu en préopératoire 4AC. Les tailles cliniques, le T et le N ont été évaluées à chaque cure. En fin de traitement, les réponses cliniques et histologiques étaient toujours corrélées. La taille tumorale a été diminuée chez 80 % des patientes après la chimiothérapie préopératoire et 36 % avaient une réponse clinique complète ; 26 % des 36 % de femmes avaient une réponse complète histologique. Les réponses cliniques des ganglions en préopératoire étaient de 89 %. Soixante treize pour cent avaient une réponse clinique ganglionnaire complète et 44 % avaient une réponse partielle. La chimiothérapie néoadjuvante permettait une augmentation de 37 % des patientes N- histologiques par rapport aux patientes opérées d’emblée [FISHER1997]. La chimiothérapie préopératoire a permis d'augmenter de 12 % les traitements conservateurs, en particulier les tumeurs > 5,1 cm avant chimiothérapie ont pu bénéficier, pour la plupart, d'une tumorectomie. Après 5 ans de suivi, la survie sans maladie est de 67 % dans les 2 groupes, la survie globale de 80 % [FISHER1998]. Un autre essai randomisé mené en Angleterre vient confirmer la valeur de la réponse clinique initiale [POWLES1995]. Le recul est insuffisant pour analyser la survie. De nombreux essais de phase II évaluant la faisabilité de la chimiothérapie d’induction ont été réalisés [MANSI1989] [JACQUILLAT1990] [ANDERSON1991] [LEMAIRE1992] [DESCAMPS1993] [BELEMBAOGO1992] [BONADONNA1993] [SMITH1993]. Plusieurs études de chimiothérapie néoadjuvantes utilisant des taxanes ou associations de taxane et d’anthracycline sont en cours (France, Italie). Aucune publication écrite n’est à ce jour publiée [CHOLLET1999] [POUILLART1999] [RAGAZ1997A] [LUPORSI2000] [EREMIN1999] [HUTCHEON2000]. Une étude de phase III du NSABP (B27), débutée en 1997, évalue l’association séquentielle doxorubicine-cyclophosphamide-docétaxel avant ou après chirurgie. Il reste encore un certain nombre d'inconnues portant sur : les modalités du traitement locorégional : radiothérapie exclusive ou association chirurgie conservatrice - radiothérapie. Les résultats de l'essai de l’Institut Bergonié montrent un plus grand nombre de rechutes locales en cas de non-résection du lit tumoral initial mais la différence n'est pas significative, la valeur d'une chimiothérapie sans résistance croisée en cas de non-réponse initiale. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 168 Au total Chimiothérapie néoadjuvante Standards La chimiothérapie néoadjuvante n’influence pas la survie et permet d’éviter une mastectomie plus d’une fois sur deux mais elle peut exposer à un risque de récidive locale plus élevé qu’en cas de mastectomie d’emblée. Après chimiothérapie néoadjuvante, la conduite du traitement locorégional doit répondre aux mêmes règles qu’en cas de traitement locorégional premier. Options La chimiothérapie d’induction ou néoadjuvante est valable pour les tumeurs du sein opérables, non accessibles à un traitement conservateur d’emblée, lorsqu’une conservation mammaire, souhaitée par la patiente, est possible (absence de lésion multicentrique). 7.10. Association chimiothérapie-radiothérapie Les associations concomitantes de chimiothérapie et de radiothérapie sont en cours d’évaluation dans le cancer du sein adjuvant. (cf. § Traitements locorégionaux). 7.11. Toxicité tardive A côté de l'efficacité et de la toxicité immédiate des traitements, il convient de prendre en compte les effets tardifs potentiels, pour décider du type de thérapeutique. Les deux toxicités retardées notables sont d'une part la cardiotoxicité, d'autre part le risque de leucémie aiguë secondaire. La toxicité cardiaque des anthracyclines est connue depuis le début de son utilisation [VONHOFF1979]. Elle est fonction de la dose cumulée [ALLEN1992], et sa fréquence et sa gravité augmentent avec le délai d'observation [STEINHERZ1991]. Le risque de toxicité cardiaque est donc corrélé à la dose cumulative reçue : pour la doxorubicine, 16 % en deçà de 500 mg/m², 37 % au-delà. De ce fait, elle doit rendre prudent le thérapeute dans l'indication des traitements adjuvants, notamment chez les malades de bon pronostic comme celles dépourvues d'envahissement ganglionnaire [SHAPIRO1994A]. Cependant, le risque de complications cardiovasculaires reste globalement faible [VALAGUSSA1994], d'autant que les analogues de la doxorubicine peuvent être employés, l'épirubicine, la THP-adriamycine, la mitoxantrone [GANZINA1985] [FRENCHEPIRUBICI1988] [COWAN1991] [POUILLART1994] [CROSSLEY1984]. Cependant, seul le premier a été évalué en situation adjuvante. Il est possible également que l'administration en perfusion continue réduise encore le risque de cardiotoxicité [TORTI1983] : cette modalité n'a cependant pas été testée en situation adjuvante. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 169 D'autres molécules sont potentiellement cardiotoxiques, comme la mitomycine C [HORTOBAGYI1985], mais elle est rarement employée en traitement adjuvant ; le 5-FU est susceptible d'induire des complications coronariennes [DEFORNI1990] [GRADISHAR1990] [ANDERSON1991] [GAMELIN1991] [AKHTAR1993] [ANDERSON1993] [ROBBEN1993],des troubles du rythme [GLASER1989] et des complications myocardiques [LIEUTAUD1996]. L'induction de myélodysplasie ou de leucémie aiguë représente le deuxième effet secondaire important au long cours. Ce risque était essentiellement attribué aux alkylants : sur une population de 2 638 patientes, observées avec un recul moyen de 7,3 ans, l'ECOG ne retrouve pas de risque plus important que celui de la population standard [TALLMAN1995]. Cependant, certains auteurs évaluent le risque de développer une myélodysplasie induite par l'utilisation d'alkylants à 1,3 à 3,1 fois [SHAPIRO1994]. Le rôle de l'irradiation a également été évoqué dans l'augmentation du risque de leucémie chimio-induite [CURTIS1992]. Un deuxième type de leucémie chimio-induite a été décrit récemment, lié à l'usage des anti-topo-isomérases II ; on sait que ce mécanisme d'action est invoqué pour les anthracyclines [QUESNEL1993] [CHAPLAIN2000]. Une étude de Diamandidou [DIAMANDIDOU1996] a analysé 4 essais adjuvants et 2 essais néoadjuvants à l'Université Texas au MD Anderson entre 1974 et 1989 ; 1 474 patientes ont été traitées dans ces 6 essais prospectifs par chimiothérapie de type FAC. Quatorze cas de leucémies secondaires ont été observés, 12 avaient reçu une radiothérapie et une chimiothérapie et 2 n’avaient reçu que de la chimiothérapie. Six des patientes qui ont présenté des leucémies avaient été traitées avec une dose cumulative de cyclophosphamide de plus de 6 g/m2. La période de latence médiane chez 14 patientes était de 66 mois avec un minimum de 22 et un maximum de 113 mois, 6 des patientes avaient des anomalies cytogénétiques sur le chromosome 5 et/ou le chromosome 7. Le taux estimé de leucémies à 10 ans est de 1,5 %, intervalle de confiance [0,7 - 2,9] pour toutes les patientes traitées, de 2,5 % [1,0 - 5,1] pour le groupe radiothérapie + chimiothérapie et de 0,5 % [0,1 - 2,4] pour le groupe avec chimiothérapie seule. Cette différence était significativement différente avec un p = 0,01. Le taux estimé de risque de leucémie à 10 ans, pour des doses > 6 g/m2 de cyclophosphamide est de 2 % avec un intervalle de confiance [0,5 - 5], comparé avec 1,3 % avec un intervalle de confiance [0,4 - 3] pour le groupe à doses plus basses ; cette différence n’est pas significative. Les patientes traitées avec chimiothérapie adjuvante de type FAC associée à une radiothérapie ont donc un risque de leucémie augmenté. Cette donnée est importante pour contre-balancer les bénéfices de la chimiothérapie adjuvante et le risque de leucémies secondaires. Par ailleurs, dans l'essai du NSABP (B25), 16 patientes ont présenté des leucémies myeloïdes et ou un syndrome myelodysplasique. Cet essai a inclus des femmes avec atteinte ganglionnaire traitées par une chimiothérapie comportant adriamycine et cyclophosphamide à hautes doses [DECILLIS1997]. D'avril 1992 à février 1994, 2 548 femmes ont eu leur traitement randomisé entre une association avec une même dose d’adriamycine 60 mg/m2 toutes les 3 semaines, du cyclophosphamide à dose intensité variable, 1 200 mg/m2 pour 4 cycles dans le premier bras, 2 400 mg/m2 pour 4 cycles dans un deuxième bras et 2 400 mg/m2 pour 2 cycles dans un troisième bras. Cette chimiothérapie a nécessité la mise en place d'un traitement par GCSF. Douze cas de leucémies myéloïdes et 4 cas de syndromes myélodysplasiques ont été reportés : 4 dans le 1er bras (doses conventionnelles) et 6 dans chacun des deux autres bras (doses fortes). Neuf patientes étaient âgées de plus de 50 ans et le délai d'apparition de ces complications secondaires s’est étalé de 10 à 37 mois. Au total, le risque est de 0,87 %, il est plus grand que celui observé dans les études du NSABP utilisant de l'endoxan 600 mg/m2. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 170 Enfin, le risque de développer un second cancer, autre qu'un cancer du sein controlatéral après administration d'une chimiothérapie adjuvante a été largement analysé [HOOVER1993] [CASTIGLIONE1994] [SHAPIRO1994] [VALAGUSSA1994A] ; il reste faible. Au total Chimiothérapie adjuvante et néoaduvante des cancers du sein La chimiothérapie a démontré son efficacité sur la survie sans rechute et la survie globale en situation adjuvante chez les patientes traitées pour un cancer du sein N+ et chez certaines patientes N-. La population non ménopausée semble en bénéficier d'une façon maximale. La doxorubicine, le 5-FU, le cyclophosphamide, le méthotrexate, sont les médicaments de référence en association, sur un jour, pour un maximum de six cycles. La durée optimale n'est pas connue. Le traitement doit être commencé précocement. La chimiothérapie périopératoire n’a pas clairement démontré son efficacité. Cette technique ne doit être utilisée que dans le cadre d'essais prospectifs. La chimiothérapie à fortes doses, avec ou sans réinjection de cellules souches, est en phase d'expérimentation et ne peut constituer un standard thérapeutique. Pour les tumeurs volumineuses, la chimiothérapie d'induction ou «néoadjuvante » permet plus d'une fois sur deux d'éviter une mastectomie moyennant un traitement plus lourd et prolongé que l'attitude chirurgicale classique par mastectomie. Le maintien du contrôle local est assuré environ une fois sur deux à cinq ans. Un bénéfice sur la survie n'est pas démontré comparativement à une chimiothérapie adjuvante. Les résultats développés dans ce chapittre, couplés à ceux de l’évaluation de la chirurgie, de la radiothérapie et de l’hormonothérapie, ainsi qu’à la pratique des experts, ont permis de déterminer les stratégies de prise en charge développées dans les algorithmes de décision placés en début de document et dans le chapitre Indications thérapeutiques. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 171 8. Hormonothérapie 8.1. Sources de données Une recherche spécifique à l’hormonothérapie et multibase a été conduite en utilisant les bases de données Medline®, Embase®, Cancerlit® et Cochrane® de 1997 à juillet 1999. Nous avons recherché les méta-analyses, conférences de consensus, recommandations, essais randomisés et essais contrôlés. Nous avons éliminé les études relatives à l’hormonothérapie dans le cadre de la prévention ainsi que les études fondamentales chez l‘animal. La recherche dans Medline® et Cancerlit® a été basée, pour limiter à certains types d’études ou de publications, sur l’équation définie par la Cochrane Collaboration® destinée à identifier les essais contrôlés. Les éditoriaux, lettres et cas rapportés ont été exclus et seuls les articles en anglais ou français ont été recherchés. L’équation utilisée pour la recherche dans ces deux bases de données ainsi que celles utilisées pour la recherche dans Embase® et dans la Cochrane Library® figurent en annexe 3. Cent-vingt références ont été obtenues dans Medline®, 11 supplémentaires ont été retrouvées dans Cancerlit® et 30 dans la Cochrane Library®, 163 références supplémentaires ont été retrouvées dans Embase®. Parallèlement à cette recherche, les sites web suivants ont été visités : NHMRC National Breast Cancer Centre, Sidney, Australia : http://www.nbcc.org.au/ National Guideline Clearinghouse : http://www.guideline.gov/ NCCN Breast Cancer Practice Guidelines : http://www.nccn.org/ Recommandations pour la pratique clinique de l' ANAES : http://www.anaes.fr/ CCOPGI Guidelines : http://hiru.mcmaster.ca/ccopgi/ BC Cancer Agency : http://www.bcancer.bc.ca/ Guides de pratique clinique de l'Association médicale canadienne : http://www.cma.ca/ Scottish Intercollegiate Guidelines Network : http://pc47.cee.hw.ac.uk/sign/ Au total sur 324 références retrouvées, 62 ont été retenues. Les principales raisons de la non-sélection des références étaient liées au manque de spécificité de la recherche sur le thème. Des références concernant spécifiquement les cancers métastatiques du sein, l’hormonothérapie pour d’autres localisations cancéreuses, la prévention, la chirurgie, la biologie et la chimiothérapie n’ont pas été retenues pour la mise à jour de ce document. Les mises au point et revues générales (review article) n’ont pas été retenues pour cette analyse. 8.2. Introduction Une des particularités du cancer du sein est sa sensibilité aux manipulations hormonales. Elle est largement prédite par la présence de récepteurs hormonaux sur la tumeur primitive [MAURIAC1996]. Les moyens thérapeutiques hormonaux sont au nombre de quatre : la suppression ovarienne soit par chirurgie, radiothérapie ou par agonistes de la Luteinizing Hormon Releasing Hormone (LHRH) ; les antiœstrogènes ; les progestatifs ; les inhibiteurs de l'aromatase. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 172 La formule ambiguë de « suppression ovarienne », forme elliptique de « suppression des fonctions ovariennes », n’est conservée dans ce document qu’en raison de sa concision, pour en faciliter l’utilisation fréquente ultérieure. 8.3. Objectifs de l'hormonothérapie Agir sur la maladie micrométastatique pour améliorer la survie sans métastase et la survie globale, améliorer le contrôle locorégional en facilitant la réalisation de la chirurgie et/ou de la radiothérapie, réduire le risque de cancer controlatéral. 8.4. Les moyens Ils varient en fonction de l’âge de la femme, ou, plus exactement, de son état hormonal. Celui-ci est le reflet du fonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien. Schématiquement, on distingue trois situations cliniques et physiologiques : la période d’activité ovarienne normale ou préménopause. La terminologie d’activité génitale doit être bannie ; la période de périménopause qui précède l’arrêt définitif des règles ; elle dure une dizaine d’années environ entre 40 et 50 ans, ce qui correspond physiologiquement à un appauvrissement progressif de la fonction lutéinique ; la période de ménopause confirmée ou de postménopause suit l’arrêt de la menstruation à partir de 50 ans le plus souvent et correspond physiologiquement à une privation œstrogénique plus ou moins sévère. Ces trois étapes s’accompagnent de signes différents sur les plans histologiques, cliniques et biologiques. Ce sont les analyses biologiques qui permettent de déterminer de façon précise dans quelle situation se trouve la patiente : en cas de ménopause avérée, il y a augmentation franche des taux de Folliculo-Stimulating-Hormone (FSH) et effondrement du taux de 17 bêta-œstradiol [HARMSEN1988] [EMPERAIRE1990] [BONNETERRE1994]. 8.4.1. La suppression de l’activité ovarienne Elle peut être effectuée soit chirurgicalement, soit par radiothérapie, soit par l'utilisation des agonistes de la LHRH. La privation œstrogénique qu’elle induit est directement responsable de son efficacité. 8.4.1.1.Chirurgie et radiothérapie La chirurgie est faite par cœlioscopie ou laparotomie. C'est le moyen permettant d'obtenir une suppression œstrogénique maximale la plus rapide (instantanée). La radiothérapie consiste en une dose de douze à 16 Gy en 4 à 8 fractions est délivrée et permet d’obtenir une suppression ovarienne dans les mois suivant la radiothérapie. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 173 8.4.1.2. Les agonistes de la LHRH (A-LHRH) Les formes « retard » disponibles s'administrent une fois par mois et la suppression ovarienne est obtenue de façon certaine dès la deuxième injection. Des agonistes « retard » administrables tous les 2 ou 3 mois sont en cours de développement. Par rapport à une suppression ovarienne chirurgicale ou radiothérapique, les agonistes de la LHRH ont l’avantage d’être mieux acceptés en traitement adjuvant du fait de la possible réversibilité de leurs effets lorsque le traitement est arrêté. L'efficacité hormonale et antitumorale immédiate des agonistes de la LHRH est équivalente à celle de la chirurgie ou de la radiothérapie ; en phase palliative, un essai randomisé ne montre pas de différence de réponse entre la suppression ovarienne par chirurgie ou par agonistes de la LHRH [BOCCARDO1994]. Toujours en situation palliative, une étude randomisée (n = 136) ne montre pas de différence en termes de survie entre suppression ovarienne par chirurgie et par agoniste de la LHRH [TAYLOR1998]. Le délai d’obtention de la suppression ovarienne survenant en général dans les 3 mois, une contraception efficace doit être envisagée. Malgré l’absence d’étude sur ce point, après application d’une durée de 2 à 3 ans, la reprise de l’activité ovarienne à l’arrêt de l’agoniste semble fonction de l’âge et d’une éventuelle association à une chimiothérapie. Néanmoins, en situation adjuvante, on ne sait pas encore si une durée « brève » (2 à 5 ans) est aussi efficace qu'une suppression ovarienne à vie par chirurgie ou radiothérapie. De plus, il n'est pas certain qu'une suppression ovarienne chimique, 2 à 3 ans avant la date de la ménopause naturelle, soit mieux acceptée qu'une irradiation pelvienne. Aucune étude n'a été faite en ce sens. Si la tolérance immédiate est identique entre ces trois moyens thérapeutiques, les A-LHRH pourraient, s'ils étaient prescrits avec une durée brève (à déterminer), ne pas entraîner d'ostéoporose secondaire. Une étude chez des femmes traitées pendant 6 à 9 mois par A-LHRH pour une endométriose, montre que la baisse de la densité de l'os trabéculaire observée pendant le traitement est réversible à son arrêt [WAIBELTREBER1989]. L’utilisation des agonistes de la LHRH pour la suppression ovarienne adjuvante est en cours d’évaluation. Dans cette indication, ils n’ont pas encore obtenu l’autorisation de mise sur le marché (AMM). 8.4.2. Les antiœstrogènes Le tamoxifène, antiœstrogène de référence, est le médicament encore actuellement le plus utilisé. Il présente des propriétés antiœstrogéniques mais également œstrogéniques faibles sur l’endomètre et sur la muqueuse vaginale. Les antiœstrogènes triphényléthylène (tamoxifène) agissent au niveau de la cellule tumorale, d’une part grâce à leur affinité avec les récepteurs des œstrogènes, d’autre part par leur action au niveau des facteurs de croissance tumoraux locaux. Le tamoxifène agit en inhibant l’activation de la transcription [KATZENELLENBOGE1985] [JORDAN1994] [COLLETTA1994] [ROCHEFORT1994] [KATZENELLENBOGE1997]. Le concept de modulation sélective des récepteurs des œstrogènes provient d’une meilleure connaissance des mécanismes d’action des antiœstrogènes [LEVENSON1999] et a permis d’identifier des SERM (Specific Estrogen Receptor Modulator). D'autres antiœstrogènes sont en cours d'étude dont certains n'ont aucune efficacité œstrogénique (antiœstrogènes purs). Un de ces produits, ICI 182780, possède plusieurs mécanismes d’action et est Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 174 considéré comme un ERD (Estrogen Receptor Down Regulator) [HOWELL1996A] [ELLIS1997] [NAWAZ1999]. Le tamoxifène, prescrit à la posologie de 20 à 40 mg/j, permet d’obtenir des taux de réponses objectives (régression tumorale complète ou partielle supérieure à 50 % du volume tumoral initial) de 30 %, dans une population de femmes ayant un cancer du sein métastatique (quels que soient les récepteurs hormonaux). En cas de sélection de tumeurs hormonosensibles, la réponse objective peut aller jusqu'à 60 à 70 % des cas. La toxicité est faible. Outre les signes de privation œstrogénique dominés par les bouffées de chaleur, prise de poids, alopécie, d’autres toxicités existent (cf. Toxicité à long terme de l’hormonothérapie). En période de préménopause, le tamoxifène induit une hyperestradiolémie. Celui-ci entraîne, outre les bouffées de chaleur, des irrégularités menstruelles, des pertes vaginales et la survenue de kystes ovariens [COHEN1994] [POWLES1994] [SHUSHAN1996] [POWLES1998]. Parmi les autres dérivés du triphényléthylène, le torémifène a été le plus étudié chez la femme ménopausée en traitement palliatif de première intention. Il s’agit d’un SERM, qui a fait l’objet d’études de doses (40 à 240 mg/j) et de comparaison au tamoxifène [GERSHANOVICH1997] [GERSHANOVICH1997A] [HOLLI1997] [PYRHONEN1997] [HOLLI1998]. Ces études ne montrent pas de différence en termes de réponses et de toxicité entre les deux traitements. D’autres SERM sont en cours d’évaluation en chimioprévention du risque de cancer du sein sur les femmes indemnes (raloxifène, etc.) 8.4.3. Les progestatifs Les progestatifs agissent en bloquant l’axe hypophyso-ovarien (suppression ovarienne chez la femme préménopausée) et surrénalien, abaissant ainsi les taux de gonadostimulines hypophysaires (sans action antitumorale) mais également l’estradiol, les androgènes et le cortisol. Ils agissent aussi au niveau des récepteurs de la progestérone, diminuant ainsi la sensibilité de la cellule tumorale à l’estradiol [PANNUTI1988]. Deux médicaments existent : l'acétate de médroxyprogestérone (MPA). Il est prescrit à la posologie de 500 mg à 1 g/j, soit par voie orale, soit par voie intramusculaire et permet environ 30 % de réponses objectives ; sa toxicité est directement fonction du taux sérique et du terrain (toxicité vasculaire et toxicité générale : prise de poids) [ETIENNE1992] ; l'acétate de mégestrol est prescrit à la posologie de 160 mg/j. En situation adjuvante, deux études randomisées ont été publiées [FOCAN1990] [HUPPERETS1993] [HUPPERETS1995]. Les progestatifs, prescrits en même temps que la chimiothérapie adjuvante, n'améliorent pas la survie. Un de ces essais [HUPPERETS1993] [HUPPERETS1995] montre une meilleure survie chez les femmes sans adénopathie (N-) traitées par MPA seul par rapport aux femmes non traitées. Une étude randomisée a comparé l’adjonction de MPA au tamoxifène versus la substitution du tamoxifène par MPA chez des patientes avec un cancer avancé et traitées par tamoxifène [BYRNE1997]. Aucune différence n’est montrée en termes de réponse et de survie. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 175 8.4.4. Les inhibiteurs de l'aromatase Le premier produit utilisé a été l'aminoglutéthimide. Il agit en bloquant le cytochrome P450 entraînant ainsi une inhibition de la production des stéroïdes. Cette inhibition varie en fonction du site enzymatique et nécessite la prescription concomitante d’une substitution glucocorticoïde. Il bloque également le système enzymatique de l’aromatase qui transforme les androgènes en œstrogènes ; cette action s’exerce à plusieurs niveaux, surrénalien, tumoral et adipeux, où peut être retrouvée cette activité enzymatique [BEZWODA1987] [JONAT1991]. Prescrit par voie orale, associé à une substitution glucocorticoïde (hydrocortisone), ses taux de réponses objectives sont identiques à 500 ou 1 000 mg/j, mais sa toxicité est inférieure pour le bas dosage [BONNETERRE1985]. D'autres inhibiteurs de l’aromatase ont été développés. Par rapport au précédent, ils agissent spécifiquement sur le système enzymatique de l'aromatisation des androgènes en œstrogènes et peuvent donc être prescrits sans substitution cortisonée. Deux familles sont distinguées : la première qui, comme l'aminoglutéthimide, regroupe des produits non stéroïdiens (type II), agissant sur les enzymes dont le substrat est le cytochrome P450 (anastrozole, letrozole) ; la seconde regroupe des produits de structure stéroïdienne (type I) (formestane, exemestane) qui se lient sur le site de liaison de l'enzyme (aromatase), transformant les androgènes en œstrogènes. Les inhiniteurs de type I se lient à l’aromatase de façon irréversible (inhibiteurs suicides) alors que les inhibiteurs de type II se lient à l’enzyme de façon réversible et donc temporaire. L’anastrozole, le létrozole, le formestane et l’exémastane ont une AMM pour utilisation en situation métastatique. Des études de doses sont retrouvées dans la littérature pour le létrozole (2,5 mg/j) [INGLE1997] [MARTY1997] [GERSHANOVICH1998], le formestane (250 ou 500 mg toutes les deux semaines) [BAJETTA1997] et l’exemestane (0,5 ou 1, 2,5 ou 5 mg/j) [BAJETTA1997A]. En situation palliative, ces antiaromatases de deuxième et troisième générations ont été comparés au tamoxifène ; les essais sont en cours d’analyse. Ils ont aussi été comparés, dans des essais randomisés pour des cancers localement avancés ou métastatiques, à l’aminoglutéthimide [BERGH1997] [MARTY1997] [GERSHANOVICH1998] et à l’acétate de mégestrol [BEZWODA1998] [BUZDAR1998] [DOMBERNOWSKY1998] [GOSS1997] [THURLIMANN1997]. Un autre essai a comparé l’aminoglutéthimide à l’acétate de mégestrol et à la combinaison des deux [RUSSELL1997]. Les taux de réponses objectives entre les différents bras de traitement sont similaires, mais la tolérance de ces nouveaux antiaromatases est meilleure. Le tamoxifène a aussi été comparé à l’anastrozole dans deux essais, américain [NABHOLTZ2000] et européen [BONNETERRE2000]. La combinaison de ces deux études aux méthodologies identiques montre que l’anastrozole est au moins aussi efficace que le tamoxifène en terme de temps jusqu’à la progression. Une autre étude compare le letrozole au tamoxifène et montre que l’antiaromatase obtient de meilleurs taux de réponse en termes de temps jusqu’à progression [MOURIDSEN2000]. En phase adjuvante, un seul essai randomisé (n = 354) fait état de l'utilisation de l'aminoglutéthimide versus placebo. Avec un recul médian de huit ans, aucun bénéfice en termes de survie n’est montré en faveur de l’aminoglutéthimide [JONES1992]. Les antiaromatases de deuxième et troisième générations sont en cours d’investigation en phase adjuvante. Une étude comparant anastrazole à tamoxifène est en cours d’analyse. Deux autres études comparant letrozole et exemestane à tamoxifène sont en cours de réalisation. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 176 8.5. Résultats et modalités d’application 8.5.1. Quels que soient l’âge et l’état de la fonction ovarienne La méta-analyse de 1998 [EARLYBREASTCANC1998] montre que le bénéfice obtenu avec le tamoxifène est indépendant de l’atteinte ganglionnaire (N+ / N-). Dans ces analyses ne sont prises en compte que des femmes dont les tumeurs expriment des récepteurs aux œstrogènes (RO). De ce fait, les auteurs considèrent que le tamoxifène est bénéfique chez les femmes dont les tumeurs sont hormonosensibles. A l’inverse, pour les tumeurs qui n’expriment pas de RO (8 000 femmes), la dimution du risque de rechute est significative mais ce bénéfice est faible (10 % de diminution du risque) ; il n’est pas observé de diminution du risque de décès. Si, en situation métastatique, les femmes dont les tumeurs n’expriment pas de RO mais expriment des RP ont un taux de régression tumorale d’environ 30 %, la valeur prédictive des RP+ n’est pas connue en situation adjuvante [RUTQVIST1989A]. C’est pourquoi seule la positivité des RO est prise en compte dans les arbres de décision d’autant que l’association RO- RP+ n’est retrouvée que dans moins de 5 % des tumeurs [BERNOUX1998]. La diminution du risque de récidive est plus importante au cours des cinq premières années que durant les cinq années suivantes. A l’inverse, la réduction du risque de décès est constante au cours des dix années de suivi. Une conférence de consensus [NATIONALINSTITU2000] recommande la prescription de tamoxifène aux femmes ménopausées ou non, dont les tumeurs expriment des récepteurs des estrogènes quels que soient la taille de la tumeur et l’envahissement ganglionnaire. Le risque de second cancer controlatéral [EARLYBREASTCANC1998] est également diminué sous traitement par tamoxifène : 13 % ± 13 à un an (non significatif), 26 % ± 9 à 2 ans (2p* = 0,004), 47 % ± 9 à 5 ans (2p<0,00001). Cette réduction du risque de cancer controlatéral se retrouve également lorsque la tumeur primitive est dépourvue de RO. (* : méthodologie utilisée dans laes métaanalyses). Une étude randomisée (tamoxifène versus pas de traitement) a analysé l’intérêt de la prescription tardive du tamoxifène (30 mg/j – cinq ans) deux ans après la chirurgie de la tumeur primitive mammaire. Quatre cent quatre-vingt-quatorze patientes (ayant ou non reçu une chimiothérapie adjuvante classique) ont été incluses. La survie sans rechute est significativement supérieure dans le bras traité (p = 0,05) mais la survie globale n’est pas différente entre les deux bras [DELOZIER1997]. 8.5.2. En période d’activité ovarienne et de préménopause Une méta-analyse a été réalisée par le Early Breast Cancer Trialists’ Cooperative Group (EBCTCG) et publiée [EARLYBREASTCANC1992] [ABE1992], après un suivi moyen de dix ans. Elle a été actualisée en 1995 et publiée en 1996 pour les études concernant la suppression ovarienne [EARLYBREASTCANC1996], et en 1998 pour les études concernant le tamoxifène [EARLYBREASTCANC1998]. Les résultats de ces deux dernières mises à jour confirment les résultats initiaux et apportent des éléments supplémentaires concernant la durée de traitement sous tamoxifène. Les modalités d’interprétation des résultats de la méta-analyse ont été présentés pour la chimioth »rapie (cf. § Méta-analyse de 1998 du chapitre Chimiothérapie). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 177 8.5.2.1. Suppression ovarienne La méta-analyse [EARLYBREASTCANC1996] évalue dans douze études randomisées la suppression ovarienne par radiothérapie ou chirurgie (n = 3 456). Aucune étude n’évalue la suppression ovarienne chimique par agonistes de la LHRH. Peu de femmes préménopausées ou de moins de 50 ans (2 102) sont incluses. La suppression ovarienne chirurgicale ou radiothérapique diminue le risque de récidive de façon identique (18 % ± 8 et 19 % ± 8). Le bénéfice absolu en termes de survie sans rechute à quinze ans est de 6 % ± 2,3 (45 % versus 39 %, différence significative). La survie globale à quinze ans est également significativement améliorée par la suppression ovarienne, de 6,3 % ± 2,3 (52,4 versus 46,1 %). Le bénéfice est identique, que les femmes aient plus ou moins de quarante ans. Le bénéfice absolu en survie sans rechute s’observe chez les femmes avec (13,4 % ± 3,8) ou sans (8,9 % ± 4,2) atteinte ganglionnaire axillaire. Il en est de même pour la survie globale : 12,5 % ± 3,9 pour les patientes N+ et 5,6 % ± 4 chez les patientes N-. 8.5.2.2. Tamoxifène et/ou analogues de la LHRH La méta-analyse [EARLYBREASTCANC1998] évalue le bénéfice apporté par le tamoxifène chez 7728 femmes préménopausées dont 3851 ont reçu du tamoxifène. En 1992, l’analyse portait sur une durée de prescription du tamoxifène de 2 à 3 ans. Elle réduisait le risque de récidive de 12 % ± 4 alors que la survie n’était pas améliorée de façon significative. A l’inverse, en 1998, la prescription de tamoxifène pendant 5 ans réduit le risque de récidive de 45 % ± 8 et de décès de 32 % ± 10. Ce bénéfice, en terme de survie sans récidive, existe aussi bien chez les femmes de moins de 40 ans (54 % ± 13) que chez celles de 40-49 ans (41 % ± 10) ; le bénéfice en terme de survie globale n’est pas précisé pour les femmes de moins de 40 ans. En bénéfice absolu, le traitement par tamoxifène pendant 5 ans entraîne une réduction absolue du nombre de récidives à 10 ans de 15,2 % pour les N+ et de 14,9 % pour les N- et une réduction absolue du nombre de décès de 10,9 % pour les N+ et de 5,6 % pour les N-. Une étude publiée en 1988 [RIBEIRO1988] a comparé 20 mg de tamoxifène pendant un an à une suppression ovarienne radiothérapique. Avec un recul maximum de 10 ans, elle montre une survie globale non significativement différente entre les deux modalités. Dans cette optique, trois études randomisées, publiées uniquement sous forme de résumé, comparent chimiothérapie versus suppression ovarienne chirurgicale [EJLERTSEN1999], chimiothérapie versus chimiothérapie + agonistes de la LHRH ± tamoxifène [DAVIDSON1999], et chimiothérapie versus agonistes de la LHRH + tamoxifène [JAKESZ1999]. Un dernier essai, également présenté à l’ASCO en 1999 et publié sous forme de résumé, compare, par un plan factoriel deux à deux, tamoxifène à agoniste de la LHRH à l’association des deux et à un bras témoin sans traitement [RUTQVIST1999]. A l’exception du premier essai de Ejlertsen qui montre une équivalence des deux traitements en termes de survie globale et de survie sans récidive, les trois autres études font apparaître un avantage significatif en survie sans récidive avec le traitement hormonal, mais une absence de bénéfice en survie globale. Les résultats de ces études doivent cependant être confirmés dans une publication complète. L’essai FASG 06 [ROCHÉ2000] a comparé une hormonothérapie (triptoreline 3,75 mg/mois + TAM 30 mg/j pendant 3 ans) à une chimiothérapie de type FEC 50. Chez les patientes préménopausées N+ (de N1 à N3) et récepteurs hormonaux positifs. Trois cent trente et une patientes sont évaluables. Avec un suivi médian de 54 mois, les résultats montrent un meilleur temps jusqu’à progression pour le bras Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 178 hormonothérapie 49,5 mois versus 31,7 avec le FEC 50 (p = 0,015). Cependant, la puissance de l’essai est < 0,80, essai arrêté par manque d’inclusions. L’essai ZEBRA comparant un analogue de la LHRH (2 ans) au CMF IV (6 mois) montre une équivalence entre les deux bras en termes de survie sans récidive et de survie globale [NAMER2000]. Chez la femme non ménopausée, le tamoxifène n’est pas contraceptif et est contre-indiqué chez la femme enceinte ou qui allaite. 8.5.3. En période de postménopause La méta-analyse effectuée à Oxford [EARLYBREASTCANC1992] [ABE1992] montre une probabilité de survie sans récidive augmentée par le tamoxifène (51 % versus 45 % à dix ans, 2p < 10-5 ). Le bénéfice survient dans les 5 premières années et n’augmente pas entre 5 et 10 ans. La probabilité de survie globale est augmentée par le tamoxifène (59 % versus 53 % à 10 ans, 2p < 10-5). Le nombre de décès continue à diminuer jusqu’à la dixième année. Cette diminution du taux annuel de récidive et de décès correspond à une réduction du risque annuel de récidive ou de décès de 25 % et de 16 %. Comme chez les femmes préménopausées, la méta-analyse publiée en 1998 [EARLYBREASTCANC1998] confirme les résultats initiaux et les précise. Avec 5 ans de traitement par tamoxifène, la diminution du risque de récidive est de 37 % ± 6 chez les patientes âgées de 50 à 59 ans, de 54 % ± 5 chez les femmes âgées de 60 à 69 ans et de 54 % ± 13 chez celles de plus de 70 ans. La réduction du risque de décès est, dans les mêmes tranches d’âge, respectivement de 11 % ± 8, 33 % ± 6 et 34 % ± 13. 8.5.4. Durée d’application de l’hormonothérapie 8.5.4.1. La suppression ovarienne La seule suppression ovarienne reconnue efficace est la suppression définitive par chirurgie ou radiothérapie. Les analogues de la LHRH permettent d’obtenir une aménorrhée transitoire, en fonction de l’âge. Quatre études de suppression ovarienne par chirurgie [EJLERTSEN1999] ou agonistes de la LHRH [DAVIDSON1999] [RUTQVIST1999] [JAKESZ1999] sont en cours de publication. Par ailleurs, une étude de la FNCLCC est en cours d’évaluation. Il n’y a pas d’indication à utiliser les agonistes de LHRH en pratique standard, leur efficacité en durée limitée n’étant pas encore déterminée. 8.5.4.2. Le tamoxifène Trois essais comparant un traitement par tamoxifène pendant 2 ans versus pendant 5 ans montrent la supériorité de l’administration prolongée. Un essai suédois montre chez la femme ménopausée, avec ou sans ganglion envahi, une amélioration des survies globales (risque relatif = 0,82 ; 95 % [0,69-0,99]) et sans rechute locale ou à distance (risque relatif = 0,82 ; 95 % [0,71-0,96]) [SWEDISHBREASTCA1996]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 179 Une étude anglaise montre également chez la femme ménopausée, quel que soit son statut ganglionnaire, une amélioration de la survie sans rechute locorégionale ou métastatique (risque relatif = 0,95) ; cependant, cette étude fait appel à une randomisation de la durée des traitements après que les patientes aient déjà reçu 2 ans de traitement hormonal et élimine ainsi les patientes ayant déjà rechuté [CURRENTTRIALSWO1996]. La troisième étude nord-américaine montre chez la femme ayant un envahissement ganglionnaire axillaire et ayant reçu une chimiothérapie et 2 ans de tamoxifène adjuvants, et quel que soit l’état de la fonction ovarienne, une amélioration de la survie sans rechute locorégionale ou métastatique, uniquement chez les patientes dont les tumeurs sont RO+ (p = 0,014) [TORMEY1996]. Au-delà de 5 années de prescription, l’étude du Scottish Cancer Trials Breast Group montre que l’hormonothérapie ne prolonge pas la durée de survie sans rechute [STEWART1996]. L’analyse de l’essai du NSABP B14 (4 ans après la deuxième randomisation), concernant les patientes N- avec des tumeurs RO positives, montre que les survies sans rechute (locale et à distance) sont significativement supérieures dans le groupe de patientes ayant reçu le tamoxifène pendant seulement 5 ans (versus 10 ans). Il n’y a pas, à l’inverse, de différence en termes de survie globale entre les deux bras de traitement. La toxicité est augmentée dans le bras de traitement le plus long [FISHER1993B] [FISHER1996A] [FISHER1996]. A l’inverse, un essai de la FNCLCC comparant une durée d’application du tamoxifène de 2 à 3 ans versus une application continue ou jusqu’à la rechute chez 3 793 patientes, montre avec un recul de 7 ans une amélioration de la survie sans rechute pour les patientes recevant du tamoxifène de façon prolongée (p = 0,0023) alors que la survie globale est identique [DELOZIER1997A]. La méta-analyse de 1998 [EARLYBREASTCANC1998] confirme que la durée optimale de prescription du tamoxifène est de 5 années : les réductions du risque de récidive sont respectivement à 1, 2 et 5 ans de 18 % ± 3, 25 % ± 2, 42 % ± 3 ; celles du risque de décès sont de 10 % ± 3, 15 % ± 2, 22% ± 4. Ces réductions sont statistiquement significatives. 8.5.5. L’hormonothérapie première Elle fait appel au tamoxifène et précède le traitement locorégional. Trois études randomisées ont comparé chez des femmes âgées (> à 70 ans), le tamoxifène à la chirurgie par mastectomie ou tumorectomie large. Le contrôle locorégional est plus souvent assuré par la chirurgie, dans un seul essai randomisé [ROBERTSON1992], mais la survie sans métastase et la survie globale sont identiques [GAZET1988] [BATES1991] [ROBERTSON1992] [KENNY1998]. Une étude randomisée [CAMERON1997] compare, chez 94 femmes âgées, le tamoxifène suivi d’un traitement local en cas de rechute locale à une association successive de chimiothérapie préopératoire suivie de mastectomie, d’irradiation locorégionale et d’hormonothérapie adjuvante. Les survies globale et sans métastases sont identiques avec un suivi médian de 7,5 ans. Une étude randomisée anglaise [WILLSHER1997] compare l’hormonothérapie néoadjuvante par tamoxifène à une association de chimiothérapie néoadjuvante-mastectomie-irradiation et tamoxifène adjuvant chez des patientes ayant une tumeur localement avancée (n = 108). Avec un suivi médian de 30 mois, il n’y a pas de différence significative en termes de survie sans métastase et de survie globale. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 180 Une analyse rétrospective d’hormonothérapie néoadjuvante par tamoxifène chez 199 patientes âgées de 50 à 70 ans, montre un taux de conservation mammaire de 54 % pour les femmes ayant une tumeur opérable d’emblée et de 44 % pour celles ayant une tumeur localement avancée [MAURIAC1999A] (résultats publiés sous forme de résumé). Une analyse prospective non randomisée évalue l’efficacité du létrozole néoadjuvant chez 24 femmes postménopausées présentant une tumeur localement avancée exprimant des récepteurs des œstrogènes. Elle montre une réduction clinique du volume tumoral de 50 % ou plus chez 23 des 24 patientes [DIXON1999]. Une étude multicentrique internationale randomisée en double aveugle compare le tamoxifène au létrozole administré pendant 4 mois chez 300 patientes ayant des tumeurs hormonosensibles. Les inclusions sont closes et les résultats publiés oralement montrent une meilleure régression tumorale sous létrozole [PAEPKE2000]. Aucune étude randomisée n’a été faite et ne semble réalisable chez la femme postménopausée de moins de 70 ans, comparant l’hormonothérapie néoadjuvante au traitement locorégional chirurgical d’emblée. On peut considérer que cette thérapeutique est une option pour des femmes ménopausées présentant une tumeur lentement évolutive hormonosensible. 8.5.6. Toxicité à long terme de l’hormonothérapie 8.5.6.1. Risque cancérigène du tamoxifène Selon les études de la littérature, on peut aujourd’hui préciser : que le risque de cancer de l’endomètre est augmenté de trois à six par le tamoxifène [ANDERSSON1991] [FORNANDER1993] [FISHER1994] [RUTQVIST1995] [CURTIS1996] [MIGNOTTE1998] [RAGAZ1998] [BERNSTEIN1999]. D’autres études font état d’un risque faible, voire non augmenté [CUENCA1996] [KATASE1998] ; que ce risque apparaît après une dose totale de tamoxifène d’environ 15 g, ce qui représente deux ans à 20 mg [VANLEEUWEN1994] [COHEN1999] ; que ces cancers de l’endomètre sous tamoxifène ne sont pas forcément de bon pronostic. Dans l’étude de Mignotte [MIGNOTTE1995] [MIGNOTTE1998], 10 % des patientes sont décédées d’un cancer endométrial. Une autre étude confirme le mauvais pronostic des cancers de l’endomètre [BERGMAN2000] ; le risque relatif global de cancer de l’endomètre après traitement par tamoxifène est de 4,9 dans une étude cas-contrôle réalisée dans les Centres régionaux de lutte contre le cancer (CRLCC) [MIGNOTTE1998] ; il est augmenté si la durée de traitement est prolongée, si la dose totale reçue est importante et si une irradiation pelvienne a été réalisée. Une autre étude cas contrôle [BERNSTEIN1999] montre une aggravation du risque avec l’utilisation prolongée du tamoxifène (5 ans), l’utilisation préalable d’une thérapeutique hormonale substitutive et l’obésité ; la méta-analyse de l’EBCTCG confirme l’augmentation de l’incidence du cancer de l’endomètre sous tamoxifène (odds ratio 4,2) avec une durée de traitement de 5 ans, quelle que soit la dose administrée. Cette augmentation d’incidence entraîne un excès absolu de décès par cancer de l’endomètre de 1 ou 2 pour 1 000 dans les 10 ans qui suivent le début du traitement. Cela correspond à un excès annuel absolu de décès de 0,2 pour 1 000 [EARLYBREASTCANC1998] ; finalement, si l’on confronte le bénéfice apporté par l’hormonothérapie adjuvante antiœstrogénique chez la femme postménopausée, au risque d’induire un cancer de l’endomètre à Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 181 un stade curable, il ne fait pas de doute que la prescription du tamoxifène reste largement bénéfique aux patientes qui le reçoivent [RAGAZ1998]. Concernant le risque de second cancer digestif, une étude montre une augmentation du risque relatif de second cancer gastro-intestinal (côlon, estomac) mais pas d’augmentation du risque relatif de cancer du foie [RUTQVIST1995] [CURTIS1996]. La méta-analyse publiée en 1998 ne confirme pas d’augmentation de risque [EARLYBREASTCANC1998]. 8.5.6.2. Risque vasculaire Le risque thrombo-embolique est de 4,3 % chez les patientes ménopausées [CUTULI1995], aggravé par d’autres facteurs (obésité, terrain variqueux, alitement prolongé) [MEIER1998]. L’origine de cette toxicité est peut être liée aux modifications des lipoprotéines sériques induites par le tamoxifène. Ces variations sont cependant contradictoires selon les études. Une d’entre elles, randomisée, signale l’augmentation du nombre de thromboses chez les femmes recevant une association de chimiothérapie et de tamoxifène adjuvant par rapport aux femmes traitées par chimiothérapie adjuvante seule [LEVINE1988]. Ce risque est également retrouvé dans d’autres études [SAPHNER1991] [PRITCHARD1996]. D’autres études suggèrent que le tamoxifène réduirait le risque de maladies coronaires [COSTANTINO1997] [VRBANEC1998]. En cas d’antécédents thrombo-emboliques avérés et/ou de facteurs prédisposants, le bénéfice d’un traitement par tamoxifène sur le pronostic du cancer du sein doit être pondéré par le risque vasculaire. 8.5.6.3. Risque osseux Les risques d’ostéoporose peuvent être augmentés chez les femmes qui ont subi une suppression ovarienne précoce. Lorsque sont employés des agonistes de la LHRH, la suppression peut rester limitée dans le temps (à déterminer de 3 à 5 ans). De ce fait, on ne sait pas encore si la perte minérale osseuse est d’une part importante, d’autre part réversible. Plusieurs études ont été réalisées portant sur des femmes traitées par la LHRH pour des pathologies bénignes. Les résultats sont discordants [GUDMUNDSSON1987] [MATTA1987] [TUMMON1988] [DAMEWOOD1989] [SCHARLA1990]. L’adjonction d’un traitement progestatif a été proposée pour prévenir la perte osseuse et une seule étude a été publiée [RIIS1990]. Une étude, sur peu de patientes, montrerait un effet préventif du risque osseux sous tamoxifène [RESCH1998] ; d’autres travaux sont nécessaires pour conclure. 8.5.6.4. Risque ophtalmologique Des complications ophtalmologiques ont également été décrites sous la forme de cataractes et de rétinopathies surtout lorsque la posologie du tamoxifène est supérieure à 40 mg/jour. Des études sont en cours pour évaluer l’impact exact de ce type de complication [KAISERKUPFER1978] [PUGESGAARD1986] [ASHFORD1988] [PAVLIDIS1992] [NAYFIELD1996] [TANG1997] [GORIN1998]. 8.5.6.5. Risque gynécologique et surveillance La toxicité sur le tractus génital peut se traduire par des kystes de l’ovaire (effet Clomid® en préménopause), la progression de fibromes utérins [LEBOUEDEC1995], la reviviscence d’endométriose [LEBOUEDEC1995], de même qu’un risque accru de cancer de l’endomètre. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 182 La surveillance gynécologique des patientes traitées par tamoxifène doit être avant tout clinique. En cas de métrorragies, il faut recourir à l’hystéroscopie et au curetage biopsique L’échographie transvaginale permet de mesurer l’épaisseur de l’endomètre qui se révèle significativement augmentée sous tamoxifène [LEBOUEDEC1995]. Mais cette augmentation correspond généralement à un œdème sous-muqueux non péjoratif qui réalise une image échographique caractéristique [LEBOUEDEC1994]. Au total, l’échographie se révèle peu rentable pour la détection des cancers de l’endomètre chez les patientes traitées par tamoxifène (même si des techniques nouvelles sont en cours d’investigation) et ne peut être actuellement recommandée en routine pour la surveillance des patientes sous tamoxifène ; celle-ci doit donc rester avant tout clinique [BERLIERE1998] [BERTELLI1998] [CECCHINI1998] [NEVEN1998] [POWLES1998A] [LOVE1999] [NEVEN2000]. En l’absence de métrorragie, l’utilisation de frottis de l’endomètre systématique n’a pas été évaluée. Au total Hormonothérapie adjuvante et néoadjuvante des cancers du sein Standards Malgré ses effets indésirables, le tamoxifène adjuvant est bénéfique chez la femme, si la tumeur exprime des récepteurs aux œstrogènes, quel que soit son âge (niveau de preuve A). Il n’y a pas d’indication à prescrire du tamoxifène chez les femmes dont la tumeur n’exprime pas de récepteurs aux œstrogènes (niveau de preuve A). L’hormonothérapie a des modalités d’application diverses en fonction de l’âge des patientes : - la suppression ovarienne ; - et/ou les antioestrogènes en période d’activité ovarienne ; - les antiœstrogènes en période de postménopause. Les autres hormonothérapies (progestatifs, antiaromatases) n’ont pas de place en situation adjuvante en dehors des essais thérapeutiques. La durée optimale d’application de l’hormonothérapie adjuvante par tamoxifène est de 5 ans à la dose de 20 mg/j (niveau de preuve A). Options Les antiœstrogènes peuvent être utilisés en traitement néoadjuvant chez la femme âgée présentant une tumeur lentement évolutive hormonosensible (niveau de preuve B1) et doivent être suivis, autant que possible, d'un traitement locorégional optimal (accord d’experts). En l'état actuel des connaissances, ce n’est pas un traitement standard pour les tumeurs opérables d'emblée. Recommandations Les patientes traitées par tamoxifène doivent bénéficier d’une surveillance clinique gynécologique régulière (accord d’experts), mais les examens complémentaires ne sont pas nécessaires en l’absence de symptômes. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 183 Les questions qui restent posées sont : - la suppression ovarienne définitive est-elle aussi bénéfique (efficacité-toxicité) que la chimiothérapie adjuvante (quel que soit son effet sur la fonction ovarienne) ? - la suppression ovarienne transitoire est-elle aussi bénéfique que la suppression définitive ? - la suppression ovarienne induite par la chimiothérapie a-t-elle un rôle thérapeutique adjuvant ? - l’adjonction du tamoxifène à une suppression ovarienne améliore-t-elle l’efficacité de celle-ci ? - quel est l’intérêt des inhibiteurs de l’aromatase en situation adjuvante et néoadjuvante ? 8.6. Hormonothérapie ou chimiothérapie ? 8.6.1. En période d’activité ovarienne Une étude menée par le Scottish Group compare la suppression ovarienne (radiothérapique ou chirurgicale) à la chimiothérapie par CMF [SCOTTISHCANCERT1993]. L’analyse globale de la population montre une efficacité comparable des deux traitements sur la survie globale et sur la survie sans rechute. Elle montre aussi dans une étude de sous-groupe (patientes dont les tumeurs présentent des récepteurs hormonaux (RH+)) une meilleure survie sans rechute après traitement hormonal. Cet essai souligne l’intérêt du dosage des RH pour l’indication du traitement systémique adjuvant. Une autre étude menée par le GROCTA italien compare le tamoxifène à la chimiothérapie et à l’association des deux traitements chez des patientes N+ et RO+ (cf. tableau 55). La survie globale est meilleure avec du tamoxifène seul surtout en postménopause ou, avec l’association chimiothérapie-tamoxifène pour l’ensemble de la population, tous âges confondus ; le bénéfice en termes de survie sans récidive n’est observé que pour les femmes postménopausées [BOCCARDO1992] (cf. § Association chimiothérapie-hormonothérapie chez les femmes ménopausées). Une troisième étude compare l’association suppression ovarienne-tamoxifène à une chimiothérapie adjuvante (FAC) chez des femmes préménopausées. Avec un suivi médian de 84 mois, la survie globale est identique, mais la survie sans rechute (locorégionale et/ou métastatique) est meilleure chez les femmes traitées par hormonothérapie [ROCHE1996]. Les quatre études présentées à l’ASCO en 1999 ne sont publiées que sous forme de résumé [DAVIDSON1999] [EJLERTSEN1999] [JAKESZ1999] [RUTQVIST1999], de même que l’étude ZEBRA [NAMER2000]. A ce jour, il n’y a pas eu d’essai comparatif analysant la qualité de vie des femmes traitées par chimiothérapie adjuvante ou par suppression ovarienne transitoire (agonistes de la LHRH) ou définitive (radiothérapie ou chirurgie). Au total Hormonothérapie seule ou chimiothérapie seule adjuvantes dans le cancer du sein, en période d’activité ovarienne Standard Il n’existe pas d’attitude standard. Les résultats des essais comparant hormonothérapie et chimiothérapie chez des femmes non ménopausées avec des tumeurs hormonosensibles suggèrent Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 184 un bénéfice de l’hormonothérapie. Cependant, ces essais sont trop peu nombreux et hétérogènes pour considérer l’hormonothérapie seule comme le standard de traitement. Les questions qui restent posées concernent : - l’efficacité d’une suppression ovarienne transitoire ; - la morbidité à long terme de la suppression ovarienne définitive chez les femmes jeunes ; - la comparaison de la qualité de vie entre chimiothérapie et suppression ovarienne. 8.6.2. En postménopause Les essais [BOCCARDO1992] [RIVKIN1994] [KAUFMANN1993] [PRITCHARD1997] [FISHER1990] comparent la chimiothérapie à un traitement par tamoxifène. Les résultats montrent soit la supériorité du tamoxifène, soit l’équivalence des deux traitements (cf. tableau 56). Si les deux traitements semblent efficaces en postménopause, la chimiothérapie seule ne peut être proposée en traitement standard lorsqu’il existe des récepteurs hormonaux. Au total Hormonothérapie ou chimiothérapie adjuvantes dans le cancer du sein en postménopause Standard Lorsque la tumeur est hormonosensible, le tamoxifène doit être prescrit (niveau de preuve A). Options Lorsque la tumeur n’est pas hormonosensible, la chimiothérapie peut être prescrite (niveau de preuve A). L’absence de traitement adjuvant peut être envisagée chez les femmes à l’état physiologique altéré. 8.6.3. L’hormonothérapie dans les tumeurs N(cf. tableau 53) Six essais randomisés sont rapportés dans le tableau 53. L’hormonothérapie peut apporter un bénéfice chez les femmes dont les tumeurs sont hormonosensibles. Celui-ci est surtout net pour la survie sans rechute alors que la survie globale n’est que peu fréquemment améliorée. La méta-analyse de 1998 montre que la réduction du risque relatif de rechute est statistiquement significative, que les malades aient pris du tamoxifène pendant un, deux ou cinq ans, le bénéfice étant d’autant plus grand que la durée de l’hormonothérapie est élevée. En termes de survie, la réduction du risque de décès n’existe que si le tamoxifène est prescrit pendant cinq ans. Si les bénéfices relatifs sont équivalents à ceux obtenus chez les patientes N+, les bénéfices absolus sont moins importants du fait du risque d’événements moins grand [EARLYBREASTCANC1998]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 185 Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 186 Tableau 53. Essais thérapeutiques comparant l’hormonothérapie à la chimiothérapie et/ou à pas de traitement chez des patientes NRéférences Essais Caractéristiques des patientes [DALBERG1998] SATT1 432 PostM IBCSG VIII4 488 PréM + PériM 957 PostM 2 844 RO+ 643 RO+ 747 PréM ou PostM 2306 RO+ [GOLDHIRSCH1994] [GOLDHIRSCH1994] [FISHER1993B] [FISHER1996] [STEWART1992] [FISHER1997C] IBCSG IX4 NSABP B-14 NSABP B-14’ Scottish NSABP B-20 Protocole 1) Rien 2) TAM3 1) 2) 3) 4) 1) 2) 1) 2) 1) 2) 1) 2) 1) 2) 3) Rien5 6 CMF Goséréline6 (2) + Goséréline7 TAM 3 CMF puis TAM Rien TAM8 TAM8 TAM10 Rien9 TAM8 TAM3 TAM8 + 6 MF TAM8 + 6 CoMF 1 Suivi années SSR (p value) SG (p value) 82 2>1 (p = 0,03) 1=2 (NP) < 12 ND ND 1,62 ND ND 2>1 (NP) 1>2 (p = 0,003) 2>1 (NP) 1=2 (p = 0,08) 2>1 (p = 0,0001) 2>1 (p = 0,01) 3>1 (p = 0,001) 1=2 (p = 0,07) 2>1 (p = 0,05) 3>1 (p = 0,03) 5 10 10 5 Étude incluant 2729 patientes dont 432 N- ; Recul médian ; 3 20 mg/j - 2 ou 5 ans; 4 Essai en cours ; 5 Bras initialement prévu puis supprimé après 1 an ; 6 24 mois ; 7 18 mois ; 8 20 mg/j - 5 ans ; 9 Observation jusqu’à la rechute traitée par tamoxifène ; 10 20 mg/j - 10 ans ; C : cyclophosphamide en intraveineux ; Co : cyclophosphamide per os ; F : 5-fluoro-uracile ; L : leucovorine ; M : méthotrexate ; ND : non disponible ; NP : non précisé ; P : prednisone ; PériM : périménopause ; PostM : postménopause ; PréM : préménopause ; RO : récepteur d’œstrogène ; SG : survie globale ; SSR : survie sans récidive ; TAM : tamoxifène. 2 Au total Hormonothérapie adjuvante dans les cancers du sein NStandards Chez une femme ménopausée ou de plus de 50 ans, lorsque la tumeur exprime des récepteurs aux œstrogènes, l’hormonothérapie adjuvante est indiquée lorsqu’il existe un ou des facteurs de risque de récidive métastatique (niveau de preuve A). Chez une femme préménopausée ou de moins de 50 ans, lorsqu’il existe un ou plusieurs facteurs de risque de récidive métastatique, la chimiothérapie adjuvante est le traitement standard associé au tamoxifène si la tumeur est hormonosensible (niveau de preuve A). Option Selon l’âge de la patiente, on utilisera, en période de préménopause, une suppression ovarienne ou du tamoxifène ou l’association des deux et, en période de ménopause, du tamoxifène (niveau de preuve A). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 187 8.7. Association chimiothérapie-hormonothérapie Elle repose sur le fait, qu’en théorie, chacun des deux traitements est actif sur des populations cellulaires tumorales distinctes, l’une hormono-insensible, l’autre hormonosensible. L’hétérogénéité tumorale étant très fréquente dans les cancers du sein, cette association devrait permettre une régression plus prononcée et plus durable des populations tumorales. Cependant, d’autres arguments soulignent que l’hormonothérapie, en positionnant de façon prolongée les cellules hormonosensibles en phase G0, peut les soustraire à l’action tumoricide de la chimiothérapie. Enfin, ces associations doivent être envisagées séparément selon l'état hormonal. Il faut rappeler que dans la littérature existe une grande hétérogénéité quant à la définition de la ménopause, rendant parfois incertaines les conclusions. A cause de tous ces éléments, il est impératif que l’éventuel bénéfice de ces associations soit vérifié par des essais thérapeutiques contrôlés. 8.7.1. Chez les femmes non ménopausées 8.7.1.1. Association chimiothérapie - suppression ovarienne Les résultats de la méta-analyse de l’EBCTCG suggèrent un bénéfice de la suppression ovarienne. Cela a conduit à envisager son association à la chimiothérapie qui par elle-même peut avoir une action hormonale [EARLYBREASTCANC1996] [EARLYBREASTCANC1992] [ABE1992]. L’étude [EARLYBREASTCANC1992] ne permet pas de conclure, en raison du nombre trop faible de patientes [EARLYBREASTCANC1992] [ABE1992]. Au cours de la méta-analyse de 1996 [EARLYBREASTCANC1996], la comparaison de la suppression ovarienne associée à une chimiothérapie à la chimiothérapie seule montre un bénéfice faible de la castration même chez les femmes dont la tumeur exprime des RO ; le nombre de celles-ci est cependant peu important et fait apparaître les difficultés d’interprétation de l’aménorrhée postchimiothérapie. Quatre essais ont été effectués ; ils sont décrits dans le tableau 54. Aucun de ces essais n'apporte la preuve de l'efficacité de l'association suppression ovarienne - chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule. Il faut noter cependant que les essais de l’International Breast Cancer Study Group (IBCSG) et du Southwest Oncology Group (SWOG) suggèrent un possible bénéfice chez les patientes présentant un envahissement de plus de quatre ganglions et dont la tumeur possède des récepteurs hormonaux. D'autres essais sont en cours, utilisant notamment la suppression ovarienne par les agonistes de la LHRH. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 188 Tableau 54. Essais évaluant la chimiothérapie avec et sans suppression ovarienne définitive Références Protocole Effectif Population Survie sans rechute Survie globale Mmc + C ± suppression 293 RO+ et RONS NS ovarienne + TAM CMFP ± suppression [CASTIGLIONEGERTSCH1994] 327 RO+ et RONS NS ovarienne CMF ± suppression [RAGAZ1988] 134 RO+ NS NS ovarienne CMFVP ± suppression [RIVKIN1991] 314 RO+ NS NS ovarienne [RIVKIN1996] C : cyclophosphamide ; F : fluoro-uracile ; M : méthotrexate ; Mmc : mitomycine C ; P : prednisone ; RO : récepteur d’œstrogènes ; TAM : tamoxifène ; V : vincristine ; NS : non significatif. [NOMURA1988] 8.7.1.2. Association chimiothérapie-tamoxifène Au moins neuf études ont été effectuées, permettant d'étudier cette question. Il s'agit souvent d'études concernant des patientes pré- et postménopausées, chez lesquelles la catégorie des patientes non ménopausées peut être étudiée séparément (cf. tableau 55). Dans toutes les études, le tamoxifène était donné en même temps que la chimiothérapie. Aucune ne montre de bénéfice net en faveur de l'association, en termes de survie sans récidive ou de survie globale. Le bénéfice de l’association chimio-hormonothérapie est surtout net pour les femmes de 49 ans ou moins [FISHER1987]. La méta-analyse, regroupant 6 362 malades de moins de 50 ans, ne retrouve pas de réduction significative des récidives ou des décès. La publication de 1998 montre que l’adjonction de la chimiothérapie au tamoxifène chez les femmes de moins de 50 ans réduit le risque de récidive de 21 % ± 13 et le risque de décès de 25 % ± 14, mais cette différence n’est pas significative [EARLYBREASTCANC1998A]. Cette absence de significativité peut être liée au faible nombre de femmes jeunes traitées par tamoxifène dans ces études et/ou à l’absence de stratification selon la positivité des récepteurs hormonaux. Une conférence de consensus recommande, en fait, l’adjonction du tamoxifène à la chimiothérapie adjuvante chez les femmes préménopausées [NATIONALINSTITU2000]. Certaines questions restent non résolues : quel pourrait être le bénéfice pour les patientes dont les tumeurs contiennent des récepteurs hormonaux ? quel serait le bénéfice éventuel du tamoxifène administré, non pas en même temps mais après la chimiothérapie, notamment pour les femmes chez qui la chimiothérapie a induit la ménopause ? L’association chimio-hormonothérapie semble améliorer la survie sans récidive et la survie globale, mais les reculs médians sont courts et une seule étude présente des résultats avec un recul médian de plus de 10 ans [CASTIGLIONEGERT1994]. Les résultats ne permettent donc pas de conclure à une meilleure efficacité de l’association hormono-chimiothérapie. Les essais qui montrent une différence en termes de survie sans récidive et de survie globale sont ceux pour lesquels la chimiothérapie (avec ou sans hormonothérapie) est comparée à l’hormonothérapie, en particulier dans des analyses de sousgroupes. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 189 Tableau 55. Essais thérapeutiques comparant la chimiothérapie ou l’hormonothérapie ou l’association chimio-hormonothérapie chez des patientes N+ non ménopausées (< 50 ans) Références [KAUFMANN1993] [CASTIGLIONEGERT1994] [BOCCARDO1992] Essai GABG 1 IBCSG II GROCTA 1 [FISHER1987] NSABP B09 [CASTIGLIONEGERT1994] IBCSG I [TORMEY1990] [RAGAZ1988]8 ECOG Suivi années SSR (p) SG (p) 1) TAM1 2) 6 CMF 6 2>1 (0,01) 2>1 (0,002) 1) 8 AC 2) 8 AC + TAM1 6 1=2 (NS) 1=2 (NS) Caractéristiques des patientes 119 1≤N+≤3 RO+ ou RP+ 212 -N + ≥ 4 ou -1 ≤ N + ≤ 3 + ROet/ou RP327 N+≥4 237 préM RO+ 528 491 1≤N+≤3 553 N+≥1 132 RO+ Protocole 1) 12 CoMFP 2) 12 CoMFP + SO 132 1=2 (NS) 1=2 (NS) 1) TAM3 2) 6 CMF, 4 E 3) (1) + (2) 52 1) 2) 1) 2) 8 1=2 (NS) 1=3 (NS) 3=2 (NS) 1=2 NP 1=2 (NS) 1=3 (NS) 3>2 (p = 0,045) 1=2 NP 1=2 (NS) 1=2 (NP) 1=2 (NS) 2=3 (NS) 1 = 36 (NS) 1=2 (NS) 1=2 (NS) 1=2 (NP) 1=2 (NS) 2=3 (NS) 1 = 37 (NS) 1=2 (NS) 17 LPam 17 LPam + TAM4 12 CoMF 12 CoMFP 1) 12 CoMF 2) 12 CoMFP 3) 12 CoMFP + TAM5 1) CMF 2) CMF + SO 102 132 7,72 8 1 30 mg/j - 2 ans ; 2 Recul médian ; 3 30 mg/j - 5 ans ; 4 20 mg/j - 2 ans ; 5 20 mg/j - 1 an ; 6 3 = 1 (p = 0,07) pour le sous-groupe > 3 N+ ; 3 > 1 (p = 0,03) pour le sous-groupe RO- > 3 N+ ; 7 3 > 1 (p = 0,02) pour le sous-groupe RO- > 3 N+ ; 8 Résultats préliminaires ; A : adriamycine ; C : cyclophosphamide en intraveineux ; Co : cyclophosphamide per os ; E : épirubicine ; F : 5-fluoro-uracile ; LPam : melphalan ; M : méthotrexate ; NP : degré de signification non précisé ; NS : non significatif ; P : prednisone ; préM : préménopause ; RO : récepteur d’œstrogènes ; RP : récepteur à la progestérone ; SG : survie globale ; SO : suppression ovarienne ; SSR : survie sans récidive ; TAM : tamoxifène. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 190 Au total Association chimiothérapie-hormonothérapie adjuvantes dans le cancer du sein chez la femme non ménopausée Standards Il n’existe pas d’attitude standard. Les associations chimiothérapie + suppression ovarienne (quel que soit leur mode) ou chimiothérapie + tamoxifène ne sont pas plus efficaces que la chimiothérapie seule (niveau de preuve A). Les questions qui restent posées sont : - le tamoxifène est-il plus bénéfique quand il est administré pendant ou après la chimiothérapie (notamment lorsque celle-ci a induit une ménopause) ?. Actuellement, aucune étude sur ce sujet n’est en cours, - comparaison suppression ovarienne versus suppression ovarienne + chimiothérapie. 8.7.2. Chez les femmes ménopausées Deux groupes d’essais ont été effectués, comparant l’association tamoxifène-chimiothérapie ou tamoxifène seul, et l’association chimiothérapie-tamoxifène à la chimiothérapie seule. Dix essais randomisés chez des patientes N+ postménopausées sont rapportés dans le tableau 56. Une conférence de consensus [NATIONALINSTITU2000] recommande l’association tamoxifènechimiothérapiechez les femmes ménopausées. 8.7.2.1. Adjonction de la chimiothérapie au tamoxifène La méta-analyse publiée en 1998 montre que, chez les femmes âgées de 50 à 69 ans, l’adjonction de la chimiothérapie au tamoxifène entraîne une réduction du risque annuel de récidive de 19 % ± 3 (significatif) et du risque de décès de 11 % ± 4 (non significatif) [EARLYBREASTCANC1998A]. De larges essais [MOURIDSEN1988] [GOLDHIRSCH1989] suggèrent un bénéfice de l’adjonction de la chimiothérapie à l’hormonothérapie en termes de survie sans rechute, sans bénéfice évident sur la survie globale. Dans ces deux études, la durée d'administration du tamoxifène est seulement d'un an. Une étude menée par le GROCTA italien compare le tamoxifène à la chimiothérapie et à l’association des deux traitements. La survie globale est meilleure sous tamoxifène seul ou avec l’association chimiothérapie-tamoxifène pour l’ensemble de la population, tous âges confondus ; le bénéfice en termes de survie sans récidive n’est observé que pour les femmes postménopausées [BOCCARDO1992] (cf. § Hormonothérapie ou chimiothérapie) (cf. tableau 56). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 191 Deux études regroupant 898 et 705 malades ont concerné des patientes RH+ : dans l'étude du SWOG [RIVKIN1994], il n'y a pas de bénéfice en termes de survie sans rechute ou de survie globale avec un recul de 6 ans. A nouveau, la durée d'administration du tamoxifène n'est que d'un an, comme d'ailleurs la durée de la chimiothérapie. Ces auteurs concluent à l’absence d’intérêt de l’association par rapport au tamoxifène seul en raison de sa moindre toxicité. L’étude canadienne regroupant 705 malades RH+ ne retrouve pas de différence entre l'hormonothérapie par tamoxifène pendant un an et une chimiothérapie par CMF IV administrée à J1 sur 8 cycles avec tamoxifène [PRITCHARD1997]. L'étude du NSABP B16 [FISHER1990] évalue des femmes ménopausées dont la tumeur, a priori hormonosensible, s’accompagne d’un envahissement ganglionnaire axillaire. Elle retrouve un bénéfice en termes de survie sans rechute et de survie globale en faveur de l'association chimiothérapie + tamoxifène par rapport au tamoxifène seul. Il faut signaler que la chimiothérapie est représentée par l'association adriamycine + cyclophosphamide pendant 4 cycles. L’étude du NSABP B20 évalue des femmes pré- et postménopausées dont la tumeur est hormonosensible (RO+) et ne présentant pas d’envahissement ganglionnaire axillaire. Deux polychimiothérapies sont utilisées, l’association méthotrexate + 5FU et l’association classique du CMF. L’association chimio-hormonothérapie améliore les survies sans rechute (p = 0,01 et p = 0,001), sans métastase (p = 0,008 et p = 0,006) et globale (p = 0,05 et p = 0,03) par rapport au tamoxifène seul [FISHER1997C] (cf. tableau 53). L’étude de l’IBCSG [INTERNATIONALBR1997] évalue des femmes postménopausées présentant un envahissement ganglionnaire axillaire. Quatre bras de traitement sont comparés deux à deux (cf. tableau 56). L’efficacité est supérieure en termes de survie sans recidive quand le tamoxifène est associé et administré après la chimiothérapie. Enfin, il faut rapporter une méta-analyse de neuf essais comparant l’hormono-chimiothérapie à l’hormonothérapie seule. Elle porte sur 3 920 femmes de plus de 50 ans ayant une atteinte ganglionnaire axillaire et évalue les survies sans rechute et globale, en tenant compte de la qualité de vie sans symptômes de maladie et sans toxicité du traitement (Q-TWIST). Avec un suivi de 7 ans, la survie sans rechute et la survie globale ne sont en moyenne prolongées que de 5,4 mois et de 2 mois pour une durée de traitement par chimiothérapie de 2 à 24 mois [GELBER1996]. 8.7.2.2. Adjonction du tamoxifène à la chimiothérapie Dix études randomisées sont rapportées dans le tableau 56 [BOCCARDO1992] [RIVKIN1994] [KAUFMANN1993] [MOURIDSEN1988] [MAURIAC1988] [PRITCHARD1997] [GELBER1986] [CASTIGLIONEGERT1994] [FISHER1990] [INTERNATIONALBR1997] [WILS1999]. La méta-analyse montre que l'association chimiothérapie + tamoxifène est supérieure à la chimiothérapie seule. Elle apporte un bénéfice, quel que soit l’âge, en termes de réduction du risque de rechute et de réduction du risque de décès à condition que le tamoxifène ait été prescrit sur une durée de plus de deux ans [EARLYBREASTCANC1998]. Cependant, ces études et en particulier la méta-analyse ne permettent pas d’individualiser des sous-groupes de patientes bénéficiant de l’association (N+, N-, niveaux d’expression des RH). Il faut signaler les résultats d'un essai hollandais [HUPPERETS1993] [HUPPERETS1995] suggérant un bénéfice pour l'association d'une chimiothérapie de type FAC + acétate de medroxyprogestérone (MPA) par rapport à un groupe recevant une chimiothérapie seule. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 192 Tableau 56. Essais thérapeutiques comparant la chimiothérapie à l’hormonothérapie ou à l’association chimio-hormonothérapie chez des patientes N+ postménopausées (≥ ≥ 50 ans) Références Essai [PRITCHARD1997] NCCTG [MAURIAC1988] Bordeaux [GELBER1986] IBCSG III Caractéristiques des patientes Protocole 705 patientes RO+ et/ou RP+ 200 patientes RO+ et/ou RP+ 463 patientes ≤ 65 ans 1) 2) 1) 2) 1) 2) 3) TAM1 8 CMF + TAM1 9 CMF 9 CMF + TAM1 Rien P + TAM3 CoMFP + TAM3 [CASTIGLIONEGERT1994] [BOCCARDO1992] [RIVKIN1994] [KAUFMANN1993] [MOURIDSEN1988]* [FISHER1990] [INTERNATIONALBR1997] [WILS1999] Suivi années SSR (p) SG (p) NP 1=2 (NS) 1=2 (NS) 2>1 (0,025) 3>1 (< 0,0001) 2>1 (0,02) 3>2 (0,003) 3 > 14 3 > 24 1>2 (0,0006) 1=3 (NS) 3>2 (0,0001) 2>1 (0,047) 3=1 (NS) 2=1 (NS) 3=2 (NS) 3 > 15 3 > 25 1>2 (0,0004) 1=3 (NS) 3>2 (0,0001) 6,52 1=2=3 (NS) 1=2=3 (NS) 6 1>2 (0,003) 1=2 (NS) 2>1 (0,01) 1=2 (NS) 3,22 52 132 GROCTA 1 SWOG 898 patientes RO+ GABG 1 157 patientes ≤ 65 ans 1≤N≤3 DBCG 82c NSABP B-16 IBCSG ICCG 1) TAM6 2) 6 CMF, 4 E 3) (1) + (2) RO+ patientes 267 postM 1) 2) 3) 1) 2) 259 patientes ≤ 65 ans N≥3 1 347 patientes 91 % N+ TAM7 CoMFVP (1 an) (1) + (2) TAM1 6 CMF 1) 8 AC 2) 8 AC + TAM1 1) 2) 3) 1) 2) 3) 4) 1 124 patientes RT + TAM8 TAM8 9 CMF + TAM8 TAM10 4 AC + TAM10 17 LPam +TAM10 17 LPam + 10 A + TAM10 1) TAM10 2) 3 CoMF + TAM10 3) TAM10 + 3 CoMF12 4) 3 CoMF + TAM10 + 3 CoMFg 1) TAM13 2) 6 E14 + TAM13 1 212 patientes 604 pateintes * Résultats préliminaires ; 1 30 mg/j - 2 ans ; 2 Recul médian ; 3 tamoxifène (20 mg/j) + prednisolone faible dose en continu - 12 mois ; 4 p global (comparant les 3 bras) < 0,0001 ; 5 p global (comparant les 3 bras) = 0,01 ; 6 30 mg/j - 5 ans ; 7 20 mg/j – 1 an ; 52 6 4 3 3 > 19 3 > 29 (0,03) 2>1 (0,0004) 4>1 (0,0002) 3=1 (NS) 1=2=3 (NS) 2>1 (0,0411) 4=1 (NS) 3=1 (NS) 52 2-4>1-3 (0,01) ND 52 2>1 (0,023) 1=2 (NS) 8 30 mg/j – 1 an ; A 4 ans, p global (comparant les 3 bras) = 0,03 10 20 mg/j - 5 ans ; 11 A 5 ans, p = 0,002 (Fisher 1993) ; 12 Une cure de CMF à 9 mois, 12 mois et 15 mois ; 13 20 mg/j - 4 ans ; 14 50 mg/m2 - J1 et J8 x 4 semaines ; 9 A : adriamycine ; C : cyclophosphamide en intraveineux ; Co : cyclophosphamide per os ; E : épirubicine ; F : 5-fluoro-uracile ; LPam : melphalan ; M : méthotrexate ; ND : non disponible ; NP : non précisé ; NS : non significatif ; P : prednisolone ; PostM : postménopause ; RO : récepteur d’œstrogènes ; SG : survie globale ; SSR : survie sans récidive ; TAM : tamoxifène ; V : vincristine. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 193 Au total Association chimiothérapie-hormonothérapie adjuvantes dans les cancers du sein chez la femme ménopausée Standard L’adjonction d’une chimiothérapie à l’hormonothérapie oestrogénique améliore la survie sans rechute et la survie globale de façon statistiquement significative (niveau de preuve A). Recommandations Il convient de prendre en compte le rapport coût (toxicité des traitements)/efficacité (prolongation de la survie globale et/ou sans rechute) avant de décider d’une association. Elle peut être proposée aux femmes présentant des facteurs de risque métastatique majeurs (accord d’experts). Les résultats développés dans ce chapitre, couplés à ceux de l’évaluation de la chirurgie, de la radiothérapie et de la chimiothérapie, ainsi qu’à la pratique des experts, ont permis de déterminer les stratégies de prise en charge développées dans les algorithmes de décision placés en début de document et le chapitre « Indications thérapeutiques ». Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 194 9. Indications thérapeutiques L'opérabilité des cancers du sein est une définition chirurgicale ancienne qui reste néanmoins d'actualité, car elle définit l'attitude thérapeutique locorégionale (cf. § Objectifs généraux). Les objectifs du traitement du cancer du sein sont : assurer le contrôle locorégional de la maladie par chirurgie et/ou radiothérapie, ce qui pose comme objectif d'obtenir 100 % de rémission complète lors du traitement initial ; traiter la maladie métastatique indétectable, mais probablement présente lorsqu'il existe certains facteurs de risque, par chimiothérapie et/ou hormonothérapie. La probabilité de dissémination métastatique au moment du diagnostic est déterminée par un certain nombre de critères cliniques, histologiques et biologiques ; permettre un résultat fonctionnel et esthétique acceptable pour les patientes, c'est-à-dire : proposer un traitement conservateur du sein quand il est possible, limiter les séquelles fonctionnelles, éviter de « surtraiter » quand cela est nuisible ou n'est pas efficace. Les indications sont développées dans les arbres de décision présentés avec ce document, et reposent sur les données scientifiques analysées dans les chapitres précédents (cf. § Chirurgie, Radiothérapie, Chimiothérapie et Hormonothérapie). Ces indications ne sont valables que dans la mesure du respect des SOR concernant le diagnostic et le bilan préthérapeutique. Après affirmation du diagnostic de malignité de la tumeur mammaire, après avoir recherché les facteurs pronostiques de l’évolution locorégionale ou métastatique et les facteurs prédictifs de la réponse au traitement, une stratégie thérapeutique est décidée dans un contexte pluridisciplinaire associant la patiente. Cette phase précoce informative des modalités thérapeutiques est donnée sur des bases scientifiques. Les différents traitements sont expliqués en termes de bénéfices / risques, de même les effets secondaires et les conséquences des traitements sont présentés. La patiente et/ou son entourage sont informés lors de la consultation de prise en charge thérapeutique sur le choix entre plusieurs options thérapeutiques. 9.1. Le traitement locorégional Le contrôle locorégional de la maladie est assuré par la chirurgie et/ou la radiothérapie. Les traitements médicaux adjuvants (chimiothérapie et/ou hormonothérapie) ont peut-être un rôle complémentaire dont la place n’est pas encore établie. Un traitement médical adjuvant ne doit pas dispenser de la réalisation d’un traitement locorégional optimal. L'évolution des idées et de l'expérience acquise au cours des trente dernières années a permis de démontrer que l'amputation du sein pourrait être évitée chez un bon nombre de patientes ayant de petites tumeurs. Ces traitements conservateurs du sein ne sont acceptables que s'ils remplissent les conditions suivantes : □ ne pas mettre en cause les chances de guérison par rapport au traitement mutilant, □ permettre une esthétique et un résultat fonctionnel satisfaisants, □ autoriser un geste chirurgical de rattrapage en cas d'échec. Deux situations existent en pratique : l'une où la chirurgie conservatrice peut être effectuée d'emblée, et l'autre où cette chirurgie est impossible. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 195 9.1.1. Tumeur non palpable Dans cette situation, la prise en charge thérapeutique se fait souvent pas à pas en prenant en compte les résultats histologiques des interventions successives. La patiente doit être d’emblée informée du risque d’interventions itératives. Dans ce paragraphe, les indications thérapeutiques des carcinomes canalaires in situ ne seront pas prises en compte. 9.1.1.1. Première étape décisionnelle Elle est diagnostique et potentiellement thérapeutique. Au total Tumeur non palpable, première étape décisionnelle Standard Exérèse et radiographie de la pièce opératoire et analyse histologique de la lésion. Recommandations En l’absence de lésion macroscopique palpée, il ne faut pas faire d’examen extemporané et d’évidement axillaire d’emblée (cf. § Affirmation du diagnostic de malignité) (accord d’experts). Au moindre doute d’une exérèse incomplète, une mammographie postopératoire différée (à 2 mois) sera réalisée (accord d’experts). 9.1.1.2. Deuxième étape décisionnelle Elle dépend de l'état des marges d'exérèse et de l'étendue des microcalcifications avant et/ou après la chirurgie. 9.1.1.2.1. Cancer micro-infiltrant Il n'existe pas à l'heure actuelle de données précises sur les risques évolutifs des cancers microinfiltrants. Les attitudes proposées par les experts sont extrapolées à partir de celles adoptées pour les cancers infiltrants. Remarque : La composante infiltrante est ≤ 2 mm. Le risque d’atteinte ganglionnaire est probablement inférieur à 10 %. Le bénéfice absolu d’un traitement systémique adjuvant est, dans ce cas, comme pour les cancers infiltrants, de 10 %. L’évidement axillaire systématique sera inutile dans 99 % des cas (90 % de N- et 1 % de gain de survie espéré en cas de traitement médical adjuvant), ce qui peut justifier de ne pas avoir à connaître le statut ganglionnaire axillaire. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 196 Au total Tumeur non palpable, deuxième étape décisionnelle Cancer micro-infiltrant MARGES SAINES ET ABSENCE DE MICROCALCIFICATION RESIDUELLE Standard Le traitement standard est une radiothérapie du sein. Options Une mastectomie radicale modifiée peut être proposée en cas de refus du traitement conservateur. Un évidement axillaire peut être réalisé ou, à défaut, une radiothérapie axillaire. Il est également possible de ne pas envisager de traitement de l’aisselle. Recommandation En l'absence de facteur de risque de récidive à distance connu, ne pas faire de traitement médical adjuvant systémique (niveau de preuve B). MARGES ENVAHIES ET/OU MICROCALCIFICATIONS RESIDUELLES Standard Une mastectomie doit être réalisée. Options Une réexcision suivie d’une radiothérapie du sein (cf. § Techniques de réexcision) peut être proposée. Un Evidement axillaire suivi d’une radiothérapie peut également être envisagé. Si l’évidemment axillaire n’est pas réalisé, la patiente pourra se voir proposer une radiothérapie axillaire mammaire interne et sus- et sous-claviculaire. Il est également possible de ne pas envisager de traitement de l’aisselle. Note : si la réexicision ne donne pas des berges saines, mastectomie, intervention en trois temps (cf. § Techniques de réexcision). MICROCALCIFICATIONS ETENDUES D’EMBLEE Standards Une mastectomie radicale modifiée doit être pratiquée ainsi qu’une reconstruction mammaire immédiate. Options Une reconstruction mammiare différée peut être envisagée. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 197 9.1.1.2.2. Cancer infiltrant Si les marges chirurgicales sont saines et qu’aucune microcalcification n’est visible, ne pas réintervenir pour faire un évidement axillaire peut se justifier. En effet, si le risque de récidive ganglionnaire est bas (petite taille tumorale et bas grade histologique et lésion N0) ou si d’autres facteurs pronostiques sont présents, permettant de poser l’indication de traitement médical adjuvant sans connaître le statut ganglionnaire histologique (cf. § Facteurs prédictifs de l’évolution métastatique), la radiothérapie axillaire est indiquée. Au total Tumeur non palpable, deuxième étape décisionnelle Cancer infiltrant MARGES SAINES ET/OU ABSENCE DE MICROCALCIFICATIONS RESIDUELLES Standard Un évidement axillaire + radiothérapie du sein doit être pratiquée En présence d’une atteinte ganglionnaire, une radiothérapie des aires ganglionnaires (CMI, sus- et sous-claviculaire) doit être également réalisée. Option Il ne doit pas être proposé d’évidement mais une radiothérapie des aires ganglionnaires peut être réalisée. MARGES ENVAHIES ET/OU PRESENCE DE MICROCALCIFICATIONS RESIDUELLES Standards Mastectomie radicale modifiée (cf. § Facteurs prédictifs des récidives locales). Si la patiente présente une atteinte ganglionnaire, une radiothérapie de la paroi et des aires ganglionnaires (CMI sus- et sous-claviculaire) doit être réalisée. Option Une réexcision + radiothérapie du sein (± surimpression du lit tumoral) peuvent être proposées. Un évidemment axillaire peut également être réalisé ou, à défaut, une radiothérapie axillaire. MICROCALCIFICATIONS ETENDUES D’EMBLEE Standards Une mastectomie radicale modifiée doit être pratiquée. Si la patiente présente une atteinte ganglionnaire une radiothérapie de la paroi et des aires ganglionnaires (CMI, sus- et sous-claviculaire) doit être réalisée. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 198 9.1.2. Tumeur palpable limitée unique traitable par la chirurgie conservatrice 9.1.2.1. Première étape décisionnelle Une tumeur palpable limitée, traitable par la chirurgie conservatrice, est une tumeur pour laquelle la première étape décisionnelle est une exérèse histologique complète avec un résultat esthétique satisfaisant (≤ 30 mm en général). L’ensemble des études randomisées (cf. § Les résultats du traitement chirurgical) et de nombreuses études rétrospectives montrent l'équivalence des deux traitements (tumorectomie / mastectomie en termes de rechute locale et de survie. La radiothérapie du sein est toujours nécessaire, car elle réduit le taux de récidive locale (cf. § Radiothérapie dans le traitement conservateur des cancers infiltrants). Au total Tumeur palpable traitable par la chirurgie conservatrice, première étape décisionnelle Standard L’attitude standard consiste à pratiquer une tumorectomie ± examen extemporané + évidement axillaire + radiothérapie du sein. Option Une mastectomie radicale modifiée peut être envisagée en cas de refus du traitement conservateur par la patiente. Recommandations Les tumeurs centrales peuvent être accessibles à un traitement conservateur. L’évidement axillaire ne sera effectué qu’après affirmation du diagnostic de carcinome infiltrant (accord d’experts). La radiothérapie du sein est toujours nécessaire (niveau de preuve A). L'analyse des marges d'exérèse est indispensable. En cas de microcalcifications associées, une mammographie postopératoire pour vérifier la présence ou l’absence de lésions résiduelles est indispensable (accord d’experts). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 199 9.1.2.2. Deuxième étape décisionnelle Elle intervient en cas de traitement conservateur et est fonction de l'état des marges d'exérèse histologique et des autres facteurs de risque. 9.1.2.2.1. Les marges d'exérèse sont saines Au total Tumeur palpable traitable par la chirurgie conservatrice, deuxième étape décisionnelle Marges d’exérèse saines Standards Une radiothérapie du sein doit être pratiquée. Si la patiente a moins de 50 ans, une surimpression du lit tumoral doit être réalisée. Option En présence d’autres facteurs de riques, il est recommandé de réaliser une radiothérapie du sein avec surimpression du lit tumoral. 9.1.2.2.2. Les marges d'exérèse sont envahies Le risque de rechute locale dans un sein conservé est plus élevé en cas de marge d'exérèse envahie (cf. § Indication d’utilisation des facteurs pronostiques). La réexcision est un standard, s’il est possible d’obtenir des marges saines sur le plan histologique et un résultat esthétique satisfaisant. Dans le cas contraire, impossibilité de marges saines après réexcision ou le résultat esthétique ne sera pas satisfaisant, la réexcision est impossible et un geste plus large est envisagé, accompagné ou non de reconstruction mammaire. Cette reconstruction est possible s’il n’y a pas d’autres facteurs de risque de récidives locorégionales et/ou que cela ne perturbe pas la réalisation des traitements complémentaires. Lorsque la réexcision est possible mais refusée par la patiente une radiothérapie du sein avec surimpression du lit tumoral peut être proposée. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 200 Au total Tumeur palpable traitable par la chirurgie conservatrice, deuxième étape décisionnelle Marges d’exérèse envahies REEXCISION POSSIBLE Standards Une réexcision de la tumeur suivie d’une radiothérapie du sein est l’attitude standards. Si la patiente a moins de 50 ans, une surimpression du lit tumoral doit être également doit également être pratiquée. Options En présence d’autre facteur de riques, une réexcision + radiothérapie du sein + surimpression du lit tumoral peuvent être proposées. Une mastectomie radicale modifiée pourra également être proposée à la patiente. Recommandation Obtenir un résultat esthétique satisfaisant en cas de surimpression du lit tumoral et/ou de réexcision (accord d’experts). REEXCISION IMPOSSIBLE. Standard La mastectomie radicale modifiée est l’attitude standard. Options Une reconstruction mammaire immédiate doit âtre réalisée, dans la mesure du possible. En cas de refus de la mastectomie et lorsque le risque de récidive locale est pondéré par le risque de récidive métastatique ou en cas d’envahissement minime des marges d’exérèse, une radiothérapie du sein avec surimpression du lit tumoral peut être réalisée (niveau de preuve D). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 201 9.1.2.2.3. Il existe d’autres facteurs de risque de récidive locale (marges saines) Aucun consensus n’est possible du fait de l'intrication des facteurs de récidive locale avec des facteurs de risque métastatique. Le choix entre les différentes options thérapeutiques est fonction d'autres facteurs de risque de récidive locale (cf. § Facteurs prédictifs des récidives locales). Au total Tumeur palpable traitable par la chirurgie conservatrice, deuxième étape décisionnelle Autres facteurs de risque de récidive locale (marges saines) Standard Pour les patientes de moins de 50 ans, une surimpression du lit tumoral doit être envisagé. Options Pour les patientes de plus de 50 ans avec facteurs de risque, une surimpression du lit tumoral peut être proposée. Une mastectomie radicale modifiée ± reconstruction immédiate (à condition que cela ne perturbe pas la réalisation des traitements complémentaires) peut également être réalisée. 9.1.2.3. Troisième étape décisionnelle Elle dépend de l'atteinte ganglionnaire axillaire (cf. § Evidement axillaire). La radiothérapie ganglionnaire ne diminue pas le taux de récidive ganglionnaire très faible (1 à 2 %) chez les patientes sans atteinte ganglionnaire (cf. § Chirurgie des aires ganglionnaires). En l’absence d’atteinte ganglionnaire, le traitement est fonction de la localisation de la tumeur. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 202 Au total Tumeur palpable traitable par la chirurgie conservatrice, troisième étape décisionnelle ABSENCE D'ATTEINTE GANGLIONNAIRE AXILLAIRE : Standards En cas de tumeur centrale et/ou interne, une radiothérapie de la chaîne mammaire interne doit être pratiquée. En cas de tumeur externe, il ne doit pas être réalisé de radiothérapie des aires ganglionnaires. Options En cas de tumeur centrale et/ou interne : - une radiothérapie sus- et sous-claviculaire peut être proposée. - il ne doit pas être proposé de radiothérapie ganglionnaire pour des lésions supposées à faible risque (évaluation en cours). Recommandation Quelle que soit la localisation tumorale, ne pas irradier la région axillaire en absence d’envahissement histologique (niveau de preuve A). PRESENCE D'ENVAHISSEMENT GANGLIONNAIRE AXILLAIRE Standards Un bilan d’extension à distance doit être réalisé. Une radiothérapie des chaînes sus-claviculaire, sous-claviculaire et mammaire interne (cf. § Radiothérapie des aires ganglionnaires) doit également être pratiquée. Options En cas d’envahissement ganglionnaire massif une irradiation de l’ensemble de l’aisselle peut être proposée à la patiente. Aucune irradiation des aires ganglionnaires ne doit être entreprise dans le cadre d’une évaluation prospective Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 203 9.1.3. Tumeur palpable non traitable d’emblée par la chirurgie conservatrice 9.1.3.1. Première étape décisionnelle Un traitement chirurgical conservateur d'emblée ne permet pas d'assurer deux des trois objectifs du traitement locorégional : une rémission complète lors du traitement initial et l'obtention d’un résultat fonctionnel et esthétique satisfaisant. Au total Tumeur palpable non traitable par la chirurgie conservatrice, première étape décisionnelle Standards Une évaluation de l’extension à distance soit être réalisée. En l’absence de maladie métastatique, une mastectomie radicale modifiée doit être réalisée Option Un traitement non chirurgical d'emblée peut être proposé : traitements médicaux ou radiothérapie. Recommandations En cas de multicentricité, un traitement non chirurgical d’emblée n’est pas indiqué pour permettre le traitement local (mastectomie) (accord d’experts). Obtenir les facteurs pronostiques nécessaires à la mise en place du traitement locorégional et adjuvant (accord d’experts). En cas de radiothérapie ou de traitement médical d'emblée, le contrôle locorégional doit être obtenu dans tous les cas en fin de traitement (niveau de preuve A). Lorsqu’une reconstruction immédiate est proposée, elle ne doit pas compromettre le déroulement du traitement locorégional et général. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 204 9.1.3.2. Deuxième étape décisionnelle Elle survient après la mastectomie et l’évidement axillaire et dépend des facteurs de risque de récidive locale (cf. § Facteurs prédictifs des récidives locales). En présence de facteurs de risque de récidive locale, la radiothérapie pariétale est justifiée même si un traitement médical est prescrit en cas de risque métastatique. Au total Tumeur palpable non traitable par la chirurgie conservatrice, deuxième étape décisionnelle Standards En présence de facteurs de risque de récidive locale, une radiothérapie pariétale doit être réalisée. En l’absence de facteurs de risque de récidive locale : pas de radiothérapie pariétale. 9.1.3.3. Troisième étape décisionnelle Elle dépend de l’atteinte ganglionnaire axillaire (cf. § Tumeur palpable traitable par chirurgie conservatrice, Troisième étape décisionnelle). 9.2. Le traitement médical adjuvant de la maladie micrométastatique Les objectifs du traitement médical adjuvant sont de diminuer le risque de récidive métastatique dont dépend l’amélioration de la survie. Les critères de risque de récidive métastatique ont été déterminés lors du bilan initial (cf. § Facteurs prédictifs de l’évolution métastatique). Les traitements adjuvants ne s'adressent qu'aux tumeurs infiltrantes ayant un facteur de risque de récidive métastatique. Le facteur décisionnel est la présence d’un envahissement ganglionnaire histologique. D’autres facteurs peuvent également être pris en compte en cas d’absence d’envahissement ganglionnaire : □ âge, □ taille tumorale, □ grade, □ les récepteurs, □ les emboles vasculaires péritumoraux, une prolifération élévée. Le statut hormonal de la patiente (ménopause) et la détermination des facteurs hormonaux permettent d’orienter vers l’un des deux traitements de référence : hormonothérapie et/ou chimiothérapie. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 205 9.2.1. Traitement médical adjuvant après chirurgie + évidement d'emblée 9.2.1.1. Envahissement ganglionnaire (N+) Cette situation impose la mise en place d’un traitement médical adjuvant. Le type de traitement sera choisi en fonction des facteurs suivants : état hormonal de la patiente et récepteurs hormonaux. L’état hormonal est déterminant (cf. § Les moyens du § Hormonothérapie). Lorsque les récepteurs hormonaux sont inconnus, plus la femme est âgée, plus sa tumeur a de chance d’avoir des récepteurs hormonaux. A l’inverse, les femmes non ménopausées ont plus souvent des tumeurs RO-. Par ailleurs, d’après l’analyse de l’EBCTCG, lorsque la tumeur est dépourvue de récepteurs aux œstrogènes, les femmes ménopausées bénéficient d’un traitement adjuvant par tamoxifène, à la différence des femmes en activité ovarienne. En conséquence, lorsque les récepteurs hormonaux ne seront pas connus ce qui est devenu très rare, depuis leur détermination par immunohistochimie, on considérera la patiente comme appartenant au groupe RO- si elle est non ménopausée, et au groupe RO+, si elle est ménopausée, afin de lui faire bénéficier du traitement adjuvant optimal à cet âge. Ceci peut être pondéré par l’existence d’autres facteurs de risque métastatique. L’hormonothérapie, par tamoxifène, peut se discuter en cas de RO-, si les RP sont positifs [EARLYBREASTCANC1998]. Les essais initiaux de Bonadonna et de Fisher n’ont pas été construits spécifiquement pour les femmes non ménopausées. C’est l’analyse des sous-groupes qui a mis en évidence que le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante n’était observé que pour cette population de femmes en activité ovarienne. Le résultat de ces deux essais a été confirmé par la méta-analyse de l’EBCTCG. La chimiothérapie adjuvante est efficace pour les patientes non ménopausées, ou d’âge ≤ à 50 ans. Le risque annuel de rechute est diminué de 37 % ± 5 et celui de décès de 27 % ± 6. L’hormonothérapie n’est pas indiquée car dans cette situation, l’effet thérapeutique est négligeable et la preuve de son efficacité est apportée par des comparaisons indirectes. Il existe, par ailleurs, de possibles effets secondaires dans cette catégorie d’âge. La suppression ovarienne n’est pas actuellement un traitement standard car il n’y a pas d’études publiées montrant que le traitement est aussi efficace que la chimiothérapie. La méta-analyse de l’EBCTCG fait état du même taux de diminution du risque annuel de décès chez les femmes non ménopausées ou ≤ à 50 ans quel que soit le traitement, hormonothérapie ou chimiothérapie, bien que ces deux populations ne puissent pas être comparées. 9.2.1.2. Pas d’envahissement ganglionnaire (N-) Les femmes dont les tumeurs ne s’accompagnent pas d’envahissement ganglionnaire axillaire ont une survie globale à dix ans d’environ 70 %, en l’absence de traitement médical adjuvant. Le traitement médical adjuvant ne doit donc pas être appliqué à l’ensemble de cette population car elle surtraiterait 70 % des malades déjà guéries par le seul traitement locorégional. Il faut donc sélectionner dans ce sous-groupe, les femmes ayant d’autres facteurs de récidive métastatique que l’atteinte ganglionnaire axillaire (cf. § Facteurs prédictifs de l’évolution métastatique et cf. § Traitement médical adjuvant après chimiothérapie ou hormonothérapie première). Des essais thérapeutiques randomisés évaluent l’intérêt des traitements médicaux systémiques, soit de façon spécifique pour les tumeurs sans envahissement ganglionnaire (N-), soit de façon plus globale. Les indications thérapeutiques dépendent de la présence d’un ou plusieurs facteurs de risque métastatique. En l’absence de facteur de risque métastatique, l’attitude standard est de ne pas prescrire de traitement médical adjuvant. En présence de facteurs de risque métastatique, le choix entre chimiothérapie et/ou hormonothérapie est fonction de l’âge et des récepteurs hormonaux, comme indiqué ci-dessous. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 206 Au total Traitement médical adjuvant après chirurgie, atteinte ganglionnaire (N+) Femme non ménopausée ou ≤ à 50 ans RO + RO - ou ? Standards Chimiothérapie tamoxifène Options Chimiothérapie et suppression ovarienne ± tamoxifène et Chimiothérapie, pas d’hormonothérapie Femme ménopausée ou > à 50 ans RO + ou ? RO Hormonothérapie par tamoxifène. Pas d’attitude standard Tamoxifène + chimiothérapie Chimiothérapie Pas de traitement adjuvant. Suppression ovarienne ± tamoxifène (sans chimiothérapie). Recommandations L’utilisation du tamoxifène en traitement adjuvant chez la femme non ménopausée ne peut être proposée qu’en association à la chimiothérapie. On ne connaît pas l’intérêt de l’association suppression ovarienne et antiœstrogènes (niveau de preuve D). Quel que soit le statut hormonal de la tumeur, il n’est pas recommandé de soumettre les patientes à une chimiothérapie intensive en dehors d’un essai thérapeutique (accord d’experts). Pas de chimiothérapie chez la femme dont l’âge et l’état clinique laissent présager une mauvaise tolérance à court et/ou long terme(niveau de preuve B). Cette association doit être évaluée dans le cadre d’essais thérapeutiques (accord d’experts) ? inconnu Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 207 Au total Traitement médical adjuvant après chirurgie, atteinte ganglionnaire (N-) Femme non ménopausée ou ≤ à 50 ans Risque de rechute Pas de métastatique (1) risque de rechute RO + RO - ou ? métastatique Femme ménopausée ou > à 50 ans Risque de rechute Pas de risque métastatique (1) de rechute métastatique RO + ou ? RO - Standards Chimiothérapie Chimiothéra+ tamoxifène pie, pas d'hormonothérapie (niveau de preuve B). Pas de traitement médical adjuvant Hormonothé- Pas rapie par d’attitude tamoxifène standard. Options Chimiothérapie + suppression ovarienne ± tamoxifène. Hormonothérapie par tamoxifène en cas de RO+ Tamoxifène + chimiothérapie Suppression ovarienne ± tamoxifène (sans chimio). Pas de traitement médical adjuvant Chimiothé- Hormonothérapie. rapie par tamoxifène en Pas de cas de RO+. traitement médical adjuvant. L’association hormonothérapie et chimiothérapie doit se faire dans le cadre d’essais thérapeutiques (niveau de preuve B). Recommandation s (1) : présence d’un ou de plusieurs facteurs de risque de rechute métastatique ? inconnu Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 208 9.2.2. Traitement médical adjuvant après chimiothérapie ou hormonothérapie première Les indications des traitements médicaux adjuvants faisant suite à une séquence de traitements néoadjuvants et locorégionaux ne sont pas encore précisées. L’administration d’une chimiothérapie adjuvante identique au traitement initial ou sans résistance n’a pas été étudiée. Après chimiothérapie neoadjuvante, la présence d’un reliquat tumoral mammaire ou ganglionnaire est un facteur de mauvais pronostic. Le bénéfice de l’administration d’une chimiothérapie adjuvante identique au traitement initial ou sans résistance croisée avec celui-ci, n’a pas été étudié. A l’inverse, il existe des arguments (efficacité potentielle et absence de toxicité) pour mettre en place ou prolonger l’hormonothérapie antiœstrogénique après réalisation du traitement locorégional, si une hormono-sensibilité tumorale a pu être déterminée (récepteurs des œstrogènes et/ou de la progestérone positifs) ou vérifiée (régression tumorale sous hormonothérapie néoadjuvante). Dans ce cas, l’hormonothérapie antiœstrogénique peut être prolongée dans les mêmes conditions qu’une hormonothérapie adjuvante classique. Aucun essai prospectif n’a abordé ce sujet. Au total Traitement médical adjuvant après chimiothérapie ou hormonothérapie première Standard Pas de traitement systématique. Option Une hormonothérapie par tamoxifène peut être envisagée. 9.2.3. Traitement médical adjuvant après radiothérapie première Toutes les femmes traitées par radiothérapie première ayant une tumeur de taille supérieure à 3 cm ont un risque d’envahissement ganglionnaire supérieur à 50 %. Quel que soit l’état histologique des ganglions axillaires (envahis ou non ou inconnus), elles ont un risque métastatique lié à la taille tumorale supérieure à 3 cm. Il justifie à lui seul, un traitement médical adjuvant. Le choix du traitement se fait en fonction des critères prédictifs à la réponse au traitement (hormonothérapie, chimiothérapie) : récepteurs hormonaux, ménopause ou non. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 209 10. Surveillance des cancers du sein 10.1. Source des données Une recherche bibliographique a été conduite dans Medline® depuis janvier 1995. Les équations de recherche sont présentées en annexe 4. 10.2. Les objectifs généraux de la surveillance des cancers du sein Les objectifs généraux de la surveillance des cancers du sein se justifient par leurs pronostics : □ cinquante pour cent ont une récidive dans les 10 ans, une fois sur quatre sous une forme locorégionale et trois fois sur quatre sous une forme métastatique, □ quatre-vingt pour cent des événements surviennent pendant les 5 premières années, □ une rechute est possible à très long terme, après 20 ans [KAMBY1990]. Les malades surestiment la valeur des examens et revendiquent une surveillance intensive en espérant par un diagnostic anticipé [BRADA1995] [MUSS1991] : □ un allongement de la vie, □ une amélioration des conditions de vie. Les médecins doivent prendre en compte [ANON1995] : □ les bénéfices réellement obtenus par la surveillance, □ la qualité de vie des patientes, □ les aspects éthiques de la surveillance qui supposent une coopération entre le médecin de famille et les structures spécialisées : droit de la patiente à avoir un centre de référence, droit à recevoir une information non contradictoire, compétente et humainement dispensée, droit à un parcours médical simple, □ le coût des examens, □ la nécessité d’avoir des résultats à long terme pour l’évaluation de l’efficacité thérapeutique. La surveillance doit être focalisée sur : □ le dépistage : le dépistage précoce de la rechute locale et/ou locorégionale, le dépistage précoce d'un cancer controlatéral, le dépistage d'une rechute générale (métastatique). □ l'évaluation des résultats obtenus : évaluation fonctionnelle, évaluation esthétique, évaluation de la qualité de vie, □ la réinsertion qui comporte : le traitement des complications iatrogènes et des séquelles : ◊ liées à la chirurgie, ◊ liées à la radiothérapie, ◊ liées à la chimiothérapie, ◊ liées à l'hormonothérapie ; la réhabilitation psychologique, Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 210 la réadaptation gynécologique : ◊ réadaptation sexuelle, ◊ contraception, ◊ avenir gravidique et lactation, ◊ traitement de la ménopause ; la réinsertion socio-professionnelle, l'aide aux familles ; L’évaluation du traitement est un préalable indispensable à la réinsertion. Il s'agit autant d'une évaluation fonctionnelle que d'une évaluation esthétique. La réinsertion est un concept dynamique qui implique des interventions systématiques à chaque stade de la maladie pour prévenir, traiter et pallier les effets secondaires de la maladie et des traitements [DILHUYDY1997] [DALYSCHVEITZER1998]. La réinsertion vise à améliorer l’état général de la patiente [MAGUIRE1990] [HOUTS1986] : □ physique, □ mental, □ sexuel, □ social et économique, □ social et professionnel. Elle implique aussi une aide à l'entourage familial, soutien naturel de la patiente [LITMAN1974] [WAXLERMORRISON1991]. Les objectifs d'une réinsertion de qualité sont : □ une meilleure adhésion au traitement, □ une meilleure qualité de vie [BATELCOPEL1997], □ une réassurance avec reconquête d'une autonomie : par une réduction des séquelles invalidantes, par une optimisation des rééducations fonctionnelles, par un contrôle des douleurs chroniques, par une réduction de la fréquence et de la durée des hospitalisations. La réinsertion n'est possible que par une approche pluridisciplinaire : médecins, infirmières, assistants socio-éducatifs, kinésithérapeutes, rééducateurs divers, etc. [BRUGERE1990] [DILHUYDY1995A] [QUINTARD1993] [RAZAVI1988]. Elle suppose une phase précoce informative des modalités thérapeutiques, des conseils réguliers et adaptés qui impliquent une véritable éducation des patientes [FALLOWFIELD1990] [GELLERT1993] [HOERNI1995] pour permettre leur participation active dans une relation qui sera de plus en plus partenariale [MARTIN1997], sans en méconnaître les limites et les difficultés [RAVDIN1998]. Le diagnostic de la rechute locale doit être le plus précoce possible [FISHER1992] [KURTZ1989] [TOMIN1987] : □ afin de limiter le risque de métastases, et par là, améliorer la survie ; □ afin de permettre éventuellement un second traitement conservateur. Le risque de présenter un cancer controlatéral est augmenté par rapport au risque de cancer du sein dans la population générale. Une surveillance systématique du sein controlatéral doit donc être réalisée. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 211 Le diagnostic précoce de la rechute générale suppose un suivi systématique avec un programme de surveillance cohérent. Il repose sur une surveillance adaptée, régulière, dont les modalités font encore l'objet de discussions. Cette surveillance peut être minimaliste, basée sur la clinique, ou intensive faisant appel à des examens paracliniques répétés [TOMIAK1993] [SFS1991] [SCHAPIRA1991] [SCHAPIRA1993] [WERTHEIMER1991]. Il faut savoir que 80 % des métastases sont découvertes par l'interrogatoire et l'examen clinique [OJEDA1987]. Deux essais prospectifs récents comparant une surveillance simple avec examen clinique et mammographie et une surveillance intensive avec examen clinique, mammographie, radiographie pulmonaire et scintigraphie osseuse tous les 6 mois ont montré : □ qu’une avance possible au diagnostic des métastases pulmonaires et osseuses, était sans impact sur la survie par la mise en place d'un traitement précoce [GIVIO1994] [DELTURCO1994], □ que les tests de qualité de vie sur la surveillance intensive ne rassurent pas plus les patientes qu'une surveillance a minima [GIVIO1994] [DELTURCO1994]. La surveillance peut être aussi bien assurée par le médecin de famille que par un médecin spécialiste. Un essai randomisé montre que les résultats en termes de survie ou de qualité de vie sont les mêmes dans la mesure où la plupart des récidives sont symptomatiques et découvertes par la patiente ellemême [GRUNFELD1996]. Au total Objectifs généraux de la surveillance après traitement pour cancer du sein et rémission complète La surveillance doit être focalisée sur l’évaluation des résultats du traitement, le dépistage des rechutes, le traitement des effets secondaires et la réinsertion psychoaffective et socioprofessionnelle. Elle implique une approche pluridisciplinaire. 10.3. Evaluation du traitement Il existe un certain nombre de scores d’évaluation fonctionnelle et esthétique [HARRIS1979] [MANSEL1986] [VANLIMBERGEN1989A] [PIERQUIN1991]. L’élaboration et l’existence d’un score unique, reconnu par tous, serait souhaitable. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 212 10.3.1. Evaluation fonctionnelle Elle doit prendre en compte les anomalies liées à la chirurgie :: □ au plan mammaire : cicatrice douloureuse ; fibrose sous-cicatricielle. □ au plan axillaire : cicatrice douloureuse ; bride axillaire ; limitation de la fonction du bras/épaule ; lymphœdème. On observe une diminution transitoire de la fonction du bras et de l'épaule dans 65 % des cas, avec une diminution sévère dans 4 % des cas. Il existe une discrète diminution de la fonction motrice dans 4,5 % des cas, avec une réduction de la force musculaire dans 22 % des cas ; la fatigabilité rapide à l'effort est observée dans 37 % des cas [ENGEL1989] [SNEEUW1992] [SNEEUW1992A]. L'impression des patientes et l'examen des cliniciens peuvent être discordants. Les doléances des patientes sont liées non seulement à leur gêne fonctionnelle, mais aussi à leur détresse psychosociale, à la modification de leur image corporelle et par là, à la diminution de leur vie sexuelle (25 %) [ENGEL1989] [SNEEUW1992] [SNEEUW1992A]. Le lymphœdème est une complication fréquente. Il peut être plus ou moins important, précoce ou tardif. On observe 25 % de lymphœdèmes modérés (inférieurs à 3 cm) et 6 % de lymphœdèmes sévères (supérieurs à 3 cm) [CALITCHI1984] [CLARYSSE1993] [ENGEL1989] [MONTAGNE1985]. En fait, plus de 98 % des patientes présentent une lymphostase postopératoire des membres supérieurs. Quatre-vingt-dix pour cent régressent spontanément en quelques jours : 10 % auront un lymphœdème qui va persister 2 mois ½ après. Quinze à 20 % des patientes vont installer à nouveau un œdème entre 12 et 18 mois. Les complications infectieuses apparaissent dans 25 à 30 % des lymphœdèmes dépassant les estimations antérieures [CLUZAN1996] : □ les anomalies liées à la radiothérapie (cf. § Radiothérapie des aires ganglionnaires) dépendent des techniques d’irradiation, des volumes irradiés et de la dose délivrée ; □ Les anomalies précoces et tardives liées à la chimiothérapie (cf. § Chimiothérapie du § Les traitements systémiques :) dépendent des médicaments utilisés, de leur association, des posologies et du terrain ; □ les anomalies précoces et tardives liées à l'hormonothérapie (cf. § Hormonothérapie du § Les traitements systémiques) sont rares et dépendent des produits utilisés. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 213 10.3.2. Evaluation esthétique Les résultats esthétiques dépendent : □ des caractéristiques tumorales (taille et localisation), □ des techniques thérapeutiques (chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie), □ du terrain (volume mammaire, susceptibilité individuelle aux traitements). Les résultats esthétiques sont satisfaisants dans 80 à 90 % des cas [TAYLOR1995]. L'évaluation par la patiente et par le clinicien peuvent être différentes. 10.3.2.1. La qualité des techniques chirurgicales [PETIT1991] [PETIT1995] [VANLIMBERGEN1989] [VANLIMBERGEN1989A] Il existe un accord d’experts pour le dessin des incisions tumorales mammaires. Dans la moitié supérieure, il est préférable de réaliser des incisions para- ou périaréolaires et dans la moitié inférieure, des incisions radiées. Afin d'éviter les rétractions cicatricielles et les déformations de l'aréole, on préfère séparer les incisions de la tumorectomie et celles de l’évidement. Lorsque la tumeur est dans le quadrant supéro-externe, il est possible de ne faire qu'une incision à condition de briser sa direction en son milieu pour éviter les rétractions fréquentes des longues cicatrices. La technique de suture doit s'inspirer des techniques de chirurgie plastique (surjets intradermiques). Les éléments significatifs sont, pour Taylor [TAYLOR1995], l’importance du volume réséqué (> 100 cm3), l’orientation de la cicatrice et la quantité de peau réséquée (> 20 cm3). 10.3.2.2. La qualité de la radiothérapie Les normes de qualité exigées pour la radiothérapie sont définies par les rapports de l’International Commission of Radiation Units and Measurements (ICRU). □ ICRU report 50 : prescriving, recording and reporting photon beam therapy [INTERNATIONALCO1993]. □ ICRU report 62 : prescriving, recording and reporting photon beam therapy [VATNITSKY1999]. Le paramètre le plus significatif est la dose totale délivrée. Une dose supérieure à 75 Gy en 37 fractions donne de mauvais résultats dans plus de 30 % des cas [VANLIMBERGEN1989] [VANLIMBERGEN1989A]. La répartition héterogène de la dose et une protection inadéquate des jonctions de champs sont responsables de mauvais résultats esthétiques. L’influence de la dose sur le résultat esthétique dans l’essai de l’EORTC montre qu’une surimpression de 16 Gy dans le lit tumoral dégrade de façon modérée le résultat esthétique à trois ans. Une dose par fraction > 2,5 Gy (p = 0,0018) et une dose totale supérieure à 20 Gy pour la surimpression (boost) entraînent de façon significative de mauvais résultats esthétiques (p = 0,017) [SARIN1993]. Les techniques de surimpression peuvent être en cause. L'utilisation d'une curiethérapie entraîne de meilleurs résultats sur le contrôle local qu'une cobalthérapie pour les tumeurs de 3 à 7 cm [FOURQUET1995]. Pour les tumeurs de moins de 3 cm, la surimpression par curiethérapie semble donner de meilleurs résultats esthétiques que l’électronthérapie (analyse multivariée / p = 0,001) [TOUBOUL1995]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 214 Les résultats esthétiques ne dépendent pas, en fait, du type de surimpression par curiethérapie ou par électrons si on délivre une dose standard de 50 Gy en 25 fractions de 2 Gy dans le sein avec un boost limité de 10 à 18 Gy [DELAROCHEFORDIE1992]. 10.3.2.3. Le rôle de la chimiothérapie Il est controversé. La plupart des études ne montrent pas de retentissement sur le devenir esthétique [ABNER1991] [ROSE1989]. Taylor précise que, si la chimiothérapie séquentielle associée à la radiothérapie n’a pas d’impact négatif, la chimiothérapie concomitante entraînerait de mauvais résultats esthétiques (p = 0,002) [TAYLOR1995]. Markiewicz affirme en revanche que la chimiothérapie (CMF ou CAF), quelle que soit sa séquence, n’entraîne aucune conséquence esthétique préjudiciable [MARKIEWICZ1996]. 10.3.3. Evaluation de la qualité de vie La qualité de vie globale des patientes dépend de leurs caractéristiques personnelles et environnementales, de leur statut fonctionnel, de la maladie et des symptômes. Elle doit être prise systématiquement en compte. Elle doit être intégrée dans l’analyse des résultats des protocoles thérapeutiques. Les méthodes d’évaluation de la qualité de vie reposent sur des échelles catégoriques, des échelles visuelles analogiques et des entretiens ouverts. Les échelles catégoriques les plus utilisées sont le FLIC (Functional Living Index Cancer), le FACT (Functional Assessment of Cancer Therapy Scale) [CELLA1993] et le QLQ-C30 de l’EORTC [AARONSON1993]. Elles peuvent réaliser une analyse des problèmes rencontrés lors du bilan initial du patient, dans les essais de phase II et de phase III. Les échelles visuelles analogiques de bien-être sont utiles pour suivre une évolution quotidienne de l’état général du patient. Une version française du FLIC a été mise au point en 1998 [MERCIER1998]. En fait, il n’existe pas de questionnaire idéal. Ces questionnaires mesurent plus le vécu de la patiente que la qualité de vie. La qualité de vie devient un critère de plus en plus utilisé dans l’évaluation thérapeutique non seulement dans les essais cliniques, mais également dans l’évaluation des soins quotidiens, répondant à une demande très forte des malades. [SCHRAUB2000]. L’entretien ouvert dans le cadre du dialogue médecin-patiente s’avère être la meilleure approche du malade en pratique quotidienne. La fatigue a un impact important sur la qualité de vie. 99 % des patientes traitées pour un cancer du sein l’ont ressentie pendant leur traitement. La fatigue peut durer des mois voire des années. Cette fatigue est liée à un syndrome dépressif, à la douleur, aux troubles du sommeil conséquents et aux effets secondaires de la chimiothérapie [BOWER2000]. Une étude randomisée a permis d’évaluer la fatigue résiduelle chez des patientes 1 an et demi après une chimiothérapie par rapport à une population contrôle sans maladie. La fatigue est plus importante dans le premier groupe (p< 0,01) et la qualité de vie est moins bonne (p< 0,05). La fatigue est liée aux troubles du sommeil, aux effets secondaires de la ménopause et aux désordres psychologiques (p< 0,05) [BROECKEL1998]. La fatigue est couramment observée pendant la radiothérapie : elle est plus importante pendant la dernière semaine et ne régresse que 3 mois après le traitement. Elle est secondaire à une réaction Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 215 dépressive sans lien significatif avec l’âge, le stade de la maladie, le délai avec le diagnostic initial. Un soutien systématique est souhaitable [IRVINE1998]. Si certains auteurs conseillent de s’adapter à la fatigue en augmentant le temps de repos, d’autres, comme Mock [MOCK1997], proposent des programmes physiques de marche par exemple avec des résultats probants (p< 0,003). Plusieurs échelles d’évaluation de la fatigue, symptôme subjectif par excellence, ont été proposées avec en particulier des échelles visuelles analogiques qui mesurent l’intensité de la fatigue [SMETS1996]. D’autres instruments plus récents explorent l’aspect multidimensionnel de la fatigue avec son impact sur la qualité de vie. Les questionnaires de Hann [HANN1998] évaluent le niveau général d’activité, la possibilité de se laver et de s’habiller, l’activité en-dehors du domicile, la possibilité de se concentrer, la qualité des relations avec autrui, les conséquences de la fatigue sur l’humeur et sur la sensation de bien être. Les questionnaires de fatigue de Piper [PIPER1998] mesurent les dimensions physique, affective, sensorielle et cognitive. Au total Evaluation du traitement pour le cancer du sein Une cicatrice douloureuse, la limitation de la fonction du bras/épaule et l’apparition d’un lymphoedème sont les complications les plus fréquemment observées après chirurgie. Standards L’évaluation du traitement comporte l’évaluation fonctionnelle et esthétique, la prise en compte des effets secondaires éventuels des traitements et de la qualité de vie des patientes. Les résultats esthétiques dépendent de la qualité des techniques chirurgicales et radiothérapeutiques. La chimiothérapie n’entraîne pas de préjudice esthétique (sauf en cas de traitement concomittant). Les échelles visuelles analogiques de bien être sont utiles au quotidien pour évaluer la qualité de vie. La fatigue a un impact important sur la qualité de vie, et peut être liée au traitement et/ou à une réaction dépressive. Elle doit toujours être prise en compte par le médecin sans la banaliser : il existe des questionnaires de fatigue. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 216 10.4. La réinsertion La réinsertion vise à rétablir la patiente dans son statut antérieur à la maladie par une prise en charge globale, fonctionnelle, psychologique et sociale. 10.4.1. Réinsertion fonctionnelle locorégionale Des conseils préventifs doivent être donnés pour diminuer les réactions cutanées secondaires à la radiothérapie et prévenir d'éventuelles séquelles [BRUGERE1990]. 10.4.1.1. La prothèse mammaire Le choix d'une prothèse mammaire externe doit se faire [BRUGERE1990] : chez un prothésiste compétent ; sans précipitation ; avec un proche connaissant l'allure habituelle de la patiente ; en testant la prothèse lors des mouvements isolés de la vie quotidienne. Il est également possible d'acquérir des soutiens-gorge et des maillots de bain adaptés [BRUGERE1990]. La reconstruction chirurgicale doit aussi être envisagée (cf. § La reconstruction du § Chirurgie). 10.4.1.2. Les anomalies fonctionnelles de l’épaule Les anomalies fonctionnelles de l'épaule nécessitent de la part de la patiente des exercices quotidiens pour une récupération satisfaisante. Les exercices doivent commencer très vite après l'intervention en tenant compte des recommandations du médecin et du kinésithérapeute. Un essai randomisé a comparé massage seul, mobilisation seule, massage et mobilisation et aucune rééducation. Le traitement commençait dès le lendemain de la chirurgie. La rééducation précoce comportant massage et mobilisation a fait la preuve de son efficacité [LEVU1997]. Une kinésithérapie itérative peut être nécessaire [SEGERSTROM1991]. Les résultats fonctionnels à 1 an montrent que 42 % des patientes ont encore des séquelles fonctionnelles avec un syndrome douloureux (16 %) et une diminution de la force musculaire (16 %) [HLADIUK1992]. 10.4.1.3. Le traitement du lymphœdème Le lymphœdème peut être traité par des méthodes physiques et par des traitements médicamenteux : Le drainage manuel lymphatique est une technique méticuleuse et codifiée [LEDUC1989]. Le drainage pneumatique étagé ou pressothérapie se fait à l'aide d'un appareillage gonflable en manchon opérant une compression étagée en vagues de la partie distale à la partie proximale du membre permettant ainsi une chasse liquidienne [WOZNIEWSKI1989]. La pression doit rester inférieure à 30 mm de mercure pour éviter la destruction du réseau lymphatique superficiel. Le bandage compressif à l’aide d’un manchon sur mesure, associé ou non à un gantelet, permet de maintenir le résultat obtenu par les méthodes physiques précédentes. Le port de la contention peut être soit permanent, soit diurne, soit nocturne, pour pallier l'inconvénient esthétique. Le traitement médicamenteux par coumarine a été pendant longtemps le traitement de référence. En raison d’une toxicité hépatique reconnue récemment, le lysedem ne peut plus être prescrit. Des traitements vasculaires ou lymphotropes peuvent être utiles : Endothelon, Cyclo3 [CLUZAN1996]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 217 A long terme, 8 ans après leur traitement initial, les patientes avec un cancer du sein présentent encore des séquelles fonctionnelles de leur curage axillaire qui diminuent leur qualité de vie [DORVAL1998]. 10.4.2. Réinsertion générale physique 10.4.2.1. Hygiène générale (activités domestiques/activités sportives) La possibilité de la reprise d'une activité domestique et d'une activité sportive est liée à la fonction du bras et de l'épaule. Des précautions sont à conseiller pour éviter l'apparition d'un lymphœdème, voire d'une lymphangite. Les conseils essentiels sont d’éviter : les vêtements à emmanchures serrées ; le repos en décubitus latéral sur le côté traité ; toute injection ou prélèvement du côté opéré ; toute blessure unguéale pendant les soins de manucure ; les plaies secondaires aux travaux de ménage ou de jardinage ; les brûlures cutanées ; les expositions solaires prolongées ; les efforts musculaires violents ou le port de charges importantes ; de ne pas traiter toute lésion à risque infectieux ; un traitement général en cas d'évolution infectieuse doit être systématique. Les différents conseils doivent être exprimés clairement à la patiente et à son conjoint. Une documentation écrite peut être utile pour compléter ces explications. 10.4.2.2. Règles diététiques Après le traitement, 50 % des patientes présentent une prise de poids qui peut entraîner une modification de l'image corporelle avec un retentissement psychosexuel par [BONNETERRE1989] [HOSKIN1992] [HUNTINGTON1985] [MONNIN1993] : hyperconsommation alimentaire compensatoire ; effets secondaires de la chimiothérapie (suppression ovarienne) ; diminution spontanée de l'activité physique par repli sur soi ; arrêt de l'activité professionnelle. Des conseils diététiques doivent être systématiquement donnés. Une étude randomisée a montré le bienfait de conseils systématiques chez des patientes recevant une chimiothérapie adjuvante [LOPRINZI1996]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 218 10.4.2.3. Sexualité Les patientes peuvent présenter des troubles de la sexualité secondaires à l'annonce du diagnostic et aux traitements : par altération du schéma corporel ; par asthénie ; par ménopause précoce. Il peut s’agir d’une diminution du désir sexuel avec dyspareunie et frigidité liées aussi à des problèmes de lubrification [BARNI1997] [MEYEROWITZ1999]. Vingt-trois pour cent des femmes présentent une diminution de la fréquence des rapports ou de la satisfaction des rapports, alors que 3 % notent une amélioration de leur vie sexuelle par une bonne adaptation du couple [JAMISON1978]. Le retentissement psychosexuel de la maladie est fonction de la qualité de la vie conjugale avant la maladie et de l'âge de la patiente. Il peut entraîner une rupture conjugale [PARIDAENS1993]. Pour certains auteurs, le retentissement sexuel est plus lié à l’âge ou à la ménopause provoquée qu’à la maladie elle-même [GANZ1997]. Les patientes abordent rarement de manière spontanée leur dysfonctionnement sexuel. Cette problématique est plus souvent abordée avec les partenaires (62 %) qu’avec les médecins et les psychologues (15 %) [BARNI1997]. Une information claire et précise doit être donnée sur les troubles post-thérapeutiques possibles. Une aide psychosexuelle peut être conseillée quand les problèmes dépassent la compétence des soignants [CULL1992]. La reprise précoce des rapports sexuels est à conseiller pour éviter la constitution d'un comportement négatif vis-à-vis de la sexualité vécue comme un danger ou une punition. Le promestriène ou colpotrophine peut être prescrit pour faciliter les rapports en raison d'une activité œstrogénique exclusivement locale [BRÉMOND1986] [BURBIE1992] [CACHELOU1992] [SCHAIN1988] [SCHOVER1991] [WOLBERG1989]. Des dysfonctionnements de la sexualité ont été mis en évidence dans l’étude de qualité de vie de l’essai P1 de prévention du NSABP [DAY1999], chez les femmes traitées par du tamoxifène [DAY1999]. 10.4.2.4. Contraception Le tamoxifène chez une femme non ménopausée est tératogène et, n’est pas contraceptif. Il stimule au contraire l’ovulation, d’où l’absolue nécessité d’informer la patiente de l’importance d’une contraception. La contraception, nécessaire pendant 3 à 5 ans, doit être inoffensive, réversible, sans interaction avec la maladie ou le traitement. Les répercussions exactes de la contraception hormonale sont mal connues. Une contraception mécanique est préférable : stérilet, contraceptifs locaux. Quand les analogues du LHRH ont une indication thérapeutique, ils ont une efficacité contraceptive au bout d’un mois. Le RU 486, antiprogestérone, a un effet abortif précoce. La stérilisation, par mise en place de clips tubaires sous cœlioscopie, peut être réclamée par les femmes qui ne désirent plus d'enfants [BONFILS1986]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 219 10.4.2.5. Avenir gravidique Les patientes qui ont présenté un cancer peuvent souhaiter une grossesse. La fréquence de ces grossesses est de 1 à 2 % de l'ensemble des femmes ayant eu un cancer du sein et de 7 à 8 % des femmes de moins de 40 ans [VERHAEGHE1985]. Cinquante pour cent des grossesses surviennent dans un délai inférieur à 1 an et 20 à 25 % dans un délai inférieur à 6 mois. L'existence d'un cancer antérieur n'a pas de retentissement particulier sur la grossesse même si une chimiothérapie a été prescrite. Il n'y a pas d'augmentation du risque d'avortement spontané, de malformation, ni d'anomalie chromosomique [MIGNOT1986] [SUTTON1990]. En pratique, vu la rareté des anomalies chromosomiques fœtales avec exposition in utero aux cytostatiques, il n'est pas nécessaire de vérifier le caryotype fœtal des enfants de mères précédemment traitées par antimitotiques [CAPPELAERE1991]. Les études cas-témoins ne mettent pas en évidence d'influence néfaste de la grossesse sur le pronostic du cancer du sein antérieur. Les patientes enceintes dans les 6 mois suivant leur traitement, ont le même pronostic que celles n’ayant pas eu de grossesse après leur cancer [COOPER1970] [PETERS1968] [RIBEIRO1986]. Dans la mesure où le risque de rechute du cancer du sein diminue avec le temps, le respect d'un délai de 1 à 2 ans après la fin du traitement avant toute grossesse pour les cancers de bon pronostic et de 3 à 5 ans dans le cas contraire est conseillé du fait du risque d’évolution métastatique qui nécessiterait la mise en place d’un traitement général. La grossesse n'aggrave pas non plus le pronostic des cancers avec métastases ganglionnaires ni ne favorise les récidives locales ou locorégionales [ARIEL1989] [HARVEY1981]. La grossesse après le traitement d'un cancer du sein ne peut être médicalement interdite, ni ne doit être interrompue sauf évolution métastatique simultanée ou grossesse non désirée. 10.4.2.6. Lactation La lactation est rarement possible avec le sein traité : les incisions périaréolaires peuvent entraîner une rupture des canaux galactophores et des lésions nerveuses, la radiothérapie peut entraîner des lésions fibreuses diffuses avec atrophie des lobules. La lactation avec le sein non traité n'est pas compromise. L'allaitement reste toutefois déconseillé par de nombreux auteurs [HIGGINS1994] [RENAUD1983]. 10.4.2.7. Hormonothérapie substitutive L’objectif d’un traitement oestroprogestatif substitutif (THS) de la ménopause est double : améliorer la qualité de vie des femmes très gênées par une ménopause précoce non compensée (bouffées de chaleur, problèmes sexuels, insomnies, mal de vivre…). Les femmes qui en sont demandeuses ont essayé, sans succès, de nombreuses autres thérapeutiques [COUZI1995] [CARPENTER1998] ; offrir une protection contre l’ostéoporose et les maladies cardiovasculaires (ce, d’autant qu’elles ont reçu des traitements tels que chimiothérapie ou certaines hormonothérapies) [CAPPELAERE1995] [GRODSTEIN1997]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 220 L’interdiction de prescrire un THS reste de mise bien que de nombreuses publications tentent de réhabiliter le traitement et rassurent quant à sa toxicité. Les arguments sont : cancer du sein et THS : les publications les plus récentes ne permettent de mettre en évidence qu’une augmentation très modérée du risque secondaire de cancer du sein [NOEL1998] [LESUR2000] [SCHAIRER2000] [ROSS2000] ; le pronostic n’est pas modifié par une grossesse ou une contraception orale prise au moment du diagnostic [SPENCER1978] [MATTHEWS1981] [BONNIER1998] [GAJDOS2000]. depuis 1988, plusieurs études non randomisées ont été publiées et mises à jour ; elles regroupent plusieurs centaines de malades antérieurement traitées. Aucune d’entre elles ne met en évidence d’augmentation des récidives [DISAIA2000] [EDEN1995]. Une étude seulement est randomisée [VASSILOPOULOUSE1999]. Il existe une étude prospective avec appariement [BREWSTER2000]. Ces deux dernières études ne montrent pas non plus d’augmentation du risque de récidive. Les conditions draconiennes (accord d’experts) pour un eventuel traitement substitutif seraient : un cancer apparemment guéri (recul de plus de 7 ans, accord d’experts) un bilan d’extension négatif des signes fonctionnels pénibles, non contrôlés par les traitements non hormonaux, une patiente informée des risques, avec consentement éclairé, et demandeuse La prescription d’une hormonothérapie substitutive après un cancer du sein fait l’objet d’une évaluation prospective. 10.4.3. Réinsertion générale psychosociale 10.4.3.1. Aspects psychologiques Les réactions psychologiques des femmes traitées pour un cancer du sein sont très diverses et le plus souvent de type réactionnel. Elles n'entraînent pas à proprement parler de pathologie psychiatrique. L'angoisse et la dépression en sont les deux éléments majeurs [SERIN1998] [VERONESI1999A]. L'adaptation psychologique à la maladie et aux traitements est dépendante de la personnalité de la patiente, de ses ressources psychologiques, de son soutien familial et social, du soutien apporté par l'équipe médicale et le médecin de son choix et enfin du stade de la maladie. Les rechutes successives renforcent ce sentiment de précarité. Un soutien psychologique peut être nécessaire pour la patiente et son entourage, voire l'équipe médicale [MAGUIRE1978] [RAZAVI1994] [SINSHEIMER1987] [ZITTOUN1988] [ZITTOUN1988A]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 221 10.4.3.1.1. Réactions psychologiques à l'annonce du diagnostic et/ou du plan de traitement Toutes les réactions psychologiques sont sous tendues par une anxiété constante. On peut observer des réactions aussi diverses que la passivité complète, la contestation, le déni, une crise d'angoisse généralisée, la négation de l'efficacité du traitement [DILHUYDY1989]. Le déni, qui fait partie du système de défense des patientes, peut persister et entraver le dialogue avec le thérapeute et l'équipe soignante [CHARAVEL1994]. Le désir d’information des patientes n’implique pas qu’elles soient obligées de participer à la décision du plan de traitement [MELVILLE1996]. Leur laisser la responsabilité du choix difficile de telle ou telle modalité thérapeutique peut entraîner une détresse psychologique [LEVY1989] qui a été mise en évidence dans 15 à 37 % des cas [FALLOWFIELD1994]. 10.4.3.1.2. Réactions psychologiques pendant le traitement La détresse psychologique peut persister pendant tout le traitement, quelles que soient ses modalités, conservateur ou non. L'information des malades sur les différentes phases de leur traitement, sur l'efficacité du traitement et ses effets indésirables possibles, doit être renouvelée aussi souvent que possible [GANZ1987] [KNOBF1990]. 10.4.3.1.3. Réactions psychologiques après tumorectomie Des études non randomisées montrent que le traitement conservateur peut entraîner un meilleur ajustement de l'image corporelle et de la sexualité que la mastectomie. Certains auteurs soulignent pourtant une adaptation sociale ou récréative plus difficile à court terme [GANZ1987] [ROWLAND1991]. Le traitement conservateur, s'il est de mauvaise qualité esthétique, peut entraîner des réactions dépressives plus importantes [AARONSON1988] [FALLOWFIELD1986]. Les études randomisées montrent que les séquelles psychologiques du traitement, qu'il soit conservateur ou non, sont identiques à 1 an comme à 5 ans, ajustées sur l’état marital et avec une peur similaire de la récidive [AARONSON1987] [BARTELINK1985] [KIEBERT1991] [MARGOLIS1990] [MAUNSELL1989] [MEYER1989] [POZO1992] [SCHAIN1983]. Une étude sur les répercussions psychologiques, physiques et sexuelles à long terme (8 ans) montre moins de détresse psychologique chez les femmes de moins de 50 ans qui ont bénéficié d’un traitement conservateur, contrairement aux femmes de plus de 50 ans. L’âge est un facteur déterminant [DORVAL1998A]. 10.4.3.1.4. Réactions psychologiques après mastectomie La perte du sein est ressentie comme un morcellement, une blessure narcissique, qui entraîne une détérioration profonde de l'image de soi avec un retentissement sur la vie affective et sexuelle. A la sensation de menace vitale due à la maladie, s'associent des sentiments de honte et de culpabilité avec une crainte de la récidive [ROWLAND1991] [WELLISCH1989] [WONG1992]. Les femmes jeunes craignent essentiellement une altération de leur vie sociale et des perturbations dans leur vie de couple. Les femmes plus âgées, déjà fragilisées par les signes de leur vieillissement, présentent une dégradation aggravée de leur image corporelle ; elles ont peur de mal vieillir et de devenir dépendantes [VINOKUR1990]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 222 Le dysfonctionnement sexuel après mastectomie est lié en fait à l'âge de la patiente, à l’harmonie de sa vie sexuelle avant le traitement, à son statut périménopausique. Ce dysfonctionnement est d'autant plus important que la patiente est dépressive [MORRIS1977]. Les séquelles psychologiques un an après le traitement se traduisent par des phases dépressives et des difficultés sexuelles avec 39 % de troubles sévères [MAGUIRE1978]. A long terme, elles sont liées à la peur de la récidive quel que soit d’ailleurs le type d’intervention : traitement conservateur ou traitement mutilant [CURRAN1998]. 10.4.3.1.5. Réactions psychologiques après reconstruction Dix pour cent des patientes environ demandent une reconstruction mammaire. Qu'elle soit immédiate ou différée, les patientes sont en général satisfaites du résultat obtenu. Elles présentent une nette amélioration aux plans psychologique, social et sexuel [ROWLAND1989] [VANDAM1988] [WELLISCH1985]. Les raisons pour lesquelles les femmes demandent une reconstruction sont : le désir d'être débarrassées d'une prothèse mammaire externe ; le souhait de se sentir « comme avant » ; de vivre « comme avant » pour le choix des vêtements ; de se sentir moins inhibées sexuellement ; le désir d'être moins préoccupées par le cancer qui a entraîné la perte du sein. Les avantages respectifs de la reconstruction immédiate et de la reconstruction différée font toujours l'objet de débats. La reconstruction immédiate peut prévenir les traumatismes liés à la mastectomie. Les patientes qui en bénéficient présentent moins de syndrome dépressif et une meilleure harmonie sexuelle [DEAN1983] [JOHNSON1979]. La reconstruction différée permettrait aux patientes de faire le deuil nécessaire de leur sein et éviterait l'attente d'un sein idéalisé, quelquefois peu conforme au résultat de la reconstruction. Une étude randomisée a montré qu'il y a peu de différence dans l'ajustement psychologique précoce après reconstruction immédiate ou après reconstruction différée et, qu'à long terme, il n'y a aucune différence sur le retentissement psychologique [SCHAIN1985]. Une autre étude non randomisée a montré que le travail de deuil était plus prolongé mais moins douloureux après reconstruction immédiate [BARREAUPOUHAER1989]. 10.4.3.1.6. Réactions psychologiques selon l'âge L’âge est un facteur significatif. La plupart des patientes se plaignent d’une communication insuffisante et d’une information inadéquate. Elles souhaitent une information orale, écrite, avec des supports vidéo pour les rassurer. Les médecins surestiment l’information qu’ils prodiguent [HOARAU2000]. Beaucoup de patientes ont actuellement accès à Internet. Des démarches sont faites actuellement pour sélectionner les meilleurs supports ; cette sélection est réalisée par des groupes de patientes et des experts. [COULTER1999]. La mutilation de la femme âgée vient se surajouter aux effets de l'âge. Elle n'est pas ressentie comme un geste de guérison, mais comme une aggravation dans le processus de vieillissement. Ceci peut expliquer le refus obstiné de tout geste chirurgical [GANZ1985] [GRUMBACH1993] [SORRENTINO1988]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 223 10.4.3.1.7. Réactions psychologiques à la radiothérapie Les réactions psychologiques au début de la radiothérapie sont dominées par l'anxiété due à : la peur des effets secondaires : fatigue, réactions cutanées, etc. ; la peur de la procédure et des appareillages ; la crainte de l'inefficacité du traitement. Les précautions prises par les manipulateurs peuvent amplifier la sensation de menace et de danger [ANON1994]. Cette anxiété est liée aux conditions d’accueil et d’attente et au manque d’information (enquête SOFRES 1996) [SERIN1998]. Les femmes âgées évoquent le stress des déplacements que, souvent, la famille ne peut assumer. La sensation d'abandon en est majorée. En fin de traitement, les patientes peuvent présenter un syndrome dépressif ou une certaine irritabilité liée à l'asthénie, aux effets secondaires, à la peur de la rechute dans les suites immédiates. Elles sont soucieuses de l'abandon possible de l'équipe médicale. Il est nécessaire d'établir avec elles un plan de surveillance pour les réassurer [HOLLAND1979] [PECK1977]. Pour mesurer la fatigue entraînée par la radiothérapie dans une perspective psychosomatique, une nouvelle échelle a été mise au point et validée [SMETS1996]. 10.4.3.1.8. Réactions psychologiques à la chimiothérapie L'impact psychologique de la chimiothérapie adjuvante est important en raison des effets indésirables attendus et possibles (nausées, vomissements, alopécie). Les patientes souhaitent une information claire sur ces effets indésirables, un soutien de l'équipe médicale et enfin un traitement adapté [HUGHSON1986] [ANON1994]. Les effets indésirables chez la femme âgée vont majorer la peur de la solitude et de la dépendance. L’alopécie secondaire au traitement chimiothérapique utilisé dans le cancer du sein est variable selon les produits administrés, leur posologie, leur mode d’administration et la durée du traitement. Le retentissement est variable selon les patientes [MANNE1994] [ROWLAND1996]. Elle peut être palliée avec succès par l’utilisation d’un casque réfrigérant [LEMENAGER1997]. La prise de poids inhérente au traitement entraîne une dévaluation de soi. La prise de poids est autoentretenue par un repliement sur soi, une diminution de l'activité physique et une recherche compensatoire alimentaire [GILBAR1989] [HUNTINGTON1985]. Une complication fréquente est le développement de nausées et de vomissements anticipatoires aux traitements qui peuvent persister plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Ils peuvent s'accompagner d'hallucinations olfactives ou gustatives. Ces vomissements anticipatoires aux traitements peuvent entraîner des désordres émotionnels avec des comportements de fuite et de refus de traitement [BECOUARN1991] [COHEN1986] [JACOBSEN1995]. Une psychothérapie peut être nécessaire, associée à un traitement antidépresseur ou anxiolytique. En fin de chimiothérapie, on peut rencontrer les mêmes troubles psychologiques qu'en fin de radiothérapie avec une majoration de l'anxiété et une peur de la récidive. La réassurance de la patiente par un planning de surveillance est là encore nécessaire. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 224 10.4.3.1.9. Identification des patientes à haut risque de détresse psychologique ou psychosociale Il serait utile d'identifier les facteurs de risque individuels qui peuvent prédire des troubles d'adaptation à la maladie et compromettre une réhabilitation psychologique pour apporter aux patientes un soutien adapté. Ces facteurs sont liés [BROADWELL1987] [MAUNSELL1992] : au stade de la maladie ; aux traitements effectués ; au statut socio-économique ; aux antécédents dépressifs ; aux antécédents psychiatriques ; à l'absence d'un soutien familial, voire social ; à l'effet sensibilisant d'expériences de maladies antérieures non maîtrisées. Une étude récente [SCHAG1993] montre que deux variables, corrélées avec l'âge, sont significatives pour définir un groupe de patientes à haut risque : les femmes qui avaient une activité professionnelle avant le diagnostic ; les femmes qui ont reçu une chimiothérapie. Pour faciliter l'ajustement positif des patientes à leur nouvelle situation, il faut prendre en charge de façon systématique : la prise de poids ; les problèmes locaux liés à l'intervention (cicatrice, circulation lymphatique, etc.) ; apporter un soutien à la patiente et à son conjoint pour aplanir les difficultés sexuelles. Les patientes en détresse psychologique, incapables d’utiliser des stratégies efficaces d’adaptation, peuvent bénéficier d’une intervention psychosociale. Les quatre méthodes principales sont l’éducation, les techniques comportementales (relaxation musculaire progressive, hypnose, respiration profonde, méditation, réflexion passive et visualisation), la psychothérapie individuelle et les interventions de groupe. Le facteur commun de ces thérapies d’aide est de mobiliser la participation active du patient [FAWZY1994]. Une méta-analyse a regroupé tous les résultats des interventions psychosociales auprès des patients adultes atteints d’un cancer dont la majorité était des femmes. Les bénéfices observés sont similaires quelle que soit la méthode utilisée : 24 % d’ajustement émotionnel, 19 % d’ajustement fonctionnel, 28 % de réponses pour les symptômes liés à la maladie ou au traitement [MEYER1995]. 10.4.4. Aspects sociaux Les besoins sociaux doivent être pris en compte de façon systématique aux quatre phases de la réadaptation (phase de prévention, phase de soutien, phase de restauration, phase palliative), au même titre que les besoins psychologiques, émotionnels et sexuels [BROADWELL1987] [WATSON1990]. Les besoins psychosociaux des patientes ayant présenté un cancer ne sont pas toujours bien identifiés. Ce sont les malades à faible revenu, les célibataires et les femmes avec un cancer du sein qui expriment le plus souvent des besoins insatisfaits de type économique [HOUTS1986]. Les différents termes utilisés dans le chapitre sont particulièrement bien définis dans le Dictionnaire critique d’Action Sociale [BARREYRE1995] Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 225 La réinsertion sociale vise à aider la patiente et sa famille pour une prise en charge [BRUGERE1990] : des soins ; des transports ; d'une aide à domicile ; d'une aide financière (prêt bancaire, etc.) ; de l'organisation des orientations vers une ou des structures ; de la médiation auprès des organismes sociaux ; de l'orientation pour l'embauche ou la reprise du travail dans le secteur public ou privé. L’assistant socio-éducatif a un rôle primordial ; il doit réapprendre à la patiente à retrouver son autonomie. L'accompagnement social doit préconiser une pédagogie de réussite [BLACK1989] [DILHUYDY1995A] [MORRIS1983] [POLINSKY1991] [ROBERTS1989]. Un accompagnement social perçu comme satisfaisant permet d'assurer un bon ajustement à l'hospitalisation et à la maladie [QUINTARD1993]. Le soutien social peut être programmé de façon systématique avec non seulement un suivi des patientes pendant l'hospitalisation mais encore après leur retour à domicile, avec une consultation sociale aussitôt après le diagnostic dans une perspective préventive [DILHUYDY2000]. Ce suivi évolutif permet d'apporter des réponses adaptées aux problèmes et réassure les patientes et leur famille. Il entraîne une nette amélioration de la qualité de vie [CHRIST1990] [GELLERT1993] [KEMP1980]. Les associations d'anciens malades et de bénévoles ont une part importante dans le support psychosocial des patientes. A partir de leurs expériences, ces anciens malades ou bénévoles apportent des conseils pertinents, empathiques, dénués de tout contexte technico-médical [ROGERS1984] [TAYLOR1986B]. Ils peuvent également participer activement à l'accueil des familles à l'hôpital [PARSONNET1990]. Au total (début) Réinsertion après traitement pour un cancer du sein Standards La réinsertion commence avant même le traitement par une information claire et précise sur les troubles post-thérapeutiques possibles, les moyens de les prévenir et de les prendre en charge. Les anomalies fonctionnelles du bras ou de l’épaule nécessitent une rééducation précoce. En raison de sa toxicité hépatique et de sa faible efficacité, la coumarine n’est plus indiquée. Options Un soutien psychologique peut être nécessaire aux différentes étapes de la prise en charge de la patiente. L’accompagnement social doit être systématique pour aider la patiente et ses proches ; il conforte le soutien psychologique. Les associations d’anciens malades peuvent contribuer au soutien psychosocial du patient. Au total (fin) Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 226 Réinsertion après traitement pour un cancer du sein Recommandations Le lymphoedème peut être traité par des méthodes physiques et des traitements médicamenteux vasculaires ou lymphotropes. Pour éviter une prise de poids, des conseils diététiques doivent être systématiquement donnés. Les troubles de la sexualité doivent être évalués et peuvent faire l’objet d’un traitement spécifique. La nécessité d’une contraception, ses modalités et l’avenir gravidique doivent être discutés au cas par cas en tenant compte des souhaits des patientes. Un traitement hormonal substitutif de la ménopause ne doit pas être prescrit après traitement pour un cancer du sein, sauf cas particulier. La prescription d’une hormonothérapie substitutive après un cancer du sein fait l’objet d’une évaluation prospective. Il existe des traitements non hormonaux des différents symptômes. 10.5. La surveillance du sein conservé La récidive locale après traitement pour cancer du sein a été longtemps considérée comme une nouvelle évolution de la maladie cancéreuse avec peu d’influence sur le pronostic. Plus récemment, il a été suggéré qu’il s’agissait d’un facteur de pronostic de la maladie initiale, péjoratif lorsque la récidive locale était précoce, la récidive locale tardive étant au contraire considérée comme un deuxième cancer. En fait, lorsque le traitement de la maladie initiale a été bien conduit, la récidive locale précoce traduit l’agressivité de la tumeur primitive ; on peut cependant penser qu’un traitement performant de la récidive locale peut améliorer le pronostic de ces patientes [BOBIN1995] [TUBIANA1992] [WHELAN1994]. Le taux de récidives locales après traitement conservateur varie à 10 ans entre 7 % [CLARKE1992] et 19 % [STOMPER1987] selon les séries. Le taux moyen est de 1 % par an. 10.5.1. Les objectifs : diagnostic d’une récidive locale potentiellement curable Les buts de la surveillance locale sont : surveiller les réactions post-thérapeutiques (éventuellement intervenir pour les minimiser) ; enregistrer les modifications post-thérapeutiques pour permettre le diagnostic différentiel avec une éventuelle récidive locale ; détecter précocement la récidive locale pour la traiter au stade de début et augmenter ainsi les chances de deuxième rémission (certaines rechutes locales pourraient être inductrices de métastases). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 227 Il paraît important de déterminer un groupe à haut risque de récidive locale pour adapter la surveillance (cf. § Facteurs prédictifs de la récidive locale). Une population à haut risque de récidive locale peut être définie sur plusieurs critères : l’âge, la composante intracanalaire extensive, les tumeurs multifocales, le grade SBR3, la présence d’emboles vasculaires ou lymphatiques, les tumeurs multicentriques et le traitement initial inadapté. 10.5.2. Les moyens du diagnostic Le diagnostic de récidive locale peut être évoqué devant un signe clinique et/ou d’imagerie. Plusieurs examens cliniques et/ou paracliniques successifs peuvent être nécessaires pour affirmer le diagnostic. Le diagnostic différentiel entre récidive et modifications post-thérapeutiques est essentiel. Le diagnostic positif est apporté par l’examen anatomopathologique. 10.5.2.1. Clinique La récidive clinique peut être tumorale, inflammatoire ou sous forme de nodules de perméation. L’aspect de la peau peut se modifier : œdème et érythème dus à une lymphangite carcinomateuse à différentier de l’œdème et de l’érythème post-thérapeutique ; déformation du volume mammaire d’apparition récente qui peut cependant être due à l’installation de la fibrose post-thérapeutique ; nodules de perméation. L’apparition d’une masse intramammaire dans le lit tumoral peut correspondre à une récidive locale, que l’on doit différencier d’un foyer de cytostéatonécrose ou de la sclérose cicatricielle augmentée lors d’une surimpression radiothérapique du lit d’exérèse. Cette masse intramammaire peut aussi être retrouvée à distance du foyer initial (considérée le plus souvent comme un deuxième cancer dans le même sein). 10.5.2.2. Imagerie La récidive locale peut être infraclinique, le plus souvent détectée sur une mammographie lors de la surveillance systématique. Les signes radiologiques peuvent confirmer une suspicion clinique de récidive locale, ou mettre en évidence une récidive locale infraclinique. 10.5.2.2.1. La radiologie Les mammographies comparatives sont à la base de la surveillance radiologique d’un sein traité d’où l’importance d’une mammographie de référence post-thérapeutique pour aider à détecter précocement une modification mammographique qui permettra ultérieurement de faire le diagnostic différentiel entre récidive locale et séquelles post-thérapeutiques. La mammographie visualise la récidive dans 90 % des cas [DILHUYDY1994]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 228 Les images de récidive intramammaires sont les suivantes, retrouvées isolées ou en association [DILHUYDY1994] [HASSELL1990] [NAJA1991] : microcalcifications nouvelles, parfois difficiles à différentier de calcifications cicatricielles débutantes. Lorsque la récidive locale se traduit par des microcalcifications isolées, il s’agit alors le plus souvent d’un carcinome in situ [FOWBLE1991] [RECHT1989] [SOLIN1994], distorsion architecturale d’apparition progressive, opacité spiculée ou nodulaire, augmentation de volume et/ou de densité d'une surdensité post-thérapeutique. augmentation de l’œdème sous-cutané ou de l’épaississement cutané, à différentier de l’œdème post-thérapeutique. La suspicion de la récidive locale se fait par l’examen clinique dans 30 % à 70 % des cas, par mammographie seule dans 25 % à 40 % des cas et par combinaison des deux dans 20 % à 35 % des cas (cf. tableau 57) [STOMPER1987] [DERSHAW1992] [FOWBLE1991] [HAFFTY1989] [HASSELL1990]. Tableau 57. Place de l’examen clinique et/ou de la mammographie dans le diagnostic de la récidive locale Références Mammographie Examen clinique Mammographie + examen clinique [CHAUVET1990] 5/16 (31 %) 11/16 (69 %) - [DERSHAW1992] 18/43 (42 %) 14/43 (33 %) 11/43 (25 %) [FOWBLE1990] 19/66 (29 %) 33/66 (50 %) 14/66 (21 %) [OREL1992] 13/38 (34 %) 17/38 (45 %) 8/38 (21 %) [HAFFTY1989] 8/22 (36 %) [HASSEL1990] 8/23 (35 %) 7/23 (30 %) 8/23 (35 %) [STOMPER1987] 8/23 (35 %) 9/23 (39 %) 6/23 (26 %) - - 10.5.2.2.2. L’échographie Examen de deuxième intention devant un doute clinique ou mammographique, elle peut permettre de différencier les séquelles thérapeutiques d’une récidive locale. On peut en particulier voir apparaître de façon secondaire un épaississement cutané ou un œdème, signant une reprise évolutive inflammatoire ; elle peut également mettre en évidence une zone hypoéchogène à grand axe vertical qui peut être séquellaire [DILHUYDY1994] [BALUMAESTRO1991]. 10.5.2.2.3. L’IRM L’IRM en séquence dynamique avec injection de gadolinium est complémentaire à la mammographie pour différentier la récidive locale de séquelles post-thérapeutiques [DAO1993] [GILLES1993] [HEYWANG1989] [KERSLAKE1994]. La sensibilité et la spécificité sont supérieures à 90 % surtout à distance du primo-traitement (au-delà de 18 mois pour Heywang [HEYWANG1989]). Cet appareillage (IRM avec antenne sein) n’est pas actuellement à la disposition de toutes les équipes. Les limites de l'IRM sont représentées par les lésions de petite taille (inférieures ou égales à 5 mm) et par les microcalcifications (faux négatifs). Les lésions proliférantes bénignes et les cytostéatonécroses Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 229 récentes sont également réhaussées précocement par le produit de contraste et peuvent donner des faux positifs [GILLES1994], [HEYWANGKOBRUNNE1993], [HEYWANGKOBRUNNE1997]. 10.5.2.2.4. La TDM et l’échographie Doppler La TDM peut être utilisée pour le diagnostic de récidive avec une valeur peu différente de celle de l'IRM, lorsque cette technique n'est pas disponible [HAGAY1996]. L'échographie Doppler couleur repose sur le même principe mais a été peu évaluée dans cette application. 10.5.2.3. L’histologie Pour faire la preuve du diagnostic de récidive, l’examen clinique et l’imagerie doivent être complétés par : une cytoponction ; une microbiopsie dirigée si possible, ou une biopsie chirurgicale si le doute persiste. En ce qui concerne les microbiopsies, elles ont été peu étudiées dans le diagnostic des récidives. Leur valeur est liée à la qualité du guidage dans les anomalies infracliniques, au nombre de prélèvements et au calibre des aiguilles. Il faut au minimum 6 prélèvements et utiliser un trocart de 14 Gauges [LIBERMAN1995C]. Les systèmes de biopsies à l’aiguille avec aspiration sont en cours d’évaluation. 10.5.3. Les modalités de la surveillance Il n’existe pas, dans la littérature, d’étude qui compare l’efficacité des différents rythmes de surveillance du sein conservé dans la détection de la récidive locale. D’autre part, la récidive clinique est le plus souvent découverte entre deux consultations de surveillance (75 % des cas pour Body [BODY1994]). La récidive locale pouvant être elle-même pourvoyeuse de métastases, il est important de réaliser une surveillance régulière pour la diagnostiquer précocement une éventuelle récidive découverte, soit par auto-examen, soit lors d’une consultation systématique. Il semble également souhaitable de maintenir des consultations plus rapprochées dans le groupe de patientes à risque plus élevé, dans les 5 premières années puisque les récidives sont de plus mauvais pronostic dans cette période [CUTULI1998]. Dans la mesure où des récidives locales peuvent survenir tardivement, même au-delà de 20 ans, cette surveillance ne doit pas être interrompue [FOWBLE1995]. En cas de récidive locale, il est impératif de rechercher une évolution métastatique à l’aide d’un bilan adapté (cf. § La surveillance générale d’un cancer du sein). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 230 Au total Surveillance du sein conservé L’objectif de la surveillance du sein conservé est le diagnostic d’une récidive locale potentiellement curable. L’examen clinique et la mammographie sont à la base de la surveillance d’un sein traité par association radiochirurgicale conservatrice. L’echographie mammaire ne sera réalisée qu’en deuxième intention. L’évaluation de l’anomalie ira jusqu’à la recherche d’une preuve histologique. Standards Un examen clinique à 4 mois doit être pratiqué afin d’évaluer les réactions post-thérapeutiques. Cet examen doit ensuite être renouvelé tous les 6 mois pendant 5 ans puis tous les ans. Une mammographie annuelle doit être effectuée, la première étant réalisée 6 mois après la fin du traitement. Option La surveillance systématique doit être poursuivie au-delà de 10 ans et l’intervalle de surveillance peut être ajusté en fonction du risque de récidive locale. 10.5.4. Le pronostic de la rechute locale Il varie selon le délai de survenue par rapport au premier traitement. Deux types de récidive locale peuvent être décrits : la récidive locale dans le site initial, plus fréquente dans les 5 premières années, la récidive dans le même sein, mais à distance du site initial (plus fréquent au-delà de 5 ans) qui pourrait être un second cancer [DERSHAW1992] [FOURQUET1994] [FOWBLE1991] [HASSELL1990] [KURTZ1989] [KURTZ1990] [KURTZ1990A] [RECHT1988]. Les récidives locales de mauvais pronostic sont fonction du caractère précoce de la survenue de la récidive, de son extension locorégionale et de son grade histologique [RECHT1989] [KURTZ1989A] [KURTZ1990] [KURTZ1990B] [FOWBLE1991] (cf. § Facteurs pronostiques de la récidive locale). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 231 10.5.5. Prise en charge de la rechute locale intramammaire 10.5.5.1. Chirurgie 10.5.5.1.1. Mastectomie Le traitement de la récidive locale intramammaire sera avant tout chirurgical, la chirurgie étant le plus souvent possible (93 % pour Kurtz [KURTZ1989]) avec un taux de contrôle local supérieur à 80 % [BODY1994]. La mastectomie simple de rattrapage est le traitement standard de la récidive [JANJAN1986] [FOWBLE1994] surtout s’il existe une composante intracanalaire [RECHT1989]. Il est possible de réaliser une reconstruction immédiate, avec mise en place d’une prothèse avec soit un lambeau du grand dorsal, soit un lambeau du grand droit. Il est en effet préférable d’éviter les prothèses sous-pectorales du fait de la radiothérapie antérieure [FOWBLE1991] [OSBORNE1992] [RECHT1989]. 10.5.5.1.2. Chirurgie conservatrice La chirurgie conservatrice dans le traitement des récidives locales a été peu étudiée [BODY1994] [KURTZ1991]. Cette chirurgie est basée sur les études anatomopathologiques des pièces de mastectomie montrant rarement une atteinte multicentrique lors de la récidive dans le sein irradié [FISHER1986A] [SCHNITT1985]. Cependant, certains auteurs retrouvent dans 10 à 30 % des cas une extension dans le même quadrant [FISHER1986B] [FOWBLE1991] et proposent que le traitement conservateur de la récidive locale enlève tout le quadrant. Le taux de récidive après deuxième traitement conservateur reste de l’ordre de 25 % à 35 % à 5 ans [BODY1994]. L’analyse de la survie ne peut être évaluée dans ces séries par manque de recul. 10.5.5.2. Radiothérapie Le sein ayant été initialement irradié lors du traitement conservateur, il n’y a pas de place pour une deuxième irradiation. Cependant, après mastectomie, lorsque la plus grande partie des tissus déjà irradiés a été enlevée, la radiothérapie peut être utilisée dans de rares cas, lorsqu’il existe un risque élevé de nouvelle récidive multifocale et/ou embole vasculaire et/ou lymphatique (envahissement du grand pectoral) [MARCHAL2000] [RACADOT2000]. 10.5.5.3. Traitement systémique Depuis une quinzaine d’années, des études sur le traitement systémique après récidive locale paraissent dans la littérature sans apporter de réponse claire. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 232 Sept études non randomisées [BECK1983] [BUZDAR1979] [HALVERSON1992] [JANJAN1986] [LEBORGNE1995] [RECHT1989] [SCHWAIBOLD1991] évaluent un traitement, soit par chimiothérapie, soit par hormonothérapie type tamoxifène. Quatre d’entre elles montrent une augmentation de la survie sans récidive (deux avec une chimiothérapie, une avec hormonothérapie, une avec chimiothérapie ou tamoxifène) [BECK1983] [BUZDAR1979] [HALVERSON1992] [JANJAN1986] deux études montrent une augmentation de la survie globale (tamoxifène, chimiothérapie ou tamoxifène) [BECK1983] [HALVERSON1992], en ne perdant pas de vue que le recul de ces différentes études est relativement court au moment de la publication. Une étude randomisée utilise l’interféron [FENTIMAN1987] et ne montre pas d’efficacité. Des études sont en cours sur l’évaluation du traitement systémique lors d’une récidive locale après traitement conservateur de la tumeur primitive (étude IACS 03 de la FNCLCC). Au total Prise en charge de la récidive locale après traitement conservateur pour un cancer du sein Standards La récidive locale doit bénéficier d’un traitement chirurgical. Une mastectomie totale simple doit être réalisée. La radiothérapie n’est pas de règle, sauf cas particulier. Option Une reconstruction immédiate peut être envisagée. Recommandations Une hormonothérapie complémentaire est recommandée si la patiente présente des récepteurs hormonaux (profil RO+) (accord d’experts). Une chirurgie conservatrice ne peut se concevoir que si la patiente refuse la mastectomie et si le geste est techniquement possible, en informant la patiente du risque accru de nouvelle récidive. En l’absence de bénéfice reconnu, une chimiothérapie complémentaire ne devra être prescrite que dans le cas d’un essai prospectif (accord d’experts). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 233 10.5.6. Surveillance après chirurgie plastique Quand le traitement conservateur est réalisé sur un sein porteur d'une prothèse ou lorsqu'une prothèse est mise en place pour corriger la perte volumétrique, la mammographie doit être réalisée avec rigueur : on estime que 20 à 80% du parenchyme mammaire est occulté par la prothèse avec des incidences classiques d'où la nécessité de pratiquer la technique d'Eklund qui, en refoulant la prothèse vers le haut et l'arrière, permet d'étudier le parenchyme mammaire plus complètement [EKLUND1988]. Quand la chirurgie a consisté mammaire justifiant la pratique par lambeau musculoadipeux, caractériser une anomalie [HELVIE1998]. en une mastectomie sous-cutanée, il persiste 5 à 15% de glande de la mammographie selon la même technique. Après reconstruction la mammographie peut être indiquée comme l'échographie pour palpable ou infraclinique [SALAS1998] [EIDELMAN1998] Les ruptures partielles ou totales sont souvent de diagnostic clinique et aisément confirmées par l'échographie. En cas de difficulté, l'IRM en séquence pondérée T2, présente une valeur supérieure à la mammographie, à l'échographie et à la TDM pour le diagnostic de rupture [SOO1996], [EVERSON1994], [MONTICCIOLO1994]. Dans le diagnostic de récidive, l'IRM a une sensibilité supérieure à la mammographie, permettant une meilleure visualisation du tissu mammaire restant et de la région prépectorale ; cependant, la spécificité est limitée car il existe des rehaussements au voisinage de l'implant en rapport avec des granulomes graisseux chroniques et des processus inflammatoires [HEYWANGKOBRUNNE1993]. Cependant, son intérêt n'est pas négligeable, d'autant que les prélèvements guidés sont difficilement envisageables car non dénués de risques lorsque les lésions siègent à proximité des prothèses. 10.6. La surveillance de la paroi thoracique et des aires ganglionnaires L’objectif de la surveillance de la paroi thoracique et des aires ganglionnaires est de diagnostiquer et traiter précocement une récidive locale ou régionale potentiellement curable. 10.6.1. Les moyens du diagnostic L’examen clinique doit être systématique à chaque consultation et précéder toute investigation paraclinique. Différents aspects de récidive pariétale peuvent être observés : nodule de perméation, cutané ou sous-cutané ; nodule pariétal, enchâssé ou non dans le muscle pectoral ; lymphangite cutanée. La récidive ganglionnaire peut siéger dans les territoires axillaire, mammaire interne ou sous-clavier (la récidive sus-claviculaire est considérée comme une métastase). L’analyse cytologique vient compléter l’examen clinique en cas de suspicion d’évolution : une cytoponction, lorsqu’elle rapporte des cellules épithéliales malignes, permet de faire la preuve de la récidive et de trancher, au voisinage des cicatrices, entre récidive et granulome à corps étrangers Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 234 (autour du matériel de suture) ; dans un ganglion palpable, axillaire ou sus-claviculaire, elle permet d’affirmer la métastase dans plus de 83 % des métastases ganglionnaires [BRIFFOD1982]. Une echographie axillaire sus- ou sous claviculaire dont la valeur est nettement superieure à celle de l’examen clinique ; elle permet en outre des prélèvements cytologiques guidés [YANG1996] [DEKANTER1999] [TATEISHI1999] [VAIDYA1996] [VERBANCK1997] Dans d’autres cas, surtout pour préciser l’extension locorégionale, il peut être demandées une TDM thoracique. En cas de doute du bilan, une preuve histologique sera demandée. Une IRM est utile lorsqu’un traitement chirurgical est envisagé et dans le monitorage sous chimiothérapie adjuvante [FRIEDRICH1998]. 10.6.2. Les modalités de la surveillance Comme pour la surveillance du sein conservé, il n’existe pas dans la littérature d’argument en faveur d’un rythme de surveillance optimal. Au total Surveillance de la paroi thoracique et des aires ganglionnaires après traitement d’un cancer du sein L’examen clinique systématique reste à la base de la surveillance de la paroi et des aires ganglionnaires après traitement pour cancer du sein. 10.6.3. Pronostic des récidives locorégionales après mastectomie Le pronostic de la récidive locorégionale est lié [RECHT1996] : au délai de survenue de la récidive ; à l’envahissement ganglionnaire lors de la mastectomie initiale ; au nombre de sites de récidive (paroi seule, paroi et ganglion, ganglion seul qui peuvent également influencer le ou les traitements de rattrapage). 10.6.4. Le traitement En cas de récidive locorégionale isolée, le traitement local peut être la chirurgie et/ou la radiothérapie. Il n’y a pas d’essai thérapeutique évaluant l’intérêt d’une nouvelle chimiothérapie adjuvante. A l’inverse, il existe un essai qui montre le bénéfice d’un traitement hormonal complémentaire par tamoxifène : la survie médiane sans rechute (locorégionale et/ou à distance) est améliorée par l’hormonothérapie (26 versus 82 mois ; p = 0,007), la survie globale ne l’est pas [BORNER1994]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 235 Au total Prise en charge de la récidive pariétale ou ganglionnaire isolée Standard Traitement par chirurgie et/ou radiothérapie. Recommandations Une hormonothérapie complémentaire ne sera prescrite que s’il existe des critères d’hormonosensibilité (niveau de preuve D). En l’absence de bénéfice reconnu, une chimiothérapie complémentaire ne devra être prescrite que dans le cadre d’un essai prospectif (accord d’experts). Au total Prise en charge de la récidive isolée non contrôlable localement (tumeur inflammatoire ou localement avancée) Standard Il n’existe pas d’attitude standard. Options Traitement médical, suivi si possible d’un traitement local à visée curative ou non. Traitement local symptomatique (chirurgie et/ou radiothérapie). En cas de récidive inflammatoire, une chimiothérapie peut être réalisée. Une radiothérapie sera prescrite s’il existe une contre-indication à la chimiothérapie. En cas de récidive tumorale localement avancée, une mastectomie doit être réalisée dans la mesure du possible. A défaut, un traitement par chimiothérapie ou radiothérapie doit être proposé afin de rendre la lésion opérable. Recommandation Quel(s) que soi(en)t le ou les traitements réalisés, les indications des traitements médicaux complémentaires seront identiques à celles des traitements des récidives isolées potentiellement curables (accord d’experts). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 236 10.7. La surveillance du sein controlatéral Le cancer controlatéral est synchrone s’il est diagnostiqué en même temps (simultané ou dans les 6 mois qui suivent), ou métachrone s’il survient au-delà de ce délai. Sa prise en charge est abordée dans le chapitre des formes particulières de la monographie de 1996. 10.7.1. Les objectifs L’intérêt de cette surveillance repose sur l’espoir d’améliorer la survie des patientes traitées à un stade précoce pour leur cancer controlatéral. Ces patientes ont un risque de cancer du sein controlatéral 2,48 fois plus élevé que celui qu’a la population générale d’avoir un premier cancer du sein [BRENNER1993]. L’incidence de ce type de cancer varie de 7 à 20 % selon les études, en fonction du recul [ADAIR1974] [FRACCHIA1991]. Schématiquement, le risque est de 1% par année de suivi (comme les récidives locales des cancers invasifs). 10.7.2. Facteurs de risque d’apparition d’un cancer du sein controlatéral Les facteurs exposant au risque de cancer controlatéral ont été recherchés dans de nombreuses séries (le plus souvent rétrospectives). Plusieurs facteurs favorisant sont retrouvés : l’apparition du premier cancer en phase pré-ménopausique, les antécédents de lésions bénignes, de carcinome lobulaire (infiltrant et in situ), de carcinome canalaire in situ, les antécédents familiaux de cancer du sein, l’âge jeune au moment du diagnostic du premier cancer et l’absence de chimiothérapie adjuvante lors du premier cancer [BROET1995] [FRACCHIA1991] [CIATTO1990] [BERNSTEIN1992] [BERNSTEIN1992A] [LEE1992] [DAWSON1998]. Une prédisposition génétique identifiée par une mutation de BRCA1 ou BRCA2 augmente de façon significative le risque de cancer du sein controlatéral [VERHOOG2000]. Deux études de cohorte (n > 4 000) évaluent le risque d’apparition de ce type de cancer [BROET1995] [BERNSTEIN1992] [BERNSTEIN1992A]. L’étude de Bernstein est une analyse multivariée. L’étude de Broët comporte une analyse uni- et multivariée. Ces deux études analysent le risque d’apparition d’un cancer controlatéral en fonction de nombreux facteurs pronostiques (cf. tableau 58). D’autres paramètres ont été étudiés dans ces deux séries mais ne sont pas retrouvés comme facteur de risque en analyse multivariée : la radiothérapie du premier cancer, l’exposition à l’alcool ou au tabac, l’état gravidique, le nombre de grossesses, l’âge à la ménopause, l’âge aux premières règles, l’origine ethnique, le niveau socio-économique, le statut marital, etc. [BERNSTEIN1992] ; - le taux de récepteurs d’œstrogènes, la taille tumorale clinique, le statut ganglionnaire clinique, le grade histologique, l’hormonothérapie adjuvante du premier cancer [BROET1995]. La survie des patientes présentant un cancer du sein controlatéral isolé est identique à celle des patientes atteintes d’un cancer du sein unilatéral au même stade [ROBINSON1993]. L’hormonothérapie par tamoxifène [EARLYBREASTCANC1998]. réduit le risque de cancer du sein controlatéral Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 237 Tableau 58. Analyse multivariée des facteurs de risque d’apparition d’un cancer du sein controlatéral (adapté d’après [BERNSTEIN1992A] [BERNSTEIN1992] [BROET1995]) [BERNSTEIN1992] [BERNSTEIN1992A] [BROET1995] Cohorte prospective Cohorte rétrospective 4 550 4 748 Recul médian (années) 4,3 6,7 Nombre de cancers controlatéraux observés 136 282 Références Type d’étude Nombre de patientes Facteur de risque retrouvé +, -, NE RR +, -, NE RR Premier cancer de type lobulaire + 1,96 + 1,50 Chimiothérapie adjuvante du premier cancer + 0,56 + 0,54 Etat hormonal + 1,942 - NS Antécédents familiaux de cancer du sein + 1,91 3 - NS Antécédents de lésion bénigne du sein + 1,69 NE NE ≥ 2 enfants avant le premier cancer + 0,62 NE NE Age jeune - NS + 1,401 NE NE + 0,61 - NS + 0,45 Récidive locale Métastases 1 Pour les patientes de moins de 55 ans ; 2 Pour les patientes en périménopause au moment du diagnostic du premier cancer ; 3 Au premier degré de parenté (le risque relatif augmente si le cancer familial est apparu avant 46 ans et/ou s’il est bilatéral) ; - : facteur de risque non retrouvé ; + : facteur de risque retrouvé ; NE : facteur de risque non étudié ; NS : non significatif ; RR : risque relatif. 10.7.3. Les moyens du diagnostic L’examen clinique reste identique à celui du premier cancer et permet le diagnostic dans 75 % des cas [WAGMAN1991] [MELLINK1991]. Les méthodes diagnostiques d’imagerie et leurs résultats sont les mêmes que celles décrites pour la première tumeur (cf. § L’imagerie : les méthodes et les résultats). Trois études [SENOFSKY1986] [WAGMAN1991] [MELLINK1991] suggèrent l’intérêt d’associer une mammographie annuelle à l’examen clinique pour découvrir un cancer controlatéral plus tôt et donc à un stade moins évolué. La preuve du diagnostic du cancer du sein controlatéral est identique à celle du premier cancer (cf.§ Affirmation du diagnostic de malignité). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 238 10.7.4. Les modalités de la surveillance Les modalités de la surveillance du sein controlatéral entrent dans le cadre de la surveillance du sein initial en conservant la mammographie annuelle. Il n’y a pas d’étude analysant l’intérêt d’une surveillance renforcée du sein controlatéral lorsqu’il existe des facteurs de risque. 10.7.5. Le traitement du cancer controlatéral Les principes du traitement du cancer controlatéral restent identiques à ceux d’un cancer unilatéral ; en particulier, il n’y a pas de contre-indication à effectuer un traitement conservateur du sein controlatéral. Les indications d’un traitement systémique adjuvant doivent prendre en compte à la fois les traitements délivrés lors du premier cancer et les facteurs pronostiques du cancer controlatéral. Au total Surveillance du sein controlatéral Standard Un examen clinique et mammographique doit être pratiqué au même rythme que pour la surveillance du sein traité (accord d’experts). 10.8. La surveillance générale d'un cancer du sein 10.8.1. Les objectifs 10.8.1.1. Améliorer la survie et la qualité de vie des patientes L’amélioration de la qualité de vie des patientes nécessite de traiter les symptômes fonctionnels de la maladie métastatique.[BRADA1995] Jusqu’en mai 1994, on pouvait penser que le diagnostic précoce d'une métastase et la mise en place d'un traitement précoce permettaient d'améliorer la survie des patientes au stade métastatique [CIATTO1985] [LOOMER1991] [PATERSON1985] [TOMIAK1993] [TOMIN1987] [ZWAVELLING1987]. La question de la surveillance optimale restait donc posée [TOMIAK1993] [LOPRINZI1994]. Cependant, en mai 1994, deux essais randomisés italiens multicentriques sont publiés simultanément [DELTURCO1994] [GIVIO1994]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 239 La première étude du GIVIO (Interdisciplinary Group for Cancer Care Evaluation, Milan, Italie) porte sur 1 320 femmes de moins de 70 ans traitées pour un cancer du sein non métastatique. La surveillance est randomisée après le traitement locorégional ; toutes les femmes ont une surveillance clinique trimestrielle pendant 2 ans puis semestrielle pendant les 3 années suivantes, et une surveillance mammographique annuelle. Une évaluation de la qualité de vie est faite à 6 mois, 1 an, 2 et 5 ans. La moitié des patientes n’ont que cette surveillance classique (groupe témoin), l’autre moitié (groupe « intensif ») est également suivie avec des bilans biologiques (phosphatases alcalines et gamma-GT tous les 3 mois), un cliché thoracique tous les 6 mois, une scintigraphie osseuse et une échographie abdominale tous les 6 mois ; tous ces examens sont poursuivis pendant 5 ans. Le suivi médian est de 71 mois. Les caractéristiques des patientes et de leur maladie initiale sont identiques dans les deux groupes. Les résultats montrent qu’il n’y a pas de différence significative au niveau de la survie sans rechute même si elle est un peu plus longue dans le groupe témoin (1 mois), en raison d’une détection anticipée des rechutes dans le groupe « intensif ». La survie globale des deux groupes est identique. Quant à la qualité de vie, elle n’est pas influencée par le mode de surveillance, classique ou intensive [GIVIO1994]. La deuxième étude italienne, coordonnée à Florence [DELTURCO1994], porte sur 1 243 femmes de moins de 70 ans traitées pour un cancer du sein non métastatique. Le type de surveillance est randomisé dans les 6 mois suivant le traitement locorégional ; elle est identique à celle du GIVIO tant pour le groupe « contrôle » que pour le groupe « intensif », mise à part l’absence d’analyse de la qualité de vie et de bilan biologique dans le groupe « intensif ». A 5 ans, la survie sans récidive est moins bonne (p = 0,01) dans le groupe « intensif » du fait d’une détection plus précoce des reprises évolutives. A l’inverse, la survie globale est identique dans les deux groupes [DELTURCO1994]. Seules deux études randomisées ont évalué l’intérêt d’un traitement précoce devant l’élévation isolée d’un marqueur tumoral. Ces deux études laissent penser que le délai d’apparition de la récidive peut être retardé par l’hormonothérapie. Ces deux études portent cependant sur un faible nombre de patientes, 46 pou rl’une et 52 pour l’autre, et, il n’y a aucun impact sur la survie [JAGER1993] [KOVNER1994]. Par ailleurs, une réunion d’experts organisée à Lyon (1991) par la SFSPM (Société française de sénologie et de pathologie mammaire) [SFS1991] et une conférence de consensus italienne (1994) [ANON1995] aboutissent aux mêmes conclusions : seuls les examens permettant le diagnostic de récidive locale ou de cancer controlatéral atteignent les objectifs de la surveillance tels qu’ils ont été définis : permettre aux patientes de vivre plus longtemps et/ou de vivre mieux. Le diagnostic précoce de la rechute métastatique et la mise en place d’un traitement précoce, en l’état actuel de nos connaissances, ne modifient pas la survie. Cela pourrait être remis en question si des progrès thérapeutiques permettaient de guérir certaines maladies métastatiques, comme pour d’autres localisations telles que le cancer du testicule. La réflexion collégiale sur les aspects psycho-sociologiques a dégagé essentiellement le droit de la patiente à avoir une structure de référence en laquelle elle puisse avoir toute confiance. Elle insiste également sur le droit à un parcours médical simple, en diminuant au maximum les attentes, les transports et les cascades d’intervenants, ce qui implique une excellente coopération entre le généraliste et la structure spécialisée de référence, selon les habitudes de chacun qui seront définies explicitement en fin de traitement. La patiente a droit à une information compétente, non Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 240 contradictoire, humainement dispensée. Enfin, une plus grande prise en compte des associations de malades est souhaitée [DILHUYDY1995B] [THESTEERINGCOMM1998]. L’American Cancer Society (ACS) a publié ses recommandations sur les modalités de la surveillance en insistant sur la valeur de l’interrogatoire et de l’examen clinique : examen clinique tous les 3 à 6 mois pendant 3 ans, puis tous les 6 à 12 mois pendant 2 ans, puis une fois par an, avec un examen gynécologique régulier pour les patientes sous tamoxifène. Une mammographie annuelle est recommandée, la première 6 mois après la radiothérapie. Les examens suivants ne sont pas recommandés à titre systématique : hémogramme, dosages biochimiques, radiographie thoracique, scintigraphie osseuse, échographie hépatique, scanner thoracique ou abdomino-pelvien, dosage des CA 15-3 et ACE. L’ACS prône l’apprentissage de l’autopalpation dont la valeur est loin d’être reconnue dans le dépistage [SOMERFIELD1997] [KERBRAT1997]. 10.8.1.2. Le dépistage des maladies néoplasiques associées Ce sont les maladies néoplasiques associées au cancer du sein, comme le cancer de l'endomètre, le cancer colorectal et le cancer ovarien. Il s'agit d'une situation très rare avec un risque relatif augmenté de 1,5 environ pour le cancer de l'ovaire et le cancer colorectal, et un risque relatif variable pour le cancer de l'endomètre, selon qu'il y a ou non un traitement adjuvant par tamoxifène, la prise de tamoxifène pendant plus de 2 ans semblant multiplier ce risque relatif par trois ou par quatre [RUTQVIST1995]. Il semble donc souhaitable qu'une surveillance gynécologique soit assurée, en particulier chez les patientes sous tamoxifène. Les modalités de cette surveillance ne sont pas encore déterminées mais doivent s’appuyer en premier lieu sur la clinique (métrorragies). Les surveillances échographiques et endoscopiques ne doivent pas être réalisées de façon systématique [CIATTO1994] [COHEN1995] [BARAKAT2000] [RUNOWICZ2000] [GERBER2000]. 10.8.1.3. Le diagnostic des complications thérapeutiques Plusieurs complications iatrogènes peuvent être reconnues précocement et prises en charge de façon plus efficace : lymphœdème du membre supérieur ; effets déletères du tamoxifène : (cf. § Toxicité à long terme de l’hormonothérapie du § Hormonothérapie) ; toxicité cardiaque aux anthracyclines ; hémopathie induite par la chimiothérapie ; sarcomes radio-induits. 10.8.2. Les moyens 10.8.2.1. Surveillance clinique A l'occasion de la surveillance locorégionale, il est important d'interroger la patiente, et de rechercher une symptomatologie fonctionnelle d'appel, générale, respiratoire, digestive, osseuse ou neurologique : générale : asthénie, perte de poids, état dépressif ; respiratoire : essoufflement récent, toux irritative, symptomatologie douloureuse thoracique (pleurale ou médiastinale), hémoptysie ; digestive : perte d'appétit, anorexie élective (viandes), prurit ; Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 241 osseuse : symptomatologie douloureuse, localisée ou diffuse, nocturne ; neurologique : céphalées, vertiges, etc. L'examen clinique sera complété par l'étude des autres sus-claviculaires, par l'étude des téguments, par l'examen de hépatomégalie, d’une ascite, par l’examen de l'appareil pleuro-pulmonaire. progressive, avec une composante aires ganglionnaires, cervicales, l'abdomen à la recherche d'une locomoteur et par l’examen En cas de signes d'appel fonctionnel et/ou physique, les explorations spécialisées devront alors être demandées : radiographies, scintigraphie, scanner ou échographie. Le rythme de cette surveillance clinique à la recherche de la maladie métastatique doit être le même que celui de l'examen local et de l'examen du sein controlatéral. 10.8.2.2. Surveillance par imagerie 10.8.2.2.1. Les métastases osseuses La radiographie du squelette : en l'absence de signe clinique d'appel, un bilan radiologique complet ou restreint ne présente aucun intérêt du fait de l'absence de bénéfice objectif pour la patiente et du coût élevé de ce bilan [DELTURCO1994] [GIVIO1994]. La scintigraphie osseuse : la sensibilité de cet examen est nettement supérieure au contrôle radiologique standard du squelette. Toutefois, sa spécificité étant relativement faible [WICKERHAM1984], toute hyperfixation doit être explorée par des radiographies centrées. La précession par rapport à la radiographie est généralement de 3 à 6 mois [KUNKLER1985], mais aucune étude n'a démontré que le traitement précoce des métastases osseuses asymptomatiques influence la survie par la prescription plus précoce d'un traitement anticancéreux [DELTURCO1994] [GIVIO1994]. La répétition systématique de cette exploration n'est donc pas nécessaire dans le cadre de la surveillance systématique d'un cancer du sein, quel que soit le pronostic initial [CHAUDARY1983] [PEDRAZZINI1986]. En présence d'une symptomatologie clinique douteuse (douleurs diffuses), la scintigraphie osseuse est l'exploration à prescrire en premier du fait de sa plus grande sensibilité. En cas de doute diagnostique après examen clinique, scintigraphie, radiographies, une TDM ou une IRM peuvent assurer le diagnostic et évaluer les risques de complications osseuses. Si le doute persiste après les examens d’imagerie médicale, une biopsie osseuse peut être proposée. 10.8.2.2.2. Les métastases pleuropulmonaires Certaines métastases sont de découverte fortuite car asymptomatiques. D'autres se révèlent par l'apparition de symptômes respiratoires [OJEDA1987]. Trois études rétrospectives [MARTHORAY1985] [GRANGE1989] [THOMSEN1991] montrent que la découverte de localisations métastatiques pleuro-pulmonaires est plus souvent le fait d'une symptomatologie fonctionnelle clinique (40 à 80 % des cas) que d'une radiographie systématique de surveillance. Aucune étude n'a montré qu'une surveillance radiographique systématique pouvait améliorer la survie par la mise en place d'un traitement précoce [LATTERI1990] [LOGAGER1990] [THOMSEN1991] [DELTURCO1994]. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 242 L'intérêt d'un scanner thoracique systématique n'a pas été évalué. La surveillance clinique reste l'élément de base de la recherche des métastases pleuro-pulmonaires. Les examens complémentaires systématiques sont sans intérêt en l’absence de traitement curatif. 10.8.2.2.3. Les métastases hépatiques En dehors de signes cliniques d’appel, le diagnostic de métastases hépatiques est habituellement le fait d'une échographie, d'une TDM ou d’un bilan biologique. La réalisation systématique de ces examens n’a pas d’intérêt dans la surveillance générale [CRIVELLARI1995] [KINDLER1989] [MANSI1988]. En présence d'une symptomatologie clinique d'appel, l'échographie est le premier examen à réaliser compte tenu de sa sensibilité et de sa spécificité [BRUNETON1988] [BRUNETON1996A] [BRUNETON1996], éventuellement complétée par une ponction échoguidée. Si l’échographie n’est pas contributive, un examen tomodensitométrique avec injection de produit de contraste ou une IRM permettront le plus souvent d’éliminer une pathologie bénigne. 10.8.2.2.4. Les métastases cérébrales La rareté des métastases cérébrales isolées ne justifie pas leur recherche systématique par des explorations complémentaires d'imagerie médicale [VENNIN1989]. L'interrogatoire et l’examen clinique à la recherche d'une symptomatologie neurologique, motrice, sensorielle ou sensitive, sont la base de la surveillance neurologique. En cas de signes d’appel neurologiques, un examen tomodensitométrique encéphalique doit être effectué. En cas de localisation en apparence unique, une IRM peut être demandée dans le cadre d’un bilan préopératoire. En cas de normalité du bilan neuro-radiologique malgré la présence de signes d’appel neurologiques, on devra éliminer des anomalies métaboliques (hypercalcémie) par la biologie et une méningite carcinomateuse par une ponction lombaire. 10.8.2.3. Surveillance biologique Les bilans non spécifiques comportent : la numération formule globulaire et plaquettaire ; les tests d'inflammation (vitesse de sédimentation, ferritine, etc.) ; les bilans hépatiques (gamma GT, phosphatases alcalines, LDH, transaminases). Leur prescription systématique n’a pas d'intérêt, du fait de leur faible sensibilité et spécificité. Les explorations plus spécifiques comportent le dosage des marqueurs tumoraux : ACE ; CA 15-3. L'élévation des marqueurs précède de 2 à 48 mois le diagnostic clinique de la métastase ; le plus souvent cette précession varie de 3 à 8 mois [COOMBES1981] [KREBS1988]. L'ACE a une sensibilité variant de 29 à 71 % avec une moyenne de 59 %, sa spécificité à l’inverse est mauvaise [COLOMER1989] [HAAGENSEN1978] [LEE1982] [NAMER1990] [NAMER1978] [NICOLINI1989]. Il existe des élévations sporadiques, source inutile de forte inquiétude pour la patiente, de bilans coûteux ou de traitements injustifiés. Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 243 Par rapport à l’ACE, le CA 15 3 présente une sensibilité supérieure de 63 à 82 % suivant les séries et une meilleure spécificité [SCHMIDTRHODE1987] [NAMER1978] [NAMER1990] [MAIGRE1988] [BASUYAU1993], [BOCCARA1998], [COLOMER1989], [KALLIONIEMI1988], [MOLINA1995], [NICOLINI1991], [PECTASIDES1996], [SAFI1991], [VIZCARRA1996] [MARKOPOULOS1994]. Aucune étude prospective n'a encore démontré que la connaissance d’une élévation isolée des marqueurs tumoraux entraînant la mise en place d’un traitement médical pouvait améliorer la survie de ces patientes traitées précocement. Ils ne doivent donc pas être utilisés comme moyen de surveillance sans signe d’appel clinique. 10.8.3. Le rythme de la surveillance La recherche de la maladie métastatique ne justifie pas de consultations ou d'explorations spécifiques en dehors des consultations programmées pour la surveillance du sein traité ou du sein controlatéral. Le rythme optimal de la surveillance générale d’une femme traitée pour un cancer du sein n’est pas encore déterminé. Les données de la littérature ne permettent pas de le définir formellement [BRADA1995] [LOPRINZI1994] [TOMIAK1993] [LANSAC1998]. Au total Surveillance générale après traitement d’un cancer du sein en rémission complète Standards L’interrogatoire et l’examen clinique sont à la base de l’évaluation. Il n’y a pas d’indication à faire des examens complémentaires systématiques à la recherche de métastases, en l’absence de signe d’appel (niveau de preuve A). Recommandations Le diagnostic d’une métastase doit faire réaliser un bilan d’extension (accord d’experts). Le rythme de la surveillance clinique générale doit être calqué sur celui de la surveillance locorégionale (accord d’experts). Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 244 Annexes Annexe 1 : Équations de recherche imagerie Équation exécutée sur le logiciel Silver Platter® : janvier 1996 à août 1998 No. 2: 3: 4: 5: 6: 7: 8: 9: 10: 11: 12: 13: 14: 15: 16: 17: 18: 19: 20: 21: 22: 23: 24: 25: 26: 27: 29: 30: 31: 32: 33: 34: Request explode BREAST-DISEASES/ classification, diagnosis, epidemiology, etiology, prevention and control, radiography, radionuclide imaging, rehabilitation, ultrasonography explode BREAST-NEOPLASMS/ classification, diagnosis, epidemiology, etiology, prevention and control, radiography, radionuclide imaging, rehabilitation, ultrasonography explode DIAGNOSTIC-IMAGING/ all subheadings explode MAMMOGRAPHY/ all subheadings explode ULTRASONOGRAPHY/ all subheadings ULTRASONOGRAPHY-MAMMARY/ all subheadings explode MAGNETIC-RESONANCE-IMAGING/ all subheadings explode IMAGE-PROCESSING-COMPUTER-ASSISTED/ all subheadings RADIOGRAPHIC-IMAGE-INTERPRETATION-COMPUTER-ASSISTED/ all subheadings TOMOGRAPHY-SCANNERS-X-RAY-COMPUTED/ all subheadings explode RADIONUCLIDE-IMAGING/ all subheadings #2 or #3 #4 or #5 or #6 or #7 or #8 or #9 or #10 or #11 or #12 #13 and #14 PY=1995 PY=1996 PY=1997 PY=1998 PY=1995 or PY=1996 or PY=1997 or PY=1998 #15 and #20 LA=ENGLISH LA=FRENCH LA=ENGLISH or LA=FRENCH #21 and #24 TG=HUMAN #25 and #26 PT=LETTER PT=EDITORIAL PT=LETTER or PT=EDITORIAL #27 not #31 PY=1995 #32 not #33 Équation exécutée sur le logiciel OVID® : janvier 1998 à décembre 1999 1: 2: 3: 4: exp DIAGNOSTIC IMAGING/ exp RADIOISOTOPES/ exp RADIOPHARMACEUTICALS/ exp DIAGNOSTIC TECHNIQUES, RADIOISOTOPE/ Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 245 5: 6: 7: 8: 9: 10 : 11 : 12 : 13 : 14 : 15 : 16 : 17 : exp IMAGE PROCESSING, COMPUTER-ASSISTED/ GALACTOGRAPH$.tw. *BREAST NEOPLASMS/ra,ri,us BREAST NEOPLASMS/cl,di ELECTRODIAGNOSIS/ 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 9 8 and 10 7 or 11 exp "SENSITIVITY AND SPECIFICITY"/ exp QUALITY OF HEALTH CARE/ 13 or 14 limit 12 to (ENGLISH or FRENCH) 15 and 16 Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 246 Annexe 2 : Équation de recherche traitement Équation exécutée sur le logiciel Silver Platter® : janvier 1996 à décembre 1997 Equation 1 : No. 2: 3: 4: 5: 6: 7: 8: 9: 10: 11: 12: 13: 14: 15: 16: 17: Request Searches below are from: A:EQ1.HIS PT=RANDOMIZED-CONTROLLED-TRIAL PT=CONTROLLED-CLINICAL-TRIAL RANDOMIZED-CONTROLLED-TRIALS / all subheadings RANDOM-ALLOCATION (Term allows no subheadings) DOUBLE-BLIND-METHOD (Term allows no subheadings) SINGLE-BLIND-METHOD (Term allows no subheadings) #2 or #3 or #4 or #5 or #6 or #7 explode BREAST-NEOPLASMS / all subheadings BREAST-CANCER* BREAST-CARCINOMA* BREAST-NEOPLASM* #9 or #10 or #11 or #12 PY=1996 PY=1997 PY=1996 or PY=1997 #8 and #13 and #16 Equation 2 : No. 2: 3: 4: 5: 6: 7: 8: 9: 10: 11: 12: 13: 14: 15: 16: 17: 18: 19: 20: Request Searches below are from: A:EQ2.HIS PT=CLINICAL-TRIAL explode CLINICAL-TRIALS / all subheadings CLIN* TRIAL* (CLIN* near TRIAL*) in TI CLIN* TRIAL* (CLIN* near TRIAL*) in AB #2 or #3 #6 or #9 #10 or #11 SINGL* DOUBL* TRIPL* TREBL* BLIND* MASK* (SINGL* or DOUBL* or TRIPL* or TREBL*) near (BLIND* or MASK*) (#19 in TI) or (#19 in AB) Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 247 21: 22: 23: 24: 25: 26: 27: 28: 29: 30: 31: 32: 33: 34: 35: 36: 37: 38: 39: 40: 41: 42: 43: #12 or #20 PLACEBOS / all subheadings PLACEBO* PLACEBO* in TI PLACEBO* PLACEBO* in AB RANDOM* RANDOM* in TI RANDOM* RANDOM* in AB #21 or #22 or #24 or #26 or #28 or #30 explode RESEARCH-DESIGN / all subheadings #31 or #32 PY=1996 PY=1997 PY=1996 or PY=1997 explode BREAST-NEOPLASMS / all subheadings BREAST-CANCER* BREAST-CARCINOMA* BREAST-NEOPLASM* #37 or #38 or #39 or #40 #41 and #36 #42 and #33 Equation 3 : No. 2: 3: 4: 5: 6: 7: 8: 9: 10: 11: 12: 13: 14: 15: 16: 17: 18: Request Searches below are from: A:EQ3.HIS META-ANALYSIS (Term allows no subheadings) METAANALYSIS META-ANALYSIS #2 or #3 or #4 explode GUIDELINES / all subheadings GUIDELINE* #6 or #7 #5 or #8 PY=1996 PY=1997 PY=1996 or PY=1997 explode BREAST-NEOPLASMS / all subheadings BREAST-CANCER* BREAST-CARCINOMA* BREAST-NEOPLASM* #13 or #14 or #15 or #16 #9 and #12 and #17 Le résultat final correspond à la somme des résultats de chacune des 3 équations Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 248 Équation exécutée sur le logiciel OVID® : janvier 1998 à décembre 1999 1. exp CLINICAL TRIALS/ 2. exp RESEARCH DESIGN/ 3. SINGLE-BLIND METHOD/ 4. PLACEBOS/ 5. exp GUIDELINES/ 6. ((single$ or doubl$ or trebl$ or tripl$) adj (blind$ or mask$)).ti,ab,rw,sh. 7. PLACEBO$.tw. 8. RANDOM$.tw. 9. (clin$ adj trial$).ti,ab,rw,sh. 10. METAANALYSIS.tw. 11. GUIDELINE$.tw. 12. META-ANALYSIS.tw. 13. *BREAST NEOPLASMS/ 14. or/1-12 15. 13 and 14 16. limit 13 to (CLINICAL TRIAL or CONTROLLED CLINICAL TRIAL or GUIDELINE or META ANALYSIS or PRACTICE GUIDELINE or RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL) 17. 15 or 16 Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 249 Annexe 3 : Équations de recherche hormonothérapie Recherche dans Medline® et Cancerlit® sur le logiciel OVID® 1 BREAST NEOPLASMS/ 2 BREAST NEOPLASMS/dt 3 BREAST NEOPLASMS/th 4 exp *ANTINEOPLASTIC AGENTS, HORMONAL/ 5 exp *ANTINEOPLASTIC AGENTS, HORMONAL/tu 6 BREAST NEOPLASMS/pc 7 2 or 3 or 5 8 1 and 4 9 7 and 8 10 exp *GONADORELIN/ 11 *ANDROSTENEDIONE/ 12 exp *ESTROGEN ANTAGONISTS/ 13 *OVARIECTOMY/ 14 or/10-13 15 tu.fs. 16 2 or 3 or 15 17 1 and 14 and 16 18 9 or 17 19 limit 18 to (CLINICAL TRIAL or CONSENSUS DEVELOPMENT CONFERENCE or CONSENSUS DEVELOPMENT CONFERENCE, NIH or CONTROLLED CLINICAL TRIAL or GUIDELINE or META ANALYSIS or MULTICENTER STUDY or PRACTICE GUIDELINE or RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL) 20 exp RESEARCH DESIGN/ 21 exp CLINICAL TRIALS/ 22 SINGLE-BLIND METHOD/ 23 PLACEBOS/ 24 exp GUIDELINES/ 25 ((singl$ or doubl$ or trebl$ or tripl$) adj (blind$ or mask$)).mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] 26 placebo$.tw. random$.tw. (clin$ adj trial$).mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] 29 METAANALYSIS.tw. 30 GUIDELINE$.tw. 31 or/20-30 32 18 and 31 33 19 or 32 34 limit 33 to yr=1997-1999 35 34 not 6 36 exp HORMONE REPLACEMENT THERAPY/ 37 35 not 36 38 limit 37 to HUMAN 39 limit 38 to (EDITORIAL or LETTER) Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 250 40 41 42 43 44 CASE REPORT/ 38 and 40 39 or 41 38 not 42 limit 43 to (ENGLISH or FRENCH) Recherche dans Embase® sur le logiciel OVID® exp *CANCER HORMONE THERAPY/ or exp *HORMONAL THERAPY/ or exp *ANTIESTROGEN/ or exp *TAMOXIFEN/ or HORMONOTHERAPY.ti. and exp *BREAST CANCER/ or exp *BREAST CARCINOMA/ and exp MAJOR CLINICAL STUDy/ or exp CONTROLLED STUDY/ or exp DOUBLE BLIND PROCEDURE/ or exp SINGLE BLIND PROCEDURE/ or exp RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL/ or exp META-ANALYSIS/ or exp CONSENSUS/ or exp PRACTICE GUIDELINE/ Recherche dans Cochrane® (seuls les articles en anglais et français ont été pris en compte). (BREAST AND CANCER)or(BREAST ADENOCARCINOMA) and HORMON* and CARCINOMA)or(BREAST Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 251 and Annexe 4 : Équations de recherche surveillance Équations exécutées sur le logiciel OVID® : janvier 1995 à avril 2000. Surveillance du sein traité pour cancer. 118 références retrouvées. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. BREAST NEOPLASMS/ SURVEILLANCE.ti. FOLLOW-UP.ti. FOLLOW-UP STUDIES/ SURVEILLANCE.tw. MAMMOGRAPHY/ exp PHYSICAL EXAMINATION/ exp "BONE AND BONES"/ri LIVER/us exp THORAX/ra exp TUMOR MARKERS, BIOLOGICAL/ RECURRENCE.tw. RELAPSE.tw. NEOPLASM RECURRENCE, LOCAL/ 12 or 13 or 14 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 3 or 4 or 5 15 and 16 1 and 17 1 and 2 18 and 19 20 or 21 limit 22 to (ENGLISH or FRENCH) limit 23 to (EDITORIAL or LETTER or NEWS) CASE REPORT/ 23 not (24 or 25) limit 26 to HUMAN limit 27 to REVIEW ARTICLES 27 not 28 Troubles de la sexualité. 47 références retrouvées. 1. 2. 3. 4. 5. 6. exp BREAST NEOPLASMS/ exp SEXUAL DYSFUNCTIONS, PSYCHOLOGICAL/ exp SEX DISORDERS/ exp SEX BEHAVIOR/ 2 or 3 or 4 1 and 5 Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 252 Diagnostic de la récidive locale. 76 références retrouvées. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. BREAST NEOPLASMS/ CASE REPORT/ (EDITORIAL or LETTER or NEWS or REVIEW).pt. NEOPLASM RECURRENCE, local/bl,di,pa,ra,ri,us,ur 1 and 4 5 not (2 or 3) limit 6 to HUMAN limit 7 to (ENGLISH or FRENCH) *NEOPLASM RECURRENCE, local/bl,di,pa,ra,ri,us,ur 8 and 9 Traitement de la récidive locale. 98 références retrouvées. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. BREAST NEOPLAsms/ CASE REPORT/ (EDITORIAL or LETTER or NEWS or REVIEW).pt. NEOPLASM RECURRENCE, local/dt,th,su,rt 1 and 4 5 not (2 or 3) limit 6 to HUMAN limit 7 to (ENGLISH or FRENCH) Hormonothérapie substitutive. 51 références retrouvées. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. exp BREAST NEOPLASMS/ ESTROGEN REPLACEMENT THERAPY/ HISTORY.ti. SURVIV$.ti. ESTROGEN REPLACEMENT THERAPY/ct NEOPLASM RECURRENCE, LOCAL/ci 3 or 4 or 5 or 6 1 and 2 and 7 Lymphoedeme : incidence et traitement. 43 références retrouvées. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. exp BREAST NEOPLASMS/ exp LYMPHEDEMA/ 1 and 2 exp LYMPHEDEMA/ep 1 and 4 INCIDENCE.tw. INCIDENCE/ 6 or 7 3 and 8 5 or 9 exp LYMPHEDEMA/su exp LYMPHEDEMa/dt Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 253 13. 14. 15. 16. 17. exp LYMPHEDEMA/th 11 or 12 or 13 1 and 14 10 or 15 limit 16 to (ENGLISH or FRENCH) Cancer du sein controlatéral. 66 références retrouvées. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. exp BREAST NEOPLASMS/ NEOPLASM RECURRENCE, LOCAL/ CONTRALATERAL$.tw. NEOPLASMS, SECOND PRIMARY/ CONTRALATERAL$.ti. exp NEOPLASMS, MULTIPLE PRIMARY/ 2 or 4 or 6 1 and 3 and 7 Standards, Options, Recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non métastatique Validation : Janvier 2001 pour les SOR - Version intégrale + synthèse du 23 novembre 2001 Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 254 Références bibliographiques [AARONSON1987] Aaronson NK, van Dongen JA, Van Dam FSAM, et al. The psychosocial impact of mastectomy versus breast conserving therapy : results of a randomized clinical study. (Abstr. C.15.2). 4th EORTC Breast Cancer Working Conference; 1987; London. [AARONSON1988] Aaronson NK, Bartelink H, van Dongen JA, van Dam FS. Evaluation of breast conserving therapy: clinical, methodological and psychosocial perspectives. Eur J Surg Oncol 1988; 14(2):133-40. [AARONSON1993] Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, Bullinger M, Cull A, Duez NJ et al. 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