malformations, anomalies géniques

MARDIS PEDIATRIQUE
MALFORMATIONS, ANOMALIES GÉNIQUES, CHROMOSOMIQUES ET
MORPHOLOGIQUES.
INDICATIONS DU CONSEIL GÉNÉTIQUE ET DU DIAGNOSTIC PRENATAL.
Pr. Habiba CHAABOUNI-BOUHAMED & Dr. Myriam CHAABOUNI
Service des maladies congénitales et héréditaires de l’hôpital Charles Nicolle.
Laboratoire de recherche en génétique humaine ; faculté de médecine de Tunis.
Approximativement, 2% des nouveau-nés ont une anomalie congénitale majeure, 1% ont
une anomalie génique et 0,7% ont une anomalie chromosomique. Au total, environ 4 % des
sujets nés vivants présentent une anomalie qui relève peu ou prou de la génétique. Une
large majorité de ces nouveau-nés ne présente pas d'anomalie à transmission héréditaire
évidente.
Certaines anomalies géniques ne se manifestent pas à la naissance mais quelques mois, années
voire décennies après.
Le développement des techniques d’investigation tant radiologique, que biologiques permettent
aujourd’hui de poser des diagnostics de plus en plus précis aussi bien chez l’enfant, les parents
que le fœtus.
Grâce à l’accumulation des connaissances et au développement technologique, il devient
aujourd’hui plus facile de faire le diagnostic d’une maladie génétique et d’en connaître la cause
précise. Ceci permet d’en apprécier le risque de survenue qui est à la base du conseil
génétique. La prévention de ces pathologies sera alors possible par le diagnostic prénatal et le
diagnostic préimplantatoire. C’est le dépistage précoce des maladies génétiques et/ou
congénitales qui sont à l’origine de déficits constitutionnels, souvent générateurs de handicap.

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I. A QUI S’ADRESSE LE CONSEIL GENETIQUE: IDENTIFICATION DES
SITUATIONS A RISQUE
En pratique, plusieurs situations doivent attirer l’attention du médecin praticien de différentes
spécialités et évoque l’existence de pathologie constitutionnelle. Nous citerons
essentiellement la présence de :
- Antécédent personnel ou familial de maladie héréditaire ;
- Antécédent personnel ou familial d'aberration chromosomique ;
- Antécédent personnel ou familial de malformation congénitale ;
- Antécédent personnel ou familial de mort-né malformé ou polymalformé;
- Consanguinité, mariage entre apparentés ;
- Âge maternel supérieur à 35 ans ;
- Anomalie constatée au cours de la surveillance d’une grossesse sans risque prévisible.
A titre indicatif, nous recevons annuellement dans le service des maladies congénitales et
héréditaires de l’hôpital Charles Nicolle plus de 3000 nouvelles familles pour lesquelles nous
évaluons ce risque.
A- MALADIES HERIDITAIRES (GENIQUES )
Il s’agit d’un ensemble de maladies dont l’anomalie causale se transmet d’une génération à la
suivante. Plus de 2000 maladies héréditaires (géniques) sont connues. C’est une anomalie
d’un gène (séquence d’ADN), parfois de plusieurs gènes qui est responsable de la pathologie.
Cependant l’expression clinique (phénotype) de cette anomalie ne suit pas les mêmes règles,
elle dépend de ce que nous appelons le mode de transmission du gène. Nous distinguerons
ainsi :
1-Les maladies autosomiques dominantes :
Certaines pathologies sont bien connues, c’est le cas de l’achondroplasie dont le diagnostic se
fait dès la naissance ; la chorée de Huntington qui est une maladie de l’adulte, certaines
formes de rétinite pigmentaire qui se manifestera dès l’enfance. Pour ces pathologie
classiquement, 50 % de la descendance est atteinte indépendamment du sexe. Quand un couple
est sain, non atteint par la maladie, il n'y a pas de risque pour sa descendance, même si ses
parents sont atteints. Il existe cependant des particularités comme la pénétrance incomplète que
l’on connaît plus communément par l’expression de saut de génération ; le gène transmis dans
la famille peut ne pas avoir d’expression clinique chez le parent alors qu’il se manifestera chez
l’enfant.

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2. Les maladies autosomiques récessives :
Dans ce cas les deux parents d’un patient malade sont porteurs du gène anormal. Le risque de
réapparition (récurrence) de la maladie sera de 25% pour chaque grossesse, indépendamment
du sexe. Les enfants sont a priori indemnes si un seul parent est porteur du gène anormal
(hétérozygote). En cas de consanguinité, la probabilité pour que les deux conjoints (parents)
soient porteurs du même gène anormal est plus élevée que dans la population générale ; de ce
fait la consanguinité augmente le risque des maladies autosomiques récessives.
L’amyotrophie spinale, les thalassémies, l’hyperplasie congénitale des surrénales en sont
des exemples. Souvent ces maladies se manifestent cliniquement dès les premiers de la vie.
D’autres s’expriment chez le nourrisson, le jeune enfant e rarement plus tard.
3. Les maladies liées au sexe :
On les appelle ainsi parce que le gène responsable est localisé sur un chromosome sexuel, le
chromosome X en général. On distingue les maladies récessives liées à l’X comme la
myopathie de Duchenne-Becker, l’hémophilie, le syndrome de l'X fragile. Elles se
transmettent essentiellement par les femmes. Les fils sont atteints une fois sur deux, les filles
sont conductrices, une fois sur deux. Dans de rares cas une atteinte féminine est possible. Les
maladies dominantes liées à l’X se transmettent du parent (père ou mère) vers l’enfant
(fille ou garçon). En réalité ces maladies touchent essentiellement les filles car elles sont létales
chez le garçon. Parmi les maladies dominantes liées à l’X certaines sont bien connues comme
le rachitisme vitamino-résistant, l’incontinentia pigmenti ou certaine forme de rétinite
pigmentaire.
4. Les génopathies métaboliques
Elles sont caractérisées par un défaut inné du métabolisme leur diagnostic est essentiellement
enzymatique et elles peuvent bénéficier d’une thérapeutique comme l’hypothyroïdie
congénitale, la phénylcétonurie. Elles sont souvent transmises selon le mode autosomique
récessif.
B- ABERRATIONS CHROMOSOMIQUES
Les aberrations chromosomiques ont souvent une expression phénotypique sévère. Deux
groupes cliniques essentiels :
- Les syndromes malformatifs souvent associés à un retard mental
- Les troubles de la puberté et les échecs de la reproduction.

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Les aberrations chromosomiques sont souvent la conséquence d’une malségrégation des
chromosomes au cours de la méiose et de ce fait ne sont pas transmis par les parents.
Cependant il ne faut pas oublier que les anomalies qui touchent la structure du chromosome
(anomalie de structure) sont souvent transmises par l’un des 2 parents.
Les investigations actuelles montrent la présence de microremaniements chromosomiques à
l’origine du retard mental ou de syndromes dysmorphiques non diagnostiqués par les
méthodes classiques.
L’âge maternel est reconnu comme étant un facteur de risque d’apparition des
anomalies chromosomiques. Ainsi l’incidence de la trisomie 21 libre augmente de 1/2000
chez les femmes de 25 ans à 8/100 chez les femmes de 45 ans. L’âge maternel constitue ainsi
un facteur de risque des aberrations chromosomiques. Même en l’absence d’une anomalie de
structure chez les parents, le risque de récurrence d’une trisomie dans la fratrie d’un enfant
déjà porteur de l’anomalie est de 1%, nettement supérieure à celui de la population générale
qui est de 1/600.
Le syndrome de Williams Beuren est une pathologie qui associe une dysmorphie faciale,
une cardiopathie congénitale, un retard mental et des troubles de la communication avec une
logorrhée. Elle est secondaire à une microdélétion du chromosome 7 non détectable par un
caryotype classique.
Enfin on reconnaît aujourd’hui de plus en plus de cas de retard mental dus à des
microremaniements subtélomériques non détectables aussi par un caryotype classique. De
nouvelles techniques dont le nombre ne cesse de croître permettent aujourd’hui de détecter
toutes ces anomalies.
C / AUTRES SITUATIONS A RISQUE
1. Antécédent de malformations communes
Le rôle joué par les facteurs génétiques dans leur survenue est mal connu. Elles
obéissent généralement à l'hérédité multifactorielle. L'estimation du risque est empirique,
fondée sur l'expérience acquise dans des situations comparables. Il est en général faible
(inférieur à 5 %), sauf s'il y a plusieurs cas dans la famille.
Prenons l'exemple de la fente labio-palatine : sa fréquence dans la population générale est de
1/1 000. Si les parents indemnes ont eu un enfant atteint, le risque de récurrence pour une
nouvelle grossesse est de 4 % et de 9 % si deux enfants ont été atteints.

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Le dépistage se fait par échographie : le diagnostic est difficile pour une fente labiale et
beaucoup plus difficile pour une fente palatine isolée. C'est parfois un signe de
polymalformations.
2. Antécédent de mort-né malformé
La conduite à tenir dépend du diagnostic précis à l'issue de cette mort fœtale. On pourra
proposer à la patiente une recherche de malformation par une échographie endovaginale vers 13
SA et une échographie du deuxième trimestre. Par ailleurs, un caryotype fœtal peut être fait en
fonction du type de(s) malformation(s).
3. État de consanguinité
Le risque de voir apparaître une affection autosomique récessive dans la descendance est
d'autant plus grand que les conjoints sont les plus proches parents.
Si l'on prend l'exemple d'un hétérozygote pour la mucoviscidose, son risque d'épouser un
autre hétérozygote dans la population générale est de 1/22. Si ces deux sujets sont cousins
germains dans une famille de mucoviscidosiques, le risque que le deuxième parent soit
hétérozygote est de 1/4.
En Tunisie le taux de consanguinité, c'est-à-dire le pourcentage de mariages entre cousins, se
situe autour de 30%.
4. Âge maternel
L'âge maternel est un facteur de risque d'aberration chromosomique, en particulier de trisomie
21 (cf. ci-dessus), mais aussi de trisomie 18 et 13, et d’anomalies de nombre de l’X.
II. MOYENS DIAGNOSTIQUES DES MALADIES GENETIQUES ET DES
MALFORMATIONS
A- L’HISTOIRE FAMILIALE ET PERSONNELLE
On est souvent orienté vers une cause génétique devant une histoire familiale et
parfois personnelle chargée. Certains facteurs de risque peuvent également aider au
diagnostic précoce, voire au dépistage.